JPH10237049A - ベンズイソキサゾ−ル誘導体 - Google Patents
ベンズイソキサゾ−ル誘導体Info
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- JPH10237049A JPH10237049A JP36597797A JP36597797A JPH10237049A JP H10237049 A JPH10237049 A JP H10237049A JP 36597797 A JP36597797 A JP 36597797A JP 36597797 A JP36597797 A JP 36597797A JP H10237049 A JPH10237049 A JP H10237049A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【化１】
［式中、Ａは置換基を有していても良いフェニル、オキ
サゾ−ルなどを表し、Ｂは酸性基又は１乃至４個の酸素
原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環
構成原子として含む５員の複素環基を表し、Ｙ1及びＹ2
は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン
鎖を表し、そしてＸ1及びＸ2は結合手、Ｏ、Ｓなどを表
す。］で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその
塩に関する。 【効果】 本発明化合物は、血糖降下作用及び脂質低下
作用を有する。
サゾ−ルなどを表し、Ｂは酸性基又は１乃至４個の酸素
原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環
構成原子として含む５員の複素環基を表し、Ｙ1及びＹ2
は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン
鎖を表し、そしてＸ1及びＸ2は結合手、Ｏ、Ｓなどを表
す。］で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその
塩に関する。 【効果】 本発明化合物は、血糖降下作用及び脂質低下
作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血糖降下作用及び脂質
低下作用を有するベンズイソキサゾ−ル誘導体に関し、
詳細には、次の一般式（Ｉ）、
低下作用を有するベンズイソキサゾ−ル誘導体に関し、
詳細には、次の一般式（Ｉ）、
【化４】 ［式中、Ａは置換基を有していても良いアリ−ル基又は
複素環基を表し、Ｂはカルボキシル基、シアノ基、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１の
アリ−ルオキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン
酸基などの酸性基又は１乃至４個の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環構成原子とし
て含む５員の複素環基を表し、Ｙ1は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｙ2は置
換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を
表し、Ｘ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ1（Ｒ
1は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキ
ル基を表す。）を表し、そしてＸ2は結合手、酸素原
子、硫黄原子又はＮＲ2（Ｒ2は水素原子、炭素数１〜８
のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を表す。］で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩及びこ
れらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
複素環基を表し、Ｂはカルボキシル基、シアノ基、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１の
アリ−ルオキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン
酸基などの酸性基又は１乃至４個の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環構成原子とし
て含む５員の複素環基を表し、Ｙ1は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｙ2は置
換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を
表し、Ｘ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ1（Ｒ
1は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキ
ル基を表す。）を表し、そしてＸ2は結合手、酸素原
子、硫黄原子又はＮＲ2（Ｒ2は水素原子、炭素数１〜８
のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を表す。］で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩及びこ
れらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、糖尿病の治療には、注射剤と
してのインスリン製剤と、経口剤である塩酸メトホルミ
ンなどのビグアナイド剤や、トルブタミドなどのスルホ
ニル尿素剤などが用いられている。ところで、インスリ
ン製剤は注射剤に伴う使用上の煩わしさがあり、一方、
経口投与剤であるビグアナイド剤は、乳酸アシド−シス
を生じ、また、スルホニル尿素剤は、重篤な低血糖とい
う副作用を有している。最近、これらの欠点を有さない
インスリンの作用不全（インスリン抵抗性）の改善とい
う新しい作用機序をもつトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ：欧州特許 １３９，４２１）、塩酸ピオ
グリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈ
ｌｏｒｉｄｅ：欧州特許 １９３，２５６）などの５−
置換ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が注
目されている。トログリタゾンは、血糖降下作用と中性
脂肪低下作用を有し、障害を受けているインスリン受容
体機能を改善し、グルコ−ストランスポ−タ−やグルコ
キナ−ゼなどにも働きインスリン作用不全を改善すると
いわれている。
してのインスリン製剤と、経口剤である塩酸メトホルミ
ンなどのビグアナイド剤や、トルブタミドなどのスルホ
ニル尿素剤などが用いられている。ところで、インスリ
ン製剤は注射剤に伴う使用上の煩わしさがあり、一方、
経口投与剤であるビグアナイド剤は、乳酸アシド−シス
を生じ、また、スルホニル尿素剤は、重篤な低血糖とい
う副作用を有している。最近、これらの欠点を有さない
インスリンの作用不全（インスリン抵抗性）の改善とい
う新しい作用機序をもつトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ：欧州特許 １３９，４２１）、塩酸ピオ
グリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈ
ｌｏｒｉｄｅ：欧州特許 １９３，２５６）などの５−
置換ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が注
目されている。トログリタゾンは、血糖降下作用と中性
脂肪低下作用を有し、障害を受けているインスリン受容
体機能を改善し、グルコ−ストランスポ−タ−やグルコ
キナ−ゼなどにも働きインスリン作用不全を改善すると
いわれている。
【化５】
【０００３】上記の５−置換ベンジル−２，４−チアゾ
リジンジオン誘導体以外にも下記の化合物もインスリン
抵抗性改善作用を有する旨の報告がなされている。
リジンジオン誘導体以外にも下記の化合物もインスリン
抵抗性改善作用を有する旨の報告がなされている。
【化６】
【化７】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は新規な
化学構造を有する血糖降下剤及び脂質低下剤を提供する
ことにある。
化学構造を有する血糖降下剤及び脂質低下剤を提供する
ことにある。
【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる状況
下、血糖降下作用を有する２，４−チアゾリジンジオン
誘導体に関する研究を行った結果、上記一般式（Ｉ）で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体が優れた血糖降下
作用及び脂質低下作用を有することを見いだし本発明を
完成した。即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
下、血糖降下作用を有する２，４−チアゾリジンジオン
誘導体に関する研究を行った結果、上記一般式（Ｉ）で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体が優れた血糖降下
作用及び脂質低下作用を有することを見いだし本発明を
完成した。即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【化８】 ［式中、Ａは置換基を有していても良いアリ−ル基又は
複素環基を表し、Ｂはカルボキシル基、シアノ基、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１の
アリ−ルオキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン
酸基などの酸性基又は１乃至４個の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環構成原子とし
て含む５員の複素環基を表し、Ｙ1は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｙ2は置
換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を
表し、Ｘ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ1（Ｒ
1は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキ
ル基を表す。）を表し、そしてＸ2は結合手、酸素原
子、硫黄原子又はＮＲ2（Ｒ2は水素原子、炭素数１〜８
のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を表す。］で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩に関す
る。
複素環基を表し、Ｂはカルボキシル基、シアノ基、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１の
アリ−ルオキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン
酸基などの酸性基又は１乃至４個の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環構成原子とし
て含む５員の複素環基を表し、Ｙ1は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｙ2は置
換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を
表し、Ｘ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ1（Ｒ
1は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキ
ル基を表す。）を表し、そしてＸ2は結合手、酸素原
子、硫黄原子又はＮＲ2（Ｒ2は水素原子、炭素数１〜８
のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を表す。］で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩に関す
る。
【０００５】また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
【化９】 ［式中、Ａ1は置換基を有していても良いアリ−ル基又
は複素環基を表し、Ｑは２，４−チアゾリジンジオン−
５−イルメチル基、２，４−オキサゾリジンジオン−５
−イルメチル基又は次の一般式（III）、
は複素環基を表し、Ｑは２，４−チアゾリジンジオン−
５−イルメチル基、２，４−オキサゾリジンジオン−５
−イルメチル基又は次の一般式（III）、
【化１０】 （式中、Ｇは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は
置換基を有していても良いアリ−ル基を表し、Ｙ4は結
合手又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアル
キレン鎖を表し、Ｚ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又
はＮＲ3（Ｒ3は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又
はアラルキル基を表す。）を表し、そしてＺ2は結合
手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4（Ｒ4は水素原子、炭
素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を
表す。）で表される基を表し、Ｙ3は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｘ3は結
合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ5（Ｒ5は水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）
を表し、そしてＸ4は結合手、酸素原子、硫黄原子又は
ＮＲ6（Ｒ6は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は
アラルキル基を表す。）を表す。］で表されるベンズイ
ソキサゾ−ル誘導体又はその塩に関する。
置換基を有していても良いアリ−ル基を表し、Ｙ4は結
合手又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアル
キレン鎖を表し、Ｚ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又
はＮＲ3（Ｒ3は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又
はアラルキル基を表す。）を表し、そしてＺ2は結合
手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4（Ｒ4は水素原子、炭
素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を
表す。）で表される基を表し、Ｙ3は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｘ3は結
合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ5（Ｒ5は水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）
を表し、そしてＸ4は結合手、酸素原子、硫黄原子又は
ＮＲ6（Ｒ6は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は
アラルキル基を表す。）を表す。］で表されるベンズイ
ソキサゾ−ル誘導体又はその塩に関する。
【０００６】更に本発明は、上記一般式（Ｉ）又は一般
式（ＩＩ）で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又は
その塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
更にまた本発明は、上記一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩
を有効成分として含有する血糖降下剤に関する。更にま
た本発明は、上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表
されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩を有効成
分として含有する高脂血症治療剤に関する。
式（ＩＩ）で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又は
その塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
更にまた本発明は、上記一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩
を有効成分として含有する血糖降下剤に関する。更にま
た本発明は、上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表
されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩を有効成
分として含有する高脂血症治療剤に関する。
【０００７】以下、本発明を詳しく説明する。上記一般
式（Ｉ）において、Ａとしては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜６のアル
キル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１〜６の
アルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原
子、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基などの
１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のア
ルキル基、２−クロロエトキシ基などの１〜３個のハロ
ゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、アミノ（ＮＨ2）基、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基などのアミノ基、フェニル基（置換基としてメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの
炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基な
どの炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原
