JPH1025251A - 抗ｔｎｆ抗体による敗血症性シヨツクの治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 敗血症性ショックの治療用組成物の提供。 【解決手段】 抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）モノクローナ
ル抗体の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般に、哺乳動物
における敗血症性ショックの治療に関し、そしてより具
体的には、ショックの臨床症状における哺乳動物を治療
するための、腫瘍壊死因子に特異的なモノクローナル抗
体の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】グラム陰性およびグラム陽性細菌による
感染に起因する敗血症性ショックは、４０〜６０％の高
死亡率を伴う主要な臨床問題である（１，２）。敗血症
性ショックは、低血圧症、血管漏洩および多器官不全を
特徴とする複合医学症候群であり、誤作動した全身性炎
症反応から発症すると考えられる（３，４）。腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）は、敗血症性ショックに進む可能性のあ
る全身性炎症反応において顕著な役割を演ずることが例
証された。ＴＮＦは、敗血症性ショック症状にある患者
の血漿中に検出され、そしてＴＮＦ浸出は、多くの敗血
症性ショックの特徴を模している。さらにまた、ＴＮＦ
の中和は、血管内内毒素か生菌襲撃の致死作用に対して
動物を保護することが例証されている（５，６）。

【０００３】多数の研究で、ＴＮＦブロケード（ｂｌｏ
ｃａｄｅ）が敗血症性ショックを誘起する内毒素を防御
できることが例証された（１１，１２）。防御研究のす
べては、血管内内毒素や生菌襲撃の直後に、動物を予備
治療するか、抗体を与えるかのいずれかであった（７〜
１２）。これらの最近の研究では、動物は、抗体が投与
される前には、臨床的に特定されるショック症状にはな
い。数種の進行中の臨床試験は、敗血症性ショックの治
療におけるＴＮＦブロケードの治療的利用を研究しつつ
ある（１３）。臨床試験の１つ、ＮＯＲＡＳＥＰＴ Ｉ
Ｉ試験は、確立されたショックを治療するように計画さ
れている。以前の研究者は、予備治療療法による効果を
例証したけれども、本発明者らの知識では、何１つ、確
立した敗血症性ショックの治療においてＴＮＦ遮断機構
の効果を例証したものはない。これらの研究における敗
血症性ショックは、Society of Critical Care Medicin
eによって公表されたガイドラインによれば、低血圧症
と組織潅流低下の証拠を伴う敗血症として定義されてい
る（２２）。敗血症は、同じグループによって、２ない
しそれ以上の次の；熱病、頻脈、頻呼吸、白血球増加症
または白血球減少症として定義された。本発明者らは、
これらの基準に合致するものを用いて、ブタにおいて直
ちに敗血症性ショックを起こす敗血症、すなわち低血圧
症と潅流低下の証拠をもつ敗血症を誘導することを探求
した。敗血症性ショックの種々のモデルが利用できる
（１４，１５）。生菌を用いて用量を調節することは困
難であるので、内毒素の方が好適であるけれども、これ
らのモデルの多くは、多量の内毒素や生菌の注入を必要
とする。内毒血症性ブタは、著しく良好な特徴をもつ敗
血症性ショックのモデルである（１６〜１８）。ブタ
は、ヒトと同様に、低用量のＬＰＳに応答する。全身系
血液動態が、ブタにおいて測定でき、ショック症状が明
らかである場合の適当な時間における介入を可能にす
る。さらにまた、内毒血症のブタモデルは、良く特徴付
けられており、敗血症性ショックにおけるヒトの心肺応
答を模していると考えられる（１９，２０）。その上、
抗ＴＮＦモノクローナル抗体（ＢＡＹ１３５１と命名さ
れ、１９８８年６月８日寄託されたＡＴＣＣ ＨＢ９７
３６）は、ブタのＴＮＦを中和することが例証された。
ヒトにおける敗血症性ショックに非常に類似した特徴を
もつブタにおける敗血症性ショックを作るために、本発
明者らは、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗物質（ＢＡＹ
Ｕ３４０５）を使用した。受容体拮抗物質（ＢＡＹ
Ｕ３４０５）によるトロンボキサンＡ₂ブロケードは、
重篤な肺性高血圧症と初期（＜６０分）の死亡を防ぐた
めに、この敗血症性ショックモデルにおいて利用され
た。このモデルを記している報告は、公表されている
（２１）。ＢＡＹ Ｕ３４０５、（３Ｒ）−３−（４−
フルオロフェニル−スルホンアミド）−１，２，３，
４，テトラヒドロ−９−カルバゾールプロパン酸は、競
合的選択的トロンボキサンＡ₂拮抗物質である。

