JPH10273466A - ２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬等の合成中間体として有用な２−ヒドロ
キシ−１−インダノンを工業的量産プロセスで製造す
る。 【解決手段】 下記一般式（１）で表わされる２−ヒド
ロキシ−１−インダノン誘導体に、ＬｉＯＨ、ＫＣＮ及
びＮａＣＮから選ばれる塩基性化合物、リパーゼ、アミ
ノアシラーゼ、プロテアーゼ及びエステラーゼから選ば
れる酵素、又はＲＥ（ＯＳＯ₂ Ｒｆ）₃ （但しＲＥは希
土類金属を、Ｒｆはペルフルオロアルキル基を示す）で
表わされる希土類系触媒を作用させることでラセミ体又
は光学活性の２−ヒドロキシ−１−インダノンを製造す
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する利用分野】本発明は、医薬等の合成中間
体として有用な２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造
として、相当するエステル類またはカーボネート類の加
水分解または加アルコール分解による方法が、これらを
工業的に製造することが容易な点で好ましい。一般にエ
ステル類やカーボネート類を加水分解してアルコール類
を製造する際には、水酸化ナトリウム等に代表される無
機塩基が触媒として広く、良好に使用できることが知ら
れているが、前記２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導
体は、塩基に対してきわめて不安定で、通常、加水分解
の際に使用される水酸化ナトリウムのような塩基を作用
させると、加水分解または加アルコール分解以外の副反
応が優先して生じるため、相当するアルコールすなわち
２−ヒドロキシ− １−インダノンを得ることはできな
い。分解を防止するため、水素気流下で炭酸カリウムを
作用させて、２−アセトキシ−１−インダノンを加水分
解する方法が知られているが（Ｉｓｈｉｗａｒａ，
Ｆ．，Ｊ．Ｐｒａｃｔ．Ｃｈｅｍ．＜２＞１０８（１９
２４）１９７）、水素気流を使用した方法の工業規模で
の実施には問題がある。

【０００３】また、エステル類やカーボネート類を加水
分解してアルコール類を製造する際には、酸触媒を利用
することも可能であるが、一般に反応が遅いという難点
がある。反応速度の改善のためには加熱等の手段がとら
れるが、原料が光学活性化合物の場合にはラセミ化が生
じる問題もある。

【０００４】また、光学活性２−ヒドロキシ−１−イン
ダノンの製造方法としては、１−インダノンのシリルエ
ノールエーテルを不斉酸化する方法（特開平７−２２８
５８６号）が知られているが、高価な触媒を使用する等
工業的規模で実施するには問題がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的量産プロセスへの適用並びに光学活性体の製造が容易
な２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造法を提供する
ことである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）

【化８】 （式中、Ｒはアシル基またはアルコキシカルボニル基を
示す）で表される２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導
体を加水分解または加アルコール分解する際に、水酸化
リチウム、シアン化カリウム及びシアン化ナトリウムか
らなる群の中から選ばれる少くとも１種の塩基性化合物
を作用させることを特徴とする下記式（２）

【化９】 で表される２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造方法
である。

【０００７】また、本発明は下記一般式（１’）

【化１０】 （式中、Ｒは前記に同じ）で表される（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−１−インダノン誘導体を加水分解または加アル
コール分解する際に、リパーゼ、アミノアシラーゼ、プ
ロテアーゼ及びエステラーゼからなる群から選ばれる少
くとも１種の酵素を作用させることを特徴とする下記式
（２’）

【化１１】 で表される（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンの
製造方法である。

【０００８】また、本発明は一般式（１）

【化１２】 で表される２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導体を加
水分解または加アルコール分解する際に、触媒として下
記一般式（３）

【化１３】ＲＥ（ＯＳＯ₂Ｒｆ）₃ （３） （ただし、式中、ＲＥは希土類金属元素であり、Ｒｆは
ペルフルオロアルキル基である）で表される希土類系触
媒を作用させることを特徴とする２−ヒドロキシ−１−
インダノンの製造方法である。

【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。本発明で
用いる前記一般式（１）で表される２−ヒドロキシ−１
−インダノン誘導体は、以下の方法で容易に製造でき
る。すなわち１−インダノンに臭素、ジブロモメルドラ
ム酸、ピリジニウムブロミドペルブロミドの様な臭素化
剤を反応させて２−ブロモ１−インダノンをつくり、こ
れに酢酸塩、ぎ酸塩、プロピオン酸塩、安息香塩の様な
カルボン酸塩を反応させる方法、あるいは、フェニルア
ラニンを出発原料として、下記一般式（４）

