JPH10237066A - Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体 - Google Patents
Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体Info
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- JPH10237066A JPH10237066A JP9354016A JP35401697A JPH10237066A JP H10237066 A JPH10237066 A JP H10237066A JP 9354016 A JP9354016 A JP 9354016A JP 35401697 A JP35401697 A JP 35401697A JP H10237066 A JPH10237066 A JP H10237066A
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- Japan
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- pyridyl
- hydrogen atom
- methyl
- indolyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】抗アレルギー作用または抗炎症作用を有する新
規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体を提供する。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは３−ピリジル
基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3の他の基はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン原子または
置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表す。Ｒ
4はＨまたは低級アルキル基を表す。Ｒ5はＨ、低級アル
キル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基または置換基を有
してもよいフェニル基（置換基はハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表す）を表す。Ａは
結合、Ｃ1〜Ｃ20のアルキレン基、Ｃ2〜Ｃ8のアルケニ
レン基またはＣ2〜Ｃ8アルキニレン基を表す。）で表さ
れるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、または、その薬理学上
許容しうる塩またはその水和物または溶媒和物。
規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体を提供する。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは３−ピリジル
基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3の他の基はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン原子または
置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表す。Ｒ
4はＨまたは低級アルキル基を表す。Ｒ5はＨ、低級アル
キル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基または置換基を有
してもよいフェニル基（置換基はハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表す）を表す。Ａは
結合、Ｃ1〜Ｃ20のアルキレン基、Ｃ2〜Ｃ8のアルケニ
レン基またはＣ2〜Ｃ8アルキニレン基を表す。）で表さ
れるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、または、その薬理学上
許容しうる塩またはその水和物または溶媒和物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＮ−ヒドロ
キシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物
は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵
素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患また
は炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
キシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物
は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵
素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患また
は炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、喘息等のアレルギー性疾患におけ
るケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒ
スタミンに加えＰＡＦ、ロイコトリエン類、トロンボキ
サン等が知られるようになった。このうち、ロイコトリ
エン類は、アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼの作
用により生成されることが、また、トロンボキサンＡ2
は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経
た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解
明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサ
ンＡ2は、いずれも、喘息、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、
虚血などの各種疾患の原因となるアレルギー反応におけ
る重要なケミカルメディエーターであることが判明し
た。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を
両方とも抑制することができれば、単独で抑制するもの
より、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効
果をもたらすことができる。最近になり、このような両
メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチ
アゾール誘導体（特開平５−１７８８５５号）、キノン
誘導体（特開平５−７８３２１号）、イミダゾリルフェ
ノ−ル誘導体（特開平６−９５７１号）、Ｎ−ヒドロキ
シウレア誘導体（ＷＯ９６／２３７７２号）が知られる
ようになった。
るケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒ
スタミンに加えＰＡＦ、ロイコトリエン類、トロンボキ
サン等が知られるようになった。このうち、ロイコトリ
エン類は、アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼの作
用により生成されることが、また、トロンボキサンＡ2
は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経
た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解
明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサ
ンＡ2は、いずれも、喘息、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、
虚血などの各種疾患の原因となるアレルギー反応におけ
る重要なケミカルメディエーターであることが判明し
た。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を
両方とも抑制することができれば、単独で抑制するもの
より、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効
果をもたらすことができる。最近になり、このような両
メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチ
アゾール誘導体（特開平５−１７８８５５号）、キノン
誘導体（特開平５−７８３２１号）、イミダゾリルフェ
ノ−ル誘導体（特開平６−９５７１号）、Ｎ−ヒドロキ
シウレア誘導体（ＷＯ９６／２３７７２号）が知られる
ようになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、ロイコ
トリエン類とトロンボキサンＡ2の生成を両方とも抑制
することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害
作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を
併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたっ
て種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは
全く構造を異にする、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体
が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成する
に至った。
トリエン類とトロンボキサンＡ2の生成を両方とも抑制
することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害
作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を
併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたっ
て種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは
全く構造を異にする、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体
が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成する
に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは
３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の他の基はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のア
ルキル基（置換基はハロゲン原子、シアノ基、フェニル
基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基
を表す）を表す。Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を表す。Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7の
シクロアルキル基または置換基を有してもよいフェニル
基（置換基はハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を表す）を表す。Ａは結合、Ｃ1〜Ｃ20の
アルキレン基、Ｃ2〜Ｃ8のアルケニレン基またはＣ2〜
Ｃ8アルキニレン基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキ
シ尿素誘導体、またはその光学活性体、薬理学的に許容
される塩、もしくはこれらの水和物及び溶媒和物を有効
成分とする医薬特に抗アレルギー剤または抗炎症剤に関
する。
３−ピリジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の他の基はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のア
ルキル基（置換基はハロゲン原子、シアノ基、フェニル
基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基
を表す）を表す。Ｒ4は水素原子または低級アルキル基
を表す。Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7の
シクロアルキル基または置換基を有してもよいフェニル
基（置換基はハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を表す）を表す。Ａは結合、Ｃ1〜Ｃ20の
アルキレン基、Ｃ2〜Ｃ8のアルケニレン基またはＣ2〜
Ｃ8アルキニレン基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキ
シ尿素誘導体、またはその光学活性体、薬理学的に許容
される塩、もしくはこれらの水和物及び溶媒和物を有効
成分とする医薬特に抗アレルギー剤または抗炎症剤に関
する。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明は前記の通りであるが、好ましい化合物とし
ては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは３−ピリジル基
または３−ピリジルメチル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の
他の基は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有して
もよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基（置換基はカルボキシル
基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基
を表す）、特に水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチ
ル基、カルボキシペンチル基等のカルボキシアルキル基
またはエトキシカルボニルペンチル基等の低級アルコキ
シカルボニルアルキル基を表す。Ｒ4は好ましくは水素
原子、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基、特
に水素原子またはメチル基を表す。Ｒ5は好ましくは水
素原子、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基ま
たはＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、特に水素原子または
シクロヘキシル基を表す。Ａは好ましくはＣ1〜Ｃ15の
アルキレン基またはＣ2〜Ｃ8のアルケニレン基、更に好
ましくはＣ1〜Ｃ12の直鎖状アルキレン基、特にＣ1〜Ｃ
6の直鎖状アルキレン基を表すＮ−ヒドロキシ尿素誘導
体である。
る。本発明は前記の通りであるが、好ましい化合物とし
ては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは３−ピリジル基
または３−ピリジルメチル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の
他の基は水素原子、ハロゲン原子または置換基を有して
もよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基（置換基はカルボキシル
基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基
を表す）、特に水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチ
ル基、カルボキシペンチル基等のカルボキシアルキル基
またはエトキシカルボニルペンチル基等の低級アルコキ
シカルボニルアルキル基を表す。Ｒ4は好ましくは水素
原子、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基、特
に水素原子またはメチル基を表す。Ｒ5は好ましくは水
素原子、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基ま
たはＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、特に水素原子または
シクロヘキシル基を表す。Ａは好ましくはＣ1〜Ｃ15の
アルキレン基またはＣ2〜Ｃ8のアルケニレン基、更に好
ましくはＣ1〜Ｃ12の直鎖状アルキレン基、特にＣ1〜Ｃ
6の直鎖状アルキレン基を表すＮ−ヒドロキシ尿素誘導
体である。
【０００８】更に、本発明では、式（Ｉ）で表されるＮ
−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩で
あってもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、
酢酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機
酸塩等を挙げることができる。
−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩で
あってもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、
酢酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機
酸塩等を挙げることができる。
【０００９】以下に、本発明の好ましい化合物の具体例
を示す。 （化合物１）N-ヒドロキシ-N-[12-[1-[2-(3-ピリジル)
インドリル]]ドデシル]尿素 （化合物４）N-[6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インド
リル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （化合物５）N-[6-[1-[5-クロロ-2-(3-ピリジル)インド
リル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （化合物６）N-ヒドロキシ-N-[8-[1-[2-(3-ピリジル)イ
ンドリル]]オクチル]尿素 （化合物１０）N-[6-[1-[5-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリ
ジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （化合物１１）N-ヒドロキシ-N-[10-[1-[2-(3-ピリジ
ル)インドリル]]デシル]尿素 （化合物１３）N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-メチル-2-(3-
ピリジル)インドリル]]ヘキシル]尿素 （化合物１５）N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピ
リジル)インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-N-ヒドロキシ
尿素 （化合物１９）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジル)
インドリル]]エチル]尿素 （化合物２０）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[2-メチル-3-(3-
ピリジル)インドリル]]エチル]尿素 （化合物２１）N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-(3-ピリジル)
インドリル]]ヘキシル]尿素 （化合物２２）N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[5-フルオロ-3-
(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素
を示す。 （化合物１）N-ヒドロキシ-N-[12-[1-[2-(3-ピリジル)
インドリル]]ドデシル]尿素 （化合物４）N-[6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インド
リル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （化合物５）N-[6-[1-[5-クロロ-2-(3-ピリジル)インド
リル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （化合物６）N-ヒドロキシ-N-[8-[1-[2-(3-ピリジル)イ