【０００４】

【発明の構成】受理された臨床基準（上記参照）によっ
て特定される敗血症性ショックは、輸液（ｆｌｕｉｄ
ｓ）と血管昇圧剤を含む標準療法には無応答であった。
抗ＴＮＦ抗体による予備実験作業のすべてが、ショック
の発症の予防を認めたので、本発明者らは、確立された
敗血症性ショックをもつ動物においてＴＮＦ Ｍａｂの
治療効果を実験的に試験することが適当であると考え
た。それ故、本発明者らは、ブタにおいて敗血症性ショ
ックを誘導し、次いで、進行中のＮＯＲＡＳＥＰＴＩＩ
試験にいくぶん類似する方法で、ＴＮＦ Ｍａｂ（ＢＡ
Ｙ１３５１）による敗血症性ショック症状を治療するす
ることによって、ショック誘導後のＴＮＦ遮断機構の効
果を試験することを追求した。本発明者らは、全く驚く
べきことに、予防のみを示した従来の研究とは異なり、
臨床的に有効な方法で、既に確立されたショック症状の
患者を治療できることを発見した。

【０００５】本発明者らは、ヒトに応用できると考えら
れるモデル哺乳動物系において、確立された敗血症性シ
ョック症例を治療する方法をここに発見した。本方法
は、臨床的に確立された敗血症性ショック症例をもって
いる哺乳動物に対して、臨床的に有効な抗ＴＮＦモノク
ローナル抗体（ＴＮＦ Ｍａｂ）の水溶液を静脈内に投
与することを含む。ＴＮＦ Ｍａｂは、ショック症候に
おける軽減および対照哺乳動物に対する治療哺乳動物の
生存率増大をもたらす量および条件下で投与される。

【０００６】好適な用量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ哺乳動
物体重の範囲であり、確立したショック症状が測定され
た後、できるだけ速やかに与えられる。以下の例では、
抗体は、確立されたショックの開始後、３０〜６０分の
時間間隔で投与された。治療機会の窓は、ショックの重
篤度に応じてより広いであろう（例えば、約１〜１２時
間）。すなわち、臨床上の設定では、敗血症性ショック
は、多分、本モデルで起きるほど急速には進展しないで
あろう。しかしながら、本モデルは、ＴＮＦＭａｂ治療
により敗血症性ショックを回復できることを、初めて例
証した。臨界の加療設定で起きそうな比較的低い重篤状
態下では、もっとも有りそうなことは、介入すべきはる
かに長い期間があるであろう。本明細書に開示された治
療は、ブタおよびヒトを含む一群の哺乳動物に適用され
ると考えられる。

【０００７】材料および方法 家畜ブタ（１２〜２０ｋｇ）は、キシラジン（ｘｙｌａ
ｚｉｎｅ）（８ｍｇ／ｋｇ）とケタミン（ｋｅｔａｍｉ
ｎｅ）（１５ｍｇ／ｋｇ）のＩＭ注射による麻酔誘導前
の１２時間絶食させ、カッフ止め（ｃｕｆｆ）した気管
内チューブを挿管させ、そして１〜２％イソフルラン
（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）麻酔薬（Ohio medical）で維
持された。動物は、１９ゲージのｖｉａｌｏｎ樹脂カテ
ーテル（Intercath, Desert Medical Inc., Sandy UT）
を用いる通常の頸動脈および頸静脈の無菌的カニューレ
挿入のために準備された。５Ｆ Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚサ
ーモダイリューションカテーテル（Edwards Critical C
are, Santa Ana, CA）が、心肺機能を監視するために、
頸静脈を通して肺動脈中に進入された。肺および動脈圧
が、継続的に、Ｐ２８ ＩＤプレッシャートランスデュ
ーサー（Gould Inc.,Cupertino, CA）を用いてＧｏｕｌ
ｄ２８００Ｓチャートレコーダー上で監視された。心搏
出量は、冷却０．９％ＮａＣｌ溶液の注射によるサーモ
ダイリューション技術によって測定された。全動物は、
トロンボキサン受容体拮抗物質（ＢＡＹ Ｕ３４０５，
１ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置して、初期の肺性高血圧お
よび未熟死亡を防いだ。（この理由は、既に出版物に説
明されている（２１）。）クエン酸塩加血液サンプル
は、代謝および炎症パラメーターの測定のために１時間
毎に採取された。また、血液サンプルが、ＥＤＴＡ中に
集められ、そして完全な血液学的プロフィルは、ＳＥＲ
ＯＮＯ−ＢＡＫＥＲ９０００ヘマトロジーシステムを用
いて得られた。総白血球計数は、ＴＥＣＨＮＩＣＯＮ
Ｈ １ＴＥＭ ＳＹＳＴＥＭ（Bayer Corp., Tarrytown
NY）を利用して得られた。また、血液サンプルは、Ｙ
ＥＬＬＯＷ ＳＰＲＩＮＧＳ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ
２７００を用いる乳酸塩とグルコースレベルの測定に使
用された。これらの測定は、ブタが、ＡＣＣＰ／ＳＣＣ
Ｍ定義（２２）による臨床的に確立されたショック症状
にあることを確認するために行われた。

