JPH1025254A - 配合禁忌の防止された水溶性製剤 - Google Patents
配合禁忌の防止された水溶性製剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 十分な防腐効果を得るために高濃度で用いて
も白濁が生ぜず、かつ、安全な水溶性製剤を提供する。 【解決手段】 両性界面活性剤を配合することを特徴と
する、薬物と防腐剤の配合禁忌の防止された水溶性製
剤。 【効果】 両性界面活性剤を防腐剤として用いることに
より、配合禁忌が防止でき、かつ防腐効果に優れた眼刺
激性の低い安全な点眼剤を提供することができる。
も白濁が生ぜず、かつ、安全な水溶性製剤を提供する。 【解決手段】 両性界面活性剤を配合することを特徴と
する、薬物と防腐剤の配合禁忌の防止された水溶性製
剤。 【効果】 両性界面活性剤を防腐剤として用いることに
より、配合禁忌が防止でき、かつ防腐効果に優れた眼刺
激性の低い安全な点眼剤を提供することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物と両性界面活性剤
の配合により、白濁を生じない、防腐効果に優れた安全
な水溶性製剤に関するものである。
の配合により、白濁を生じない、防腐効果に優れた安全
な水溶性製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】現在、水溶性製剤に用いられる一般的な
防腐剤として、塩化ベンザルコニウムが使用されている
が、塩化ベンザルコニウム等の第４級アンモニウム塩や
クロルヘキシジンは、使用する薬物によっては、不溶性
の複合体を形成し白濁を生じるため、配合禁忌を生じる
ことが知られている。
防腐剤として、塩化ベンザルコニウムが使用されている
が、塩化ベンザルコニウム等の第４級アンモニウム塩や
クロルヘキシジンは、使用する薬物によっては、不溶性
の複合体を形成し白濁を生じるため、配合禁忌を生じる
ことが知られている。
【０００３】配合禁忌を防止するために、塩化ベンザル
コニウムのなかでも特に、アルキル基の炭素数が少ない
Ｃ12−塩化ベンザルコニウム（以下Ｃ12−ＢＡＫと称す
る）を使用する工夫があるが、その反面、炭素数が減る
と防腐効果が弱くなるという欠点があった（特公平６−
７４２１２号公報参照）。十分な防腐効果を得るために
Ｃ12−ＢＡＫ濃度をあげる必要があるが、濃度をあげる
と眼刺激等の副作用を伴ってしまうため、防腐効果を補
うために同時にキレート剤を配合し、眼刺激性を増すこ
となく十分な防腐効果をえる工夫が点眼剤において知ら
れている（特開平２−１６４８２９号公報参照）。ま
た、アルキル基の炭素数がＣ8 からＣ18の混合物である
通常の塩化ベンザルコニウムを用いる場合には、配合禁
忌を起こさない低濃度で用いて、別の防腐剤であるパラ
オキシ安息香酸エステルとキレート剤を組み合わせて配
合することで、防腐効果の低下を補い実用化できる点眼
剤とする工夫が開示されている（特公平７−５４５６号
公報参照）。
コニウムのなかでも特に、アルキル基の炭素数が少ない
Ｃ12−塩化ベンザルコニウム（以下Ｃ12−ＢＡＫと称す
る）を使用する工夫があるが、その反面、炭素数が減る
と防腐効果が弱くなるという欠点があった（特公平６−
７４２１２号公報参照）。十分な防腐効果を得るために
Ｃ12−ＢＡＫ濃度をあげる必要があるが、濃度をあげる
と眼刺激等の副作用を伴ってしまうため、防腐効果を補
うために同時にキレート剤を配合し、眼刺激性を増すこ
となく十分な防腐効果をえる工夫が点眼剤において知ら
れている（特開平２−１６４８２９号公報参照）。ま
た、アルキル基の炭素数がＣ8 からＣ18の混合物である
通常の塩化ベンザルコニウムを用いる場合には、配合禁
忌を起こさない低濃度で用いて、別の防腐剤であるパラ
オキシ安息香酸エステルとキレート剤を組み合わせて配
合することで、防腐効果の低下を補い実用化できる点眼
剤とする工夫が開示されている（特公平７−５４５６号
公報参照）。
【０００４】他方、一般的に使われる防腐剤としてソル
ビン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステル類を使う
方法があるが、これらの化合物は、安全であるが防腐効
果が弱く、無菌性を維持することは難しい。
ビン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステル類を使う
方法があるが、これらの化合物は、安全であるが防腐効
果が弱く、無菌性を維持することは難しい。
【０００５】このように水溶性製剤に配合する防腐剤と
して、塩化ベンザルコニウム、 Ｃ 12−ＢＡＫ、ソルビ
ン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステルは、配合禁
避と防腐効果を同時に兼ね備えるものではなかった。安
全性の面でも、塩化ベンザルコニウムは点眼剤に０．０
１％以上配合すると、角膜障害を起こすことが知られて
おり（Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.21,842 1981 参