ンドリル]]オクチル]尿素 （化合物１０）N-[6-[1-[5-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリ
ジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （化合物１１）N-ヒドロキシ-N-[10-[1-[2-(3-ピリジ
ル)インドリル]]デシル]尿素 （化合物１３）N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-メチル-2-(3-
ピリジル)インドリル]]ヘキシル]尿素 （化合物１５）N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピ
リジル)インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-N-ヒドロキシ
尿素 （化合物１９）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジル)
インドリル]]エチル]尿素 （化合物２０）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[2-メチル-3-(3-
ピリジル)インドリル]]エチル]尿素 （化合物２１）N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-(3-ピリジル)
インドリル]]ヘキシル]尿素 （化合物２２）N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[5-フルオロ-3-
(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素
【００１０】本発明によって提供されるＮ−ヒドロキシ
尿素誘導体は、多くの方法により製造することができ、
また、用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合
物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて合成
される。即ち、式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以
下の反応工程（１）にしたがって合成することができ、
また、この反応工程以外の方法によって合成することも
できる。
尿素誘導体は、多くの方法により製造することができ、
また、用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合
物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて合成
される。即ち、式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以
下の反応工程（１）にしたがって合成することができ、
また、この反応工程以外の方法によって合成することも
できる。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａは
式（Ｉ）のそれと同一の意味を表す。） この製造方法に用いられている反応は、公知の標準的な
方法である。即ち、ヒドロキシルアミン（v）とトリメ
チルシリルイソシアナートを反応させることにより目的
物（ｖi）を得る。また、式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、Ｒ5がメチル基、シクロヘキシル基などで表さ
れる化合物は、ヒドロキシルアミンにそれぞれ対応する
Ｒ5−ＮＣＯ（メチルイソシアナート、シクロヘキシル
イソシアナートなど）を反応させることにより合成する
ことができる。
式（Ｉ）のそれと同一の意味を表す。） この製造方法に用いられている反応は、公知の標準的な
方法である。即ち、ヒドロキシルアミン（v）とトリメ
チルシリルイソシアナートを反応させることにより目的
物（ｖi）を得る。また、式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、Ｒ5がメチル基、シクロヘキシル基などで表さ
れる化合物は、ヒドロキシルアミンにそれぞれ対応する
Ｒ5−ＮＣＯ（メチルイソシアナート、シクロヘキシル
イソシアナートなど）を反応させることにより合成する
ことができる。
【００１３】ヒドロキシルアミン（v）は、ケトン、ア
ルデヒド（ii）またはアルコール（ｉ）から、公知の標
準的な方法を用いて容易に合成される。例えば、相当す
るアルコール（ｉ）を光延反応の条件を用いて、Ｎ，Ｏ
−ビス（tert-ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミ
ンと反応させ、ＮとＯが保護されたヒドロキシルアミン
（iv）を合成し、次いで、酸加水分解を行うことによ
り、ヒドロキシルアミンに導くことができる（ＷＯ９２
／０１６８２号公報参照）。別の方法として、ヒドロキ
シルアミン（v）は、カルボニル化合物（ii)すなわちケ
トンもしくはアルデヒドを塩酸ヒドロキシルアミンと反
応させてオキシム（iii)を合成し、次に適当な還元剤で
還元することによって合成される（ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサイエティー １９７１年９
３巻２８９７参照）。還元剤としては、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリ
エチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体な
どが挙げられ、好適なものとしてはシアノ水素化ホウ素
ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体等を挙げることがで
きる。
ルデヒド（ii）またはアルコール（ｉ）から、公知の標
準的な方法を用いて容易に合成される。例えば、相当す
るアルコール（ｉ）を光延反応の条件を用いて、Ｎ，Ｏ
−ビス（tert-ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミ
ンと反応させ、ＮとＯが保護されたヒドロキシルアミン
（iv）を合成し、次いで、酸加水分解を行うことによ
り、ヒドロキシルアミンに導くことができる（ＷＯ９２
／０１６８２号公報参照）。別の方法として、ヒドロキ
シルアミン（v）は、カルボニル化合物（ii)すなわちケ
トンもしくはアルデヒドを塩酸ヒドロキシルアミンと反
応させてオキシム（iii)を合成し、次に適当な還元剤で
還元することによって合成される（ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサイエティー １９７１年９
３巻２８９７参照）。還元剤としては、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリ
エチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体な
どが挙げられ、好適なものとしてはシアノ水素化ホウ素
ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体等を挙げることがで
きる。
【００１４】更に、合成中間体のアルデヒド、ケトン等
のカルボニル化合物（ii)は、標準的な方法で合成され
る。例えば、アルコール（ｉ）を酸化することによって
合成する。用いる酸化反応は、二酸化マンガン酸化、ジ
ョーンズ酸化、スワン酸化等が挙げられる。一方、合成
中間体のアルコール（ｉ）も、標準的な方法で合成され
る。例えば、アルデヒド、ケトンおよびエステルなどの
カルボニル化合物を種々の還元剤で還元することによっ
て合成する。ここで用いる還元剤としては、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウムなどが挙げられる。また、前記
アルコール（ｉ）は、別の方法として、カルボニル化合
物にグリニャール試薬、あるいは有機金属化合物などを
用いて合成することができる。反応試薬として好適なも
のは、メチルマグネシウムブロミドを挙げることができ
る。また、反応は−７８℃から室温の範囲で行われる
が、この場合０℃が好ましい。
のカルボニル化合物（ii)は、標準的な方法で合成され
る。例えば、アルコール（ｉ）を酸化することによって
合成する。用いる酸化反応は、二酸化マンガン酸化、ジ
ョーンズ酸化、スワン酸化等が挙げられる。一方、合成
中間体のアルコール（ｉ）も、標準的な方法で合成され
る。例えば、アルデヒド、ケトンおよびエステルなどの
カルボニル化合物を種々の還元剤で還元することによっ
て合成する。ここで用いる還元剤としては、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウムなどが挙げられる。また、前記
アルコール（ｉ）は、別の方法として、カルボニル化合
物にグリニャール試薬、あるいは有機金属化合物などを
用いて合成することができる。反応試薬として好適なも
のは、メチルマグネシウムブロミドを挙げることができ
る。また、反応は−７８℃から室温の範囲で行われる
が、この場合０℃が好ましい。
【００１５】反応工程中の合成中間体は、インドール化
合物から、標準的な方法で合成される。例えば、インド
ール化合物を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン等）中、強塩基（水素化ナトリウム等）
で処理し、アルキルハライド、アルコキシアルキルハラ
イド、ヒドロキシアルキルハライドまたはＮ−ヒドロキ
シアミノアルキルハライド等を反応させることにより合
成される。ヒドロキシアルキルハライドは保護基を有し
てもよく、例えばヒドロキシＣ1〜Ｃ20アルキルハライ
ドはtert-ブチルジフェニルシリル、tert-ブチルジメチ
ルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等
で、Ｎ−ヒドロキシアミノアルキルハライドはtert-ブ
トキシカルボニル等で保護されていてもよい。またこの
反応は１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類、ま
たは４−ジメチルアミノピリジンなどによって促進され
る。
合物から、標準的な方法で合成される。例えば、インド
ール化合物を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン等）中、強塩基（水素化ナトリウム等）
で処理し、アルキルハライド、アルコキシアルキルハラ
イド、ヒドロキシアルキルハライドまたはＮ−ヒドロキ
シアミノアルキルハライド等を反応させることにより合
成される。ヒドロキシアルキルハライドは保護基を有し
てもよく、例えばヒドロキシＣ1〜Ｃ20アルキルハライ
ドはtert-ブチルジフェニルシリル、tert-ブチルジメチ
ルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等
で、Ｎ−ヒドロキシアミノアルキルハライドはtert-ブ
トキシカルボニル等で保護されていてもよい。またこの
反応は１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類、ま
たは４−ジメチルアミノピリジンなどによって促進され
る。
【００１６】本発明では、次の式（II）
【００１７】
【化４】
【００１８】（式中Ｒ2、Ｒ3は、式（Ｉ）のそれと同一
の意味を表す。）で表される化合物のうち、Ｒ2がハロ
ゲン原子である化合物は、例えば、Ｒ2が水素原子であ
る化合物より、標準的な方法、例えば、Ｎ−ハロスクシ
ンイミドを反応させることにより合成される。また、式
（II）で表されるインドール化合物の出発物質は文献
（米国特許第３,４６８,８９４号公報、ジャーナル オ
ブ ケミカル ソサイエティー １９５５年２８６５頁
参照）に記載のもの、または、縮合剤、例えばエタノー
ル性塩化水素またはポリリン酸の存在下で対応する置換
されたフェニルヒドラジンおよび式３−ＰｙＣＯＣＨ2
Ｒ2のケトンから周知のフィッシャーのインドール合成
（フリーハン編集「ヘテロ サイクリック コンパウン
ズ インドールス パートＩ」２３２〜３１７頁）によ
って同様に製造される。
の意味を表す。）で表される化合物のうち、Ｒ2がハロ
ゲン原子である化合物は、例えば、Ｒ2が水素原子であ
る化合物より、標準的な方法、例えば、Ｎ−ハロスクシ
ンイミドを反応させることにより合成される。また、式
（II）で表されるインドール化合物の出発物質は文献
（米国特許第３,４６８,８９４号公報、ジャーナル オ
ブ ケミカル ソサイエティー １９５５年２８６５頁
参照）に記載のもの、または、縮合剤、例えばエタノー
ル性塩化水素またはポリリン酸の存在下で対応する置換
されたフェニルヒドラジンおよび式３−ＰｙＣＯＣＨ2
Ｒ2のケトンから周知のフィッシャーのインドール合成
（フリーハン編集「ヘテロ サイクリック コンパウン
ズ インドールス パートＩ」２３２〜３１７頁）によ
って同様に製造される。
【００１９】また、式（III）
【００２０】
【化５】
【００２１】（式中Ｒ6は、水素原子を表し、Ｒ7は、水
素原子または３−ピリジルメチル基を表し、Ｒ8は、水
素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す。）で表さ
れる中間体のうち、Ｒ7が３−ピリジルメチル基である
インドール化合物は、Ｒ7が水素原子であるインドール
化合物から標準的な方法で合成される。例えば、式（II
I）でＲ7が水素原子で表されるインドール化合物にグリ
ニャール試薬、あるいは有機金属化合物など、好適なも
のとしてはメチルマグネシウムブロミドを反応させ、次
に不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン等）中でハロゲン化アルキルを反応させることによ
り合成できる（特開昭５９−２２５１８１号公報参
照）。
素原子または３−ピリジルメチル基を表し、Ｒ8は、水
素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す。）で表さ
れる中間体のうち、Ｒ7が３−ピリジルメチル基である
インドール化合物は、Ｒ7が水素原子であるインドール
化合物から標準的な方法で合成される。例えば、式（II
I）でＲ7が水素原子で表されるインドール化合物にグリ
ニャール試薬、あるいは有機金属化合物など、好適なも
のとしてはメチルマグネシウムブロミドを反応させ、次
に不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン等）中でハロゲン化アルキルを反応させることによ
り合成できる（特開昭５９−２２５１８１号公報参
照）。
【００２２】更に、式（IV）
【００２３】
【化６】
【００２４】（式中、Ｒ9、Ｒ10は、水素原子、ハロゲ
ン原子またはメチル基を表す。）で表されるインドール
化合物の出発物質は、文献（欧州特許第６４３０５９号
公報）に記載のもの、あるいは、例えば濃硫酸等の縮合
剤の存在下で対応する置換されたフェニルヒドラジンお
よび対応するピリジン誘導体から、上記文献記載の方法
で製造される。上記、各反応で得られた化合物は、再結
晶、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
既知の方法によって単離、精製することができる。
ン原子またはメチル基を表す。）で表されるインドール
化合物の出発物質は、文献（欧州特許第６４３０５９号
公報）に記載のもの、あるいは、例えば濃硫酸等の縮合
剤の存在下で対応する置換されたフェニルヒドラジンお
よび対応するピリジン誘導体から、上記文献記載の方法
で製造される。上記、各反応で得られた化合物は、再結
晶、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
既知の方法によって単離、精製することができる。
【００２５】本発明の化合物のうち、いくつかのものに
おいては、不斉炭素を持っているため、光学活性体とし
ても存在し得る。したがって、本発明の化合物は、
（＋）および（−）の別々の光学活性体として、及びラ
セミ体、または、（±）混合物として存在し得る。ま
た、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化
学的手法によって得ることができる。
おいては、不斉炭素を持っているため、光学活性体とし
ても存在し得る。したがって、本発明の化合物は、
（＋）および（−）の別々の光学活性体として、及びラ
セミ体、または、（±）混合物として存在し得る。ま
た、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化
学的手法によって得ることができる。
【００２６】本発明の化合物をアレルギー性疾患または
炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口または非経
口などの適当な投与方法により投与することができる。
経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル
剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態
としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが
挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際して
は、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製
することができる。
炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口または非経
口などの適当な投与方法により投与することができる。
経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル
剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態
としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが
挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際して
は、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製
することができる。
【００２７】例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
【００２８】本発明の化合物を、アレルギー性疾患およ
び炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単
位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の
場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましく
は１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３
回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
び炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単
位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の
場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましく
は１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３
回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２９】
【実施例】次に本発明の実施例について説明する。 実施例１ （化合物１） N-ヒドロキシ-N-[12-[1-[2-(3-ピリジ
ル)インドリル]]ドデシル]尿素 （１）N,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-12-[1-[2-
(3-ピリジル)インドリル]ドデシルヒドロキシルアミン
の合成 アルゴン下、60％水素化ナトリウム(371mg)を懸濁させ
たジメチルホルムアミド(10ml）中に、2-(3-ピリジル)
インドール(1.5g)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液を
滴下し、室温で30分間攪拌した。0℃で12-N,O-ビス-(te
rt-ブトキシカルボニル)アミノドデシルブロミド(4.45
g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下し、室温で
2.5時間攪拌した。0℃で反応後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、N,O-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-12-[1-[2-(3
-ピリジン)インドリル]ドデシルヒドロキシルアミン(2.
