JPH10273467A - 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法

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JPH10273467A
JPH10273467A JP9225564A JP22556497A JPH10273467A JP H10273467 A JPH10273467 A JP H10273467A JP 9225564 A JP9225564 A JP 9225564A JP 22556497 A JP22556497 A JP 22556497A JP H10273467 A JPH10273467 A JP H10273467A
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tetralone
group
hydroxy
benzopyranone
methylene
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Makoto Yoshihama
誠 吉浜
Masamichi Nakakoshi
雅道 中越
Junji Nakamura
純二 中村
Masaji Nakayama
正次 中山
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Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 種々の男性及び女性ホルモン依存性疾患の予
防及び／又は治療剤として有用な新規テトラロン又はベ
ンゾピラノン誘導体及びその製造方法を提供する。 【解決手段】 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導
体は一般式（Ｉ）で表される。 【化１】 （但し、式中R1およびR2は水素、水酸基、アルキルオキ
シ基又はアラルキルオキシ基をそれぞれ示し、R3〜R7は
水素、水酸基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝したアルキ
ル基、アルキルオキシ基又はアラルキルオキシ基、ハロ
ゲン、又はアミノ基、あるいはR3とR4、R4とR5、R5と
R6、R6とR7で結合したアルキレンジオキシ基をそれぞれ
示し、Ａはメチレン又は酸素を示す。） また、該誘導体は、特定のテトラロン又はベンゾピラノ
ン誘導体と、特定のベンズアルデヒド誘導体を反応させ
て製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規テトラロン又
はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法に関する。本
発明の新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体は１７
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（以下、１
７β−ＨＳＤ）阻害活性を有し、その活性より男性及び
女性ホルモン依存性疾患の予防及び／又は治療剤、具体
的には前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、乳癌、乳腺
症、子宮癌、子宮内膜症、卵巣癌などの、種々の男性及
び女性ホルモン依存性疾患の予防及び／又は治療剤とし
て有用である。
【０００２】
【従来の技術】近年、わが国において、前立腺癌や前立
腺肥大等の男性ホルモン依存性疾患および乳癌や子宮内
膜症等の女性ホルモン依存性疾患の罹患率の増加が問題
となっている。例えば、前立腺癌の死亡率は１９８４年
度の統計では人口１０万人あたり３．９人で、米国の非
白人の約１／１０であったが、医療技術の向上等による
平均余命の上昇ならびに食生活の欧米化等によって漸増
しており、１９９３年には人口１０万人あたり６．７人
と徐々に欧米のレベルに近づきつつある。因みに２０１
５年に於ける前立腺癌死亡者数は１９９０年の死亡者数
の約４倍になることが予想されているが、これは全癌中
最悪の増加率である。
【０００３】男性ホルモン依存性疾患は血中男性ホルモ
ンを低下させることで自覚的および他覚的症状の改善が
見込まれることがすでに多くの知見から明らかにされて
いる。このため、これまでに去勢によって血中男性ホル
モンを低下させたり、脳下垂体から分泌される性腺刺激
ホルモン放出ホルモンＬＨ−ＲＨのアゴニストを投与
し、脳下垂体の脱感作によってＬＨ−ＲＨ分泌能を低下
させて血中男性ホルモンを去勢レベルまで低めたり、男
性ホルモン受容体に拮抗する抗男性ホルモン剤を投与し
て男性ホルモンの働きを抑えることによって、これらの
疾患を治療することが試みられ、事実臨床的効果が広く
認められている。しかしながら、去勢はＱＯＬの低下を
招くことから、現在では非常に限定された症例で実施さ
れているに過ぎない。またＬＨ−ＲＨのアゴニストはア
ゴニスト特有のフレアー現象（一時的な男性ホルモンの
増加）による骨痛や排尿障害等の副作用や、副腎由来の
男性ホルモンが存在し続けることによる再燃が問題とな
っている。さらに抗男性ホルモン剤は、投薬中に男性ホ
ルモン受容体が変異することによって治療効果が低下す
ることが指摘されている。このため、最近ではより効果
的な内分泌療法を指向して、「男性ホルモン完全遮断療
法」が提唱されている。これは幾つかの内分泌療法を組
み合わせることによって、血中の男性ホルモンを完全に
遮断することを目指すもので、これまで以上の治療効果
が期待されている。
【０００４】男性ホルモン活性を有するＣ19ステロイド
の中で最も男性ホルモン活性が強いテストステロンは、
１７β−ＨＳＤによってアンドロステンジオンを基質に
生合成される。従ってこの１７β−ＨＳＤを阻害するこ
とで、直接血中テストステロンを低下させることができ
るため、上記男性ホルモン依存性疾患に対する高い治療
効果が期待できる。またこの酵素は、女性ホルモン活性
を有するＣ18ステロイドの中で最も女性ホルモン活性が
強いエストラジオールの生合成酵素でもあるので、同様
に乳癌や子宮内膜症等の女性ホルモン依存性疾患の治療
効果も併せて期待される。
【０００５】現在までに、１７β−ＨＳＤ阻害剤とし
て、ステロイド化合物や非ステロイド化合物が提示され
