JPH1025255A - 溶解性の改善された難溶性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 工業化が可能でかつ通常の製造方法により難
溶性薬剤の溶解性が改善された固形製剤を提供する。 【構成】 （ａ）グリチルリチン酸、グリチルリチン酸
の塩、グリチルレチン酸及びグリチルレチン酸の塩及び
エステルからなる群より選ばれる１種または２種以上並
びに（ｂ）難溶性薬剤を、溶媒に溶解させ、次いで溶媒
を留去することにより得られる固形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は難溶性薬剤の溶解性を向
上させた固形製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物は固型製剤の形で経口投与されるこ
とが多い。経口投与された医薬品が有効に生体に作用す
るためには先ず崩壊、溶出されて薬物が吸収されなくて
はならない。この時に使用する薬剤が水に対して極めて
溶解性が悪い場合、薬物の血中濃度が低くなり期待して
いる薬効が得られないことがある。難溶性薬剤の固型製
剤を設計する上で、その溶解性を向上させることは各種
病態の治療を行う観点から極めて重要なことである。

【０００３】薬物の溶解速度についてはノイエスとホイ
ットニーによれば下式のような拡散層説が報告されてい
る（J. Am. Chem. Soc., 19, 930-934, 1987）。 ｄｃ／ｄｔ＝Ｄ・Ｓ・（Ｃ−Ｃｓ）／ｈ （ここで、ｄｃ／ｄｔは薬物の溶解速度であり、Ｄは溶
液中での薬物の拡散定数であり、Ｓは薬物粒子有効表面
積であり、Ｃは時間ｔにおける薬物濃度であり、Ｃｓは
薬物の溶解度であり、ｈは薬物粒子の周りの拡散層の厚
さをである。） すなわち、薬物の溶解速度は薬物の溶解度及び有効表面
積（粒子径）に比例する事が分かり、これらを上げれば
溶解速度が向上することに通じる。このような観点か
ら、溶解度Ｃｓを上げる方法としてサイクロデキストリ
ン（Uekama, K., et al,J. Pharm. Dyn., 6, 124-127,
1983）や結晶多形（Aguir,A.J.& Zelmer,J.E., J. Phar
m. Sci.,58, 983-987, 1969）を用いることが報告され
ている。また、有効表面積Ｓを上げる方法として結晶粒
子を粉砕機等の機械的エネルギーを用いて微粒子化する
ことや微結晶セルロースとの混合粉砕化すること（Naka
i,Y, Fukuoka,E.,et al., Chem. Pharm. Bull.,25, 334
0-3346, 1977）等が報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】難溶性薬剤の溶解性を
向上させる手段として上記のような技術が考えられる
が、サイクロデキストリンについては固型製剤にするた
めには凍結乾燥法といった製法が用いられており、製造
する観点からすると製造時間や工程数が多くなり、内服
固型製剤を工業化する観点から余りメリットのある方法
とは言えない。

【０００５】また、粉砕法は、製造時間については問題
なく最も汎用されている方法であるが、溶解度以上の濃
度に上げることは物理化学的観点からすると不可能であ
るし、原体自身の物性によってしばしばトラブルを生じ
ることがある。例えば、原体の付着・凝集性によって粉
砕時、粉砕機械の壁やスクリーンに付着し、粉砕ができ
なくなるようなトラブルが生じる。この様な場合には、
粉砕処理に多大の能力を有することとなる。さらに混合
粉砕については配合する薬剤量に制限がある等の欠点が
ある。

【０００６】したがって、医薬品を製造する立場から見
れば、通常の製造方法で工業化が可能な手法が望まれ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
事情を考慮し、難溶性薬剤の溶解性を向上させるための
様々な添加物質及び製造方法を鋭意探索した。その結
果、グリチルリチン酸類を難溶性薬物とともに有機溶媒
等に溶解させた後、溶媒を留去することによって得られ
た固型製剤を水に溶解させたところ、驚くべきことに水
に溶けにくかった薬剤の見かけの溶解度及び溶解速度が
極めて高くなることを見いだし本発明を完成するに至っ
た。