72g)を得た。出発原料の2-(3-ピリジル)インドールは、
米国特許第３,４６８,８９４号公報に記載の方法で合成
した。また12-N,O-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノドデシルブロミドは以下の様にして製造した。アル
ゴン下、12-ブロモドデシルアルコール(5g)のテトラヒ
ドロフラン(100ml)溶液に、-10℃でトリフェニルホスフ
ィン(6.43g)とN,O-ビス-tert-ブトキシカルボニルヒド
ロキシルアミン(5.72g)を加え、次いでジエチルアゾジ
カルボキシレート(4.41ml)を滴下し、同温で5.5時間攪
拌した。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、12-N,O-ビス-(t
ert-ブトキシカルボニル)アミノドデシルブロミド(2.72
g)を得た。
ル)インドリル]]ドデシル]尿素 （１）N,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-12-[1-[2-
(3-ピリジル)インドリル]ドデシルヒドロキシルアミン
の合成 アルゴン下、60％水素化ナトリウム(371mg)を懸濁させ
たジメチルホルムアミド(10ml）中に、2-(3-ピリジル)
インドール(1.5g)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液を
滴下し、室温で30分間攪拌した。0℃で12-N,O-ビス-(te
rt-ブトキシカルボニル)アミノドデシルブロミド(4.45
g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下し、室温で
2.5時間攪拌した。0℃で反応後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、N,O-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-12-[1-[2-(3
-ピリジン)インドリル]ドデシルヒドロキシルアミン(2.
72g)を得た。出発原料の2-(3-ピリジル)インドールは、
米国特許第３,４６８,８９４号公報に記載の方法で合成
した。また12-N,O-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノドデシルブロミドは以下の様にして製造した。アル
ゴン下、12-ブロモドデシルアルコール(5g)のテトラヒ
ドロフラン(100ml)溶液に、-10℃でトリフェニルホスフ
ィン(6.43g)とN,O-ビス-tert-ブトキシカルボニルヒド
ロキシルアミン(5.72g)を加え、次いでジエチルアゾジ
カルボキシレート(4.41ml)を滴下し、同温で5.5時間攪
拌した。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、12-N,O-ビス-(t
ert-ブトキシカルボニル)アミノドデシルブロミド(2.72
g)を得た。
【００３０】（２）12-[1-[2-(3-ピリジル)インドリ
ル]]ドデシルヒドロキシルアミンの合成 （１）で得た生成物(2.72g)のジクロロメタン(15ml)溶
液に、トリフルオロ酢酸(15ml)を滴下し、室温で20分間
攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴
下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、12-[1-
[2-(3-ピリジル)インドリル]ドデシルヒドロキシルアミ
ン(1.64g)を得た。 （３）N-ヒドロキシ-N-[12-[1-[2-(3-ピリジル)インド
リル]ドデシル]尿素の合成 アルゴン下、（２）で得た生成物(1.64g)のテトラヒド
ロフラン(10ml)溶液に、トリメチルシリルイソシアナー
ト(608μl)を加え、室温で23時間攪拌した。反応後、水
を滴下して20分間攪拌したのち溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-ヒ
ドロキシ-N-[12-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]ドデシ
ル]尿素(1.34g)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03〜1.20(m,16H),1.46(m,4H),
3.29(m,2H),4.19(m,2H),6.22(s,2H),6.62(s,1H),7.07
(m,1H),7.19(m,1H),7.53(m,2H),7.58(d,1H),7.97(m,1
H),8.63(m,1H),8.75(d,1H),9.17(s,1H)
ル]]ドデシルヒドロキシルアミンの合成 （１）で得た生成物(2.72g)のジクロロメタン(15ml)溶
液に、トリフルオロ酢酸(15ml)を滴下し、室温で20分間
攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴
下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、12-[1-
[2-(3-ピリジル)インドリル]ドデシルヒドロキシルアミ
ン(1.64g)を得た。 （３）N-ヒドロキシ-N-[12-[1-[2-(3-ピリジル)インド
リル]ドデシル]尿素の合成 アルゴン下、（２）で得た生成物(1.64g)のテトラヒド
ロフラン(10ml)溶液に、トリメチルシリルイソシアナー
ト(608μl)を加え、室温で23時間攪拌した。反応後、水
を滴下して20分間攪拌したのち溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-ヒ
ドロキシ-N-[12-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]ドデシ
ル]尿素(1.34g)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03〜1.20(m,16H),1.46(m,4H),
3.29(m,2H),4.19(m,2H),6.22(s,2H),6.62(s,1H),7.07
(m,1H),7.19(m,1H),7.53(m,2H),7.58(d,1H),7.97(m,1
H),8.63(m,1H),8.75(d,1H),9.17(s,1H)
【００３１】実施例２ （化合物２） N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[2-(3-ピリジル)
インドリル]]ヘキシル]尿素 （１）1-(6-tert-ブチルジフェニルシリルオキシヘキシ
ル)-2-(3-ピリジル)インドールの合成 実施例１の（１）における12-N,O-ビス-(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノドデシルブロミドの代わりに、6-(te
rt-ブチルジフェニルシリルオキシ)ヘキシルブロミドを
用い、同様に処理することにより1-[6-(tert-ブチルジ
フェニルシリルオキシ)ヘキシル]-2-(3-ピリジル)イン
ドールを得た。出発原料の6-(tert-ブチルジフェニルシ
リル)オキシヘキシルブロミドは以下の様にして合成し
た。アルゴン下、6-ブロモヘキシルアルコール(5.36g)
とtert-ブチルジフェニルクロロシラン(10.25g)をイミ
ダゾール(3.45g)存在下、ジメチルホルムアミド(15ml)
中、室温で17.5時間攪拌し、反応後、0℃で水を滴下
し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(ter
t-ブチルジフェニルシリルオキシ)ヘキシルブロミド(1
0.45g)を得た。
インドリル]]ヘキシル]尿素 （１）1-(6-tert-ブチルジフェニルシリルオキシヘキシ
ル)-2-(3-ピリジル)インドールの合成 実施例１の（１）における12-N,O-ビス-(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノドデシルブロミドの代わりに、6-(te
rt-ブチルジフェニルシリルオキシ)ヘキシルブロミドを
用い、同様に処理することにより1-[6-(tert-ブチルジ
フェニルシリルオキシ)ヘキシル]-2-(3-ピリジル)イン
ドールを得た。出発原料の6-(tert-ブチルジフェニルシ
リル)オキシヘキシルブロミドは以下の様にして合成し
た。アルゴン下、6-ブロモヘキシルアルコール(5.36g)
とtert-ブチルジフェニルクロロシラン(10.25g)をイミ
ダゾール(3.45g)存在下、ジメチルホルムアミド(15ml)
中、室温で17.5時間攪拌し、反応後、0℃で水を滴下
し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(ter
t-ブチルジフェニルシリルオキシ)ヘキシルブロミド(1
0.45g)を得た。
【００３２】（２）6-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]
ヘキサノールの合成 （１）で得た生成物(1.77g)のテトラヒドロフラン(20m
l)溶液中、n-テトラブチルアンモニウムフルオリド水和
物(1.57g)存在下、テトラヒドロフラン(20ml)中、室温
で3時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、6-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサノール(9
35mg)を得た。 （３）N,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-6-[1-[2-(3
-ピリジル)インドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミンの
合成 アルゴン下、（２）で得た生成物(930mg)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液に、-10℃でトリフェニルホスフィ
ン(1.10g)とN,O-ビス-tert-ブトキシカルボニルヒドロ
キシルアミン(980mg)を加え、次いでジエチルアゾジカ
ルボキシレート(716ml)を滴下し、同温で2.5時間攪拌し
た。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、N,O-ビス(tert-ブト
キシカルボニル)-6-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘ
キシルヒドロキシルアミン(1.58g)を得た。
ヘキサノールの合成 （１）で得た生成物(1.77g)のテトラヒドロフラン(20m
l)溶液中、n-テトラブチルアンモニウムフルオリド水和
物(1.57g)存在下、テトラヒドロフラン(20ml)中、室温
で3時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、6-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサノール(9
35mg)を得た。 （３）N,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-6-[1-[2-(3
-ピリジル)インドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミンの
合成 アルゴン下、（２）で得た生成物(930mg)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液に、-10℃でトリフェニルホスフィ
ン(1.10g)とN,O-ビス-tert-ブトキシカルボニルヒドロ
キシルアミン(980mg)を加え、次いでジエチルアゾジカ
ルボキシレート(716ml)を滴下し、同温で2.5時間攪拌し
た。反応後、揮発物を減圧留去し，残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、N,O-ビス(tert-ブト
キシカルボニル)-6-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘ
キシルヒドロキシルアミン(1.58g)を得た。
【００３３】（４）N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[2-(3-ピリ
ジル)インドリル]]ヘキシル]尿素の合成 （３）で得た生成物(1.58mg)を実施例１の（２）〜
（３）と同様に処理することによりN-ヒドロキシ-N-[6-
[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]尿素(833mg)
を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.08(m,4H),1.33(m,2H),1.55(m,2
H),3.19(m,2H),4.19(m,2H),6.16(s,2H),6.63(s,1H),7.0
7(d,1H),7.20(d,1H),7.56(m,1H),8.65(m,1H),8.76(d,1
H),9.10(s,1H)
ジル)インドリル]]ヘキシル]尿素の合成 （３）で得た生成物(1.58mg)を実施例１の（２）〜
（３）と同様に処理することによりN-ヒドロキシ-N-[6-
[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]尿素(833mg)
を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.08(m,4H),1.33(m,2H),1.55(m,2
H),3.19(m,2H),4.19(m,2H),6.16(s,2H),6.63(s,1H),7.0
7(d,1H),7.20(d,1H),7.56(m,1H),8.65(m,1H),8.76(d,1
H),9.10(s,1H)
【００３４】実施例３ （化合物３） N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[2-(3-ピリジル)
インドリル]]エチル]尿素 （１）1-[2-(3-ピリジル)インドリル]酢酸エチルエステ
ルの合成 実施例１の（１）における12-N,O-ビス-(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノドデシルブロミドの代わりに2-ブロ
モ酢酸エチルエステルを用い、以下、同様に処理するこ
とにより1-[2-(3-ピリジル)インドリル]酢酸エチルエス
テルを得た。 （２）2-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]エタノールの
合成 アルゴン下、（１）で得た生成物(4.67g)のテトラヒド
ロフラン(120ml)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニ
ウム(1.73g)を懸濁させ、0℃で15分攪拌した。反応後、
0℃で水(3.3ml)、15％水酸化ナトリウム水溶液(3.3m
l)、水(9.9ml)を滴下し室温で15分間攪拌した。硫酸マ
グネシウムを加え、さらに１時間攪拌した後不溶分を濾
去、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、2-[1-[2-(3-ピリジル)インド
リル]]エタノール(3.01g)を得た。 （３）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[2-(3-ピリジル)インドリ
ル]]エチル]尿素の合成 （２）で得た生成物(3.31g)を実施例２の（３）〜
（４）と同様に処理することによりN-ヒドロキシ-N-[2-