照）、副作用を払拭することは不可能である。そこで、
塩化べンザルコニウムと配合禁忌を生じる薬物を製剤す
る際に配合禁忌、防腐効果、安全性を同時に解決できる
防腐剤の開発が望まれていた。
して、塩化ベンザルコニウム、 Ｃ 12−ＢＡＫ、ソルビ
ン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステルは、配合禁
避と防腐効果を同時に兼ね備えるものではなかった。安
全性の面でも、塩化ベンザルコニウムは点眼剤に０．０
１％以上配合すると、角膜障害を起こすことが知られて
おり（Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.21,842 1981 参
照）、副作用を払拭することは不可能である。そこで、
塩化べンザルコニウムと配合禁忌を生じる薬物を製剤す
る際に配合禁忌、防腐効果、安全性を同時に解決できる
防腐剤の開発が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、十分
な防腐効果を得るために高濃度で用いても白濁が生ぜ
ず、かつ、安全な水溶性製剤を提供する事にある。
な防腐効果を得るために高濃度で用いても白濁が生ぜ
ず、かつ、安全な水溶性製剤を提供する事にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の発明者等は、鋭
意研究の結果、種々の防腐剤を用いて検討したなかか
ら、塩化ベンザルコニウムと配合禁忌の薬物と配合する
防腐剤として、両性界面活性剤が高濃度で用いても白濁
が生じにくく、優れた防腐効果をもち、かつ安全性が高
いことを見い出し、本発明を完成した。
意研究の結果、種々の防腐剤を用いて検討したなかか
ら、塩化ベンザルコニウムと配合禁忌の薬物と配合する
防腐剤として、両性界面活性剤が高濃度で用いても白濁
が生じにくく、優れた防腐効果をもち、かつ安全性が高
いことを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】本発明の水溶性製剤には点眼剤、点鼻剤、
注射剤、内用液剤等があるが、特に点眼剤で普通に用い
られる多数回使用できる製剤とするためには防腐剤の必
要性が高い。本発明に用いられる両性界面活性剤として
は、イミダゾリン型、アミド型、アルキル型両性界面活
性剤があるが、特にアルキル型両性界面活性剤、より好
ましくは、アルキルポリアミノエチルグリシン（ＡＰＥ
Ｇ）が好ましい。アルキルポリアミノエチルグリシンは
緑膿菌、真菌、一般細菌に対して強い殺菌作用を有し、
その強い殺菌力から医療器具や手術室の消毒等多方面で
使用されていて、医薬品における実績から安全性が確か
められている化合物であり、通常、塩酸塩として用いら
れている。中でもアルキルジアミノエチルグリシンは以
下の分子式を有している。
注射剤、内用液剤等があるが、特に点眼剤で普通に用い
られる多数回使用できる製剤とするためには防腐剤の必
要性が高い。本発明に用いられる両性界面活性剤として
は、イミダゾリン型、アミド型、アルキル型両性界面活
性剤があるが、特にアルキル型両性界面活性剤、より好
ましくは、アルキルポリアミノエチルグリシン（ＡＰＥ
Ｇ）が好ましい。アルキルポリアミノエチルグリシンは
緑膿菌、真菌、一般細菌に対して強い殺菌作用を有し、
その強い殺菌力から医療器具や手術室の消毒等多方面で
使用されていて、医薬品における実績から安全性が確か
められている化合物であり、通常、塩酸塩として用いら
れている。中でもアルキルジアミノエチルグリシンは以
下の分子式を有している。
【０００９】
【化１】ＲＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＨ
2 ＣＯＯＨ・ＨＣｌ Ｒ＝Ｃ8 Ｈ17〜Ｃ16Ｈ33 本発明の製剤に用いられるアルキルポリアミノエチルグ
リシンは、市販のものを利用することができる（ＴＨ．
ＧＯＬＤＳＣＨＭＩＤＴ社）。本発明には、アルキル基
がＣ12Ｈ25とＣ14Ｈ29の配合比が６：４のアルキルジア
ミノエチルグリシンが好ましい。アルキルポリアミノエ
チルグリシンの塩としては通常知られている塩酸塩のほ
か、酢酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、硼酸塩、クエン酸塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等の金属塩が
あげられる。配合される濃度は、ともに配合する薬物の
濃度にも影響されるが、最終濃度として（Ｗ／Ｖ％）で
０．００１％から、０．１０％が好ましい。特に好まし
いのは０．００１％から、０．０５％である。さらに好
ましいのは０．００５％から０．０１％である。配合す
る薬物の種類、またその濃度によっては、適宜変える必
要がある。
2 ＣＯＯＨ・ＨＣｌ Ｒ＝Ｃ8 Ｈ17〜Ｃ16Ｈ33 本発明の製剤に用いられるアルキルポリアミノエチルグ
リシンは、市販のものを利用することができる（ＴＨ．
ＧＯＬＤＳＣＨＭＩＤＴ社）。本発明には、アルキル基