【０００８】基礎心肺測定および血液サンプリングの後
に、内毒素（０５５：Ｂ５）が１０μｇ／ｋｇ／ｈｒの
割合で注入された。定常的注入は、患者が感染し、細菌
が血液循環中に内毒素を排出しつつある場合に、病院で
起き得ることをより近く模している。本発明者らは、こ
れが、１２〜２４時間において内毒素のＬＤ₁₀₀用量で
あることを既に実験で例証していた。心肺測定は、最初
の２時間は３０分毎に、そしてその後の５時間は１時間
毎に行われた。これは、また、臨床ＩＣＵにおいて起き
得ることである。ショックが現存していた場合、例え
ば、動脈の収縮圧が９０ｍｍＨｇ以下に低下するか、基
準値から４０ｍｍＨｇ降下し、そして低血圧症が輸液療
法（乳酸塩添加リンゲル液５００〜１５００ｍｌ）に応
答しない場合、ＴＮＦ Ｍａｂ（ＢＡＹ１３５１，１０
ｍｇ／ｋｇ）が投与された。非特異抗体、すなわちＩｇ
Ｇが、対照群に与えられた。また、ショックの他の証拠
は、ＴＮＦ Ｍａｂが投与される前にも存在した。動物
は、体温が高まり、呼吸数が上昇し、心搏出量がコンプ
ライズし、心拍数が上昇し、１回搏出量が減少し、白血
球と血小板レベルが低下し、乳酸レベルが増加した。か
くして、全証拠が、動物がＡＣＣＰ／ＳＣＣＭの定義に
よるショックにあることを例証した。心肺測定および血
液サンプリングは、続く５時間にわたって行われた。

【０００９】５時間目にカテーテルが除去され、そして
カニューレ挿入された血管は６−０シルク縫合で修復さ
れ、皮膚は縫合され、そして動物は、観察のためにケー
ジに戻された。生存状況および器官不全の発現が、３〜
５日間監視された。

【００１０】材料調製 ＴＮＦ Ｍａｂ（Ｂａｙ１３５１）は、Bayer Corporat
ion., BiotechnologyDivision, Berkeley, California
で作成された。マウス・モノクローナル抗体（ＩｇＧ
１）は、ハイブリドーマ培養によって産生され、そして
細胞分離、ポリエチレングリコール沈殿、アニオン交換
およびサイズ排除クロマトグラフィーによって、培養収
穫物から精製された。最終標品は、純度＞９９％であ
り、内毒素含量は、＜２．０ｐｇ／ｍｇタンパク質であ
った。この抗体は、組み換えヒトＴＮＦに対して高めら
れたものであるが、ブタＴＮＦを効果的に中和した
（９）。

【００１１】ＢＡＹ Ｕ３４０５（Bayer UK）６０ｍｇ
が、１ＭＮａＯＨおよびリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶
液２０ｍｌに溶解され、１ＭＨＣｌでｐＨ７．０に調整
された。動物は１ｍｇ／ｋｇで投与された。６ｍｇ／ｍ
ｌの保存溶液が全実験で使用された。