【化１４】 （式中、Ｒは前記に同じ）及び下記一般式（５）

【化１５】 （式中、Ｒは前記に同じ。Ｘは塩素原子または臭素原子
を示す）で表される化合物を経由して一般式（１）で表
される２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導体を製造す
る方法も簡便である。この際、フェニルアラニンを一般
式（４）で表される化合物に変換する方法としては、公
知の方法を利用することができるが、例示すれば、フェ
ニルアラニンに酸性溶媒中で亜硝酸塩を作用させて３−
フェニル乳酸を製造し（ＤＥ３３３４７３９号、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７、５２、４９７８−
４９８４）、これにハロゲン化アシル類、ハロぎ酸エス
テル類、酸無水物あるいは炭酸エステル類を作用させる
方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９
５、３６、６４４９−５２）がある。酸性溶媒として酢
酸を用い、亜硝酸塩として亜硝酸ナトリウムを用いる
と、前記一般式（４）で表される３−フェニル乳酸誘導
体において、Ｒがアセチル基である化合物をフェニルア
ラニンから直接得ることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８７、５２、４９７８−４９８４）。

【００１０】一般式（４）で表される３−フェニル乳酸
誘導体を一般式（５）で表される酸ハロゲン化物を経由
して、２−ヒドロキシ−１−インダノンに変換する方法
としては、一般式（４）で表される３−フェニル乳酸誘
導体に対して、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化り
ん、三臭化りん、五臭化りん、塩化オキザリル、四塩化
炭素−トリアリールホスフィン、四臭化炭素−トリアリ
ールホスフィン及び塩化シアヌルの中から選ばれたハロ
ゲン化剤と反応させて、一般式（５）で表される酸ハロ
ゲン化物に誘導した後、塩化アルミニウムのようなルイ
ス酸またはポリりん酸のようなプロトン酸を作用させる
方法が使用できる。

【００１１】上記のフェニルアラニンを出発原料にし
て、一般式（４）及び（５）を経由して、２−ヒドロキ
シ−１−インダノンを製造する方法では、全反応を通じ
て光学純度はほぼ保たれる。すなわち、原料として光学
純度１００％の（Ｒ）−フェニルアラニンを使用すれ
ば、光学純度がほぼ１００％の（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−１−インダノンを得ることが可能である。また、反応
は原料の光学純度及び光学中心の絶対配置に影響を受け
ないため、（Ｒ）体及び（Ｓ）体のいかなる混合比の原
料でも使用することができ、その際得られる生成物は原
料の光学純度とほぼ等しい光学純度を持つことになる。

【００１２】本発明で各一般式中のＲは、アシル基また
はアルコキシカルボニル基であるが、アシル基としては
アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が例示で
き、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基等が代表例である。

【００１３】一般式（１）で表される２−ヒドロキシ−
１−インダノン誘導体に、水酸化リチウム、シアン化カ
リウム及びシアン化ナトリウムの中から選ばれる塩基性
物質を作用させて、２−ヒドロキシ−１−インダノンを
得る際には、一般式（１）で表される２−ヒドロキシ−
１−インダノン誘導体の（Ｒ）体及び（Ｓ）体いずれの
光学活性体を用いても差し支えなく、これらの混合物を
使用しても差し支えない。上記塩基性物質を２−ヒドロ
キシ−１−インダノン誘導体に作用させるとラセミ化が
生じるため、原料の光学中心の絶対配置及び光学純度に
関わらず、得られる２−ヒドロキシ−１−インダノン
は、ラセミ体となる。これを既知の方法で光学分割する
ことで（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノン及び
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンを得ることが
できる。光学分割の方法としては、光学活性な酸を作用
させることでジアステレオマーのエステル類に誘導して
分割する方法、光学活性カラムを使用する方法、一方の
エナンチオマーについてのみ反応活性を有する酵素を用
いて、一方のエナンチオマーのみをエステル化した後に
分割する方法等が挙げられる。

【００１４】本発明で、前記２−ヒドロキシ−１−イン
ダノン誘導体に対し、塩基性物質を作用させる場合に
は、これら塩基性物質の使用量は２−ヒドロキシ−１−
インダノン誘導体に対し、通常０．００１〜１０倍モ
ル、好ましくは０．０１〜５倍モルである。少量の場合
は反応速度が遅く、また大過剰用いた場合には目的とす
る２−ヒドロキシ−１−インダノン以外の化合物への分
解反応が優先するため好ましくない。

【００１５】反応は、通常、水、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノールの如きアルコール類、もしくはこ
れらの混合物を溶媒に用いるが、これらに加えてジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロロメタン、クロロベンゼン等のハロゲン
化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、１、３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン等のいわゆる極性非プロトン溶媒
類、ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ化炭化水
素、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類等
を溶媒に添加してもよい。水、アルコール類に添加する
溶媒は、前記の１種であっても、２種以上を混合して使
用してもよい。原料や生成物の溶解性が高い点で水、あ
るいはメタノール、エタノール、２−プロパノールの如
きアルコール類もしくはこれらの混合溶媒、またはこれ
らにジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
等のいわゆる極性非プロトン溶媒類、ニトロメタン、ニ
トロベンゼン等のニトロ化炭化水素、アセトニトリル等
を添加した混合溶媒が好ましい。