【０００８】すなわち、本発明は、（ａ）グリチルリチ
ン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルレチン酸及びグ
リチルレチン酸の塩及びエステルからなる群より選ばれ
る１種または２種以上（以下、（ａ）成分ということが
ある。）並びに（ｂ）難溶性薬剤（以下、（ｂ）成分と
いうことがある。）を、溶媒に溶解させ、次いで溶媒を
留去することにより得られる固形製剤である。本発明の
固形製剤は、（ａ）成分を（ｂ）成分と共に溶媒等に溶
解させた後、溶媒を留去することによって得られるが、
（ｂ）成分を溶媒に溶解させ、次いで（ａ）成分を加え
て溶解させてから溶媒を留去させることが好ましい。ま
た、難溶性薬剤が溶媒に溶解しない場合には、加熱処理
を施すことにより（ｂ）成分を溶解させることが好まし
い。

【０００９】本発明において、（ａ）成分は、グリチル
リチン酸の重量に換算した場合に、（ｂ）成分１重量部
に対して０．５〜２０重量部配合する。（ａ）成分のグ
リチルリチン酸換算配合量が（ｂ）成分１重量部に対し
て０．５重量部を下回ると、難溶性薬物の溶解性が充分
でなくなり、２０重量部を上回ると、製剤中への配合量
が多い（ｂ）成分を用いた場合に製剤として成り立たな
くなる場合がある。また、（ａ）成分としては、グリチ
ルリチン酸及びグリチルリチン酸の塩（例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩など）からなる群
より選ばれる１種または２種以上使用することが好まし
い。

【００１０】本発明において、難溶性薬剤としては、防
御因子系抗潰瘍剤、難溶性抗炎症剤、難溶性抗アレルギ
ー剤、難溶性局所麻酔剤などを挙げることができる。防
御因子系抗潰瘍剤としては、アルジオキサ、ゲファルナ
ート、スルピリド、プログルミド、塩酸セトラキサー
ト、ソファルコン、テプレノン、トロキシピド、プラウ
ノトール、オルノプロスチル、マレイン酸イルソグラジ
ン、レバミピド等を挙げることができる。

【００１１】抗炎症剤としてはアントラニール酸系薬剤
であるメフェナム酸、フルフェナム酸、フルフェナム酸
アルミニウム等、サリチル酸系薬剤であるエテンザミ
ド、サザピリン、ジフルニサル等、ピラゾロン系薬剤で
あるフェニルブタゾン等、フェニル酢酸系薬剤であるフ
ェンブフェン、メチアチジン酸等、フェニルプロピオン
酸系薬剤であるイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプ
ロキセン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン等、
オキシカム系薬剤であるテノキシカム、クロルテノキシ
カム、ピロキシカム、その他の薬剤としてインドメタシ
ン、アセメタシン、オキサプロジン等を挙げることがで
きる。抗アレルギー薬としてはトラニラスト、レピリナ
スト、イブジラスト、タザノラスト、フマル酸ケトチフ
ェン、オキサトミド、テルフェナジン、塩酸アゼラスチ
ン、アンレキサノクス、メキタジン等を挙げることがで
きる。局所麻酔剤としてはアミノ安息香酸エチル、オキ
セサゼイン、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル
等を挙げることができる。これらの難溶性薬剤の中で
も、イブプロフェン、ロルノキシカム、オキサプロジ
ン、フマル酸ケトチフェン、ソファルコンを用いる場合
は本発明の効果が大きい。

【００１２】なお、上記難溶性薬剤の製剤全体に対する
配合量は、各薬剤によって様々であるが、下限量は有効
成分として薬効を発揮する量であり、上限量は副作用の
発現量、最大薬効量、製剤を製造できる上限量などの理
由により決定される。従って、（ｂ）成分の配合量はい
ちがいには決定できないが、概ね０．１〜７０重量％で
ある。

【００１３】固形製剤としては、錠剤，顆粒剤，細粒
剤，散剤，カプセル剤，チュアブル剤，発泡剤などを挙
げることができる。これらの製剤は、前記方法により調
製した（ａ）成分と（ｂ）成分の混合物を用いて常法に
より製造することができる。この場合においては、賦形
剤（乳糖、コーンスターチ、ショ糖、マンニトール、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム
等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ゼラチン，ポリビニル
ポリピロリドン、アルファー化デンプン、メチルセルロ
ース、プルラン、デキストリン、アラビアゴム等）、崩
壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム，低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類、クロス
リンクドカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロ
スリンクドポリビニルポリピロリドン等）、滑沢剤（ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬
化ヒマシ油、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル
硫酸ナトリウム等）などを添加することができ、２種以
上を添加してもよい。この他、必要に応じて界面活性
剤、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、嬌味
剤、矯臭剤等を本発明の効果を損なわない範囲で配合す
ることができる。