【００１２】統計学的解析 データは、平均値±ＳＥＭとして表される。動物は１０
匹／群であった。カイ自乗検定は、エンドポイントが生
存であった場合の有意性を決定するために使用された。
心肺、代謝的および血液学的変数に関する群間の差異
は、分散のワンウエー分析（ＡＮＯＶＡ）によって検定
され、そしてＤｕｃａｎ’ｓマリチプルコンパリスン
が、群間の有意差検定に使用された。０．０５以下の確
率値は、統計的に有意と考えられた。

【００１３】結果 全身系血液動態および心機能に及ぼすＴＮＦ Ｍａｂに
よる敗血症性ショック治療の効果 １０μｇ／ｋｇ／ｈｒの割合におけるＬＰＳの静脈注入
は、６０〜９０分内にショックの発症をもたらした。シ
ョックは、９０ｍｍＨｇ未満の収縮圧、または収縮圧の
降下４０ｍｍＨｇとして定義された。

【００１４】ここで使用されたモデルは、発熱、頻脈、
頻呼吸、不応性低血圧、血管漏洩、組織浸透性低下の証
拠（乳酸上昇）、器官不全および高死亡率を含む敗血症
性ショックのあらゆる臨床症候を示す。さらにまた、敗
血症性ショックにおけるヒトのように、それは、輸液
（乳酸リンゲル液）に不応性であり、そして血管昇圧剤
（ドーパミンまたはエピネフィリン）は、動物を死亡か
ら保護することはできなかった。ショック症状は、平均
動脈圧（ＭＡＰ）、心搏出量（ＣＯ）および全身系血管
抵抗（ＳＶＲ、図１）における低下によって特徴づけら
れた。ＴＮＦ Ｍａｂ（ＢＡＹ１３５１）によるショッ
クの治療は、未処置動物と比較して９０〜３００分から
ＭＡＰの有意な上昇をもたらした。その上、ＣＯにおけ
る減少は、ＴＮＦ中和によって止められ、そしてＣＯ
は、２４０と３００分において有意に増加した。ＬＰＳ
によって誘導されたＣＯの減少は、静脈復帰の減少、心
筋層収縮力の低下および微小血管漏洩に深く関係するで
あろう。ＳＶＲに及ぼすＬＰＳの影響は、未処置動物に
おいては二相性である。１〜２時間にわたる初期の低下
に続いて、４〜５時間におけるＣＯ減少としての劇的な
増加がある。低血圧症の存在下、ＳＶＲにおけるこの後
期の顕著な増加は、通常は１〜３時間内に死に至った
が、それは、カテコールアミンの放出における瀕死的激
動に関連するであろう。ＴＮＦ中和は、ＣＯの維持をと
おしてＳＶＲを安定化したことにもっとも可能性があ
る。

【００１５】ショックが発症し、ＭＡＰが低下するにつ
れ、心拍数（ＨＲ）が増加した（図２，Ａ）。ＨＲの増
加は、多分、低血圧症に誘導された圧力反射の活性化な
らびにカテコールアミンの内因性放出に関係する。増加
したＨＲとＣＯの減少は、１回搏出量（ＳＶ、図２Ｂ）
の著しい減少をもたらした。ＴＮＦ Ｍａｂによるショ
ックの治療は、有意に、ＨＲを低下し、そして３〜５時
間からＳＶを安定化した。

【００１６】肺動脈動力学に及ぼすＴＮＦ Ｍａｂによ
る敗血症性ショック治療の効果 この敗血症性ショックのモデルにおいては、内毒素で攻
撃されたブタにおいて通常発症する初期（１５〜３０
分）の肺性高血圧症は、トロンボキサン拮抗物質（ＢＡ
Ｙ Ｕ３４０５、未発表データ）によってブロックされ
た。これは、初期死亡＜６０分をもたらすことがあるＬ
ＰＳに対する急性肺性応答を避けるために実施された。
重要なことは、トロンボキサンブロケードは、全身性シ
ョックの後期の発症には影響を与えない（２１）。それ
故、このモデルは、なお、敗血症性ショックの臨床症候
のすべて、例えば、無反応性低血圧症、血管漏洩、器官
不全および高死亡率を示す。敗血症性ショックが発症す
るにしたがって、トロンボキサン拮抗物質とは独立に増
加する肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺血管抵抗（ＰＶＲ）
をもつ、肺における第２相応答があった（図３）。ＰＶ
ＲとＰＶＲにおけるこの第２相（３〜５時間）の増加
は、ＴＮＦ Ｍａｂによる治療によってブロックされ
た。