がＣ12Ｈ25とＣ14Ｈ29の配合比が６：４のアルキルジア
ミノエチルグリシンが好ましい。アルキルポリアミノエ
チルグリシンの塩としては通常知られている塩酸塩のほ
か、酢酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、硼酸塩、クエン酸塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等の金属塩が
あげられる。配合される濃度は、ともに配合する薬物の
濃度にも影響されるが、最終濃度として（Ｗ／Ｖ％）で
０．００１％から、０．１０％が好ましい。特に好まし
いのは０．００１％から、０．０５％である。さらに好
ましいのは０．００５％から０．０１％である。配合す
る薬物の種類、またその濃度によっては、適宜変える必
要がある。
【００１０】本発明の水溶性製剤により、配合禁忌が防
止される薬物としては、カルボキシル基を有する化合
物、スルホン酸基を有する化合物、ホスホニル基を有す
る化合物があるが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、
グリチルリチン酸ジカリウム、ビレノキシン、塩化リゾ
チーム、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫
酸ナトリウム、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウ
ム、ソジウムメタスルホン酸ナトリウム、ソジウムメタ
スルホ安息香酸デキサメタゾン、フラビンアデニンジヌ
クレオチド、塩酸ピロカルピン等である。これらの薬物
の使用される塩類はこれに限定されるわけではなく、薬
学上許容される塩であれば特に制限はない。これらの薬
物の濃度は薬物の種類、薬効、安全性、症状により、適
宜選択できる。例えば点眼剤に、ヒアルロン酸ナトリウ
ムを含有する場合には、０．００１％から０．５％が好
ましく、特に好ましいのは０．０５％から０．５％であ
り、さらに好ましいのは０．０５％から０．３％であ
る。
止される薬物としては、カルボキシル基を有する化合
物、スルホン酸基を有する化合物、ホスホニル基を有す
る化合物があるが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、
グリチルリチン酸ジカリウム、ビレノキシン、塩化リゾ
チーム、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫
酸ナトリウム、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウ
ム、ソジウムメタスルホン酸ナトリウム、ソジウムメタ
スルホ安息香酸デキサメタゾン、フラビンアデニンジヌ
クレオチド、塩酸ピロカルピン等である。これらの薬物
の使用される塩類はこれに限定されるわけではなく、薬
学上許容される塩であれば特に制限はない。これらの薬
物の濃度は薬物の種類、薬効、安全性、症状により、適
宜選択できる。例えば点眼剤に、ヒアルロン酸ナトリウ
ムを含有する場合には、０．００１％から０．５％が好
ましく、特に好ましいのは０．０５％から０．５％であ
り、さらに好ましいのは０．０５％から０．３％であ
る。
【００１１】本発明の水溶性製剤のｐＨは特に限定しな
いが、通常用いられる範囲であればよい。水溶性製剤が
点眼剤であれば、眼科的に許容される範囲であればよ
く、公知の方法によって、約５．５〜８．５程度に調整
するのがよい。本発明の水溶性製剤の浸透圧は、公知の
方法によって０．５〜５圧比、好ましくは約０．８〜２
圧比に調整するのがよい。
いが、通常用いられる範囲であればよい。水溶性製剤が
点眼剤であれば、眼科的に許容される範囲であればよ
く、公知の方法によって、約５．５〜８．５程度に調整
するのがよい。本発明の水溶性製剤の浸透圧は、公知の
方法によって０．５〜５圧比、好ましくは約０．８〜２
圧比に調整するのがよい。
【００１２】本発明の水溶性製剤のうち特に点眼剤の場
合には、更にビタミン類、アミノ酸類、抗ヒスタミン
剤、消炎剤、収れん剤、充血除去剤、細胞賦活剤、抗菌
剤、無機塩類、糖類等の有効成分や１−メントール等の
香料を加えてもよい。また緩衝剤、等張化剤、溶解補助
剤、増粘剤、キレート剤、ｐＨ調整剤のような各種添加
剤を添加してもよい。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、
リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などがあ
げられる。増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの塩があげ
られる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレンモノステアレート等があげられ
る。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン
酸などがあげられる。安定化剤としては、エデト酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム等があげられる。ｐＨ調
整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸などがあ
げられる。
合には、更にビタミン類、アミノ酸類、抗ヒスタミン
剤、消炎剤、収れん剤、充血除去剤、細胞賦活剤、抗菌
剤、無機塩類、糖類等の有効成分や１−メントール等の
香料を加えてもよい。また緩衝剤、等張化剤、溶解補助
剤、増粘剤、キレート剤、ｐＨ調整剤のような各種添加
剤を添加してもよい。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、
リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などがあ
げられる。増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの塩があげ
られる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレンモノステアレート等があげられ
る。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン
酸などがあげられる。安定化剤としては、エデト酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム等があげられる。ｐＨ調
整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸などがあ
げられる。
【００１３】本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症
状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、１
回１〜２滴が点眼される。
状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、１
回１〜２滴が点眼される。
【００１４】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。配合禁忌の代
表的薬物であるヒアルロン酸ナトリウムとアルキルジア
ミノエチルグリシンを代表例として試験を行った。本実
施例および、試験例では、そのアルキル基がＣ12Ｈ25と
Ｃ14Ｈ29のアルキルジアミノエチルグリシンを、その混
合比が６：４にしたものを使用した。
本発明はこれに限定されるものではない。配合禁忌の代
表的薬物であるヒアルロン酸ナトリウムとアルキルジア
ミノエチルグリシンを代表例として試験を行った。本実
施例および、試験例では、そのアルキル基がＣ12Ｈ25と
Ｃ14Ｈ29のアルキルジアミノエチルグリシンを、その混
合比が６：４にしたものを使用した。
【００１５】 実施例１ 点眼剤 １００ｍｌ中 ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ｇ 塩化ナトリウム ０．４４ｇ 塩化カリウム ０．０８ｇ 硼酸 １．００ｇ 硼砂 ０．２ｇ エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ アルキルジアミノエチルグリシン ０．００１ｇ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 適 量 滅菌精製水 適 量 全 量 １００ml このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約
７．４。
７．４。
【００１６】 実施例２ 点眼剤 １００ｍｌ中 ヒアルロン酸ナトリウム ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．４４ｇ 硼酸 １．０ｇ 硼砂 ０．２ｇ エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ アルキルジアミノエチルグリシン ０．０１ｇ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 適 量 滅菌精製水 適 量 全 量 １００ml このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約
７．４。
７．４。
【００１７】 実施例３ 点眼剤 １００ｍｌ中 ヒアルロン酸ナトリウム ０．５ｇ 塩化ナトリウム ０．４４ｇ 塩化カリウム ０．０８ｇ イプシロンアミノカプロン酸 ０．２０ｇ エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ アルキルジアミノエチルグリシン ０．０５ｇ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 適 量 滅菌精製水 適 量 全 量 １００ml このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約
７．４。
７．４。