【００１６】水、アルコール類またはこれらの混合溶媒
に他の溶媒を混合して使用する際には水およびアルコー
ル類が体積％で５％以上、反応速度が速い点で１０％以
上含有されているのが好ましい。

【００１７】この塩基性化合物の存在下で反応を行う際
の、反応温度は通常−１００℃〜７０℃、好ましくは−
５０℃〜４０℃であり、反応時間は通常１分〜７２時
間、好ましくは１０分〜２４時間である。

【００１８】本発明で、一般式（１’）で表される
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導体に対
し、リパーゼ、アミノアシラーゼ、プロテアーゼ、エス
テラーゼの中から選ばれる酵素を作用させることで、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンを得る反応に
おいては、使用できる酵素としては、（１’）で表され
る（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導体を加
水分解または加アルコール分解する能力を有するリパー
ゼ、アミノアシラーゼ、プロテアーゼ及びエステラーゼ
が使用できる。具体的には次のような酵素が好ましい例
として挙げられる。アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏ
ｂａｃｔｅｒ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅ
ｎｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ）属、ブルコルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）
属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クロモバクテ
リウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、フミコ
ラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）
属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リ
ゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）属、リゾプス（Ｒ
ｈｉｚｏｐｕｓ）属、テルムス（Ｔｈｅｒｍｕｓ）属に
属する微生物若しくは豚膵臓由来のリパーゼ、またはア
スペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微
生物若しくは豚腎臓由来のアミノアシラーゼ、アスペル
ギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、バシルス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ）属、若しくはトリチラキウム（Ｔｒｉｔ
ｉｒａｃｈｉｕｍ）属に属する微生物由来のプロテアー
ゼまたは豚肝臓由来のエステラーゼ。より具体的に例示
すれば、アクロモバクター・エスピー（Ａｃｈｒｏｍｏ
ｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、アルカリゲネス・エスピー
（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）、アスペルギルス
・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、ア
スペルギルス・オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏ
ｒｙｚａｅ）、ブルコルデリア・エスピー（Ｂｕｒｋｈ
ｏｌｄｅｒｉａ ｓｐ．）、キャンディダ・アンターク
ティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、キ
ャンディダ・シリンドラッセ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌ
ｉｎｄｒａｃｅａ）、キャンディダ・ユーティリス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）、クロモバクテリウム・
ビスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓ
ｃｏｓｕｍ）、フミコラ・ランギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏ
ｌａ ｌａｎｇｉｎｏｓａ）、ムコール・マイハイ（Ｍ
ｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）、シュードモナス・セパシア
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）、シュー
ドモナス・エスピー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓ
ｐ．）、リゾムコール・マイハイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏ
ｒ ｍｉｅｈｅｉ）、リゾプス・アリツス（Ｒｈｉｚｏ
ｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）、リゾプス・エスピー（Ｒ
ｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐ．）、テルムス・テルモフィルス
（Ｔｈｅｒｍｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、豚膵
臓由来のリパーゼ、またはアスペルギルス・メレウス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）、豚腎臓
由来のアミノアシラーゼ、またはアスペルギルス・メレ
ウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）、ア
スペルギルス・オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏ
ｒｙｚａｅ）、アスペルギルス・エスピー（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、バシルス・リケニフォルミス
（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、
トリチラキウム・アルブム（Ｔｒｉｔｉｒａｃｈｉｕｍ
ａｌｕｂｕｍ）由来のプロテアーゼまたは豚肝臓由来
のエステラーゼ等が挙げられる。これらの酵素の使用量
は、前記（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導
体に対して０．０１重量％から１００重量％、好ましく
は０．１重量％から５０重量％である。少量の場合は反
応速度が遅く、大過剰の場合は反応成績は大幅には改善
されず、経済的ではない。

【００１９】酵素を作用させて、前記（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−１−インダノン誘導体を（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−１−インダノンに変換する反応では、原料の（Ｒ）
−２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導体とほぼ等しい
光学純度の２−ヒドロキシ−１−インダノンを得ること
ができるため、（Ｒ）−フェニルアラニンから（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導体を製造し、これ
に酵素を作用させれば、光学分割の操作をすることなく
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンを製造するこ
とが可能である。

【００２０】この酵素を作用させる反応は通常、溶媒中
で行われ、溶媒としては水または緩衝液を使用できる。
緩衝液としては通常使用される公知のりん酸ナトリウ
ム、りん酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウムの如き有
機酸塩の緩衝液が使用でき、そのｐＨは耐アルカリ性酵
素ではｐＨ５〜１２、耐酸性酵素の場合にはｐＨ１．５
〜７が好ましい。