てきた。非ステロイド化合物としては、例えばバイオケ
ミカルアンドバイオフィジカルリサーチコミュニケーシ
ョンズ誌（２１５巻、１１３７−１１４４頁、１９９５
年）に記載のフラボン類およびイソフラボン類や、ジャ
ーナルオブステロイドバイオケミストリー誌（２３巻、
３５７−３６３頁、１９８５年）に記載の脂肪酸が知ら
れている。しかしながら、これらの化合物の活性は決し
て満足出来るものではなく、さらに活性の高い物質が期
待されていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上述の状況に鑑み、本
発明者らは鋭意探索の結果、優れた１７β−ＨＳＤ阻害
活性を有する新規な化合物を見出した。よって本発明
は、新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその
製造方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、新規テトラロ
ン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法に関す
る。本発明の新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体
は１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１
７β−ＨＳＤ）阻害活性を有し、その活性より男性及び
女性ホルモン依存性疾患の予防及び／又は治療剤、具体
的には前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、乳癌、乳腺
症、子宮癌、子宮内膜症、卵巣癌などの予防及び／又は
治療剤として有用である。
【０００８】本発明誘導体は、下記の一般式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】（但し、式中R1およびR2は水素、水酸基、
アルキルオキシ基又はアラルキルオキシ基をそれぞれ示
し、R3〜R7は水素、水酸基、炭素数１〜６の直鎖又は分
枝したアルキル基、アルキルオキシ基又はアラルキルオ
キシ基、ハロゲン、又はアミノ基、あるいはR3とR4、R4
とR5、R5とR6、R6とR7で結合したアルキレンジオキシ基
をそれぞれ示し、Ａはメチレン又は酸素を示す。）で表
される新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体であ
る。
【００１１】また本発明は、新規テトラロン又はベンゾ
ピラノン誘導体を製造するにあたり、下記の一般式（I
I）で表されるテトラロン又はベンゾピラノン誘導体
と、下記の一般式（III)で表されるベンズアルデヒド誘
導体を有機溶媒に溶解し酸性条件下で加熱還流し、反応
液を精製することを特徴とする。
【００１２】
【化５】
【００１３】（但し、式中R1およびR2は水素、水酸基、
アルキルオキシ基又はアラルキルオキシ基をそれぞれ示
し、Ａはメチレン又は酸素を示す。）
【００１４】
【化６】
【００１５】（但し、式中R3〜R7は水素、水酸基、炭素
数１〜６の直鎖又は分枝したアルキル基、アルキルオキ
シ基又はアラルキルオキシ基、ハロゲン、又はアミノ
基、あるいはR3とR4、R4とR5、R5とR6、R6とR7で結合し
たアルキレンジオキシ基をそれぞれ示す。）
【００１６】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で表される本発明の
新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体は、具体的に
は以下の化合物が挙げられる。（化合物の番号は、図１
〜３に記載の実施例の番号に一致する。） (1) ２−〔（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレ
ン〕−６−ヒドロキシ−１−テトラロン (2) ２−（フェニルメチレン）−６−ヒドロキシ−１−
テトラロン (3) ２−〔（３−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−６
−ヒドロキシ−１−テトラロン (4) ２−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−６
−ヒドロキシ−１−テトラロン (5) ２−〔（２−メトキシフェニルー４ーカルボン酸）
メチレン〕−６−ヒドロキシ−１−テトラロン (6) ２−〔（４−ジメチルアミノフェニル）メチレン〕
−６−ヒドロキシ−１−テトラロン (7) ２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕
−６−ヒドロキシ−１−テトラロン (8) ２−〔（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕
−６−ヒドロキシ−１−テトラロン (9) ２−〔（４−ブロモフェニル）メチレン〕−６−ヒ
ドロキシ−１−テトラロン (10)２−〔（４−クロロフェニル）メチレン〕−６−ヒ
ドロキシ−１−テトラロン (11)２−〔（４−フルオロフェニル）メチレン〕−６−
ヒドロキシ−１−テトラロン (12)６−ヒドロキシ−２−ピペロニリデン−１−テトラ
ロン (13)２−〔（３、４−ベンゾジオキサン）−６−メチレ
ン〕−６−ヒドロキシ−１−テトラロン (14)２−〔（３、４−ジヒドロキシフェニル）メチレ
ン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン (15)７−ヒドロキシ−３−ピペロニリデン−４（４Ｈ）
−ベンゾピラノン (16)３−〔（１、４−ベンゾジオキサン）−６−メチレ
ン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン (17)３−〔（３、４−ジメトキシフェニル）メチレン〕
−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン (18)３−〔（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メ
チレン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノ
ン (19)３−〔（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）メ