子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基などを有していて
も良い。）、チエニル基（置換基としてメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜６
のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１
〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基などを有していても良い。）、
フリル基（置換基としてメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基、
メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキ
シ基、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、ヒド
ロキシ基などを有していても良い。）、チアゾリル基
（置換基としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ
基、エトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシ基、塩
素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基
などを有していても良い。）、ピリジル基（置換基とし
てメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基な
どの炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基などの炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ
素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基などを有して
いても良い。）などの置換基を１〜３個有していても良
いフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル
基、オキサゾリル基、クロマニル基、チエニル基、フリ
ル基、ピロリル基、ベンゾオキサゾリル基、モルホリニ
ル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基などが挙
げられる。
式（Ｉ）において、Ａとしては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜６のアル
キル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１〜６の
アルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原
子、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基などの
１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のア
ルキル基、２−クロロエトキシ基などの１〜３個のハロ
ゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、アミノ（ＮＨ2）基、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基などのアミノ基、フェニル基（置換基としてメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの
炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基な
どの炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原
子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基などを有していて
も良い。）、チエニル基（置換基としてメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜６
のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１
〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基などを有していても良い。）、
フリル基（置換基としてメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基、
メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキ
シ基、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、ヒド
ロキシ基などを有していても良い。）、チアゾリル基
（置換基としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ
基、エトキシ基などの炭素数１〜６のアルコキシ基、塩
素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基
などを有していても良い。）、ピリジル基（置換基とし
てメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基な
どの炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基などの炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ
素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基などを有して
いても良い。）などの置換基を１〜３個有していても良
いフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル
基、オキサゾリル基、クロマニル基、チエニル基、フリ
ル基、ピロリル基、ベンゾオキサゾリル基、モルホリニ
ル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基などが挙
げられる。
【０００８】Ｂとしては、カルボキシル基、シアノ基、
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基）、炭素数７〜１
１のアリ−ルオキシカルボニル基（例、フェニルオキシ
カルボニル基）、スルホン酸基、ホスホン酸基などの酸
性基又は２，４−チアゾリジンジオン−５−イル基、
２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル基、テトラゾ
−ル−５−イル基などの１乃至４個の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環構成原子とし
て含む５員の複素環基などが挙げられる。
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基）、炭素数７〜１
１のアリ−ルオキシカルボニル基（例、フェニルオキシ
カルボニル基）、スルホン酸基、ホスホン酸基などの酸
性基又は２，４−チアゾリジンジオン−５−イル基、
２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル基、テトラゾ
−ル−５−イル基などの１乃至４個の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環構成原子とし
て含む５員の複素環基などが挙げられる。
【０００９】Ｙ1としては、オキソ、ヒドロキシ基、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの
炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基などの置換基を
有していても良い炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜
３のアルキレン鎖が挙げられる。Ｙ2としてはオキソ、
ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基、又は次の
一般式（ＩＶ）、
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの
炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基などの置換基を
有していても良い炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜
３のアルキレン鎖が挙げられる。Ｙ2としてはオキソ、
ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基、又は次の
一般式（ＩＶ）、
【化１１】 で表される基などの置換基を有していても良い炭素数１
〜８、好ましくは炭素数１〜３のアルキレン鎖が挙げら
れる。上記一般式（ＩＶ）において、Ｇ1としては、水
素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基などの炭素数１〜８のアルキル基又はメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜
６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数
１〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基などの置換基を有していても
良いフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。Ｙ5と
しては、結合手、又はオキソ、ヒドロキシ基、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素
数１〜６のアルキル基などの置換基を有していても良い
炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜３のアルキレン鎖
が挙げられる。Ｚ3としては、結合手、酸素原子、硫黄
原子又はＮＲ7（Ｒ7は水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８のアルキ
ル基又はベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基
が挙げられる。）が挙げられる。Ｚ4としては、結合
手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8（Ｒ8は水素原子、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭
素数１〜８のアルキル基又はベンジル基、フェネチル基
などのアラルキル基が挙げられる。）が挙げられる。
〜８、好ましくは炭素数１〜３のアルキレン鎖が挙げら
れる。上記一般式（ＩＶ）において、Ｇ1としては、水
素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基などの炭素数１〜８のアルキル基又はメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜
６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数
１〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基などの置換基を有していても
良いフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。Ｙ5と
しては、結合手、又はオキソ、ヒドロキシ基、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素
数１〜６のアルキル基などの置換基を有していても良い
炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜３のアルキレン鎖
が挙げられる。Ｚ3としては、結合手、酸素原子、硫黄
原子又はＮＲ7（Ｒ7は水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８のアルキ
ル基又はベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基
が挙げられる。）が挙げられる。Ｚ4としては、結合
手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8（Ｒ8は水素原子、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭
素数１〜８のアルキル基又はベンジル基、フェネチル基
などのアラルキル基が挙げられる。）が挙げられる。
【００１０】Ｘ1としては結合手、酸素原子、硫黄原子
又はＮＲ1（Ｒ1は、水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８のアルキル
基又はベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基が
挙げられる）などが挙げられる。Ｘ2は結合手、酸素原
子、硫黄原子又はＮＲ2（Ｒ2は水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８
のアルキル基又はベンジル基、フェネチル基などのアラ
ルキル基が挙げられる。）などが挙げられる。
又はＮＲ1（Ｒ1は、水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８のアルキル
基又はベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基が
挙げられる）などが挙げられる。Ｘ2は結合手、酸素原
子、硫黄原子又はＮＲ2（Ｒ2は水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８
のアルキル基又はベンジル基、フェネチル基などのアラ
ルキル基が挙げられる。）などが挙げられる。
【００１１】尚、上記一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ソキサゾ−ル誘導体において、ベンズイソキサゾ−ル環
のベンゼン環は、上記の
ソキサゾ−ル誘導体において、ベンズイソキサゾ−ル環
のベンゼン環は、上記の
【化１２】 （Ｙ2及びＢは前記と同じ。）なる基以外に更にメチル
基、エチル基などの炭素数１〜８のアルキル基、メトキ
シ基、エトキシ基などの炭素数１〜８のアルコキシ基、
塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、クロロエチル
基、トリフルオロメチル基などのハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜８のアルキル基、クロロエトキシ基、ト
リフルオロメトキシ基などの炭素数１〜８のアルコキシ
基などの置換基を有していても良い。
基、エチル基などの炭素数１〜８のアルキル基、メトキ
シ基、エトキシ基などの炭素数１〜８のアルコキシ基、
塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、クロロエチル
基、トリフルオロメチル基などのハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜８のアルキル基、クロロエトキシ基、ト
リフルオロメトキシ基などの炭素数１〜８のアルコキシ
基などの置換基を有していても良い。
【００１２】次に、一般式（ＩＩ）の記号について説明
する。一般式（ＩＩ）のＡ1は一般式（Ｉ）のＡと、一
般式（ＩＩ）のＹ3は一般式（Ｉ）のＹ1と、一般式（Ｉ
Ｉ）のＸ3は一般式（Ｉ）のＸ1と、一般式（ＩＩ）のＸ
4は一般式（Ｉ）のＸ2にと同様な原子又は基が挙げられ
る。Ｑは、２，４−チアゾリジンジオン−５−イルメチ
ル基、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イルメチル
基又は次の一般式（III）、
する。一般式（ＩＩ）のＡ1は一般式（Ｉ）のＡと、一
般式（ＩＩ）のＹ3は一般式（Ｉ）のＹ1と、一般式（Ｉ
Ｉ）のＸ3は一般式（Ｉ）のＸ1と、一般式（ＩＩ）のＸ
4は一般式（Ｉ）のＸ2にと同様な原子又は基が挙げられ
る。Ｑは、２，４−チアゾリジンジオン−５−イルメチ
ル基、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イルメチル
基又は次の一般式（III）、
【化１３】 （式中、Ｇは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は
置換基を有していても良いアリ−ル基を表し、Ｙ4は結
合手又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアル
キレン鎖を表し、Ｚ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又
はＮＲ3（Ｒ3は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又
はアラルキル基を表す。）を表し、そしてＺ2は結合
手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4（Ｒ4は水素原子、炭
素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を
表す。）で表される基が挙げられる。ここで、Ｑの置換
位置はベンズイソキサゾ−ル環の５又は６位が好まし
い。
置換基を有していても良いアリ−ル基を表し、Ｙ4は結
合手又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアル
キレン鎖を表し、Ｚ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又
はＮＲ3（Ｒ3は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又
はアラルキル基を表す。）を表し、そしてＺ2は結合
手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4（Ｒ4は水素原子、炭
素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を
表す。）で表される基が挙げられる。ここで、Ｑの置換
位置はベンズイソキサゾ−ル環の５又は６位が好まし
い。
【００１３】一般式（III）において、Ｇとしては水素
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基などの炭素数１〜８のアルキル基又はメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜６
のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１
〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基などから選ばれる置換基を有し
ていても良いフェニル基、ナフチル基が挙げられる。Ｙ
4としては結合手、又はオキソ、ヒドロキシ基、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素
数１〜６のアルキル基などから選ばれる置換基を有して