[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]エチル]尿素(488mg)を
得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 3.61(m,2H),4.30(m,2H),6.35(s,2
H),6.65(s,1H),7.10(m,1H),7.23(m,1H),7.53(m,2H),7.5
8(m,1H),8.01(m,1H),8.64(m,1H),8.78(d,1H),9.47(s,1
H)
インドリル]]エチル]尿素 （１）1-[2-(3-ピリジル)インドリル]酢酸エチルエステ
ルの合成 実施例１の（１）における12-N,O-ビス-(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノドデシルブロミドの代わりに2-ブロ
モ酢酸エチルエステルを用い、以下、同様に処理するこ
とにより1-[2-(3-ピリジル)インドリル]酢酸エチルエス
テルを得た。 （２）2-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]エタノールの
合成 アルゴン下、（１）で得た生成物(4.67g)のテトラヒド
ロフラン(120ml)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニ
ウム(1.73g)を懸濁させ、0℃で15分攪拌した。反応後、
0℃で水(3.3ml)、15％水酸化ナトリウム水溶液(3.3m
l)、水(9.9ml)を滴下し室温で15分間攪拌した。硫酸マ
グネシウムを加え、さらに１時間攪拌した後不溶分を濾
去、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、2-[1-[2-(3-ピリジル)インド
リル]]エタノール(3.01g)を得た。 （３）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[2-(3-ピリジル)インドリ
ル]]エチル]尿素の合成 （２）で得た生成物(3.31g)を実施例２の（３）〜
（４）と同様に処理することによりN-ヒドロキシ-N-[2-
[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]エチル]尿素(488mg)を
得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 3.61(m,2H),4.30(m,2H),6.35(s,2
H),6.65(s,1H),7.10(m,1H),7.23(m,1H),7.53(m,2H),7.5
8(m,1H),8.01(m,1H),8.64(m,1H),8.78(d,1H),9.47(s,1
H)
【００３５】実施例４ （化合物４） N-[6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （１）6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘ
キサナールの合成 アルゴン下、オキザリルクロリド(5.18ml)のジクロロメ
タン(40ml)溶液に、-78℃でジメチルスルホキシド(8.43
ml)を滴下し、15分間攪拌した。ついで、同温で実施例
２の（２）で得た生成物(7.0g)のジクロロメタン(55ml)
溶液を滴下し、-78℃で１時間攪拌した。更に、トリエ
チルアミン(26.5ml)を加え、0℃で１時間攪拌した。反
応後、水を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を、減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[1-[3-クロ
ロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサナール(4.74g)を
得た。 （２）6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘ
キサナールオキシムの合成 （１）で得た生成物(4.04g)のエタノール(30ml)溶液
に、ピリジン(30ml)と塩酸ヒドロキシルアミン(1.44g)
を加え、室温で3時間攪拌した。反応後、酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、6-[1-[3-クロロ-2
-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサナールオキシム(4.39
g)を得た。
ドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （１）6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘ
キサナールの合成 アルゴン下、オキザリルクロリド(5.18ml)のジクロロメ
タン(40ml)溶液に、-78℃でジメチルスルホキシド(8.43
ml)を滴下し、15分間攪拌した。ついで、同温で実施例
２の（２）で得た生成物(7.0g)のジクロロメタン(55ml)
溶液を滴下し、-78℃で１時間攪拌した。更に、トリエ
チルアミン(26.5ml)を加え、0℃で１時間攪拌した。反
応後、水を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を、減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[1-[3-クロ
ロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサナール(4.74g)を
得た。 （２）6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘ
キサナールオキシムの合成 （１）で得た生成物(4.04g)のエタノール(30ml)溶液
に、ピリジン(30ml)と塩酸ヒドロキシルアミン(1.44g)
を加え、室温で3時間攪拌した。反応後、酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、6-[1-[3-クロロ-2
-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサナールオキシム(4.39
g)を得た。
【００３６】（３）6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)イ
ンドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミンの合成 アルゴン下、（２）で得た生成物(2.05g)の酢酸(30ml)
溶液に、0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.21g)を
加え、0℃で45分間攪拌した。反応後、0℃で飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)イ
ンドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミン(961mg)を得
た。 （４）N-[6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]
ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素の合成 （３）で得た生成物(961mg)を、実施例１の（３）と同
様に処理することによりN-[6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリ
ジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素(556mg)
を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03(m,4H),1.30(m,2H),1.48(m,2
H),3.17(m,2H),4.14(m,2H),6.18(s,2H),7.21(m,1H),7.3
2(m,1H),7.56(d,1H),7.61(m,1H),7.65(d,1H),8.01(m,1
H),8.71(d,1H),8.75(d,1H),9.10(s,1H)
ンドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミンの合成 アルゴン下、（２）で得た生成物(2.05g)の酢酸(30ml)
溶液に、0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.21g)を
加え、0℃で45分間攪拌した。反応後、0℃で飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)イ
ンドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミン(961mg)を得
た。 （４）N-[6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]
ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素の合成 （３）で得た生成物(961mg)を、実施例１の（３）と同
様に処理することによりN-[6-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリ
ジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素(556mg)
を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03(m,4H),1.30(m,2H),1.48(m,2
H),3.17(m,2H),4.14(m,2H),6.18(s,2H),7.21(m,1H),7.3
2(m,1H),7.56(d,1H),7.61(m,1H),7.65(d,1H),8.01(m,1
H),8.71(d,1H),8.75(d,1H),9.10(s,1H)
【００３７】実施例５ （化合物５） N-[6-[1-[5-クロロ-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 実施例１の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドールを12-ブロ
モドデシルアルコールの代わりに6-ブロモヘキシルアル
コールを用い、以下同様に処理することにより、N-[6-
[1-[5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]-N
-ヒドロキシ尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.05(m,4H),1.30(m,2H),1.50(m,2
H),3.18(m,2H),4.20(m,2H),6.20(s,2H),6.63(s,1H),7.2
0(m,1H),7.56(m,1H),7.61(d,1H),7.64(d,1H),8.00(m,1
H),8.66(m,1H),8.77(d,1H),9.11(s,1H)
ドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 実施例１の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドールを12-ブロ
モドデシルアルコールの代わりに6-ブロモヘキシルアル
コールを用い、以下同様に処理することにより、N-[6-
[1-[5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]-N
-ヒドロキシ尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.05(m,4H),1.30(m,2H),1.50(m,2
H),3.18(m,2H),4.20(m,2H),6.20(s,2H),6.63(s,1H),7.2
0(m,1H),7.56(m,1H),7.61(d,1H),7.64(d,1H),8.00(m,1
H),8.66(m,1H),8.77(d,1H),9.11(s,1H)
【００３８】実施例６ （化合物６） N-ヒドロキシ-N-[8-[1-[2-(3-ピリジル)
インドリル]]オクチル]尿素 実施例１の（１）における12-ブロモドデシルアルコー
ルの代わりに8-ブロモオクチルアルコールを用い、以下
同様な反応を行うことにより合成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.05(m,8H),1.39(m,2H),1.52(m,2
H),3.24(m,2H),4.20(m,2H),6.20(s,2H),6.62(s,1H),7.0
7(m,1H),7.19(m,1H),7.58(m,2H),7.58(d,1H),7.98(m,1
H),8.64(m,1H),8.76(d,1H),9.15(s,1H)
インドリル]]オクチル]尿素 実施例１の（１）における12-ブロモドデシルアルコー
ルの代わりに8-ブロモオクチルアルコールを用い、以下
同様な反応を行うことにより合成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.05(m,8H),1.39(m,2H),1.52(m,2
H),3.24(m,2H),4.20(m,2H),6.20(s,2H),6.62(s,1H),7.0
7(m,1H),7.19(m,1H),7.58(m,2H),7.58(d,1H),7.98(m,1
H),8.64(m,1H),8.76(d,1H),9.15(s,1H)
【００３９】実施例７ （化合物７） N-ヒドロキシ-N-[4-[1-[2-(3-ピリジル)
インドリル]]ブチル]尿素 実施例２の（１）における6-ブロモヘキシルアルコール
の代わりに4-クロロブタノールを用い、以下同様な反応
を行うことにより合成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.31(m,2H),1.55(m,2H),3.19(m,2
H),4.20(m,2H),6.21(s,2H),6.63(s,1H),7.07(m,1H),7.1
9(m,1H),7.55(m,1H),7.58(m,2H),7.98(m,1H),8.64(m,1
H),8.77(d,1H),9.15(s,1H)
インドリル]]ブチル]尿素 実施例２の（１）における6-ブロモヘキシルアルコール
の代わりに4-クロロブタノールを用い、以下同様な反応
を行うことにより合成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.31(m,2H),1.55(m,2H),3.19(m,2
H),4.20(m,2H),6.21(s,2H),6.63(s,1H),7.07(m,1H),7.1
9(m,1H),7.55(m,1H),7.58(m,2H),7.98(m,1H),8.64(m,1
H),8.77(d,1H),9.15(s,1H)
【００４０】実施例８ （化合物８） N-[4-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]ブチル]-N-ヒドロキシ尿素 （１）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブチ
ル]-3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドールの合成 実施例２の（１）と同様にして得た1-[4-(tert-ブチル
ジフェニルシリルオキシ)ブチル]-2-(3-ピリジル)イン
ドール(1.99g)のエタノール（9ml）、水（1ml)混液にN-