チレン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノ
ン (20)３−〔（３、４−ジエトキシフェニル）メチレン〕
−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン (21)３−〔（３−メチル−４−メトキシフェニル）メチ
レン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン (22)２−メトキシ〔（３−メトキシ−４−エトキシフェ
ニル）メチレン〕−６−メトキシ−１−テトラロン。
【００１７】本発明化合物は、上述の化合物の他これら
の化合物の立体異性体、及び塩基と形成される塩を含
む。塩基との塩として、例えばナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩
基、低級アルキルアミン、低級アルコールアミンなどの
有機塩基、リジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基
性アミノ酸との塩やアンモニウム塩などが挙げられる。
さらに水和物、低級アルコールなどの溶媒和物や結晶多
形を形成する場合もある。
【００１８】本発明誘導体は、以下の方法により製造す
ることができる。例えば、前記テトラロン又はベンゾピ
ラノン誘導体（II) とベンズアルデヒド誘導体（III)を
メタノール、エタノール、又はプロパノールなどの溶媒
に溶解し、濃塩酸を加え１〜２４時間加熱還流した後冷
却し、析出した結晶を濾過することにより、目的とする
本発明誘導体（Ｉ）が得られる。又、結晶が析出しない
場合は、水１００〜４００ｍｌを加え結晶を析出させ、
濾過後乾燥することにより、目的とする本発明化合物が
得られる。あるいは、メタノール、エタノール、又はプ
ロパノールなどの溶媒中に水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムなどを加え、１〜２４時間攪拌した後塩酸で酸
性とし、析出した結晶を濾過することにより、目的とす
る本発明化合物を得ることもできる。さらには、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、又はエーテルなどの
有機溶媒の塩化水素ガス飽和の溶液中で冷却、室温で放
置、あるいは加熱し、１〜２４時間攪拌を行い、水を加
えて目的化合物を結晶として析出させ、析出した結晶を
濾過することにより、目的とする本発明化合物を得るこ
ともできる。
【００１９】本発明化合物は、ヒト及び動物に対し、医
薬として経口的及び非経口的に安全に投与される。非経
口的投与には、例えば静脈注射、筋肉内注射、皮下注
射、腹腔内注射、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、経腸
投与、口腔内投与、経粘膜投与等が挙げられ、これらの
製剤が投与される。例えば注射剤、坐剤、エアゾール
剤、経皮吸収テープなどが挙げられる。経口投与製剤と
して例えば錠剤（糖衣錠、コーティング錠、バッカル錠
を含む）、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含
む）、顆粒剤（コーティングされたものも含む）、丸
剤、トローチ剤、液剤、又はこれらの製剤学的に許容さ
れ得る徐放化製剤等が挙げられる。経口投与用液剤には
懸濁剤、乳剤、シロップ剤（ドライシロップを含む）、
エリキシル剤などが挙げられる。
【００２０】これらの製剤は公知の製剤学的製法に準
じ、製剤として薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤等と共に医薬組成物として投与
される。これらの製剤に用いる担体や賦形剤としては、
例えば乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デ
ンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カン
ゾウ末、ゲンチアナ末など、結合剤としては例えばデン
プン、トラガントゴム、ゼラチン、シロップ、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースな
ど、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン
末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸
カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウ
ムなど、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、水素添加植物油、マクロゴールなど、着色
剤としては医薬品に添加することが許容されているもの
を、それぞれ用いることができる。
【００２１】錠剤、顆粒剤は必要に応じ白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼ
ラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸
セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、メチルメタクリレート、メタアクリ
ル酸重合体などで被膜しても良く、又これらの２種以上
を用いた層で被膜しても良い。さらにエチルセルロース
やゼラチンのような物質のカプセルでも良い。又、注射
剤を調製する場合は、主薬に必要に応じｐＨ調整剤、緩
衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加して、常法により
各注射剤とする。
【００２２】本発明誘導体を患者に投与する場合、症状
の程度、患者の年齢、健康状態、体重などの条件によっ
て異なり特に限定はされないが、成人１日当たり約１ｍ
ｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇを経口
或いは非経口的に１日１回若しくはそれ以上投与すれば
良い。また、本発明化合物は、半導体デバイス等の製造
において、高感度で解像力、現像性、耐熱性、及びレジ