【００２１】また、加水分解の際に上記の水または緩衝
液に加えて、メタノール、エチレングリコール、２−プ
ロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセト
ン、シクロヘキサノン等のケトン類、ジクロロメタン、
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂
肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミド、１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の
いわゆる極性非プロトン溶媒類、ニトロメタン、ニトロ
ベンゼン等のニトロ化炭化水素、アセトニトリル、ベン
ゾニトリル等のニトリル類等の有機溶媒を添加してもよ
い。前記有機溶媒は１種であっても、２種以上を混合し
て使用してもよい。原料や生成物の溶解性が高い点でア
ルコール類、エーテル類、ニトリル類、ハロゲン化炭化
水素、芳香族炭化水素が好ましい。水または緩衝液に加
えて前述の有機溶媒を混合して使用する際には、水また
は緩衝液を体積％で５％以上、反応速度が早い点で１０
％以上含有することが好ましい。

【００２２】この酵素の存在下で反応を行う際の反応温
度は通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜９０
℃であり、反応時間は通常１５分〜４０日間、好ましく
は３０分〜２０日間である。

【００２３】酵素は酵素そのものの粉体または溶液をそ
のまま使用してもよいが、固定化して用いてもよい。こ
の固定化の方法としては、吸着法、単体結合法、架橋
法、包括法等が挙げられる。また、固定化する際の固定
化用坦体としては、シリカゲル、アルミナ、活性炭、酸
性白土、漂白土、カオリナイト、ベントナイト、ヒドロ
キシアパタイト、りん酸カルシウム、多孔性ガラス、金
属酸化物等の無機物質、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリスチレン、アクリル樹脂、アクリレート樹脂、
フェノール−ホルマリン樹脂、アニオン交換樹脂、カチ
オン交換樹脂、でんぷん、グルテン等の有機高分子等が
挙げられる。これら以外でも、酵素の活性機能発現を阻
害せず、使用する溶媒に不溶性の坦体であれば前記以外
の固定化坦体を使用してもなんら差し支えない。

【００２４】上記の坦体に酵素を固定化する方法として
は、従来酵素を坦体に坦持する際に使用されている公知
の方法を使用することができる。この際、固定化する酵
素の重量は、坦体１ｇあたり、酵素が１〜１００％含ま
れている蛋白質を、０．１〜７００ｍｇの割合で固定化
するのが好ましい。

【００２５】反応はバッチ式、連続式のいずれでもよい
が、工業的規模での実施においては、固定化酵素を充て
んしたバイオリアクターを使用して連続反応を行うのが
好ましい。

【００２６】反応終了後、濾過、あるいは遠心沈殿によ
り、酵素を回収することができ、回収した酵素は再利用
することができる。反応生成物及び未反応の原料は、反
応混合物あるいは反応混合物から酵素を除いた溶液を有
機溶媒で抽出し、有機溶媒を除去することで容易に回収
することができる。

【００２７】本発明で、一般式（１）で表される２−ヒ
ドロキシ−１−インダノン誘導体に対し、触媒として一
般式ＲＥ（ＯＳＯ₂Ｒｆ）₃で表される希土類系触媒を作
用させる反応においては、希土類金属元素のＲＥとして
はスカンジウム、イットリウム、ランタン、セリウム、
プラセオジウム、ネオジウム、サマリウム、ユーロピウ
ム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホル
ミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテ
チウムの希土類系元素が好適に使用できる。ＲＥは２種
類以上の希土類系元素であってもよい。また、Ｒｆとし
ては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル
基、ノナフルオロブチル基等のペルフルオロアルキル基
を示すことができる。

【００２８】本発明で、一般式（１）で表される２−ヒ
ドロキシ−１−インダノン誘導体に対し、触媒として一
般式ＲＥ（ＯＳＯ₂Ｒｆ）₃で表される希土類系触媒を作
用させることで、２−ヒドロキシ−１−インダノンを得
る反応においては、反応は原料の光学純度及び光学中心
の絶対配置に影響を受けないため、（Ｒ）体及び（Ｓ）
体のいかなる混合比の原料でも使用することができる。
また、反応過程において、ラセミ化は生じないため、使
用した原料と等しい光学中心の絶対配置を持ち、原料と
ほぼ等しい光学純度を持つ２−ヒドロキシ−１−インダ
ノンを得ることができる。すなわち（Ｒ）−フェニルア
ラニンから（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノン誘
導体を製造し、これに希土類系触媒を作用させれば、光
学分割の操作をすることなく（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
１−インダノンを製造することが可能であり、（Ｓ）−
フェニルアラニンから（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダノン誘導体を製造し、これに前記希土類系触媒を作
用させれば、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−インダノン
を製造することが可能である。原料として（Ｒ）体と
（Ｓ）体の混合物を使用すれば、生成物は原料と同様の
比率の（Ｒ）体と（Ｓ）体の混合物の２−ヒドロキシ−
１−インダノンとなる。