【００１４】本発明において用いる溶媒としては、例え
ばエタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、
水、またはこれらの溶媒の混合物が使用できる。溶媒中
には、固型製剤の単位操作を容易にするために結合剤を
適宜添加してもよい。

【００１５】

【発明の効果】本発明により、煩雑な技術を用いること
なく、難溶性薬剤の溶解性がよい固形製剤を提供するこ
とが可能となった。従って、体内での吸収性がよくな
り、治療効果が向上することが期待できる。さらに、抗
潰瘍薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬との配合においては
溶解促進と共に薬効の相乗効果が期待でき、また、抗炎
症薬との配合においては抗炎症薬独特の消化管粘膜障害
といった副作用をも軽減でき、有効且つ安全な医薬組成
物を提供することも可能となった。

【００１６】

【実施例】以下、実施例として試験例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、これらにより本発明が限定
されるものではない。

【００１７】（実施例１）インドメタシン１ｇをアルコ
ール５０ｇに溶解させた後、グリチルリチン酸９ｇを添
加して溶解させた。本溶液を５０℃、１０ｔｏｒｒ付近
の条件で溶媒留去して、２４メッシュで篩過して顆粒を
得た。

【００１８】（実験例１）実施例１で得られた顆粒を試
料Ａとし、ＩＲ用打錠機を用いて吸引しながら、打錠圧
７００Ｋｇ／ｃｍ²の条件で直径１０ｍｍのディスクＡ
を作成した。別に対照としてインドメタシンのみも同様
な条件でディスクを作成した。作成したディスクを図１
に示すような装置で一定表面のみが試験液に接するよう
にエポキシ樹脂により固定し、溶解速度の試験に使用し
た。溶解速度の試験は次のようにして実施した。すなわ
ち、試験液は３７℃のｐＨ６．０リン酸緩衝液５００ｍ
ｌを用い、経時的に溶出したインドメタシン量を液体ク
ロマトグラフ法（ＨＰＣＬ法）により求めた。なお、回
転数は５０ｒｐｍとした。その結果、図２に示すよう
に、試料Ａについては対照よりも明らかに直線の傾きが
高く、溶解速度が促進されることが分かった。

【００１９】（実験例２）実験例１で用いた試料Ａ１
ｇ、対照としてインドメタシン１００ｍｇについて経時
的な溶解濃度を測定した。すなわち、３７℃のｐＨ６．
０リン酸緩衝液５００ｍｌに各試料を投入し、回転数２
００ｒｐｍの条件で試験を行い、経時的に試験液を採取
し、メンブランフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過
し、必要に応じてｐＨ６．０リン酸緩衝液で希釈した。
次に、濾液についてＨＰＬＣ法により溶解したインドメ
タシンの濃度を求めた。 その結果、図３に示すよう
に、試料Ａについては過飽和現象を示す溶解パターンを
示し、対照に比べてインドメタシンの溶解が促進されて
いることが判った。

【００２０】（実施例２）オキサプロジン１ｇをアルコ
ール５０ｇに溶解させた後、グリチルリチン酸２ｇを添
加して溶解させた。本溶液を５０℃、１０ｔｏｒｒ付近
の条件で溶媒留去して、２４メッシュで篩過して顆粒を
得た。

【００２１】（実験例３）実施例２で得た顆粒を試料Ｂ
について実験例２と同様な溶解試験を行った。また、対
照としてオキサプロジン１ｇとグリチルリチン２ｇの混
合物を実験に使用した。但し、試験液はｐＨ６のリン酸
緩衝液を実験に使用し、溶出したオキサプロジンの定量
はＨＰＬＣ法により行った。その結果、図４に示すよう
に試料Ｂ中のオキサプロジンは対照に比べて高い溶解性
を示すことが明らかとなった。ところでオキサプロジン
のヒトにおける体内動態は、生物学的半減期が約４７時
間と極めて生体内からの消失が長く、最高血中濃度到達
時間は約２．３時間であり抗炎症の速効的な効果を期待
すると、やや遅いと考えられる。最高血中濃度到達時間
が遅いことはオキサプロジン自身の溶解性に起因するも
のと考えられ、本実験で溶解促進が可能となった配合剤
を利用すれば、速効且つ持続的な作用を有する抗炎症剤
として用いることが可能である。