【００１７】血液学的変動に及ぼすＴＮＦ Ｍａｂによ
る敗血症性ショック治療の効果 内毒血症ブタにおけるショックの発症は、白血球減少症
と血小板減少症を特徴とした（図４）。ＴＮＦ Ｍａｂ
によるショックの治療は、３００分を除いては血小板レ
ベルへの顕著な影響なしに、循環する白血球における有
意な増加をもたらした。

【００１８】代謝的変動に及ぼすＴＮＦ Ｍａｂによる
敗血症性ショック治療の効果 ショックの発症は、血液の乳酸レベルの上昇、血液グル
コースの減少、および４〜５時間の間、非常に顕著であ
るヘマトクリット（ＨＣＴ）における増加を伴った（図
５）。血液乳酸の増加は、ショック発症部としての抹消
組織への器官潅流とＯ₂送達の減少に強く関連するであ
ろう。低血糖症は、Ｏ₂送達がショックの間危うくされ
るので、嫌気的代謝へ切り換わることに関係するのであ
ろう。ＨＣＴにおける後期の増加は、多くは、ショック
症状の特徴である微小血管の浸透性の増加および血管外
空間への血漿量の損失によると思われる。ＴＮＦ Ｍａ
ｂによるショックの治療は、３〜５時間の間、有意に血
中乳酸の上昇を低下し、そしてグルコースレベルを増加
した。さらにまた、ＴＮＦ中和は、３〜５時間の間ＨＣ
Ｔの増加を阻止した。

【００１９】死亡率に及ぼすＴＮＦ Ｍａｂによるショ
ック治療の効果 死亡率データは、表に示される。対照動物（ＴＮＦ Ｍ
ａｂで治療されない）では、死亡率は、ほとんどの死が
５〜７時間の間に起きて、２４時間では１００％であっ
たが、これに対してＴＮＦ Ｍａｂで治療された群で
は、１０匹中ただ１匹が死亡した（１０％）、ｐ＜０．
０１被治療対未治療。ＴＮＦ Ｍａｂで治療された動物
は機敏であり、麻酔から回復後すぐに（＜６０分）摂食
を始めた。驚くほど対照的に、ＴＮＦで治療されなかっ
た動物は、ショックの誘導に続いて全く回復しなかっ
た。

【００２０】

【表１】

【００２１】結論 われわれの知識に対して、ここに述べられた実験は、臨
床的に適切な実験動物で確立した敗血症性ショックの治
療において、初めてＴＮＦ Ｍａｂ（ＢＡＹ１３５１）
のような抗ＴＮＦ抗体の効果を例証した。ＴＮＦ Ｍａ
ｂによる従来の研究はすべて、予備療法を用いたか、ま
たは明瞭なショックが発現する前に抗体を与えたもので
あった（７〜１２）。本発明者らが使用した敗血症性シ
ョックモデルは、既に報告されており（２１）、そして
ブタモデルは、よく特徴づけられており、ヒトを含む他
の哺乳動物に応用できると考えられる標準的な十分受け
入れられる敗血症性ショックのモデルである（１６〜２
０）。本発明者らが使用した抗体は、ヒトＴＮＦに対し
て得られたモノクローナル（ＢＡＹ１３５１）（ＡＴＣ
Ｃ ＨＢ９７３６、Chiron Corporationによって１９８
８年６月８日寄託され、Bayer Corporationに実施許諾
された）である。

【００２２】このモデルにおいて、本発明者らは、抗体
が投与される時点で、動物がショックの症状にあること
を例証するために、多くの臨床上関連する測定値を使用
した。これらは、血液動態（図１Ａ〜１Ｃ）、心機能
（図２Ａ〜２Ｂ）、血液学（図４Ａ〜４Ｂ）と代謝（図
５Ａ〜５Ｃ）パラメーター、および動物を保護するため
の輸液または標準の血管昇圧剤の不能性を含む。一連の
類似試験機器が臨床ＩＣＵで使用されて、患者がショッ
ク症状にあるか否か検査された；それ故、本発明者らが
作成した測定値は、臨床的に応用可能である。ショック
のＴＮＦ Ｍａｂ治療は、これらの測定されたパラメー
ターのすべてを改善し、そしてもっとも意義あることに
は、生存を永続させた（表）。