【００２９】２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導体に
対し、前記希土類系触媒を作用させる場合には、希土類
系触媒の使用量は２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導
体に対し通常０．００１〜１０倍モル、好ましくは０．
０１〜５倍モルである。少量の場合は反応速度が遅く、
大過剰の場合は目的とする２−ヒドロキシ−１−インダ
ノン以外の化合物への分解反応が優先するため好ましく
ない。

【００３０】反応は、通常、水、あるいはメタノール、
エタノール、２−プロパノールの如きアルコール類、も
しくはこれらの混合物を溶媒に用いるが、これらに加え
てジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロベンゼン等の
ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、１、３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン等のいわゆる極性非プロ
トン溶媒類、ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ
化炭化水素、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニト
リル類の溶媒を添加してもよい。これらの溶媒は、１種
であっても、２種以上を混合して使用してもよい。原料
や生成物の溶解性が高い点で水、前記の如きアルコール
類もしくはこれらの混合溶媒、またはこれらにジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、
１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のいわゆる
極性非プロトン溶媒類、ニトロメタン、ニトロベンゼン
等のニトロ化炭化水素、アセトニトリル等を添加した混
合溶媒が好ましい。

【００３１】水、アルコール類に他の溶媒を混合して使
用する際には水、メタノール、エタノール、２−プロパ
ノールの如きアルコール類が体積％で５％以上、反応速
度が速い点で１０％以上含有されているのが好ましい。

【００３２】希土類系触媒の存在下で反応を行う際の反
応温度は通常、−１００℃〜１００℃、好ましくは−５
０℃〜７０℃であり、反応時間は通常、１０分〜１５０
時間、好ましくは３０分〜４８時間である。

【００３３】反応終了後は、反応混合物に水と混和しな
い有機物を加え、水により抽出操作を行うことで、希土
類系触媒を水相へ抽出し、有機物と分離することが可能
である。また、回収された希土類系触媒は抽出した水溶
液のまま、あるいは水分を留去し、粉体に調製して、再
使用が可能である。

【００３４】

【発明の実施の形態】

［参考例］ 参考例１ （±）−２−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）に溶
解し、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、
ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレーターに
て溶媒を留去し、残留物を高速液体クロマトグラフィー
にて分析した（ダイセル社ＯＢ カラム、エタノール：
ヘキサン＝１：４、流量＝０．５ｍｌ／分、保持時間：
２−ヒドロキシ−１−インダノン＝１１．６分（Ｒ体）
及び１６．１分（Ｓ体）、２−アセトキシ−１−インダ
ノン＝２０．１分（Ｒ体）及び２２．２分（Ｓ体））。
原料の（±）−２−アセトキシ−１−インダノンは消失
したが、目的の（±）−２−ヒドロキシ−１−インダノ
ンは全く得られなかった。

【００３５】参考例２〜１９ 各種の塩基を使用して上記と同様の反応を行った。ＨＰ
ＬＣによる分析結果を表１に示す。

【表１】

【００３６】参考例２０ （Ｒ）−２−アセトキシ−１−インダノン（５００ｍ
ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，ｅｅ＝９８．３％）を、メタノ
ール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解
し、濃硫酸（１２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、
室温で６５時３０分間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレータ
ーにて溶媒を留去し、油状物を得た。得られた油状物を
高速液体クロマトグラフィーにて、参考例１と同様の条
件で分析した結果、ｅｅ＝９８．４％の（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−１−インダノンが１７．７％、原料の（Ｒ）
−２−アセトキシ−１−インダノンが８２．３％（ｅｅ
＝９８．４％）の混合物であることが判明した。

【００３７】参考例２１ 参考例２０と同様の反応を、酸を濃硫酸から濃塩酸に変
えて行った。６５時間３０分間後の分析結果は、ｅｅ＝
９８．１％の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノン
が１８．９％の収率で生成し、原料の（Ｒ）−２−アセ
トキシ−１−インダノンが８１．１％（ｅｅ＝９８．３
％）で回収された。

【００３８】

【実施例】

実施例１ （±）−２−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）に溶
解し、シアン化カリウム（１．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレータ
ーにて溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。油状物を
参考例１と同様の条件でＨＰＬＣにて分析した結果、２
−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−インダノンが４１％、２−
（Ｓ）−ヒドロキシ−１−インダノンが４２％の収率で
生成していることが判明した。

【００３９】実施例２ （±）−２−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）に溶
解し、シアン化ナトリウム（０．９８ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水
にあけ、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレ
ーターにて溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。油状
物をＨＰＬＣにて分析した結果、２−（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１−インダノンが４３％、２−（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−インダノンが４３％の収率で生成していることが
判明した。