【００２２】（実施例３）インドメタシン１０ｇをアル
コール５００ｇに溶解させた後、グリチルリチン酸５０
ｇを添加して溶解させた。次に乳糖４００ｇ、アビセル
２９０ｇの混合粉末を流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロ
イント社製）に入れ、給気温度：４０℃、液速度：２０
ｇ／分の条件で上記の溶液を噴霧した。所定の液が噴霧
された後、給気温度：６０℃の条件で乾燥し、２４メッ
シュの篩で篩過した。篩過品３７５ｇを秤り、ＬーＨＰ
ＣーＬＨ21１２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇ
を加えて混合した後、コレクト１９（菊水社製）を用い
て、打錠圧１トン、回転数２５ｒｐｍの条件で打錠を行
い、１錠２５０ｍｇの錠剤を得た。

【００２３】（実施例４）アビセル１００ｇとエロジー
ル１００ｇの混合粉体をニーダーに入れ、オキサプロジ
ン１００ｇ及びグリチルリチン酸１００ｇをアルコール
・アセトンの混合溶媒（配合比１：１）５００ｇに溶解
させた液を徐々に加えて練合した。次に、練合物をスピ
ードミル（スクリーン：２４メッシュ）を用いて整粒
し、箱型乾燥機で７０℃、１時間乾燥した。乾燥物２０
０及びステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、コ
レクト１９（菊水社製）を用いて、打錠圧１トン、回転
数２５ｒｐｍの条件で打錠を行い、１錠４００ｍｇの錠
剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】実験例１で回転ディスク法による溶解試験に用
いる装置であり、１は容器，２は試験液，３はエポキシ
樹脂，４はエポキシ樹脂が試験液と接する面を示す。

【図２】実験例１による試験結果を表すグラフで、縦軸
はインドメタシンの濃度、横軸は時間を表す。

【図３】実験例２による試験結果を表すグラフで、縦軸
はインドメタシンの濃度、横軸は時間を表す。

【図４】実験例３による試験結果を表すグラフで、縦軸
はオキサプロジンの濃度、横軸は時間を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/405 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/405 ＡＡＨ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）グリチルリチン酸、グリチルリチ
   ン酸の塩、グリチルレチン酸及びグリチルレチン酸の塩
   及びエステルからなる群より選ばれる１種または２種以
   上並びに（ｂ）難溶性薬剤を、溶媒に溶解させ、次いで
   溶媒を留去することにより得られる固形製剤。
2. 【請求項２】 （ａ）グリチルリチン酸及びグリチルリ
   チン酸の塩からなる群より選ばれる１種または２種以上
   並びに（ｂ）難溶性薬剤を、溶媒に溶解させ、次いで溶
   媒を留去することにより得られる固形製剤。
3. 【請求項３】 （ｂ）難溶性薬剤を溶媒に溶解させ、次
   いで（ａ）グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、
   グリチルレチン酸及びグリチルレチン酸の塩及びエステ
   ルからなる群より選ばれる１種または２種以上を加えて
   溶解させ、溶媒を留去させることにより得られる固形製
   剤。
4. 【請求項４】 （ｂ）難溶性薬剤を溶媒に溶解させ、次
   いで（ａ）グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸の塩
   からなる群より選ばれる１種または２種以上を加えて溶
   解させ、溶媒を留去させることにより得られる固形製
   剤。
5. 【請求項５】 （ａ）グリチルリチン酸、グリチルリチ
   ン酸の塩、グリチルレチン酸及びグリチルレチン酸の塩
   及びエステルからなる群より選ばれる１種または２種以
   上並びに（ｂ）難溶性薬剤を、溶媒に加え、難溶性薬剤
   が溶媒に分散している場合には、難溶性薬剤が溶解する
   まで加熱し、次いで溶媒を留去することにより得られる
   固形製剤。
6. 【請求項６】 （ａ）グリチルリチン酸及びグリチルリ
   チン酸の塩からなる群より選ばれる１種または２種以上
   並びに（ｂ）難溶性薬剤を、溶媒に加え、難溶性薬剤が
   溶媒に分散している場合には、難溶性薬剤が溶解するま
   で加熱し、次いで溶媒を留去することにより得られる固
   形製剤。
7. 【請求項７】 難溶性薬剤が、難溶性防御因子系抗潰瘍
   剤、難溶性抗炎症剤、難溶性抗アレルギー剤及び難溶性
   局所麻酔剤からなる群より選ばれる１種または２種以上
   である請求項１から６までのいずれか１項に記載の固形
   製剤。