クロロスクシンイミド(504mg)を溶解し、室温で4.5時間
反応した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリル
オキシ)ブチル]-3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドール
(1.24g)を得た。 （２）N-[4-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]
ブチル]-N-ヒドロキシ尿素の合成 （１）で得た生成物(1.24g)を、実施例２の（２）〜
（５）と同様に反応することにより、N-[4-[1-[3-クロ
ロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ブチル]-N-ヒドロキシ
尿素(352mg)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.26(m,2H),1.49(m,2H),3.16(m,2
H),4.15(m,2H),6.24(s,2H),7.21(m,1H),7.31(m,1H),7.5
6(d,1H),7.62(m,1H),7.68(d,1H),8.00(d,1H),8.72(d,1
H),8.75(d,1H),9.15(s,1H)
ドリル]]ブチル]-N-ヒドロキシ尿素 （１）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブチ
ル]-3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドールの合成 実施例２の（１）と同様にして得た1-[4-(tert-ブチル
ジフェニルシリルオキシ)ブチル]-2-(3-ピリジル)イン
ドール(1.99g)のエタノール（9ml）、水（1ml)混液にN-
クロロスクシンイミド(504mg)を溶解し、室温で4.5時間
反応した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリル
オキシ)ブチル]-3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドール
(1.24g)を得た。 （２）N-[4-[1-[3-クロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]
ブチル]-N-ヒドロキシ尿素の合成 （１）で得た生成物(1.24g)を、実施例２の（２）〜
（５）と同様に反応することにより、N-[4-[1-[3-クロ
ロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ブチル]-N-ヒドロキシ
尿素(352mg)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.26(m,2H),1.49(m,2H),3.16(m,2
H),4.15(m,2H),6.24(s,2H),7.21(m,1H),7.31(m,1H),7.5
6(d,1H),7.62(m,1H),7.68(d,1H),8.00(d,1H),8.72(d,1
H),8.75(d,1H),9.15(s,1H)
【００４１】実施例９ （化合物９） N-[6-[1-[3,5-ジクロロ-2-(3-ピリジル)
インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （１）N,O-ビス-tert-ブトキシカルボニル-6-[1-[3,5-
ジクロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシルヒドロ
キシルアミンの合成 実施例１の（１）と同様に処理して得た、N,O-ビス-ter
t-ブトキシカルボニル-6-[1-[5-クロロ-2-(3-ピリジン)
インドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミン(1.5g)を実施
例８の（１）と同様に処理することにより、N,O-ビス-
(tert-ブトキシカルボニル)-6-[1-[3,5-ジクロロ-2-(3-
ピリジン)インドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミン(1.
13g)を得た。 （２）N-[6-[1-[3,5-ジクロロ-2-(3-ピリジル)インドリ
ル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素の合成 （１）で得た生成物(1.13g)を実施例１の（２）〜
（３）と同様の反応により、N-[6-[1-[3,5-ジクロロ-2-
(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素
(425mg)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.01(m,4H),1.30(m,2H),1.45(m,2
H),3.17(m,2H),4.14(m,2H),6.21(s,2H),7.31(m,1H),7.5
7(d,1H),7.62(m,1H),7.72(d,1H),8.02(d,1H),8.74(m,1
H),8.75(d,1H),9.11(s,1H)
インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 （１）N,O-ビス-tert-ブトキシカルボニル-6-[1-[3,5-
ジクロロ-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシルヒドロ
キシルアミンの合成 実施例１の（１）と同様に処理して得た、N,O-ビス-ter
t-ブトキシカルボニル-6-[1-[5-クロロ-2-(3-ピリジン)
インドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミン(1.5g)を実施
例８の（１）と同様に処理することにより、N,O-ビス-
(tert-ブトキシカルボニル)-6-[1-[3,5-ジクロロ-2-(3-
ピリジン)インドリル]]ヘキシルヒドロキシルアミン(1.
13g)を得た。 （２）N-[6-[1-[3,5-ジクロロ-2-(3-ピリジル)インドリ
ル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素の合成 （１）で得た生成物(1.13g)を実施例１の（２）〜
（３）と同様の反応により、N-[6-[1-[3,5-ジクロロ-2-
(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素
(425mg)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.01(m,4H),1.30(m,2H),1.45(m,2
H),3.17(m,2H),4.14(m,2H),6.21(s,2H),7.31(m,1H),7.5
7(d,1H),7.62(m,1H),7.72(d,1H),8.02(d,1H),8.74(m,1
H),8.75(d,1H),9.11(s,1H)
【００４２】実施例１０ （化合物１０） N-[6-[1-[5-クロロ-3-メチル-2-(3-ピ
リジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 実施例５における5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドール
の代わりに5-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)インドー
ルを用い、以下同様に処理することにより、N-[6-[1-[5
-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシ
ル]-N-ヒドロキシ尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.02(m,4H),1.30(m,2H),1.42(m,2
H),3.17(m,2H),4.05(m,2H),6.18(s,2H),7.18(m,1H),7.5
4(d,1H),7.58(m,1H),7.61(d,1H),7.91(m,1H),8.66(d,1
H),8.68(m,1H),9.11(s,1H)
リジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 実施例５における5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドール
の代わりに5-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)インドー
ルを用い、以下同様に処理することにより、N-[6-[1-[5
-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシ
ル]-N-ヒドロキシ尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.02(m,4H),1.30(m,2H),1.42(m,2
H),3.17(m,2H),4.05(m,2H),6.18(s,2H),7.18(m,1H),7.5
4(d,1H),7.58(m,1H),7.61(d,1H),7.91(m,1H),8.66(d,1
H),8.68(m,1H),9.11(s,1H)
【００４３】実施例１１ （化合物１１） N-ヒドロキシ-N-[10-[1-[2-(3-ピリジ
ル)インドリル]]デシル]尿素 実施例１の（１）における12-ブロモドデシルアルコー
ルの代わりに10-ブロモデシルアルコールを用い、以下
同様に処理することにより、N-ヒドロキシ-N-[10-[1-[2
-(3-ピリジル)インドリル]]デシル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03〜1.16(m,12H),1.46(m,2H),
1.51(m,2H),3.28(m,2H),4.20(m,2H),6.20(s,2H),6.62
(s,1H),7.07(m,1H),7.19(m,1H),7.54(m,2H),7.58(d,1
H),7.97(m,1H),8.64(m,1H),8.76(d,1H),9.16(s,1H)
ル)インドリル]]デシル]尿素 実施例１の（１）における12-ブロモドデシルアルコー
ルの代わりに10-ブロモデシルアルコールを用い、以下
同様に処理することにより、N-ヒドロキシ-N-[10-[1-[2
-(3-ピリジル)インドリル]]デシル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03〜1.16(m,12H),1.46(m,2H),
1.51(m,2H),3.28(m,2H),4.20(m,2H),6.20(s,2H),6.62
(s,1H),7.07(m,1H),7.19(m,1H),7.54(m,2H),7.58(d,1
H),7.97(m,1H),8.64(m,1H),8.76(d,1H),9.16(s,1H)
【００４４】実施例１２ （化合物１２） N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-
ピリジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 実施例５における5-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イ
ンドールの代わりに5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジ
ル)インドールを用い、以下同様に処理することによ
り、N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イ
ンドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03(m,4H),1.30(m,2H),1.43(m,2
H),2.14(s,3H),3.17(t,2H),4.05(t,2H),6.18(s,2H),7.0
3(m,1H),7.33(m,1H),7.52(m,1H),7.58(m,1H),7.90(m,1
H),8.65(d,1H),8.68(m,1H),9.11(s,1H)
ピリジル)インドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素 実施例５における5-クロロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イ
ンドールの代わりに5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジ
ル)インドールを用い、以下同様に処理することによ
り、N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イ
ンドリル]]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03(m,4H),1.30(m,2H),1.43(m,2
H),2.14(s,3H),3.17(t,2H),4.05(t,2H),6.18(s,2H),7.0
3(m,1H),7.33(m,1H),7.52(m,1H),7.58(m,1H),7.90(m,1
H),8.65(d,1H),8.68(m,1H),9.11(s,1H)
【００４５】実施例１３ （化合物１３） N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-メチル-2-
(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例５における5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドール
の代わりに3-メチル-2-(3-ピリジル)インドールを用
い、以下同様に処理することにより、N-ヒドロキシ-N-
[6-[1-[3-メチル-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシ
ル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03(m,4H),1.30(m,2H),1.43(m,2
H),2.18(s,3H),3.17(m,2H),4.05(m,2H),6.20(s,2H),7.0
8(m,1H),7.20(m,1H),7.50(m,1H),7.56(d,1H),7.58(d,1
H),7.80(m,1H),8.66(m,1H),8.67(d,1H),9.12(s,1H)
(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例５における5-クロロ-2-(3-ピリジル)インドール
の代わりに3-メチル-2-(3-ピリジル)インドールを用
い、以下同様に処理することにより、N-ヒドロキシ-N-
[6-[1-[3-メチル-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシ
ル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.03(m,4H),1.30(m,2H),1.43(m,2
H),2.18(s,3H),3.17(m,2H),4.05(m,2H),6.20(s,2H),7.0
8(m,1H),7.20(m,1H),7.50(m,1H),7.56(d,1H),7.58(d,1
H),7.80(m,1H),8.66(m,1H),8.67(d,1H),9.12(s,1H)
【００４６】実施例１４ （化合物１４） N'-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-N-