【００１８】 実施例４ 点眼剤 １００ｍｌ中 ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ｇ 塩化ナトリウム ０．４４ｇ 塩化カリウム ０．０８ｇ リン酸２水素ナトリウム ０．１５ｇ リン酸水素２ナトリウム ０．１０ｇ エデト酸ナトリウム ０．００５ｇ アルキルジアミノエチルグリシン ０．００５ｇ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 適 量 滅菌精製水 適 量 全 量 １００ml このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約
７．４。
７．４。
【００１９】試験例１：ヒアルロン酸点眼剤に対するＡ
ＰＥＧの配合禁避効果 実施例１の０．０５％ヒアルロン酸点眼剤を基本処方と
して、ヒアルロン酸ナトリウム濃度を０．１％、０．２
％、０．３％配合する点眼剤を調製し、更に防腐剤とし
てアルキルジアミノエチルグリシンを配合した。使用し
たアルキルジアミノエチルグリシンの濃度は０、０．０
１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、０．０
７％とし、ｐＨを７．４に調製して試験溶液とし、ヒア
ルロン酸点眼剤の配合禁避効果を試験した。比較対照と
して、実施例１の処方中のアルキルジアミノエチルグリ
シンの代わりに塩化ベンザルコニウムを配合し、０．０
０２、０．００５、０．０１、０．０２％、ｐＨを７．
４に調製して試験溶液とした。配合により生じた白濁
は、目視および、濁度（５５０ｎｍの吸光度）を測定す
ることで、溶状確認を行った。その結果を表１及び表２
に示す。試験例１の結果から、塩化ベンザルコニウムに
比較して、明らかに高濃度のアルキルジアミノエチルグ
リシンにおいても、配合禁避効果があることがわかる。
塩化ベンザルコニウムはヒアルロン酸ナトリウムの濃度
が０．１％である点眼剤に０．００５％配合したところ
で、白濁が観察されたが、本発明のものではその１０倍
であるアルキルジアミノエチルグリシンを０．０５％配
合した試験液でも白濁は観察されなかった。
ＰＥＧの配合禁避効果 実施例１の０．０５％ヒアルロン酸点眼剤を基本処方と
して、ヒアルロン酸ナトリウム濃度を０．１％、０．２
％、０．３％配合する点眼剤を調製し、更に防腐剤とし
てアルキルジアミノエチルグリシンを配合した。使用し
たアルキルジアミノエチルグリシンの濃度は０、０．０
１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、０．０
７％とし、ｐＨを７．４に調製して試験溶液とし、ヒア
ルロン酸点眼剤の配合禁避効果を試験した。比較対照と
して、実施例１の処方中のアルキルジアミノエチルグリ
シンの代わりに塩化ベンザルコニウムを配合し、０．０
０２、０．００５、０．０１、０．０２％、ｐＨを７．
４に調製して試験溶液とした。配合により生じた白濁
は、目視および、濁度（５５０ｎｍの吸光度）を測定す
ることで、溶状確認を行った。その結果を表１及び表２
に示す。試験例１の結果から、塩化ベンザルコニウムに
比較して、明らかに高濃度のアルキルジアミノエチルグ
リシンにおいても、配合禁避効果があることがわかる。
塩化ベンザルコニウムはヒアルロン酸ナトリウムの濃度
が０．１％である点眼剤に０．００５％配合したところ
で、白濁が観察されたが、本発明のものではその１０倍
であるアルキルジアミノエチルグリシンを０．０５％配
合した試験液でも白濁は観察されなかった。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】試験例２：ＡＰＥＧの防腐効果 ヒアルロン酸ナトリウムとアルキルジアミノエチルグリ
シンの点眼剤として表３の処方（１００ml中ｇ）による
試験液を調製した。対照とする各試験液には防腐剤とし
て、メチルパラベンとプロピルパラベンの２種混合、も
しくはソルビン酸カリウムを配合した。これらの試験液
についてＵＳＰ保存効力試験法に基づき防腐試験を行
い、２日後と７日後の生菌数を測定して防腐効果を確認
した。結果は表４及び表５に示す。配合禁忌を生じない
他の防腐剤であるソルビン酸カリウムやパラベン類は水
溶性製剤の無菌性を維持するのに十分ではなく、対して
本発明のアルキルジアミノエチルグリシンは０．００１
％濃度でも、十分な防腐効果を持つことが明らかであ
る。
シンの点眼剤として表３の処方（１００ml中ｇ）による
試験液を調製した。対照とする各試験液には防腐剤とし
て、メチルパラベンとプロピルパラベンの２種混合、も
しくはソルビン酸カリウムを配合した。これらの試験液
についてＵＳＰ保存効力試験法に基づき防腐試験を行
い、２日後と７日後の生菌数を測定して防腐効果を確認
した。結果は表４及び表５に示す。配合禁忌を生じない
他の防腐剤であるソルビン酸カリウムやパラベン類は水
溶性製剤の無菌性を維持するのに十分ではなく、対して
本発明のアルキルジアミノエチルグリシンは０．００１
％濃度でも、十分な防腐効果を持つことが明らかであ
る。