【００４０】実施例３ （±）−２−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）に溶
解し、水酸化リチウム（０．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレータ
ーにて溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。油状物を
ＨＰＬＣにて分析した結果、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−
１−インダノンが４８％、２−（Ｓ）−ヒドロキシ−１
−インダノンが４７％の収率で生成していることが判明
した。

【００４１】実施例４ ２−（Ｒ）−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）に溶
解し、シアン化カリウム（１．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレータ
ーにて溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。油状物を
ＨＰＬＣにて分析した結果、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−
１−インダノンが３８％、２−（Ｓ）−ヒドロキシ−１
−インダノンが４０％の収率で生成していることが判明
した。

【００４２】実施例５ ２−（Ｒ）−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）に溶
解し、シアン化ナトリウム（０．９８ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水
にあけ、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレ
ーターにて溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。油状
物をＨＰＬＣにて分析した結果、２−（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１−インダノンが４３％、２−（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−インダノンが４２％の収率で生成していることが
判明した。

【００４３】実施例６ ２−（Ｒ）−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）に溶
解し、水酸化リチウム（０．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバポレータ
ーにて溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。油状物を
ＨＰＬＣにて分析した結果、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−
１−インダノンが４７％、２−（Ｓ）−ヒドロキシ−１
−インダノンが４５％の収率で生成していることが判明
した。

【００４４】実施例７ （±）−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２ｍｍｏｌ）
を４規定硫酸（２５０ｍｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウ
ム水溶液（６２．５ｇ，９０６ｍｍｏｌ，１５０ｍｌ）
を０℃で１時間かけて滴下した。０℃で５時間、室温で
１２時間撹拌した後、酢酸エチル（１７０ｍｌ×３）で
抽出し、集めた有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水
（３００ｍｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで
溶媒を除き、白色固体を得た。これをジクロロメタン−
ヘキサンの混合溶媒から再結晶し（±）−３−フェニル
乳酸の白色結晶（２６．７ｇ，１６０ｍｍｏｌ，収率５
３％）を得た。得られた（±）−３−フェニル乳酸全量
をピリジン（２７０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１８．
１ｍｌ，１９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌
した。減圧下にピリジンを留去し、淡黄色油状の（±）
−２−アセトキシ−３−フェニルプロピオン酸（３３．
３ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を得た。得られた（±）−２−
アセトキシ−３−フェニルプロピオン酸全量をジエチル
エーテル（７００ｍｌ）に溶解し、窒素下、０℃で五塩
化りん（３６．６ｇ，１７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を
加えた。０℃で３０分撹拌した後、ロータリーエバポレ
ーターで溶媒を留去し、更にポンプを用い３０分間減圧
した。得られた油状物全量をジクロロメタン（１４００
ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（４４．８ｇ，３３
６ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、室温で１時間撹拌し
た。氷冷しながら、水（１０００ｍｌ）を加え、ジクロ
ロメタン（３００ｍｌ×３）で抽出し、集めた有機層を
水（６００ｍｌ）、飽和食塩水（１４００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を除き、淡黄色液体の（±）−２−アセトキシ
−１−インダノン（２９．５ｇ，二段階で収率９７％）
を得た。得られた（±）−２−アセトキシ−１−インダ
ノン（２９．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を、メタノール
（９００ｍｌ）に溶解し、シアン化カリウム（９．８８
ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し
た。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、
ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去し、淡黄色の
油状物を得た。油状物を、参考例１と同様の条件でＨＰ
ＬＣにて分析した結果、（±）−２−ヒドロキシ−１−
インダノンが８８％の収率で生成していることが判明し
た。

【００４５】実施例８ （Ｒ）−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２ｍｍｏｌ、
光学純度〔ｅｅ〕＝９９％）を原料に、実施例７と同様
の反応を行い、（Ｒ）−２−アセトキシ−１−インダノ
ン（２７．７ｇ、光学純度〔ｅｅ〕＝９９％）を得た。
これの全量を使用して実施例２と同様の反応を行い、黄
色油状の（±）−２−ヒドロキシ−１−インダノン（１
９．６ｇ，収率９１％、光学純度〔ｅｅ〕＝０％）を得
た。

【００４６】実施例９ （Ｓ）−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２ｍｍｏｌ、
光学純度〔ｅｅ〕＝９９％）を原料に、実施例７と同様
の反応を行い、（Ｓ）−２−アセトキシ−１−インダノ
ン（２７．１ｇ、光学純度〔ｅｅ〕＝９９％）を得た。
これの全量を使用して実施例３と同様の反応を行い、黄
色油状の（±）−２−ヒドロキシ−１−インダノン（１
９．６ｇ，収率９３％、光学純度〔ｅｅ〕＝０％）を得
た。