いても良い炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜３のア
ルキレン鎖が挙げられる。Ｚ1としては、結合手、酸素
原子、硫黄原子又はＮＲ3（ここで、Ｒ3としては水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
等の炭素数１〜８のアルキル基又はベンジル基、フェネ
チル基などのアラルキル基が挙げられる。）が挙げられ
る。 Ｚ2としては、結合手、酸素原子、硫黄原子又は
ＮＲ4（ここで、Ｒ4としては水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８の
アルキル基又はベンジル基、フェネチル基などのアラル
キル基が挙げられる。）が挙げられる。
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基などの炭素数１〜８のアルキル基又はメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜６
のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの炭素数１
〜６のアルコキシ基、塩素原子、フッ素原子などのハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基などから選ばれる置換基を有し
ていても良いフェニル基、ナフチル基が挙げられる。Ｙ
4としては結合手、又はオキソ、ヒドロキシ基、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素
数１〜６のアルキル基などから選ばれる置換基を有して
いても良い炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜３のア
ルキレン鎖が挙げられる。Ｚ1としては、結合手、酸素
原子、硫黄原子又はＮＲ3（ここで、Ｒ3としては水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
等の炭素数１〜８のアルキル基又はベンジル基、フェネ
チル基などのアラルキル基が挙げられる。）が挙げられ
る。 Ｚ2としては、結合手、酸素原子、硫黄原子又は
ＮＲ4（ここで、Ｒ4としては水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８の
アルキル基又はベンジル基、フェネチル基などのアラル
キル基が挙げられる。）が挙げられる。
【００１４】上記一般式（ＩＩ）でＡ1、Ｑ及び−Ｘ3−
Ｙ3−Ｘ4−の好適な組み合わせとして以下のものが挙げ
られる。 Ａ1：フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、置換オキ
サゾリル基（例：５−メチル−２−フェニルオキサゾ−
ル−４−イル基、５−メチル−４−フェニルオキサゾ−
ル−２−イル基） Ｑ ：２，４−チアゾリジンジオン−５−イルメチル
基、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イルメチル
基、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（Ｓ
Ｐｈ）ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＰｈ）ＣＯ2Ｈ （式中、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表
す。） ここで、Ｑの置換位置はベンズイソキサゾ−ル環の６位
が好ましい。 −Ｘ3−Ｙ3−Ｘ4−： −ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＳＣＨ2Ｃ
Ｈ2−−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−
Ｙ3−Ｘ4−の好適な組み合わせとして以下のものが挙げ
られる。 Ａ1：フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、置換オキ
サゾリル基（例：５−メチル−２−フェニルオキサゾ−
ル−４−イル基、５−メチル−４−フェニルオキサゾ−
ル−２−イル基） Ｑ ：２，４−チアゾリジンジオン−５−イルメチル
基、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イルメチル
基、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（Ｓ
Ｐｈ）ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＰｈ）ＣＯ2Ｈ （式中、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表
す。） ここで、Ｑの置換位置はベンズイソキサゾ−ル環の６位
が好ましい。 −Ｘ3−Ｙ3−Ｘ4−： −ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＳＣＨ2Ｃ
Ｈ2−−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−
【００１５】上記の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体（本発明化合物）
は、薬理学的に許容される塩として存在する場合があ
り、かかる塩としては塩酸、酢酸のような酸性塩や、ア
ルカリ金属（ナトリウム、カリウム）塩のような塩基性
塩が挙げられる。また、一般式（ＩＩ）のＱで２，４−
チアゾリジンジオン環及び２，４−オキサゾリジンジオ
ン環の５位の炭素原子は不斉炭素原子であり、又一般式
（III）で表される基も不斉炭素原子を有する場合があ
る。従って、本発明化合物は光学異性体、ラセミ体も存
在するが、いずれも本発明に含まれる。
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体（本発明化合物）
は、薬理学的に許容される塩として存在する場合があ
り、かかる塩としては塩酸、酢酸のような酸性塩や、ア
ルカリ金属（ナトリウム、カリウム）塩のような塩基性
塩が挙げられる。また、一般式（ＩＩ）のＱで２，４−
チアゾリジンジオン環及び２，４−オキサゾリジンジオ
ン環の５位の炭素原子は不斉炭素原子であり、又一般式
（III）で表される基も不斉炭素原子を有する場合があ
る。従って、本発明化合物は光学異性体、ラセミ体も存
在するが、いずれも本発明に含まれる。
【００１６】本発明の上記一般式（ＩＩ）で表される化
合物は、例えば以下で示される製造方法により得ること
ができる。 （合成方法１）
合物は、例えば以下で示される製造方法により得ること
ができる。 （合成方法１）
【化１４】 （上記の反応式において、Ｒ10はメチル基、エチル基等
の炭素数１〜６のアルキル基、Ｔ1は塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子を表し、そしてＷはＡ1−Ｘ3−Ｙ3
−Ｘ4−なる基を表す。ここで、Ａ1、Ｘ3、Ｙ3及びＸ4
は前記と同じ。） 水、アセトン−水混液などのような反応に関与しない溶
媒中、一般式（ａ）で表されるアミノベンズイソキサゾ
−ル誘導体に氷冷下で臭化水素酸、塩酸等で酸性にした
後、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、酸化第一銅の
存在下、アクリル酸アルキル（例、アクリル酸メチル）
を作用させることで、一般式（ｂ）で表されるプロピオ
ン酸誘導体が得られる。次いで得られた一般式（ｂ）で
表されるプロピオン酸誘導体に酢酸ナトリウムの存在
下、チオ尿素を作用することで一般式（ｃ）で表される
２−イミノチアゾリジン−４−オン誘導体が得られる。
これをエタノ−ル等の反応に関与しない溶媒中、塩酸等
の酸を作用することで一般式（ｄ）で表されるベンズイ
ソキサゾ−ル誘導体が得られる。尚、原料である一般式
（ａ）で表されるアミノベンズイソキサゾ−ル誘導体、
例えば６−アミノ−３−フェネチル−１，２−ベンズイ
ソキサゾ−ルは、６−アセトアミド−３−メチル−１，
２−ベンズイソキサゾ−ルにＬＤＡ（リチウムイソプロ
ピルアミド）等の存在下、ベンジルハライド（例、沃化
ベンジル）を作用させた後、得られた６−アセトアミド
−３−フェネチル−１，２−ベンズイソキサゾ−ルを塩
酸等を用いて加水分解することにより得ることができ
る。
の炭素数１〜６のアルキル基、Ｔ1は塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子を表し、そしてＷはＡ1−Ｘ3−Ｙ3
−Ｘ4−なる基を表す。ここで、Ａ1、Ｘ3、Ｙ3及びＸ4
は前記と同じ。） 水、アセトン−水混液などのような反応に関与しない溶
媒中、一般式（ａ）で表されるアミノベンズイソキサゾ
−ル誘導体に氷冷下で臭化水素酸、塩酸等で酸性にした
後、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、酸化第一銅の
存在下、アクリル酸アルキル（例、アクリル酸メチル）
を作用させることで、一般式（ｂ）で表されるプロピオ
ン酸誘導体が得られる。次いで得られた一般式（ｂ）で
表されるプロピオン酸誘導体に酢酸ナトリウムの存在
下、チオ尿素を作用することで一般式（ｃ）で表される
２−イミノチアゾリジン−４−オン誘導体が得られる。
これをエタノ−ル等の反応に関与しない溶媒中、塩酸等
の酸を作用することで一般式（ｄ）で表されるベンズイ
ソキサゾ−ル誘導体が得られる。尚、原料である一般式
（ａ）で表されるアミノベンズイソキサゾ−ル誘導体、
例えば６−アミノ−３−フェネチル−１，２−ベンズイ
ソキサゾ−ルは、６−アセトアミド−３−メチル−１，
２−ベンズイソキサゾ−ルにＬＤＡ（リチウムイソプロ
ピルアミド）等の存在下、ベンジルハライド（例、沃化
ベンジル）を作用させた後、得られた６−アセトアミド
−３−フェネチル−１，２−ベンズイソキサゾ−ルを塩
酸等を用いて加水分解することにより得ることができ
る。
【００１７】（合成方法２）
【化１５】 （上記の反応式において、Ｗは前記と同じ） 一般式（ｅ）で表されるベンズイソキサゾ−ルカルバル
デヒド誘導体を、エタノール、ベンゼンなどの反応に関
与しない溶媒中、ピペリジン、トリエチルアミンなどの
塩基の存在下、２，４−チアゾリジンジオンと縮合反応
させることで、一般式（ｆ）で表されるベンズイソキサ
ゾ−ル誘導体を得ることができる。この一般式（ｆ）で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体をエタノール、
１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドあるいは
１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの反応
に関与しない溶媒中、酸化白金、パラジウム炭素等を用
いた接触還元、あるいは水素化ほう素ナトリウムなどの
還元剤を用いて還元することで一般式（ｇ）で表される
ベンズイソキサゾ−ル誘導体が得られる。
デヒド誘導体を、エタノール、ベンゼンなどの反応に関
与しない溶媒中、ピペリジン、トリエチルアミンなどの
塩基の存在下、２，４−チアゾリジンジオンと縮合反応
させることで、一般式（ｆ）で表されるベンズイソキサ
ゾ−ル誘導体を得ることができる。この一般式（ｆ）で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体をエタノール、
１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドあるいは
１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの反応
に関与しない溶媒中、酸化白金、パラジウム炭素等を用
いた接触還元、あるいは水素化ほう素ナトリウムなどの
還元剤を用いて還元することで一般式（ｇ）で表される
ベンズイソキサゾ−ル誘導体が得られる。
【００１８】（合成方法３）
【化１６】 （上記の反応式において、Ｔ2は塩素、臭素、ヨウ素、
メシルオキシ、トシルオキシなどの脱離基を表し、そし
てＷは前記と同じ） アルコール誘導体（ｈ）に、塩化チオニル、塩化水素、
メシル酸クロライドなどを作用させることで化合物
（ｉ）が得られ、これに、ｔｅｒｔ．−ブチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム存在
下、２，４−チアゾリジンジオンを反応させることで、
一般式（ｊ）で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体が
得られる。
メシルオキシ、トシルオキシなどの脱離基を表し、そし
てＷは前記と同じ） アルコール誘導体（ｈ）に、塩化チオニル、塩化水素、
メシル酸クロライドなどを作用させることで化合物
（ｉ）が得られ、これに、ｔｅｒｔ．−ブチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム存在
下、２，４−チアゾリジンジオンを反応させることで、
一般式（ｊ）で表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体が
得られる。
【００１９】（合成方法４）
【化１７】 （反応式中、Ｒ11はフェニル基を、Ｔ1、Ｒ10及びＷは
前記と同じ） 合成反応１における化合物（ｂ）に氷冷下、水素化ナト
リウムの存在下をＤＭＦ等の反応に関与しない溶媒中、
Ｒ11ＳＨを作用することで、一般式（ｋ）で表されるプ
ロピオン酸エステル誘導体が得られ、これを加水分解す
ることで一般式（ｌ）で表されるベンズイソキサゾ−ル
誘導体を得ることができる。
前記と同じ） 合成反応１における化合物（ｂ）に氷冷下、水素化ナト
リウムの存在下をＤＭＦ等の反応に関与しない溶媒中、
Ｒ11ＳＨを作用することで、一般式（ｋ）で表されるプ
ロピオン酸エステル誘導体が得られ、これを加水分解す
ることで一般式（ｌ）で表されるベンズイソキサゾ−ル
誘導体を得ることができる。
【００２０】（合成反応５）
【化１８】 （反応式中、Ｒ12はメチル、エチル等の炭素数１〜６の
アルキル基を表し、Ｒ13はメトキシ、エトキシ、イソブ
チルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等を表し、そし
てＷは前記と同じ）
アルキル基を表し、Ｒ13はメトキシ、エトキシ、イソブ
チルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等を表し、そし
てＷは前記と同じ）
【００２１】（合成反応６）
【化１９】 （反応式中、Ｒ14はメチル、エチル等の炭素数１〜６の
アルキル基を表し、Ｒ15はフェニル、メチル、エチル等
の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ、エトキシ基等
の炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、Ｔ3はハロゲン
原子を表し、そしてＷは前記と同じ）
アルキル基を表し、Ｒ15はフェニル、メチル、エチル等
の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ、エトキシ基等
の炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、Ｔ3はハロゲン
原子を表し、そしてＷは前記と同じ）
【００２２】（合成反応７）
【化２０】 （反応式中、ＰＨはフェニル基を表し、Ｒ16はフェニ
ル、メチル、エチル等の炭素数１〜６のアルキル基等を
表し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、そしてＷは
前記と同じ） 他の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるベンズイソキ
サゾ−ル誘導体も、上記方法と同様な方法により得るこ
とができる。
ル、メチル、エチル等の炭素数１〜６のアルキル基等を
表し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、そしてＷは
前記と同じ） 他の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるベンズイソキ
サゾ−ル誘導体も、上記方法と同様な方法により得るこ
とができる。
【００２３】かくして得られた本発明の代表化合物を以
下に示す。 （１）５−［［３−［２−（２−ピリジル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−
２，４−チアゾリジンジオン （２）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルアミ
ノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （４）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチ
ル］−２，４−チアゾリジンジオン （５）５−［［３−［２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）エチル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−
６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （６）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキサ
ゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （７）５−［［３−［２−（２−ピリジル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−
２，４−オキサゾリジンジオン （８）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （９）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルアミ
ノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （１０）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］メ
チル］−２，４−オキサゾリジンジオン
下に示す。 （１）５−［［３−［２−（２−ピリジル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−
２，４−チアゾリジンジオン （２）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルアミ
ノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （４）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチ
ル］−２，４−チアゾリジンジオン （５）５−［［３−［２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）エチル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−
６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （６）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキサ
ゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （７）５−［［３−［２−（２−ピリジル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−
２，４−オキサゾリジンジオン （８）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （９）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルアミ
ノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （１０）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］メ
チル］−２，４−オキサゾリジンジオン
【００２４】（１１）５−［［３−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソ
キサゾール−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリ
ジンジオン （１２）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキ
サゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジ
オン （１３）２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （１４）２−エトキシ−３−［３−［２−（２−ピリジ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］プロピオン酸 （１５）２−エトキシ−３−［３−［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１６）２−エトキシ−３−［３−［２−（４−クロロ
フェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−
６−イル］プロピオン酸 （１７）２−エトキシ−３−［３−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソ
キサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１８）２−エトキシ−３−［３−［２−（メチル−２
−ベンズオキサゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１９）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］プロピオン酸 （２０）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（２−ピリジル）エチル］−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−６−イル］プロピオン酸
ルオロメチルフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソ
キサゾール−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリ
ジンジオン （１２）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキ
サゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジ
オン （１３）２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （１４）２−エトキシ−３−［３−［２−（２−ピリジ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］プロピオン酸 （１５）２−エトキシ−３−［３−［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１６）２−エトキシ−３−［３−［２−（４−クロロ
フェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−
６−イル］プロピオン酸 （１７）２−エトキシ−３−［３−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソ
キサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１８）２−エトキシ−３−［３−［２−（メチル−２
−ベンズオキサゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１９）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］プロピオン酸 （２０）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（２−ピリジル）エチル］−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−６−イル］プロピオン酸
【００２５】（２１）２−（２−メトキシエトキシ）−
３−［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 （２２）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （２３）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン
酸 （２４）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（メチル−２−ベンズオキサゾリルアミノ）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 （２５）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］プロピオン酸 （２６）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（２−ピリジル）エチル］−１，２−ベンズイソ
キサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （２７）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （２８）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （２９）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン
酸 （３０）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（メチル−２−ベンズオキサゾリルアミノ）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸
３−［３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 （２２）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （２３）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン
酸 （２４）２−（２−メトキシエトキシ）−３−［３−
［２−（メチル−２−ベンズオキサゾリルアミノ）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 （２５）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］プロピオン酸 （２６）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（２−ピリジル）エチル］−１，２−ベンズイソ
キサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （２７）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （２８）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （２９）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン
酸 （３０）２−（３−フェニルプロピル）−３−［３−
［２−（メチル−２−ベンズオキサゾリルアミノ）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸
【００２６】（３１）５−［［３−［２−（２，４−ジ
クロロフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
−ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン （３２）５−［［３−［２−（２−フルオロフェニル）
エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］
メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３３）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−
イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３４）５−［［３−［２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イ
ル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３５）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルア
ミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−
イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３６）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イル］メ
チル］−２，４−チアゾリジンジオン （３７）５−［［３−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−
５−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３８）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキ
サゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
−ル−５−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン （３９）５−［［３−［２−（２−フルオロフェニル）
エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イル］
メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （４０）５−［［３−［２−（２−ピリジル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イル］メチル］
−２，４−チアゾリジンジオン
クロロフェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
−ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン （３２）５−［［３−［２−（２−フルオロフェニル）
エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］
メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３３）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−
イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３４）５−［［３−［２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イ
ル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３５）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルア
ミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−
イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３６）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イル］メ
チル］−２，４−チアゾリジンジオン （３７）５−［［３−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−
５−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （３８）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキ
サゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
−ル−５−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
ン （３９）５−［［３−［２−（２−フルオロフェニル）
エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イル］
メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （４０）５−［［３−［２−（２−ピリジル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−５−イル］メチル］
−２，４−チアゾリジンジオン
【００２７】（４１）５−［［３−［２−（４−メチル
−５−フェニル−２−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４
−オキサゾリジンジオン （４２）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−
イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４３）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルア
ミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−
イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４４）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メ
チル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４５）５−［［３−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−
６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４６）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキ
サゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
−ル−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジ
オン （４７）５−［３−［３−［２−（メチル−２−ベンズ
オキサゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキ
サゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジ
ンジオン （４８）２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸
−５−フェニル−２−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４
−オキサゾリジンジオン （４２）５−［［３−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−
イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４３）５−［［３−［２−（メチル−２−ピリジルア
ミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−
イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４４）５−［［３−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メ
チル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４５）５−［［３−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−
６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジオン （４６）５−［［３−［２−（メチル−２−ベンズオキ
サゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ
−ル−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジンジ
オン （４７）５−［３−［３−［２−（メチル−２−ベンズ
オキサゾリルアミノ）エチル］−１，２−ベンズイソキ
サゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４−オキサゾリジ
ンジオン （４８）２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸
【００２８】次に本発明化合物の血糖低下作用及び中性
脂質低下作用についての薬理実験結果を示す。 （薬理試験）本発明化合物について、その血糖低下作用
と中性脂肪低下作用をインシュリン非依存性糖尿病のモ
デル動物であるＫＫＡyマウスを用いて検討した。ＫＫ
Ａyマウス（９〜１１週齢）を血漿中グルコ−ス濃度に
より等質な群に分けた後、１％メチルセルロ−ス溶液に
懸濁した各本発明化合物を１日１回３日間経口投与し
た。 薬物非投与群（コントロ−ル）には１％メチルセ
ルロ−ス溶液を同じく経口投与した。最終投与１８時間
後に採血し血漿中グルコ−ス濃度及びトリグリセライド
濃度を測定した。測定は市販の測定キット（それぞれグ
ルコ−スＣＩＩ−テストワコ−、トリグリセライドＧ−
テストワコ−、和光純薬工業）を用いて行った。本発明
化合物投与群の血漿中グルコ−ス濃度及びトリグリセラ
イド濃度を薬物非投与群に対する割合（パ−セント）を
計算しその結果を表１に示す。