【００２３】この研究の顕著な特徴は、本発明者らが、
臨床的に関連する実験モデルで確立した敗血症性ショッ
クにおいて、ＴＮＦ Ｍａｂによって与えられる著しい
効果を初めて例証したことである。

【００２４】前記実施例は、本発明を具体的に説明する
ことを意図し、種々の変法が当業者にとって生じること
が考えられる。したがって、本発明の範囲は、以下の請
求の範囲によってのみ限定されるべきであると考える。

【００２５】引用文献 1. Parillo, J.E., et al., “Septic Shock in Human
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【００２６】１． 確立された敗血症性ショック症状に
おける哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に対
して抗ＴＮＦモノクローナル抗体の臨床的に有効な調製
物を、静脈内に投与することを含み、該抗体が、ショッ
ク症候を軽減し、そして予測される死亡率を低下するの
に十分な条件下で投与される方法。

【００２７】２． 調製物が、哺乳動物の体重１Ｋｇ当
たり抗体約１〜約１０ｍｇの範囲の抗体用量において、
抗体の水溶液を含む、前記１の方法。

【００２８】３． 水溶液が、確立されたショック症状
が測定された後、できるだけ速やかに投与される、前記
２の方法。

【００２９】４． 水溶液が、確立されたショック症状
が測定された後、約１〜１２時間内に投与される、前記
２の方法。

【００３０】５． 水溶液が、確立されたショック症状
が測定された後、約３０〜６０分毎に投与される、前記
２の方法。

【００３１】６． 哺乳動物が、ブタおよびヒトからな
る群より選ばれる、前記１の方法。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ａ、ＢおよびＣは、内毒血症ブタにおける全身
系血液動態に及ぼすＴＮＦ Ｍａｂによるショック治療
の効果を示す。ショックは、１０μｇ／ｋｇ／ｈｒの割
合で注入されたＬＰＳにより誘導された。ＴＮＦ Ｍａ
ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）が、ショックが現に存在するか、
臨床的に確立された時、すなわち、輸液に無応答な収縮
圧＜９０ｍｇの時に投与された。結果は、平均値±ＳＥ
Ｍとして表される。＊は、対照と比べて統計学的差異が
ある値を示す、ｐ＜０．０５。

【図２】ＡおよびＢは、内毒血症ブタにおける心機能に
及ぼすＴＮＦ Ｍａｂによるショック治療の効果を示
す。ショック誘導および介在は図１のとおり。結果は、
平均値±ＳＥＭとして表される。＊は、対照と比べて統
計学的差異がある値を示す、ｐ＜０．０５。

【図３】ＡおよびＢは、内毒血症ブタにおける肺動脈動
態に及ぼすＴＮＦ Ｍａｂによるショック治療の効果を
示す。ショック誘導および介在は図１のとおり。結果
は、平均値±ＳＥＭとして表される。＊は、対照と比べ
て統計学的差異がある値を示す、ｐ＜０．０５。

【図４】ＡおよびＢは、内毒血症ブタにおけるＴＮＦ
Ｍａｂによるショック治療の血液学的効果を示す。ショ
ック誘導および介在は図１のとおり。結果は、平均値±
ＳＥＭとして表される。＊は、対照と比べて統計学的差
異がある値を示す、ｐ＜０．０５。

【図５】Ａ、ＢおよびＣは、内毒血症ブタにおけるＴＮ
Ｆ Ｍａｂによるショック治療の代謝効果を示す。ショ
ック誘導および介在は図１のとおり。結果は、平均値±
ＳＥＭとして表される。＊は、対照と比べて統計学的差
異がある値を示す、ｐ＜０．０５。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 確立された敗血症性ショック症状におけ
   る哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に対して
   抗ＴＮＦモノクローナル抗体の臨床的に有効な調製物
   を、静脈内に投与することを含み、該抗体が、ショック
   症候を軽減し、そして予測される死亡率を低下するのに
   十分な条件下で投与される方法。