【００４７】実施例１０〜４４ （Ｒ）−２−アセトキシ−１−インダノン（４．００
ｇ，２０ｍｍｏｌ、ｅｅ＝９９％）を、ｐＨ７のりん酸
緩衝液（４００ｍｌ）及びメタノール（１５０ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、各種酵素（１ｇ）を加え、室温で３
６時間撹拌した。反応混合物に硫酸アンモニウム８０ｇ
を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、ロータリーエバ
ポレーターにて溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。
酵素の種類及び油状物をＨＰＬＣにて分析した結果
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンの収率及び
光学純度〔ｅｅ〕）を表２及び表３に示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】

【表３】

【００５０】実施例４５ （Ｒ）−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２ｍｍｏｌ、
光学純度〔ｅｅ〕＝９９％）を原料に、実施例７と同様
の反応を行い、（Ｒ）−２−アセトキシ−１−インダノ
ン（２６．１ｇ、光学純度〔ｅｅ〕＝９９％）を得た。
これの全量をメタノール（９００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ
７のりん酸バッファー（２４００ｍｌ）及び酵素（天野
製薬（株）製リパーゼＰＳ（シュードモナス・エスピー
由来のリパーゼ）、１０．０ｇ）を加え、ｐＨが６から
７の範囲に収まるように、適宜飽和炭酸ナトリウム水溶
液を滴下しながら、４０℃で２時間撹拌した。硫酸アン
モニウム（１５０ｇ）を加え、ジクロロメタン（６００
ｍｌ×７）で抽出し、集めた有機層を水（７００ｍｌ×
２）、飽和食塩水（１０００ｍｌ×２）で洗浄し、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を除き、淡黄色固体を得
た。これをジクロロメタン−ヘキサンの混合溶媒から再
結晶し（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンの白色
結晶（１４．４ｇ，収率７１％、光学純度〔ｅｅ〕＝９
９％）を得た。

【００５１】実施例４６ （Ｒ）−２−アセトキシ−１−インダノン（５００ｍ
ｇ，２．６３ｍｍｏｌ、ｅｅ＝９８．３％）を、メタノ
ール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解
し、スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート（２
５９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時
間撹拌した。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタンで
抽出し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去し、
淡黄色の油状物を得た。油状物をＨＰＬＣにて分析した
結果、〔ｅｅ〕＝９８．０％の（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−１−インダノンが９１％の収率で生成していることが
判明した。

【００５２】実施例４７ （Ｒ）−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２ｍｍｏｌ、
ｅｅ＝９９％）を４規定硫酸（２５０ｍｌ）に溶解し、
亜硝酸ナトリウム水溶液（６２．５ｇ，９０６ｍｍｏ
ｌ，１５０ｍｌ）を０℃で１時間かけて滴下した。０℃
で５時間、室温で１２時間撹拌した後、酢酸エチル（１
７０ｍｌ×３）で抽出し、集めた有機層を水（１００ｍ
ｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ロータリー
エバポレーターで溶媒を除き、白色固体を得た。これを
ジクロロメタン−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
（Ｒ）−３−フェニル乳酸の白色結晶（２６．７ｇ，１
６０ｍｍｏｌ，ｅｅ＝１００％、収率５３％）を得た。
得られた（Ｒ）−３−フェニル乳酸全量をピリジン（２
７０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１８．１ｍｌ，１９２
ｍｍｏｌ、ｅｅ＝１００％）を加え、室温で１２時間撹
拌した。減圧下にピリジンを留去し、淡黄色油状の
（Ｒ）−２−アセトキシ−３−フェニルプロピオン酸
（３３．３ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を得た。得られた
（Ｒ）−２−アセトキシ−３−フェニルプロピオン酸全
量をジエチルエーテル（７００ｍｌ）に溶解し、窒素
下、０℃で五塩化りん（３６．６ｇ，１７６ｍｍｏｌ、
１．１当量）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を留去し、更にポンプを用
い３０分間減圧した。得られた油状物全量をジクロロメ
タン（１４００ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（４
４．８ｇ，３３６ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、室温
で１時間撹拌した。氷冷しながら、水（１０００ｍｌ）
を加え、ジクロロメタン（３００ｍｌ×３）で抽出し、
集めた有機層を水（６００ｍｌ）、飽和食塩水（１４０
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで溶媒を除き、淡黄色液体の（Ｒ）−
２−アセトキシ−１−インダノン（２９．５ｇ，ｅｅ＝
９８．３％，二段階で収率９７％）を得た。得られた
（±）−２−アセトキシ−１−インダノン（５００ｍ
ｇ、１５２ｍｍｏｌ，ｅｅ＝９８．３％）を、メタノー
ル（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、
スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート（２５９
ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹
拌した。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタンで抽出
し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去し、淡黄
色の油状物を得た。油状物をＨＰＬＣにて分析した結
果、ｅｅ＝９８．２％の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−
インダノンが９２％の収率で生成していることが判明し
た。