脂質低下作用についての薬理実験結果を示す。 （薬理試験）本発明化合物について、その血糖低下作用
と中性脂肪低下作用をインシュリン非依存性糖尿病のモ
デル動物であるＫＫＡyマウスを用いて検討した。ＫＫ
Ａyマウス（９〜１１週齢）を血漿中グルコ−ス濃度に
より等質な群に分けた後、１％メチルセルロ−ス溶液に
懸濁した各本発明化合物を１日１回３日間経口投与し
た。 薬物非投与群（コントロ−ル）には１％メチルセ
ルロ−ス溶液を同じく経口投与した。最終投与１８時間
後に採血し血漿中グルコ−ス濃度及びトリグリセライド
濃度を測定した。測定は市販の測定キット（それぞれグ
ルコ−スＣＩＩ−テストワコ−、トリグリセライドＧ−
テストワコ−、和光純薬工業）を用いて行った。本発明
化合物投与群の血漿中グルコ−ス濃度及びトリグリセラ
イド濃度を薬物非投与群に対する割合（パ−セント）を
計算しその結果を表１に示す。
【００２９】（結果）
【表１】
【００３０】化合物１：５−［［３−フェネチル−１，
２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，
４−チアゾリジン−ジオン 化合物２：５−［［３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６イル］メチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン 化合物３：２−（フェニルチオ）−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロ
ピオン酸 化合物４：２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェ
ニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 表１から本発明化合物は、薬物非投与群に比較して有意
にグルコース濃度及びトリグリセライド濃度が減少し、
優れた血糖降下作用及び血中脂質低下作用を有すること
が明らかになった。
２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，
４−チアゾリジン−ジオン 化合物２：５−［［３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６イル］メチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン 化合物３：２−（フェニルチオ）−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロ
ピオン酸 化合物４：２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェ
ニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 表１から本発明化合物は、薬物非投与群に比較して有意
にグルコース濃度及びトリグリセライド濃度が減少し、
優れた血糖降下作用及び血中脂質低下作用を有すること
が明らかになった。
【００３１】本発明化合物は、経口、非経口のいずれの
方法でも投与できる。経口投与剤の剤型としては、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤などが挙
げられ、非経口投与方法としては、点眼剤、吸入剤、噴
霧剤、坐剤などの粘膜投与、軟膏剤などの体表投与、注
射剤などの血管・組織内投与が挙げられる。上記の経口
製剤の製造は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などを用いて行われる。賦形剤として
は、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、澱粉、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤と
しては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結
合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。非経口投
与製剤で注射剤の場合、注射用蒸留水、生理食塩水、リ
ンゲル液を用いて調製される。
方法でも投与できる。経口投与剤の剤型としては、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤などが挙
げられ、非経口投与方法としては、点眼剤、吸入剤、噴
霧剤、坐剤などの粘膜投与、軟膏剤などの体表投与、注
射剤などの血管・組織内投与が挙げられる。上記の経口
製剤の製造は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などを用いて行われる。賦形剤として
は、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、澱粉、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤と
しては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結
合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。非経口投
与製剤で注射剤の場合、注射用蒸留水、生理食塩水、リ
ンゲル液を用いて調製される。
【００３２】本発明化合物の投与量は、通常成人におい
て、注射剤で１日約０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、経口投与
で１日約１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年令、人種、
症状などにより増減することができる。以上、本発明化
合物は優れた血漿中のグルコ−ス濃度の低下作用及びト
リグリセライド濃度の低下作用を有することから、糖尿
病治療剤、高脂血症治療剤として有用である。
て、注射剤で１日約０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、経口投与
で１日約１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年令、人種、
症状などにより増減することができる。以上、本発明化
合物は優れた血漿中のグルコ−ス濃度の低下作用及びト
リグリセライド濃度の低下作用を有することから、糖尿
病治療剤、高脂血症治療剤として有用である。
【００３３】
【実施例】以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【実施例１】５−［［３−フェネチル−１，２−ベンズ
イソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾ
リジン−ジオン （１）６−アセトアミド−３−フェネチル−１，２−ベ
ンズイソキサゾール ６−アセトアミド−３−メチル−１，２−ベンズイソキ
サゾ−ル（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨ
Ｆ２５ｍｌに溶解させた後、窒素雰囲気下、−７８℃に
て２ＭのＬＤＡ（リチウム ジイソプロピルアミド）
（２．６ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下
し、さらに同条件で１０分間撹拌した。続いて沃化ベン
ジルのＴＨＦ溶液（５７３ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ／４
ｍｌ）を１分間かけて滴下した後、同条件で３０分間撹
拌した。反応終了を確認後、室温に戻し飽和の塩化アン
モニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層
を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した後、酢
酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ−（クロロホルム−クロロホルム／メタノ−
ル＝１００／１）で精製し上記の標題化合物を白色結晶
として得た。（収率４８％）
イソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾ
リジン−ジオン （１）６−アセトアミド−３−フェネチル−１，２−ベ
ンズイソキサゾール ６−アセトアミド−３−メチル−１，２−ベンズイソキ
サゾ−ル（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨ
Ｆ２５ｍｌに溶解させた後、窒素雰囲気下、−７８℃に
て２ＭのＬＤＡ（リチウム ジイソプロピルアミド）
（２．６ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下
し、さらに同条件で１０分間撹拌した。続いて沃化ベン
ジルのＴＨＦ溶液（５７３ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ／４
ｍｌ）を１分間かけて滴下した後、同条件で３０分間撹
拌した。反応終了を確認後、室温に戻し飽和の塩化アン
モニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層
を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取した後、酢
酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ−（クロロホルム−クロロホルム／メタノ−
ル＝１００／１）で精製し上記の標題化合物を白色結晶
として得た。（収率４８％）
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ２．２０ （３Ｈ，ｓ） ３．１−３．３（４Ｈ，ｍ） ７．１−７．３（６Ｈ，ｍ） ７．３５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．０５ （１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
【００３５】（２）６−アミノ−３−フェネチル−１，
２−ベンズイソオキサゾール 上記（１）で得られた６−アセトアミド−３−フェネチ
ル−１，２−ベンズイソキサゾ−ル（２９０ｍｇ，１．
０３ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）に懸濁させた
後、反応温度を１００℃にあげ６時間加熱還流した。反
応終了を確認した後、室温に戻し飽和の炭酸ナトリウム
水溶液を加え中和し、さらに酢酸エチルを加え酢酸エチ
ル層を分取した。酢酸エチル層は水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、酢酸エチルを留去することで残渣に標
題化合物２００ｍｇを白色結晶として得た。（収率８１
％）
２−ベンズイソオキサゾール 上記（１）で得られた６−アセトアミド−３−フェネチ
ル−１，２−ベンズイソキサゾ−ル（２９０ｍｇ，１．
０３ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）に懸濁させた
後、反応温度を１００℃にあげ６時間加熱還流した。反
応終了を確認した後、室温に戻し飽和の炭酸ナトリウム
水溶液を加え中和し、さらに酢酸エチルを加え酢酸エチ
ル層を分取した。酢酸エチル層は水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、酢酸エチルを留去することで残渣に標
題化合物２００ｍｇを白色結晶として得た。（収率８１
％）
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ３．１−３．３（４Ｈ，ｍ） ４．０２ （２Ｈ，ｂｒ−ｓ） ６．５８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ） ６．７１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）
【００３７】（３）２−ブロモ−３−［３−フェネチル
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオ
ン酸メチル 上記（２）で得られた６−アミノ−３−フェネチル−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル（４８０ｍｇ，２．０１
ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合
溶媒に溶解させ、氷冷下で４７％ＨＢｒ（１．４３ｇ）
を加えた。１０分後、これに氷冷下のまま亜硝酸ナトリ
ウム水溶液（１５７ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，０．２ｍ
ｌ）を１分かけて滴下した。そのままの温度で１０分間
攪拌した後、アクリル酸メチル（１．１１ｍｌ，１２．
３ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、さらに１０分後、酸
化第一銅（１９ｍｇ）を徐々に加えた。外温を４５℃に
上げ同条件で１５分間激しく撹拌した。反応終了を確認
後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液ならびに酢酸
エチルを加え有機層を分取した。有機層は水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 無水硫酸ナトリウム
を濾過した後、酢酸エチルを留去することで標題化合物
を粗体で得た。得られた粗体は精製することなしに次の
工程に進めた。
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオ
ン酸メチル 上記（２）で得られた６−アミノ−３−フェネチル−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル（４８０ｍｇ，２．０１
ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合
溶媒に溶解させ、氷冷下で４７％ＨＢｒ（１．４３ｇ）
を加えた。１０分後、これに氷冷下のまま亜硝酸ナトリ
ウム水溶液（１５７ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，０．２ｍ
ｌ）を１分かけて滴下した。そのままの温度で１０分間
攪拌した後、アクリル酸メチル（１．１１ｍｌ，１２．
３ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、さらに１０分後、酸
化第一銅（１９ｍｇ）を徐々に加えた。外温を４５℃に
上げ同条件で１５分間激しく撹拌した。反応終了を確認
後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液ならびに酢酸
エチルを加え有機層を分取した。有機層は水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 無水硫酸ナトリウム
を濾過した後、酢酸エチルを留去することで標題化合物
を粗体で得た。得られた粗体は精製することなしに次の
工程に進めた。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ３．２−３．３（４Ｈ，ｍ） ３．４０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．６３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．７５ （２Ｈ，ｂｒ−ｓ） ４．４５ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．３−７．８（７Ｈ，ｍ）
【００３９】（４）５−［［３−フェネチル−１，２−
ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２−イミ
ノチアゾリジン−４−オン 上記（３）で得られた２−ブロモ−３−［３−フェネチ
ル−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピ
オン酸メチルの粗体（６９０ｍｇ）とチオ尿素（１３５
ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４５ｍ
ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解させ、５時間加熱撹拌した。 反応終了を確認した
後、放冷しエタノ−ルを留去し、残渣に酢酸エチルおよ
び飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を
分取後，水洗さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し
酢酸エチルを留去した。得られた結晶はヘキサン，酢酸
エチルの混合溶媒で洗浄し標題化合物である淡褐色結晶
を１４０ｍｇ得た。
ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２−イミ
ノチアゾリジン−４−オン 上記（３）で得られた２−ブロモ−３−［３−フェネチ
ル−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピ
オン酸メチルの粗体（６９０ｍｇ）とチオ尿素（１３５
ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４５ｍ
ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解させ、５時間加熱撹拌した。 反応終了を確認した
後、放冷しエタノ−ルを留去し、残渣に酢酸エチルおよ
び飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を
分取後，水洗さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し
酢酸エチルを留去した。得られた結晶はヘキサン，酢酸
エチルの混合溶媒で洗浄し標題化合物である淡褐色結晶
を１４０ｍｇ得た。
【００４０】1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） δ； ３．０−３．２（３Ｈ，ｍ） ３．２−３．３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ４．６９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ７．１−７．３（６Ｈ，ｍ） ７．５４ （１Ｈ，ｓ） ７．７７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．６８ （１Ｈ，ｂｒｓ） ８．９０ （１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４１】（５）５−［［３−フェネチル−１，２−
ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４−
チアゾリジン−ジオン 上記（４）で得られた５−［［３−フェネチル−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２−イ
ミノチアゾリジン−４−オン（１４０ｍｇ，０．４０ｍ
ｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（４ｍｌ）とエタノール（４ｍｌ）