[12-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ドデシル]尿素 実施例１の（３）におけるトリメチルシリルイソシアナ
ートの代わりにシクロヘキシルイソシアナートを用いる
ことにより、N'-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-N-[12-
[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ドデシル]尿素を得
た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.04〜1.36(m,22H),1.46〜1.70
(m,8H),3.34〜3.37(m,1H),3.28(t,1H),4.20(t,1H),6.43
(d,1H),6.62(s,1H),7.07(t,1H),7.19(t,1H),7.53〜7.55
(m,2H),7.58(d,1H),7.97(m,1H),8.64(m,1H),8.76(d,1
H),9.12(s,1H)
[12-[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ドデシル]尿素 実施例１の（３）におけるトリメチルシリルイソシアナ
ートの代わりにシクロヘキシルイソシアナートを用いる
ことにより、N'-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-N-[12-
[1-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ドデシル]尿素を得
た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.04〜1.36(m,22H),1.46〜1.70
(m,8H),3.34〜3.37(m,1H),3.28(t,1H),4.20(t,1H),6.43
(d,1H),6.62(s,1H),7.07(t,1H),7.19(t,1H),7.53〜7.55
(m,2H),7.58(d,1H),7.97(m,1H),8.64(m,1H),8.76(d,1
H),9.12(s,1H)
【００４７】実施例１５ （化合物１５） N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-
ピリジル)インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-N-ヒドロキ
シ尿素 （１）6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]ヘキサナールの合成 実施例２の（２）と同様の反応で得た、6-[1-[5-フルオ
ロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサノール
(3.05g)を、実施例４の（１）と同様に処理することに
より、6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]ヘキサナール(2.56g)を得た。 （２）6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]-2-ヘプタノールの合成 アルゴン下、（１）で得た生成物(1.5g)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液に0℃でメチルマグネシウム１Ｍテト
ラヒドロフラン溶液(9ml)を加え、室温で１時間反応し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸
エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピ
リジル)インドリル]]-2-ヘプタノール(1.76g)を得た。 （３）N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)
インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素の
合成 （２）で得た生成物(1.76g)を実施例２の（３）〜
（４）と同様の方法で処理しN-[6-[1-[5-フルオロ-3-メ
チル-2-(3-ピリジル)インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-
N-ヒドロキシ尿素(723mg)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 0.87〜1.41(m,6H)2.14(s,3H),3.9
2(m,1H),4.04(m,3H),6.15(s,2H),7.03(m,1H),7.32(m,1
H),7.51(m,1H),7.58(m,1H),7.90(m,1H),8.65(d,1H),8.6
7(m,1H),8.70(s,1H)
ピリジル)インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-N-ヒドロキ
シ尿素 （１）6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]ヘキサナールの合成 実施例２の（２）と同様の反応で得た、6-[1-[5-フルオ
ロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサノール
(3.05g)を、実施例４の（１）と同様に処理することに
より、6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]ヘキサナール(2.56g)を得た。 （２）6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)イン
ドリル]]-2-ヘプタノールの合成 アルゴン下、（１）で得た生成物(1.5g)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液に0℃でメチルマグネシウム１Ｍテト
ラヒドロフラン溶液(9ml)を加え、室温で１時間反応し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、酢酸
エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピ
リジル)インドリル]]-2-ヘプタノール(1.76g)を得た。 （３）N-[6-[1-[5-フルオロ-3-メチル-2-(3-ピリジル)
インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-N-ヒドロキシ尿素の
合成 （２）で得た生成物(1.76g)を実施例２の（３）〜
（４）と同様の方法で処理しN-[6-[1-[5-フルオロ-3-メ
チル-2-(3-ピリジル)インドリル]-1-メチル]ヘキシル]-
N-ヒドロキシ尿素(723mg)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 0.87〜1.41(m,6H)2.14(s,3H),3.9
2(m,1H),4.04(m,3H),6.15(s,2H),7.03(m,1H),7.32(m,1
H),7.51(m,1H),7.58(m,1H),7.90(m,1H),8.65(d,1H),8.6
7(m,1H),8.70(s,1H)
【００４８】実施例１６ （化合物１６） 6-[3-[1-[6-(N-ヒドロキシウレイドヘ
キシル)]-2-(3-ピリジル)インドール]]ヘキサン酸 6-[3-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサン酸(855mg)
を実施例１の（１）〜（３）と同様に処理することによ
り、6-[3-[1-[6-(N-ヒドロキシウレイドヘキシル)]-2-
(3-ピリジル)インドール]]ヘキサン酸(714mg)を得た。
出発原料の[3-[2-(3-ピリジル)インドール]]ヘキサン酸
は、特開昭５９−２２５１８１号公報に準じて合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.26〜1.34(m,6H),1.53(m,6H),1.
63(m,2H),2.24(m,2H),2.83(m,2H),3.28(m,2H),3.96(m,1
H),6.21(s,2H),7.03(m,1H),7.13(m,1H),7.37(d,1H),7.5
3(m,1H),7.56(d,1H),7.81(m,1H),8.56(m,1H),8.82(d,1
H),9.17(s,1H),11.28(s,1H)
キシル)]-2-(3-ピリジル)インドール]]ヘキサン酸 6-[3-[2-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキサン酸(855mg)
を実施例１の（１）〜（３）と同様に処理することによ
り、6-[3-[1-[6-(N-ヒドロキシウレイドヘキシル)]-2-
(3-ピリジル)インドール]]ヘキサン酸(714mg)を得た。
出発原料の[3-[2-(3-ピリジル)インドール]]ヘキサン酸
は、特開昭５９−２２５１８１号公報に準じて合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.26〜1.34(m,6H),1.53(m,6H),1.
63(m,2H),2.24(m,2H),2.83(m,2H),3.28(m,2H),3.96(m,1
H),6.21(s,2H),7.03(m,1H),7.13(m,1H),7.37(d,1H),7.5
3(m,1H),7.56(d,1H),7.81(m,1H),8.56(m,1H),8.82(d,1
H),9.17(s,1H),11.28(s,1H)
【００４９】実施例１７ （化合物１７） N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジ
ルメチル)インドリル]]エチル]尿素 （１）3-(3-ピリジルメチル)インドールの合成 アルゴン下、インドール(10g)をジエチルエーテル(100m
l)に溶解し、0℃でメチルマグネシウムブロミド３Ｍジ
エチルエーテル溶液(50ml)を滴下し、室温で2時間攪拌
する。0℃で3-クロロメチルピリジン塩酸塩(7g)、ベン
ゼン(90ml)を加え、110℃で8時間還流し、ジエチルエー
テルを留去する。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、3-(3-ピリジルメチル)
インドール(8.80g)を得た。 （２）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジルメチル)イ
ンドリル]]エチル]尿素の合成 （２）で得た生成物を実施例３の（１）〜（３）と同様
の反応により、N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジル
メチル)インドリル]]エチル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 3.67(t,1H),4.04(s,1H),4.26(t,1
H),6.36(s,2H),6.97(t,2H),7.12(t,1H),7.24(s,1H),7.2
7(m,1H),7.42(d,1H),7.44(d,1H),7.63(m,1H),8.37(m,1
H),8.55(d,1H),9.52(s,1H)
ルメチル)インドリル]]エチル]尿素 （１）3-(3-ピリジルメチル)インドールの合成 アルゴン下、インドール(10g)をジエチルエーテル(100m
l)に溶解し、0℃でメチルマグネシウムブロミド３Ｍジ
エチルエーテル溶液(50ml)を滴下し、室温で2時間攪拌
する。0℃で3-クロロメチルピリジン塩酸塩(7g)、ベン
ゼン(90ml)を加え、110℃で8時間還流し、ジエチルエー
テルを留去する。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を滴下、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、3-(3-ピリジルメチル)
インドール(8.80g)を得た。 （２）N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジルメチル)イ
ンドリル]]エチル]尿素の合成 （２）で得た生成物を実施例３の（１）〜（３）と同様
の反応により、N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジル
メチル)インドリル]]エチル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 3.67(t,1H),4.04(s,1H),4.26(t,1
H),6.36(s,2H),6.97(t,2H),7.12(t,1H),7.24(s,1H),7.2
7(m,1H),7.42(d,1H),7.44(d,1H),7.63(m,1H),8.37(m,1
H),8.55(d,1H),9.52(s,1H)
【００５０】実施例１８ （化合物１８） N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-(3-ピリジ
ルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例１７の（１）で得た生成物を実施例２の（１）〜
（４）と同様の反応により、N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-
(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素を得
た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.24(m,4H),1.44(m,2H),1.71(m,2
H),3.27(m,2H),4.05(s,2H),4.10(m,2H),6.20(s,2H),6.9
6(m,1H),7.10(m,1H),7.21(s,1H),7.27(m,1H),7.41(d,1
H),7.44(d,1H),7.63(m,1H),8.36(m,1H),8.54(d,1H),9.1
6(s,1H)
ルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例１７の（１）で得た生成物を実施例２の（１）〜
（４）と同様の反応により、N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-
(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素を得
た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 1.24(m,4H),1.44(m,2H),1.71(m,2
H),3.27(m,2H),4.05(s,2H),4.10(m,2H),6.20(s,2H),6.9
6(m,1H),7.10(m,1H),7.21(s,1H),7.27(m,1H),7.41(d,1
H),7.44(d,1H),7.63(m,1H),8.36(m,1H),8.54(d,1H),9.1
6(s,1H)
【００５１】実施例１９ （化合物１９） N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-ピリジ
ル)インドリル]]エチル]尿素 実施例３の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに3-(3-ピリジル)インドールを用い、以下、同様
な反応を行うことによりN-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-
ピリジル)インドリル]]エチル]尿素を得た。出発原料の
3-(3-ピリジル)インドールは、欧州特許第６４３０５９