【００５３】実施例４８ 原料に（Ｓ）−２−アセトキシ−１−インダノン（５０
０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ、ｅｅ＝９８．７％）を使用
して、実施例４６と同様の反応を行い、淡黄色の油状物
を得た。油状物をＨＰＬＣにて分析した結果、ｅｅ＝９
８．３％の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンが
９３％の収率で生成していることが判明した。

【００５４】実施例４９ 原料に（Ｓ）−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２ｍｍ
ｏｌ、ｅｅ＝９９％）を使用し、実施例４７と同様の反
応を行い、淡黄色の油状物を得た。油状物をＨＰＬＣに
て分析した結果、ｅｅ＝９８．６％の（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−１−インダノンが９１％の収率で生成している
ことが判明した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 檜山 爲次郎 神奈川県相模原市上鶴間４丁目29番３− 101

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒはアシル基またはアルコキシカルボニル基を
   示す）で表される２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導
   体を加水分解または加アルコール分解する際に、水酸化
   リチウム、シアン化カリウム及びシアン化ナトリウムの
   中から選ばれる塩基性物質を作用させることを特徴とす
   る下記式（２） 【化２】 で表される２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造方
   法。
2. 【請求項２】 下記一般式（１’） 【化３】 （式中、Ｒはアシル基またはアルコキシカルボニル基を
   示す）で表される（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダ
   ノン誘導体を加水分解または加アルコール分解する際
   に、リパーゼ、アミノアシラーゼ、プロテアーゼ及びエ
   ステラーゼの中から選ばれる酵素を作用させることを特
   徴とする下記式（２’） 【化４】 で表される（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−インダノンの
   製造方法。
3. 【請求項３】 酵素がアクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍ
   ｏｂａｃｔｅｒ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇ
   ｅｎｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
   ｓ）属、ブルコルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）
   属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クロモバクテ
   リウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、フミコ
   ラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）
   属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リ
   ゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）属、リゾプス（Ｒ
   ｈｉｚｏｐｕｓ）属、テルムス（Ｔｈｅｒｍｕｓ）属に
   属する微生物若しくは豚膵臓由来のリパーゼ、またはア
   スペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微
   生物若しくは豚腎臓由来のアミノアシラーゼ、アスペル
   ギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、バシルス（Ｂａ
   ｃｉｌｌｕｓ）属、若しくはトリチラキウム（Ｔｒｉｔ
   ｉｒａｃｈｉｕｍ）属に属する微生物由来のプロテアー
   ゼまたは豚肝臓由来のエステラーゼであり、一般式
   （１）で表される２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導
   体を加水分解する能力を有する酵素である請求項２記載
   の製造方法。
4. 【請求項４】 酵素がアクロモバクター・エスピー（Ａ
   ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、アルカリゲネス
   ・エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）、アス
   ペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇ
   ｅｒ）、アスペルギルス・オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌ
   ｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、ブルコルデリア・エスピー
   （Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐ．）、キャンディダ
   ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔ
   ｉｃａ）、キャンディダ・シリンドラッセ（Ｃａｎｄｉ
   ｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、キャンディダ・ユー
   ティリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）、クロモバ
   クテリウム・ビスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉ
   ｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）、フミコラ・ランギノーサ
   （Ｈｕｍｉｃｏｌａｌａｎｇｉｎｏｓａ）、ムコール・
   マイハイ（Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）、シュードモナス
   ・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉ
   ａ）、シュードモナス・エスピー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
   ａｓ ｓｐ．）、リゾムコール・マイハイ（Ｒｈｉｚｏ
   ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）、リゾプス・アリツス（Ｒ
   ｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）、リゾプス・エス
   ピー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐ．）、テルムス・テルモ
   フィルス（Ｔｈｅｒｍｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕ
   ｓ）若しくは豚膵臓由来のリパーゼ、アスペルギルス・
   メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕ
   ｓ）、豚腎臓由来のアミノアシラーゼ、またはアスペル
   ギルス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌ
   ｅｕｓ）、アスペルギルス・オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉ
   ｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アスペルギルス・エスピー
   （Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、バシルス・リケ
   ニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏ
   ｒｍｉｓ）若しくはトリチラキウム・アルブム（Ｔｒｉ
   ｔｉｒａｃｈｉｕｍ ａｌｕｂｕｍ）由来のプロテアー
   ゼまたは豚肝臓由来のエステラーゼである請求項２記載
   の製造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（１） 【化５】 （式中、Ｒはアシル基またはアルコキシカルボニル基を
   示す）で表される２−ヒドロキシ−１−インダノン誘導
   体を加水分解または加アルコール分解する際に、触媒と
   して下記一般式（３） 【化６】ＲＥ（ＯＳＯ₂Ｒｆ）₃ （３） （ただし、式中、ＲＥは希土類金属元素であり、Ｒｆは
   ペルフルオロアルキル基を示す）で表される希土類系触
   媒を作用させることを特徴とする下記式（２） 【化７】 で表される２−ヒドロキシ−１−インダノンの製造方
   法。