の混合溶液に溶解させた後、８０℃で２０時間加熱撹拌
した。反応終了を確認後放冷し、飽和の重曹水を加え中
和した。これに酢酸エチルを加え同条件で１０分間撹拌
した。有機層を分取後、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濾取し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）
で精製し標題化合物を白色結晶として得た。（収率５０
％）
ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２，４−
チアゾリジン−ジオン 上記（４）で得られた５−［［３−フェネチル−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２−イ
ミノチアゾリジン−４−オン（１４０ｍｇ，０．４０ｍ
ｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（４ｍｌ）とエタノール（４ｍｌ）
の混合溶液に溶解させた後、８０℃で２０時間加熱撹拌
した。反応終了を確認後放冷し、飽和の重曹水を加え中
和した。これに酢酸エチルを加え同条件で１０分間撹拌
した。有機層を分取後、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濾取し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）
で精製し標題化合物を白色結晶として得た。（収率５０
％）
【００４２】1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） δ； ３．１２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ） ３．２−３．３（２Ｈ，ｍ） ３．５４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ４．６６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ） ７．１−７．３（６Ｈ，ｍ） ７．５４ （１Ｈ，ｓ） ７．７７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００４３】
【実施例２】 ５−［［３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−
オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （１）６−アセトアミド−３−［２−（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベ
ンズイソキサゾ−ル ６−アセトアミド−３−メチル−１，２−ベンズイソキ
サゾ−ル（１．５ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
２５ｍｌに溶解させた後、窒素雰囲気下、−７８℃にて
２ＭのＬＤＡ（９．０ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を１０
分間かけて滴下し、さらに同条件で１０分間撹拌した。
続いて４−ヨ−ドメチル−５−メチル−２−フェニルオ
キサゾ−ルのＴＨＦ溶液（１．９ｇ，７．８９ｍｍｏｌ
／４ｍｌ）を１分間かけて滴下した後、同条件で３０分
間撹拌した。反応終了を確認した後、室温に戻し飽和の
塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。酢酸
エチル層を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取し
たのち、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−クロロホルム
／メタノール＝１００／１）で精製し上記の標題化合物
を白色結晶として得た。（収率３２％）
オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン （１）６−アセトアミド−３−［２−（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベ
ンズイソキサゾ−ル ６−アセトアミド−３−メチル−１，２−ベンズイソキ
サゾ−ル（１．５ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
２５ｍｌに溶解させた後、窒素雰囲気下、−７８℃にて
２ＭのＬＤＡ（９．０ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を１０
分間かけて滴下し、さらに同条件で１０分間撹拌した。
続いて４−ヨ−ドメチル−５−メチル−２−フェニルオ
キサゾ−ルのＴＨＦ溶液（１．９ｇ，７．８９ｍｍｏｌ
／４ｍｌ）を１分間かけて滴下した後、同条件で３０分
間撹拌した。反応終了を確認した後、室温に戻し飽和の
塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。酢酸
エチル層を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾取し
たのち、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−クロロホルム
／メタノール＝１００／１）で精製し上記の標題化合物
を白色結晶として得た。（収率３２％）
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ２．１４ （３Ｈ，ｓ） ２．１９ （３Ｈ，ｓ） ３．０２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３．３２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ） ７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ） ７．８３ （１Ｈ，ｂｒ−ｓ） ７．９−８．０ （２Ｈ，ｍ） ８．０８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００４５】（２）６−アミノ−３−［２−（２−フェ
ニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール 上記（１）で得られた６−アセトアミド−３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール（７００ｍｇ，
１．９ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（９ｍｌ）に懸濁させた
後、反応温度を１００℃に上げ、６時間加熱還流した。
反応終了を確認した後、室温に戻し飽和の炭酸ナトリウ
ム水溶液を加え中和後酢酸エチルを加え酢酸エチル層を
分取した。酢酸エチル層は水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濾過し酢酸エチルを留去することで残渣に標題
化合物５３０ｍｇを無色油状物として得た。（収率８１
％）
ニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール 上記（１）で得られた６−アセトアミド−３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール（７００ｍｇ，
１．９ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（９ｍｌ）に懸濁させた
後、反応温度を１００℃に上げ、６時間加熱還流した。
反応終了を確認した後、室温に戻し飽和の炭酸ナトリウ
ム水溶液を加え中和後酢酸エチルを加え酢酸エチル層を
分取した。酢酸エチル層は水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濾過し酢酸エチルを留去することで残渣に標題
化合物５３０ｍｇを無色油状物として得た。（収率８１
％）
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ２．１５ （３Ｈ，ｓ） ３．００ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．２７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０１ （２Ｈ，ｂｒ−ｓ） ６．５４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ） ６．７０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．２−７．５（４Ｈ，ｍ） ８．０−８．２（２Ｈ，ｍ）
【００４７】（３）２−ブロモ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６イル］プロピオン
酸メチル 上記（２）で得られた６−アミノ−３−［２−（２−フ
ェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル（５００ｍｇ，１．６４
ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）とメタノール（２ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下で４７％ＨＢｒ
（１．１６ｇ）を加えた。１０分後、これに氷冷下のま
ま亜硝酸ナトリウム水溶液 （１２８ｍｇ，１．８６ｍ
ｍｏｌ／ ０．２ｍｌ）を５分かけて滴下した。そのま
まの温度で１０分間攪拌した後、アクリル酸メチル
（０．９１ｍｌ，１０．１ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下
し、さらに１０分後、酸化第一銅（１５ｍｇ）を徐々に
加えた。外温を４５℃に上げ同条件で１５分間激しく撹
拌した。反応終了を確認後、反応溶液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ならびに酢酸エチルを加え有機層を分取し
た。有機層は水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
濾過しさらに酢酸エチルを留去することで標題化合物を
粗体として得た。得られた粗体は精製することなしに次
の工程に進めた。
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６イル］プロピオン
酸メチル 上記（２）で得られた６−アミノ−３−［２−（２−フ
ェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾ−ル（５００ｍｇ，１．６４
ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）とメタノール（２ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解させ、氷冷下で４７％ＨＢｒ
（１．１６ｇ）を加えた。１０分後、これに氷冷下のま
ま亜硝酸ナトリウム水溶液 （１２８ｍｇ，１．８６ｍ
ｍｏｌ／ ０．２ｍｌ）を５分かけて滴下した。そのま
まの温度で１０分間攪拌した後、アクリル酸メチル
（０．９１ｍｌ，１０．１ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下
し、さらに１０分後、酸化第一銅（１５ｍｇ）を徐々に
加えた。外温を４５℃に上げ同条件で１５分間激しく撹
拌した。反応終了を確認後、反応溶液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ならびに酢酸エチルを加え有機層を分取し
た。有機層は水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
濾過しさらに酢酸エチルを留去することで標題化合物を
粗体として得た。得られた粗体は精製することなしに次
の工程に進めた。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ２．１５ （３Ｈ，ｓ） ３．００ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３−３．４ （１Ｈ，ｍ） ３．６２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．７３ （１Ｈ，ｓ） ４．４３ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４−７．６ （４Ｈ，ｍ） ７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）
【００４９】（４）５−［［３−［２−（２−フェニル
−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−
ベンズイソキサゾリル−６−イル］メチル］−２−イミ
ノチアゾリジン−４−オン 上記（３）で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６イル］プロピ
オン酸メチルの粗体（６７５ｍｇ）とチオ尿素（１０９
ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍ
ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（１０ｍｌ）に溶
解させ、８時間加熱撹拌した。反応終了を確認した後、
析出した結晶を分取しエ−テル及び水で洗浄した。得ら
れた結晶は一晩乾燥し標題化合物３５０ｍｇを白色結晶
として得た。
−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−
ベンズイソキサゾリル−６−イル］メチル］−２−イミ
ノチアゾリジン−４−オン 上記（３）で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６イル］プロピ
オン酸メチルの粗体（６７５ｍｇ）とチオ尿素（１０９
ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍ
ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（１０ｍｌ）に溶
解させ、８時間加熱撹拌した。反応終了を確認した後、
析出した結晶を分取しエ−テル及び水で洗浄した。得ら
れた結晶は一晩乾燥し標題化合物３５０ｍｇを白色結晶
として得た。
【００５０】1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） δ； ２．１５ （３Ｈ，ｓ） ２．９９ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ） ３．３−３．４ （２Ｈ，ｍ） ３．５２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ４．６７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ） ７．２４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５−７．６ （３Ｈ，ｍ） ７．５４ （１Ｈ，ｓ） ７．７６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ） ８．６８ （１Ｈ，ｂｒｓ） ８．９０ （１Ｈ，ｂｒｓ）
【００５１】（５）５−［［３−［２−（２−フェニル
−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−
ベンズイソキサゾール−６−イル］メチル］−２，４−
チアゾリジンジオン 上記（４）で得られた５−［［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２−イ
ミノチアゾリジン−４−オン（１９０ｍｇ，０．４０ｍ
ｍｏｌ）を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）とエタノ−ル（３ｍｌ）
の混合溶液に溶解させ、８０℃で２０時間加熱撹拌し
た。反応終了を確認後、放冷した。さらに飽和の重曹水
を加え反応溶液を中和した後、酢酸エチルを加え同条件
で１０分間撹拌した。有機層を分取後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾取したのち、酢酸エチルを留去した。得
られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝１／３）で精製し上記の標題化合物を白
色結晶として得た。（収率３１％）
−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−
ベンズイソキサゾール−６−イル］メチル］−２，４−
チアゾリジンジオン 上記（４）で得られた５−［［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］メチル］−２−イ
ミノチアゾリジン−４−オン（１９０ｍｇ，０．４０ｍ
ｍｏｌ）を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）とエタノ−ル（３ｍｌ）
の混合溶液に溶解させ、８０℃で２０時間加熱撹拌し
た。反応終了を確認後、放冷した。さらに飽和の重曹水
を加え反応溶液を中和した後、酢酸エチルを加え同条件
で１０分間撹拌した。有機層を分取後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾取したのち、酢酸エチルを留去した。得
られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝１／３）で精製し上記の標題化合物を白
色結晶として得た。（収率３１％）
【００５２】1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） δ； ２．１６ （３Ｈ，ｓ） ３．０５ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ） ３．３６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ４．５８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ） ７．１０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ） ７．４−７．５ （４Ｈ，ｍ） ７．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ） ８．０−８．１ （１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ） ：ｃｍ-1 ３３００，３０５０，２９００，２７５０，１７６０，
１７１０，１６９０， １６５０，１６４０，１６２
０，１５５０，１４８０，１４５０，１４２０， １
３９０，１３３０，１２５０，１２２０，１１５０，１
１３０，１０３０， ８７０，８２０，７８０，７２
０，７００，６３０
１７１０，１６９０， １６５０，１６４０，１６２
０，１５５０，１４８０，１４５０，１４２０， １
３９０，１３３０，１２５０，１２２０，１１５０，１
１３０，１０３０， ８７０，８２０，７８０，７２
０，７００，６３０
【００５３】