号公報に記載の方法で合成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 3.76(t,2H),4.39(t,2H),6.43(s,2
H),7.16(m,1H),7.25(m,1H),7.45(m,1H),7.58(d,1H),7.8
7〜7.88(m,1H),8.05(m,1H),8.43(m,1H),8.90(d,1H),9.5
6(s,1H)
ル)インドリル]]エチル]尿素 実施例３の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに3-(3-ピリジル)インドールを用い、以下、同様
な反応を行うことによりN-ヒドロキシ-N-[2-[1-[3-(3-
ピリジル)インドリル]]エチル]尿素を得た。出発原料の
3-(3-ピリジル)インドールは、欧州特許第６４３０５９
号公報に記載の方法で合成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 3.76(t,2H),4.39(t,2H),6.43(s,2
H),7.16(m,1H),7.25(m,1H),7.45(m,1H),7.58(d,1H),7.8
7〜7.88(m,1H),8.05(m,1H),8.43(m,1H),8.90(d,1H),9.5
6(s,1H)
【００５２】実施例２０ （化合物２０） N-ヒドロキシ-N-[2-[1-[2-メチル-3-
(3-ピリジル)インドリル]]エチル]尿素 実施例３の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに2-メチル-3-(3-ピリジル)インドールを用い、
以下、同様な反応を行うことによりN-ヒドロキシ-N-[2-
[1-[2-メチル-3-(3-ピリジル)インドリル]]エチル]尿素
を得た。出発原料の2-メチル-3-(3-ピリジル)インドー
ルは、欧州特許第６４３０５９号公報に記載の方法で合
成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 2.51(s,3H),3.68(t,2H),4.37(t,2
H),6.46(s,2H),7.09(t,1H),7.19(t,1H),7.50〜7.53(m,3
H),7.87(br.d,2H),8.52(br.d,1H),8.68(s,1H),9.62(s,1
H)
(3-ピリジル)インドリル]]エチル]尿素 実施例３の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに2-メチル-3-(3-ピリジル)インドールを用い、
以下、同様な反応を行うことによりN-ヒドロキシ-N-[2-
[1-[2-メチル-3-(3-ピリジル)インドリル]]エチル]尿素
を得た。出発原料の2-メチル-3-(3-ピリジル)インドー
ルは、欧州特許第６４３０５９号公報に記載の方法で合
成した。1 H-NMR(DMSO-d6): δ 2.51(s,3H),3.68(t,2H),4.37(t,2
H),6.46(s,2H),7.09(t,1H),7.19(t,1H),7.50〜7.53(m,3
H),7.87(br.d,2H),8.52(br.d,1H),8.68(s,1H),9.62(s,1
H)
【００５３】実施例 ２１ （化合物２１） N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[3-(3-ピリジ
ル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例３の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに3-(3-ピリジル)インドールを、2-ブロモ酢酸エ
チルエステルの代わりに6-ブロモヘキサン酸エチルエス
テルを用い、以下、同様な反応を行うことによりN-ヒド
ロキシ-N-[6-[1-[3-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシ
ル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ1.22〜1.42(m,4H),1.41〜1.52(m,2
H),1.73〜1.87(m,2H),3.30(t,2H),4.23(t,2H),6.21(s,2
H),7.14(t,1H),7.23(t,1H),7.44(m,1H),7.57(d,1H),7.8
8(d,1H),7.90(s,1H),8.07(m,1H),8.43(m,1H),8.91(d,1
H),9.14(s,1H)
ル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例３の（１）における2-(3-ピリジル)インドールの
代わりに3-(3-ピリジル)インドールを、2-ブロモ酢酸エ
チルエステルの代わりに6-ブロモヘキサン酸エチルエス
テルを用い、以下、同様な反応を行うことによりN-ヒド
ロキシ-N-[6-[1-[3-(3-ピリジル)インドリル]]ヘキシ
ル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ1.22〜1.42(m,4H),1.41〜1.52(m,2
H),1.73〜1.87(m,2H),3.30(t,2H),4.23(t,2H),6.21(s,2
H),7.14(t,1H),7.23(t,1H),7.44(m,1H),7.57(d,1H),7.8
8(d,1H),7.90(s,1H),8.07(m,1H),8.43(m,1H),8.91(d,1
H),9.14(s,1H)
【００５４】実施例２２ （化合物２２） N-ヒドロキシ-N-[6-[1-[5-フルオロ-3
-(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例１７の（１）におけるインドールの代わりに5-フ
ルオロインドールを、2-ブロモ酢酸エチルエステルの代
わりに6-ブロモヘキサン酸エチルエステルを用い、以
下、同様な反応を行うことによりN-ヒドロキシ-N-[6-[1
-[5-フルオロ-3-(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキ
シル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ1.12〜1.34(m,4H),1.34〜1.54(m,2
H),1.60〜1.78(m,2H),3.27(t,2H),4.02,(s,2H),4.09(t,
2H),6.24(s,2H),6.95(m,1H),7.23(m,1H),7.27(m,1H),7.
30(s,1H),7.43(m,1H),7.64(dlike,1H),8.37(d,1H),8.56
(slike,1H),9.19(s,1H)
-(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキシル]尿素 実施例１７の（１）におけるインドールの代わりに5-フ
ルオロインドールを、2-ブロモ酢酸エチルエステルの代
わりに6-ブロモヘキサン酸エチルエステルを用い、以
下、同様な反応を行うことによりN-ヒドロキシ-N-[6-[1
-[5-フルオロ-3-(3-ピリジルメチル)インドリル]]ヘキ
シル]尿素を得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ1.12〜1.34(m,4H),1.34〜1.54(m,2
H),1.60〜1.78(m,2H),3.27(t,2H),4.02,(s,2H),4.09(t,
2H),6.24(s,2H),6.95(m,1H),7.23(m,1H),7.27(m,1H),7.
30(s,1H),7.43(m,1H),7.64(dlike,1H),8.37(d,1H),8.56
(slike,1H),9.19(s,1H)
【００５５】（製剤例） 実施例２３（錠剤の調製） 本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一
になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース
の5W/V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16
メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１
錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤と
した。
になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース
の5W/V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16
メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１
錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤と
した。
【００５６】実施例２４（カプセル剤の調製） 本発明化合物（化合物３） ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ アビセル ６２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸
マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、3号
カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量15
0mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。
マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、3号
カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量15
0mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。
【００５７】試験例１（トロンボキサン合成酵素阻害作
用試験） ヒト血小板ミクロソームを用い、トロンボキサンＡ2の
安定代謝物であるトロンボキサンＢ2の産生量を指標と
して実験を行った。ヒト血小板ミクロソーム（50μg pr
otein/ml）と被験化合物（最終濃度10-6M）とを含む緩
衝液（20mM tris-HCl buffer,1mM EDTA,pH 7.5）を攪拌
後、0℃で30分間インキュベートした。これにプロスタ
グランジンＨ2（100ng/2μl）を加え、酸性にして反応
を停止させた後、１Ｍ Tris-Baseで中和し、3000rpmで2
0分間遠心分離し、その上清中のトロンボキサンＢ2量を
ＥＩＡ法（Cayman社製キット）により測定した。被験化
合物として、前記の化合物１、６、１０、１１、１８、
１９、２０、２１を用い上記の試験を行い、各化合物の
トロンボキサンＢ2産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ50
で表１に示した。
用試験） ヒト血小板ミクロソームを用い、トロンボキサンＡ2の
安定代謝物であるトロンボキサンＢ2の産生量を指標と
して実験を行った。ヒト血小板ミクロソーム（50μg pr
otein/ml）と被験化合物（最終濃度10-6M）とを含む緩
衝液（20mM tris-HCl buffer,1mM EDTA,pH 7.5）を攪拌
後、0℃で30分間インキュベートした。これにプロスタ
グランジンＨ2（100ng/2μl）を加え、酸性にして反応
を停止させた後、１Ｍ Tris-Baseで中和し、3000rpmで2
0分間遠心分離し、その上清中のトロンボキサンＢ2量を
ＥＩＡ法（Cayman社製キット）により測定した。被験化
合物として、前記の化合物１、６、１０、１１、１８、
１９、２０、２１を用い上記の試験を行い、各化合物の
トロンボキサンＢ2産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ50
で表１に示した。
【００５８】試験例２（リポキシゲナーゼ阻害作用試
験） ラット多形核白血球を用い、ロイコトリエンＢ4の産生
量を指標として実験を行った。Wistar系雄性ラット（日
本クレア）に12％カゼインナトリウムをラットに腹腔内
投与し、16時間後に腹腔内洗浄を行い多形白血球を回収
した。得られた多形白血球はリン酸緩衝液（137mM NaC
l,3mM KCl,8mM Na2HPO4,2mM KH2PO4）に懸濁し（2.5x10
5 cells/0.4ml）、被験化合物（最終濃度10-5M）を添加
して10分間、さらに、カルシウム溶液（10mM CaCl2,0.8
6％ NaCl）0.1mlを添加して5分間、37℃でインキュベー
トを行った後、カルシウムイオノフォア（20μM A-2318
7）1.25μlにより反応を開始した。反応時間は5分間と
し、メタノール250μlにて反応を停止した。反応停止
後、20分間遠心し（4℃,3000rpm）、上清中のロイコト
リエンＢ4量をＥＩＡ法（Cayman社製キット）により測
定した。被験化合物として、試験例１と同一の化合物を
用い上記の試験を行い、各化合物のロイコトリエンＢ4
産生抑制作用（ＬＴＢＩ）をＩＣ50で表１に示した。
験） ラット多形核白血球を用い、ロイコトリエンＢ4の産生
量を指標として実験を行った。Wistar系雄性ラット（日
本クレア）に12％カゼインナトリウムをラットに腹腔内
投与し、16時間後に腹腔内洗浄を行い多形白血球を回収
した。得られた多形白血球はリン酸緩衝液（137mM NaC
l,3mM KCl,8mM Na2HPO4,2mM KH2PO4）に懸濁し（2.5x10
5 cells/0.4ml）、被験化合物（最終濃度10-5M）を添加
して10分間、さらに、カルシウム溶液（10mM CaCl2,0.8
6％ NaCl）0.1mlを添加して5分間、37℃でインキュベー
トを行った後、カルシウムイオノフォア（20μM A-2318
7）1.25μlにより反応を開始した。反応時間は5分間と
し、メタノール250μlにて反応を停止した。反応停止
後、20分間遠心し（4℃,3000rpm）、上清中のロイコト
リエンＢ4量をＥＩＡ法（Cayman社製キット）により測
定した。被験化合物として、試験例１と同一の化合物を
用い上記の試験を行い、各化合物のロイコトリエンＢ4
産生抑制作用（ＬＴＢＩ）をＩＣ50で表１に示した。
【００５９】
【表１】
【００６０】試験例３（ラットのex vivoにおけるトロ
ンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲ
ナーゼ阻害活性測定） 実験動物はＳＤ系雄性ラットを用い、実験前日から絶食
した。被験薬は0.5％カルボキシメチルセルロースナト
リウムにて懸濁し、採血1時間前に経口投与した。採血
は腹部大動脈より行い、トロンボキサン合成酵素阻害活
性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定用に分
注した。トロンボキサン合成酵素活性はトロンボキサン
Ａ2安定代謝物であるトロンボキサンＢ2の産生量を指標
とした。分注した血液は自然凝集反応(25℃、90分間)を
行い、血清を遠心分離し(3000rpm、20分間、4℃)、血清
中のトロンボキサンＢ2量をＥＩＡ法により測定した。
トロンボキサン合成酵素阻害活性は、溶媒対照群に対す
る被験薬群の抑制率より50％阻害用量を算出した。５−
リポキシゲナーゼ活性はロイコトリエンＢ4の産生量を
指標とした。分注した血液に50μMカルシウムイオノフ
ォア(A23187)を添加して反応を開始し(37℃、30分間)、
1mM Indomethacin、1mM Phenidone、0.1mM EGTAを添加