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】試験例３ アルキルポリアミノエチルグリシンの細胞毒性を評価す
るために、コルネパックキット（クラボウ株式会社）に
添付されているウサギ角膜上皮細胞を用いたニュートラ
ルレッドアッセイ法に準じて、試験を行った。１次培養
凍結細胞を２５ｃｍ2 フラスコに４０００ｃｅｌｌｓ／
ｃｍ2 で接種し、３６．５℃、５％ＣＯ2 で５日間培養
した後（２次培養）、９６穴マルチプレートに１００μ
ｌずつ２５００ｃｅｌｌｓ／ｃｍ2 で接種し、３６．５
℃、５％ＣＯ2 で３日間培養した（３次培養）。３次培
養した角膜上皮細胞に、各試験物質を培養液で表６に記
載した濃度に希釈した試験溶液を細胞の各ウエルに１０
０μｌずつ添加し、３６．５℃、５％ＣＯ2 で２日間培
養した。ニュートラルレッド溶液（１５０μｇ／ｍｌ）
を１００μｌずつ添加し、３６．５℃、５％ＣＯ 2 で３
時間培養した。各ウエルの上清を捨てた後、１％塩化カ
ルシウムを含む１％ホルマリン溶液２００μｌで細胞を
１分間固定、洗浄した。続いて上清を捨て、水洗後１％
酢酸を含む５０％エタノール溶液を用いて細胞からニュ
ートラルレッドを２０分間抽出し、生存した細胞に摂取
されたニュートラルレッドの吸光度（５４０ｎｍ）を測
定した。測定値から、ブランク（未処理コントロールと
同じ条件で細胞を培養した後、ニュートラルレッドの非
存在下、同様に処理して得た測定値）の平均吸光度を差
し引いた補正吸光度を求め、下式より、未処理コントロ
ールとの比から細胞生存率を算出した。結果を表６に示
す。
るために、コルネパックキット（クラボウ株式会社）に
添付されているウサギ角膜上皮細胞を用いたニュートラ
ルレッドアッセイ法に準じて、試験を行った。１次培養
凍結細胞を２５ｃｍ2 フラスコに４０００ｃｅｌｌｓ／
ｃｍ2 で接種し、３６．５℃、５％ＣＯ2 で５日間培養
した後（２次培養）、９６穴マルチプレートに１００μ
ｌずつ２５００ｃｅｌｌｓ／ｃｍ2 で接種し、３６．５
℃、５％ＣＯ2 で３日間培養した（３次培養）。３次培
養した角膜上皮細胞に、各試験物質を培養液で表６に記
載した濃度に希釈した試験溶液を細胞の各ウエルに１０
０μｌずつ添加し、３６．５℃、５％ＣＯ2 で２日間培
養した。ニュートラルレッド溶液（１５０μｇ／ｍｌ）
を１００μｌずつ添加し、３６．５℃、５％ＣＯ 2 で３
時間培養した。各ウエルの上清を捨てた後、１％塩化カ
ルシウムを含む１％ホルマリン溶液２００μｌで細胞を
１分間固定、洗浄した。続いて上清を捨て、水洗後１％
酢酸を含む５０％エタノール溶液を用いて細胞からニュ
ートラルレッドを２０分間抽出し、生存した細胞に摂取
されたニュートラルレッドの吸光度（５４０ｎｍ）を測
定した。測定値から、ブランク（未処理コントロールと
同じ条件で細胞を培養した後、ニュートラルレッドの非
存在下、同様に処理して得た測定値）の平均吸光度を差
し引いた補正吸光度を求め、下式より、未処理コントロ
ールとの比から細胞生存率を算出した。結果を表６に示
す。
【００２７】
【表６】 この結果から、アルキルジアミノエチルグリシンは、細
胞に対する毒性が塩化ベンザルコニウム、グルコン酸ク
ロルヘキシジンよりも低い安全な防腐剤であることが明
らかである。
胞に対する毒性が塩化ベンザルコニウム、グルコン酸ク
ロルヘキシジンよりも低い安全な防腐剤であることが明
らかである。
Claims (4)
- 【請求項１】 両性界面活性剤を配合することを特徴と
する薬物と防腐剤による配合禁忌の防止された水溶性製
剤。 - 【請求項２】 両性界面活性剤が、アルキルポリアミノ
エチルグリシンである請求項１記載の水溶性製剤。 - 【請求項３】 点眼剤である請求項１又は２記載の水溶
性製剤。 - 【請求項４】 ヒアルロン酸またはその薬学上許容され
る塩類と両性界面活性剤を配合することを特徴とする請
求項１〜３のいずれか１項に記載の水溶性製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18316996A JP4157988B2 (ja) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | 配合禁忌の防止された水溶性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18316996A JP4157988B2 (ja) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | 配合禁忌の防止された水溶性製剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1025254A true JPH1025254A (ja) | 1998-01-27 |
| JPH1025254A5 JPH1025254A5 (ja) | 2004-09-24 |
| JP4157988B2 JP4157988B2 (ja) | 2008-10-01 |
Family