【実施例３】 ２−フェニルチオ−３−［３−［２−（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベ
ンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１）２−クロロ−３−［３−［２−（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベ
ンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸メチル 実施例２の（１）→（３）と同様な方法で標題化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ２．１６ （３Ｈ，ｓ） ３．０４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．５１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．７５ （３Ｈ，ｓ） ４．４９ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４−７．５ （４Ｈ，ｍ） ７．５１ （１Ｈ，ｍ） ７．９８ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）
５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベ
ンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 （１）２−クロロ−３−［３−［２−（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベ
ンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸メチル 実施例２の（１）→（３）と同様な方法で標題化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ； ２．１６ （３Ｈ，ｓ） ３．０４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．５１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．７５ （３Ｈ，ｓ） ４．４９ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４−７．５ （４Ｈ，ｍ） ７．５１ （１Ｈ，ｍ） ７．９８ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）
【００５４】（２）２−フェニルチオ−３−［３−［２
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プ
ロピオン酸メチル 氷冷下、水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中にゆっくり加えた後、チオフ
ェノール（０．０７ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を１分間
かけて加えた。３０分後、室温に戻し２−クロロ−３−
［３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサ
ゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６
−イル］プロピオン酸メチル（２７０ｍｇ，０．６４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）をゆっくり加えた。３
０分後、反応温度を８０℃に上げ、２時間加熱撹拌し
た。反応終了を確認後、反応溶液を水にあけ酢酸エチル
抽出を行った。酢酸エチル層は水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過し溶媒を留去した。得られた残渣はシ
リカゲルカラムクロマトゲラフィ−（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製することで無色油状物である標題
化合物２１０ｍｇを得た。（収率６８％）
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プ
ロピオン酸メチル 氷冷下、水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中にゆっくり加えた後、チオフ
ェノール（０．０７ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を１分間
かけて加えた。３０分後、室温に戻し２−クロロ−３−
［３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサ
ゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６
−イル］プロピオン酸メチル（２７０ｍｇ，０．６４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）をゆっくり加えた。３
０分後、反応温度を８０℃に上げ、２時間加熱撹拌し
た。反応終了を確認後、反応溶液を水にあけ酢酸エチル
抽出を行った。酢酸エチル層は水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過し溶媒を留去した。得られた残渣はシ
リカゲルカラムクロマトゲラフィ−（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製することで無色油状物である標題
化合物２１０ｍｇを得た。（収率６８％）
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ； ２．１４ （３Ｈ，ｓ） ３．０３ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ） ３．２５−３．４（３Ｈ，ｍ） ３．９１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ） ７．０７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．３−７．５ （１０Ｈ，ｍ） ７．９−８．０ （２Ｈ，ｍ）
【００５６】（３）２−フェニルチオ−３−［３−［２
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
チル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル］
−プロピオン酸 上記（２）で得られた２−フェニルチオ−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏ
ｌ）をエタノ−ル４ｍｌに溶解させた後、室温下で１Ｎ
−ＮａＯＨ（１ｍｌ）を加えさらに１時間撹拌した。反
応終了を確認した後、１Ｎ−ＨＣｌを加え反応溶液を中
和しさらに一晩撹拌した。析出した結晶を瀘取した後、
水洗し減圧乾燥することで白色粉末である標題化合物１
７５ｍｇを得た。（収率８８％）
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
チル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル］
−プロピオン酸 上記（２）で得られた２−フェニルチオ−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イ
ル］プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏ
ｌ）をエタノ−ル４ｍｌに溶解させた後、室温下で１Ｎ
−ＮａＯＨ（１ｍｌ）を加えさらに１時間撹拌した。反
応終了を確認した後、１Ｎ−ＨＣｌを加え反応溶液を中
和しさらに一晩撹拌した。析出した結晶を瀘取した後、
水洗し減圧乾燥することで白色粉末である標題化合物１
７５ｍｇを得た。（収率８８％）
【００５７】ｍｐ １４５−１４７ ℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） δ； ２．１６ （３Ｈ，ｓ） ２．９８ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．２−３．４（３Ｈ，ｍ） ４．１４ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．３−７．７（１０Ｈ，ｍ） ７．７５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．９０ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ） １２．７ （１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ） ：ｃｍ-1 ３０５０，２９００，１７２０，１７００，１６５０，
１６２０，１５４０， １４８０，１４４０，１４３
０，１４２０，１４１０，１３４０，１２２０， １
１８０，１１７０，１１３０，１２２０，１１８０，１
１７０，１１３０， １０２０，８４０，８２０，７
８０，７４０，７１０，６８０
１６２０，１５４０， １４８０，１４４０，１４３
０，１４２０，１４１０，１３４０，１２２０， １
１８０，１１７０，１１３０，１２２０，１１８０，１
１７０，１１３０， １０２０，８４０，８２０，７
８０，７４０，７１０，６８０
【００５８】
【実施例４】 ２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （１）６−ブロモ−３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール ６−アミノ−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾール（４００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をメタノール
−アセトン（２／５，５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた
後、氷冷下（内温１℃）にて４７％臭化水素酸（０．９
４ｇ）を１分間かけて加えた。１０分後、亜硝酸ナトリ
ウム水溶液（１１０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ／０．２ｍ
ｌ）を１分間かけて滴下し、同条件下で１０分間攪拌し
た。続いて臭化銅（Ｉ）／４７％臭化水素酸溶液（１１
０ｍｇ／５２０ｍｇ）を同様に１分間かけて滴下しさら
に反応温度（内温）を４０℃に上げ３０分間攪拌した。
反応終了を確認した後、氷冷し酢酸エチルおよび飽和の
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取した
後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し
白色結晶である標題化合物を６４０ｍｇ得た。（収率８
９％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．１７（３Ｈ，ｓ） ３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ） ７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．９５−８．０（２Ｈ，ｍ）
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （１）６−ブロモ−３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール ６−アミノ−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾール（４００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をメタノール
−アセトン（２／５，５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた
後、氷冷下（内温１℃）にて４７％臭化水素酸（０．９
４ｇ）を１分間かけて加えた。１０分後、亜硝酸ナトリ
ウム水溶液（１１０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ／０．２ｍ
ｌ）を１分間かけて滴下し、同条件下で１０分間攪拌し
た。続いて臭化銅（Ｉ）／４７％臭化水素酸溶液（１１
０ｍｇ／５２０ｍｇ）を同様に１分間かけて滴下しさら
に反応温度（内温）を４０℃に上げ３０分間攪拌した。
反応終了を確認した後、氷冷し酢酸エチルおよび飽和の
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取した
後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し
白色結晶である標題化合物を６４０ｍｇ得た。（収率８
９％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．１７（３Ｈ，ｓ） ３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ） ７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．９５−８．０（２Ｈ，ｍ）
【００５９】（２）３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルバルデヒド ６−ブロモ−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾール（３８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気
下−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（１．
５ｍｌ，３．８０ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり滴
下した。３０分後、今度は乾燥ＤＭＦのテトラヒドロフ
ラン溶液（３６６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ／１ｍｌ）を３
分間かけて滴下した後、同条件で３０分間攪拌した。原
料の消失を確認した後、室温に戻し飽和の塩化アンモニ
ウム水溶液ならびに酢酸エチルを加え有機層を分取し
た。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて
精製することで無色油状物である標題化合物１２５ｍｇ
を得た。（収率３８％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．１６（３Ｈ，ｓ） ３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４−７．５（３Ｈ，ｍ） ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９−８．０（２Ｈ，ｍ） ８．０３（１Ｈ，ｓ） １０．１４（１Ｈ，ｓ）
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルバルデヒド ６−ブロモ−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾール（３８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気
下−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（１．
５ｍｌ，３．８０ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり滴
下した。３０分後、今度は乾燥ＤＭＦのテトラヒドロフ
ラン溶液（３６６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ／１ｍｌ）を３
分間かけて滴下した後、同条件で３０分間攪拌した。原
料の消失を確認した後、室温に戻し飽和の塩化アンモニ
ウム水溶液ならびに酢酸エチルを加え有機層を分取し
た。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて
精製することで無色油状物である標題化合物１２５ｍｇ
を得た。（収率３８％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．１６（３Ｈ，ｓ） ３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４−７．５（３Ｈ，ｍ） ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９−８．０（２Ｈ，ｍ） ８．０３（１Ｈ，ｓ） １０．１４（１Ｈ，ｓ）
【００６０】（３）６−（２−メトキシビニル）−３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール （メトキシメチル）ホスホニウムクロリド（５９８ｍ
ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（６
ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下−１５℃にてリチ
ウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ）（０．８７ｍ
ｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。同条件
で４０分間攪拌した後、３−［２−（２−フェニル−５
−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−カルバルデヒドのテトラヒドロ
フラン溶液（２９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ／２ｍｌ）
を１分間かけて加えた。室温に戻し３０分間攪拌した
後、飽和の塩化アンモニウム水溶液ならびに酢酸エチル
を加え有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１）にて精製することで無色油状物である
標題化合物６８ｍｇをＥ体およびＺ体の混合物として得
た。（収率２２％）
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール （メトキシメチル）ホスホニウムクロリド（５９８ｍ
ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（６
ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下−１５℃にてリチ
ウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ）（０．８７ｍ
ｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。同条件
で４０分間攪拌した後、３−［２−（２−フェニル−５
−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−カルバルデヒドのテトラヒドロ
フラン溶液（２９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ／２ｍｌ）