して反応を停止した。血漿を遠心分離し(3000rpm、20分
間、4℃)、血漿中のロイコトリエンＢ4量をＥＩＡ法に
より測定した。５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、溶媒
対照群に対する被験薬群の抑制率より50％阻害用量を算
出した。被験化合物として、前記の化合物１８、１９、
２０、２１を用いて上記の試験を行い、その結果を表２
に示した。
ンボキサン合成酵素阻害活性測定および５−リポキシゲ
ナーゼ阻害活性測定） 実験動物はＳＤ系雄性ラットを用い、実験前日から絶食
した。被験薬は0.5％カルボキシメチルセルロースナト
リウムにて懸濁し、採血1時間前に経口投与した。採血
は腹部大動脈より行い、トロンボキサン合成酵素阻害活
性測定および５−リポキシゲナーゼ阻害活性測定用に分
注した。トロンボキサン合成酵素活性はトロンボキサン
Ａ2安定代謝物であるトロンボキサンＢ2の産生量を指標
とした。分注した血液は自然凝集反応(25℃、90分間)を
行い、血清を遠心分離し(3000rpm、20分間、4℃)、血清
中のトロンボキサンＢ2量をＥＩＡ法により測定した。
トロンボキサン合成酵素阻害活性は、溶媒対照群に対す
る被験薬群の抑制率より50％阻害用量を算出した。５−
リポキシゲナーゼ活性はロイコトリエンＢ4の産生量を
指標とした。分注した血液に50μMカルシウムイオノフ
ォア(A23187)を添加して反応を開始し(37℃、30分間)、
1mM Indomethacin、1mM Phenidone、0.1mM EGTAを添加
して反応を停止した。血漿を遠心分離し(3000rpm、20分
間、4℃)、血漿中のロイコトリエンＢ4量をＥＩＡ法に
より測定した。５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、溶媒
対照群に対する被験薬群の抑制率より50％阻害用量を算
出した。被験化合物として、前記の化合物１８、１９、
２０、２１を用いて上記の試験を行い、その結果を表２
に示した。
【００６１】
【表２】
【００６２】試験例４（モルモットの抗原誘発気道収縮
モデルに対する薬物作用） 卵白アルブミンで感作したモルモットを用い、5％アラ
ビアゴムに懸濁した被験化合物を経口投与し、投与1時
間後の抗原誘発気道収縮に対する抑制作用をコンセント
レズラー法にて測定した。感作モルモットを35mg/kgペ
ントバルビタール麻酔下にて、気道内にカニューレを挿
入して人工呼吸器に接続し、頸静脈内にカニューレを挿
入して5mg/kgスキサメトニウム及び5mg/kgメピラミン処
置を行った。次いでモルモットにネブライザーより、霧
化した卵白アルブミンを吸入させて気道収縮を惹起し、
人工呼吸器からの送気量に対する検出器への流出量の比
を気道収縮率とし、気道収縮抑制活性を求めた。被験化
合物として化合物１９を用い、対照薬として、トロンボ
キサン合成酵素阻害薬であるOKY-046及び５−リポキシ
ゲナーゼ阻害薬であるA-64077を用いて上記の試験を行
い、その結果を表３に示した。
モデルに対する薬物作用） 卵白アルブミンで感作したモルモットを用い、5％アラ
ビアゴムに懸濁した被験化合物を経口投与し、投与1時
間後の抗原誘発気道収縮に対する抑制作用をコンセント
レズラー法にて測定した。感作モルモットを35mg/kgペ
ントバルビタール麻酔下にて、気道内にカニューレを挿
入して人工呼吸器に接続し、頸静脈内にカニューレを挿
入して5mg/kgスキサメトニウム及び5mg/kgメピラミン処
置を行った。次いでモルモットにネブライザーより、霧
化した卵白アルブミンを吸入させて気道収縮を惹起し、
人工呼吸器からの送気量に対する検出器への流出量の比
を気道収縮率とし、気道収縮抑制活性を求めた。被験化
合物として化合物１９を用い、対照薬として、トロンボ
キサン合成酵素阻害薬であるOKY-046及び５−リポキシ
ゲナーゼ阻害薬であるA-64077を用いて上記の試験を行
い、その結果を表３に示した。
【００６３】
【表３】
【００６４】上記、試験例１〜試験例３の結果より本発
明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキ
サン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物で
あることが分かる。また、試験例４よりモルモットの抗
原誘発気道収縮モデルにおいて気道収縮抑制効果を示す
ことから、喘息治療薬等として有用な化合物であること
が分かる。
明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキ
サン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物で
あることが分かる。また、試験例４よりモルモットの抗
原誘発気道収縮モデルにおいて気道収縮抑制効果を示す
ことから、喘息治療薬等として有用な化合物であること
が分かる。
【００６５】試験例５（急性毒性試験） Ｃｒｊ−ＩＣＲ系雄性マウス（７週齢、一群５匹）を用
いた。被験化合物（化合物１９）を0.5％カルボキシメ
チルセルロースナトリウムで懸濁して、10ml/kgの割合
で腹腔内に投与した。動物の生死は投与後7日まで観察
を行なった。その結果、1000mg/kg以下の用量での死亡
例は認められなかった。
いた。被験化合物（化合物１９）を0.5％カルボキシメ
チルセルロースナトリウムで懸濁して、10ml/kgの割合
で腹腔内に投与した。動物の生死は投与後7日まで観察
を行なった。その結果、1000mg/kg以下の用量での死亡
例は認められなかった。
【００６６】上記試験例で用いた化合物の各置換基の構
造を表４に示す。
造を表４に示す。
【００６７】
【表４】
【本発明の効果】本発明化合物は、強いリポキシゲナー
ゼ阻害作用及び強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を
有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の
治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物
に起因する各種疾患、たとえば喘息、乾癬、腸炎、腎
炎、虚血などの治療薬、予防薬として有用である。
ゼ阻害作用及び強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を
有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の
治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物
に起因する各種疾患、たとえば喘息、乾癬、腸炎、腎
炎、虚血などの治療薬、予防薬として有用である。
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは３−ピリジル
基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子
または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基（置
換基はハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、カルボキ
シル基または低級アルコキシカルボニル基を表す）を表
す。Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を表す。Ｒ5は
水素原子、低級アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル
基または置換基を有してもよいフェニル基（置換基はハ
ロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
表す）を表す。Ａは結合、Ｃ1〜Ｃ20のアルキレン基、
Ｃ2〜Ｃ8のアルケニレン基またはＣ2〜Ｃ8アルキニレン
基を表す。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。 - 【請求項２】（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか一つは３−ピ
リジル基または３−ピリジルアルキル基を表し、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3の他の基はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲ
ン原子または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル
基（置換基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基ま
たはエトキシカルボニル基を表す）を表す。Ｒ4は水素
原子、メチル基またはエチル基を表す。Ｒ5は水素原
子、メチル基、エチル基またはＣ3〜Ｃ6のシクロアルキ
ル基を表す。ＡはＣ1〜Ｃ15のアルキレン基またはＣ2〜
Ｃ8のアルケニレン基を表す。）で表される請求項１記
載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。 - 【請求項３】Ｒ1が３−ピリジル基であり、Ｒ2及びＲ3
がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、カルボキシアルキル基または低級アルコキシカルボ
ニルアルキル基であり、Ｒ4は水素原子またはメチル基
であり、Ｒ5は水素原子、メチル基、エチル基またはＣ3
〜Ｃ6のシクロアルキル基であり、ＡはＣ1〜Ｃ15のアル
キレン基である請求項２記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導
体。 - 【請求項４】Ｒ2が３−ピリジル基または３−ピリジル
メチル基であり、Ｒ1は水素原子またはメチル基であ
り、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であ
り、Ｒ4は水素原子またはメチル基であり、Ｒ5は水素原
子を表す。ＡはＣ1〜Ｃ15のアルキレン基である請求項
２記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。 - 【請求項５】Ｒ1が３−ピリジル基であり、Ｒ2が水素原
子、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ3は水素原
子またはハロゲン原子であり、Ｒ4は水素原子またはメ
チル基であり、Ｒ5は水素原子またはシクロヘキシル基
であり、ＡはＣ1〜Ｃ12の直鎖状アルキレン基である請
求項３記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。 - 【請求項６】Ｒ2が３−ピリジルメチル基であり、Ｒ1は
水素原子であり、Ｒ3は水素原子であり、Ｒ4、Ｒ5は水
素原子であり、ＡはＣ1〜Ｃ6の直鎖状アルキレン基であ
る請求項４記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。 - 【請求項７】Ｒ2が３−ピリジル基であり、Ｒ1は水素原
子またはメチル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子で
あり、ＡがＣ1〜Ｃ6の直鎖状アルキレン基で表される請
求項４記載のＮ−ヒドロキシ尿素誘導体。 - 【請求項８】請求項１ないし請求項７記載のＮ−ヒドロ
キシ尿素誘導体、その薬理学上許容しうる塩またはその
水和物または溶媒和物と担体とを含んでなる医薬組成
物。 - 【請求項９】請求項１ないし請求項７記載のＮ−ヒドロ
キシ尿素誘導体、その薬理学上許容しうる塩またはその
水和物または溶媒和物を有効成分とする、抗アレルギー
剤または抗炎症剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35401697A JP3558152B2 (ja) | 1996-12-26 | 1997-12-09 | Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体 |
| PCT/JP1997/004856 WO1998029408A1 (en) | 1996-12-26 | 1997-12-25 | N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same |
| EP97950409A EP0949259B1 (en) | 1996-12-26 | 1997-12-25 | N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same |
| CA002276042A CA2276042C (en) | 1996-12-26 | 1997-12-25 | N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same |
| US09/331,624 US6184238B1 (en) | 1996-12-26 | 1997-12-25 | N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same |
| DE69705324T DE69705324T2 (de) | 1996-12-26 | 1997-12-25 | N-hydroxyharnstoffderivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-356359 | 1996-12-26 | ||
| JP35635996 | 1996-12-26 | ||
| JP35401697A JP3558152B2 (ja) | 1996-12-26 | 1997-12-09 | Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10237066A true JPH10237066A (ja) | 1998-09-08 |
| JP3558152B2 JP3558152B2 (ja) | 2004-08-25 |
Family
ID=26579965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35401697A Expired - Fee Related JP3558152B2 (ja) | 1996-12-26 | 1997-12-09 | Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3558152B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009509926A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-03-12 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション | リソフィリン類縁体とその使用方法 |
-
1997
- 1997-12-09 JP JP35401697A patent/JP3558152B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009509926A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-03-12 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション | リソフィリン類縁体とその使用方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3558152B2 (ja) | 2004-08-25 |
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