ID=16130998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18316996A Expired - Fee Related JP4157988B2 (ja) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | 配合禁忌の防止された水溶性製剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4157988B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1143446A (ja) * | 1997-05-20 | 1999-02-16 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性製剤の増粘剤 |
| WO2001087298A1 (fr) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide a base d'eau |
| JP2002265364A (ja) * | 2001-03-14 | 2002-09-18 | Nitto Yakuhin Kogyo Kk | クロモグリク酸ナトリウム含有液剤 |
| JP2004256502A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | 水性医薬製剤 |
| JP2011042682A (ja) * | 1997-05-20 | 2011-03-03 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性製剤の増粘剤 |
| WO2022107790A1 (ja) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | 参天製薬株式会社 | アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液 |
-
1996
- 1996-07-12 JP JP18316996A patent/JP4157988B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1143446A (ja) * | 1997-05-20 | 1999-02-16 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性製剤の増粘剤 |
| JP2011042682A (ja) * | 1997-05-20 | 2011-03-03 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性製剤の増粘剤 |
| JP2014012743A (ja) * | 1997-05-20 | 2014-01-23 | Senju Pharmaceut Co Ltd | ヒアルロン酸含有水性製剤の粘度低下抑制方法 |
| JP2016014053A (ja) * | 1997-05-20 | 2016-01-28 | 千寿製薬株式会社 | 増粘されたヒアルロン酸含有水性製剤 |
| WO2001087298A1 (fr) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide a base d'eau |
| US6849655B2 (en) | 2000-05-15 | 2005-02-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid formulations |
| JP2002265364A (ja) * | 2001-03-14 | 2002-09-18 | Nitto Yakuhin Kogyo Kk | クロモグリク酸ナトリウム含有液剤 |
| JP2004256502A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | 水性医薬製剤 |
| WO2022107790A1 (ja) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | 参天製薬株式会社 | アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液 |
| JPWO2022107790A1 (ja) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | ||
| JP2022186865A (ja) * | 2020-11-18 | 2022-12-15 | 参天製薬株式会社 | アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液 |
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| JP4157988B2 (ja) | 2008-10-01 |
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