を１分間かけて加えた。室温に戻し３０分間攪拌した
後、飽和の塩化アンモニウム水溶液ならびに酢酸エチル
を加え有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１）にて精製することで無色油状物である
標題化合物６８ｍｇをＥ体およびＺ体の混合物として得
た。（収率２２％）
【００６１】（４）６−（２，２−ジエトキシエチル）
−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサ
ゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール ６−（２−メトキシビニル）−３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏ
ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（４ｍｇ）を
エタノール（４ｍｌ）に溶解させた後、反応温度を９０
℃にあげ一晩加熱還流した。反応終了を確認した後、エ
タノールを留去し酢酸エチルおよび飽和の炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層を水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する
ことで残渣に無色油状物である標題化合物７０ｍｇを得
た。（収率９２％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１５（３Ｈ，ｓ） ３．０−３．１（４Ｈ，ｍ） ３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４−３．５（２Ｈ，ｍ） ３．６−３．７５（２Ｈ，ｍ） ４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ） ７．４−７．５（５Ｈ，ｍ） ７．９−８．１（２Ｈ，ｍ）
−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサ
ゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール ６−（２−メトキシビニル）−３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏ
ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（４ｍｇ）を
エタノール（４ｍｌ）に溶解させた後、反応温度を９０
℃にあげ一晩加熱還流した。反応終了を確認した後、エ
タノールを留去し酢酸エチルおよび飽和の炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層を水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する
ことで残渣に無色油状物である標題化合物７０ｍｇを得
た。（収率９２％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１５（３Ｈ，ｓ） ３．０−３．１（４Ｈ，ｍ） ３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４−３．５（２Ｈ，ｍ） ３．６−３．７５（２Ｈ，ｍ） ４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ） ７．４−７．５（５Ｈ，ｍ） ７．９−８．１（２Ｈ，ｍ）
【００６２】（５）２−エトキシ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオニトリル ６−（２，２−ジエトキシエチル）−３−［２−（２−
フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾール（６７ｍｇ，０．１６ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させた
後、トリメチルシリルシアニド（０．０８ｍｌ）を１分
間かけて滴下した。続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体
（５μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪
拌した。１時間後、および２時間後に三フッ化ホウ素エ
ーテル錯体（５μｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応
終了を確認した後，クロロホルムおよび飽和の炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取した後、水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて溶媒を
留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１）にて精製することで無色油状物で
ある標題化合物を３４ｍｇ得た。（収率５３％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１７（３Ｈ，ｓ） ３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．２−３．３（２Ｈ，ｍ） ３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４−３．６（１Ｈ，ｍ） ３．８−３．９（１Ｈ，ｍ） ４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９−８．０（２Ｈ，ｍ）
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオニトリル ６−（２，２−ジエトキシエチル）−３−［２−（２−
フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−
１，２−ベンズイソキサゾール（６７ｍｇ，０．１６ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させた
後、トリメチルシリルシアニド（０．０８ｍｌ）を１分
間かけて滴下した。続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体
（５μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪
拌した。１時間後、および２時間後に三フッ化ホウ素エ
ーテル錯体（５μｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応
終了を確認した後，クロロホルムおよび飽和の炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取した後、水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて溶媒を
留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１）にて精製することで無色油状物で
ある標題化合物を３４ｍｇ得た。（収率５３％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１７（３Ｈ，ｓ） ３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．２−３．３（２Ｈ，ｍ） ３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４−３．６（１Ｈ，ｍ） ３．８−３．９（１Ｈ，ｍ） ４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４−７．５（４Ｈ，ｍ） ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９−８．０（２Ｈ，ｍ）
【００６３】（６）２−エトキシ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 ２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオニトリル（３４ｍ
ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）
に溶解させた後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５
０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応温度を９０℃に上げ９
０分加熱還流を行った。原料の消失を確認した後、氷冷
し濃塩酸をゆっくりを加え反応溶液のｐＨを４から５と
し一晩放置した。析出した結晶を瀘取した後、得られた
結晶を水３０ｍｌで洗浄後５０℃で３時間減圧乾燥する
ことで白色結晶である標題化合物１９ｍｇを得た。（収
率５６％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１６（３Ｈ，ｓ） ２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．０−３．２（２Ｈ，ｍ） ３．３−３．５（３Ｈ，ｍ） ３．３７（２Ｈ，ｍ） ３．５−３．６（１Ｈ，ｍ） ４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ） ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４−７．６（４Ｈ，ｍ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９−８．０（２Ｈ，ｍ） １２．７（１Ｈ，ｂｒｓ）
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 ２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオニトリル（３４ｍ
ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）
に溶解させた後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５
０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応温度を９０℃に上げ９
０分加熱還流を行った。原料の消失を確認した後、氷冷
し濃塩酸をゆっくりを加え反応溶液のｐＨを４から５と
し一晩放置した。析出した結晶を瀘取した後、得られた
結晶を水３０ｍｌで洗浄後５０℃で３時間減圧乾燥する
ことで白色結晶である標題化合物１９ｍｇを得た。（収
率５６％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１６（３Ｈ，ｓ） ２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．０−３．２（２Ｈ，ｍ） ３．３−３．５（３Ｈ，ｍ） ３．３７（２Ｈ，ｍ） ３．５−３．６（１Ｈ，ｍ） ４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ） ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４−７．６（４Ｈ，ｍ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９−８．０（２Ｈ，ｍ） １２．７（１Ｈ，ｂｒｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２６１ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２６１ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）、 【化１】 ［式中、Ａは置換基を有していても良いアリ−ル基又は
複素環基を表し、Ｂはカルボキシル基、シアノ基、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１の
アリ−ルオキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン
酸基などの酸性基又は１乃至４個の酸素原子、硫黄原
子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を環構成原子とし
て含む５員の複素環基を表し、Ｙ1は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｙ2は置
換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を
表し、Ｘ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ1（Ｒ
1は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキ
ル基を表す。）を表し、そしてＸ2は結合手、酸素原
子、硫黄原子又はＮＲ2（Ｒ2は水素原子、炭素数１〜８
のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を表す。］で
表されるベンズイソキサゾ−ル誘導体又はその塩。 - 【請求項２】一般式（ＩＩ）、 【化２】 ［式中、Ａ1は置換基を有していても良いアリ−ル基又
は複素環基を表し、Ｑは２，４−チアゾリジンジオン−
５−イルメチル基、２，４−オキサゾリジンジオン−５
−イルメチル基又は次の一般式（III）、 【化３】 （式中、Ｇは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は
置換基を有していても良いアリ−ル基を表し、Ｙ4は結
合手又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアル
キレン鎖を表し、Ｚ1は結合手、酸素原子、硫黄原子又
はＮＲ3（Ｒ3は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又
はアラルキル基を表す。）を表し、そしてＺ2は結合
手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4（Ｒ4は水素原子、炭
素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）を
表す。）で表される基を表し、Ｙ3は置換基を有してい
ても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ｘ3は結
合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ5（Ｒ5は水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基を表す。）
を表し、そしてＸ4は結合手、酸素原子、硫黄原子又は
ＮＲ6（Ｒ6は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は
アラルキル基を表す。）を表す。］で表されるベンズイ
ソキサゾ−ル誘導体又はその塩。 - 【請求項３】Ｑがベンズイソキサゾ−ル環の５又は６位
に置換している請求項２記載のベンズイソキサゾ−ル誘
導体又はその塩。 - 【請求項４】請求項１乃至３記載のベンズイソキサゾ−
ル誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成
物。 - 【請求項５】請求項１乃至３記載のベンズイソキサゾ−
ル誘導体又はその塩を有効成分として含有する血糖降下
剤。 - 【請求項６】請求項１乃至３記載のベンズイソキサゾ−
ル誘導体又はその塩を有効成分として含有する高脂血症
治療剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36597797A JPH10237049A (ja) | 1996-12-24 | 1997-12-24 | ベンズイソキサゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35573096 | 1996-12-24 | ||
| JP8-355730 | 1996-12-24 | ||
| JP36597797A JPH10237049A (ja) | 1996-12-24 | 1997-12-24 | ベンズイソキサゾ−ル誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10237049A true JPH10237049A (ja) | 1998-09-08 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36597797A Pending JPH10237049A (ja) | 1996-12-24 | 1997-12-24 | ベンズイソキサゾ−ル誘導体 |
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|---|---|
| JP (1) | JPH10237049A (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005154418A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-06-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形製剤 |
| WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| WO2012116145A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015051725A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
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| WO2018069532A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| WO2020104456A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Tes Pharma S.R.L | INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
| EP3708179A1 (en) | 2012-03-15 | 2020-09-16 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
-
1997
- 1997-12-24 JP JP36597797A patent/JPH10237049A/ja active Pending
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| JP2005154418A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-06-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形製剤 |
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