スト形状に優れたレジストパターンが得られるポジ型フ
ォトレジスト組成物としても用いることができる。
【００２３】
【実施例】以下の実施例をもって本発明をより詳細に説
明するが、これらは単に例示するのみであり、これらに
よって本発明は何ら限定されるものではない。 実施例１２−〔（３、４−ジヒドロキシフェニル）メチレン〕−
６−ヒドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと３、４−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒド０．８５ｇを濃塩酸５０ｍ
ｌ及びメタノール７５ｍｌの混合液に加え、２．５時間
リフラックスした後、室温まで冷却し水３５７ｍｌを加
え析出した結晶をロ別した。結晶は、五酸化リン上、減
圧下６時間乾燥し、目的物１．２５ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２８３1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８３（２
Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９
Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．
４９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），
１０．３１（１Ｈ，ｓ）
【００２４】実施例２２−（フェニルメチレン）−６−ヒドロキシ−１−テト
ラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇとベンズアル
デヒド０．４２ｍｌを濃塩酸５０ｍｌ及びメタノール７
５ｍｌの混合液に加え、２時間リフラックスした後、室
温まで冷却し水４００ｍｌを加え析出した結晶をロ別し
た。結晶は、五酸化リン上、減圧下６時間乾燥し、目的
物０．７５６ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２５１1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８３（２
Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，
ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
４（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）
【００２５】実施例３２−〔（３−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−６−ヒ
ドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと３−ヒドロ
キシベンズアルデヒド０．９０３ｇを濃塩酸５０ｍｌ及
びメタノール７５ｍｌの混合液に加え、１時間リフラッ
クスした後、室温まで冷却し水４００ｍｌを加え析出し
た結晶をロ別した。結晶は、五酸化リン上、減圧下６時
間乾燥し、目的物０．９２ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２６７1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８３（２
Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９
８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ，），７．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｓ），１０．３９
（１Ｈ，ｓ）
【００２６】実施例４２−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−６−ヒ
ドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド０．９０３ｇを濃塩酸５０ｍｌ及
びメタノール７５ｍｌの混合液に加え、１時間リフラッ
クスした後、室温まで冷却し水２００ｍｌを加え１時間
放置後、析出した結晶をロ別した。結晶は、五酸化リン
上、減圧下４時間乾燥し、目的物０．９４１ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２６７1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８１（２
Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．１Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｓ，），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１
Ｈ，ｓ）
【００２７】実施例５２−〔（２−メトキシフェニルー４ーカルボン酸）メチ
レン〕−６−ヒドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと４ーホルミ
ルー２−メトキシフェニルアセテート１．４４ｇを濃塩
酸５０ｍｌ及びメタノール７５ｍｌの混合液に加え、１
時間リフラックスした後、室温まで冷却し水４００ｍｌ
を加え二時間放置後析出した結晶をロ別した。結晶は、
五酸化リン上、減圧下４時間乾燥し、目的物０．６７１
ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３２５1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８２（２
Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ）３．８１（３Ｈ，
ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），６．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ，），７．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００２８】実施例６２−〔（４−ジメチルアミノフェニル）メチレン〕−６
−ヒドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと４−ジメチ
ルアミノベンズアルデヒド０．９７ｇを濃塩酸５０ｍｌ
及びメタノール７５ｍｌの混合液に加え、１．５時間リ
フラックスした後、室温まで冷却し水４００ｍｌを加え
析出した結晶をロ別した。結晶は、五酸化リン上、減圧
下６時間乾燥し、目的物０．８８５ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２９４1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８１（２
Ｈ，ｍ），２．９８（６Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，
ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００２９】実施例７２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６
−ヒドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと３，４−ジ
メトキシベンズアルデヒド１．２３ｇを濃塩酸５０ｍｌ
及びメタノール７５ｍｌの混合液に加え、１．５時間リ
フラックスした後、室温まで冷却し析出した結晶をロ別
した。結晶は、五酸化リン上、減圧下５．５時間乾燥し
目的物質１．６０ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３１１1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８２（２
Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，
ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
【００３０】実施例８２−〔（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−６
−ヒドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと３，５−ジ
メトキシベンズアルデヒド１．２３ｇを濃塩酸５０ｍｌ
及びメタノール７５ｍｌの混合液に加え、１．５時間リ
フラックスした後、室温まで冷却し析出した結晶をロ別
した。結晶は、五酸化リン上、減圧下４時間乾燥し、目
的物１．２７６ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３１１1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８２（２
Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，
ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６，２．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００３１】実施例９２−〔（４−ブロモフェニル）メチレン〕−６−ヒドロ
キシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと４−ブロモ
ベンズアルデヒド１．３７ｇを濃塩酸５０ｍｌ及びメタ
ノール７５ｍｌの混合液に加え、１時間リフラックスし
た後、室温まで冷却し水２５０ｍｌを加え、析出した結
晶をロ別した。結晶は、五酸化リン上、減圧下４時間乾
燥し、目的物０．７２ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８２（２
Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
【００３２】実施例１０２−〔（４−クロロフェニル）メチレン〕−６−ヒドロ
キシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと４−クロロ
ベンズアルデヒド１．０３ｇを濃塩酸５０ｍｌ及びメタ
ノール７５ｍｌの混合液に加え、１．５時間リフラック
スした後、室温まで冷却し水２５０ｍｌを加え、析出し
た結晶をロ別した。結晶は、五酸化リン上、減圧下４時
間乾燥し、目的物０．７７ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２８５1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８２（２
Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．２Ｈｚ），７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５
９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
【００３３】 実施例１１２−〔（４−フルオロフェニル）メチレン〕−６−ヒド
ロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと４−フルオ
ロベンズアルデヒド０．７９ｍｌを濃塩酸５０ｍｌ及び
メタノール７５ｍｌの混合液に加え、１．５時間リフラ
ックスした後、室温まで冷却し水３００ｍｌを加え、析
出した結晶をロ別した。結晶は五酸化リン上、減圧下４
時間乾燥し、目的物０．６５ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２６９1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８１（２
Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５
３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
【００３４】実施例１２６−ヒドロキシ−２−ピペロニリデン−１−テトラロン
の製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇとピペロナー
ル１．１１ｇを濃塩酸５０ｍｌ及びメタノール７５ｍｌ
の混合液に加え、０．５時間リフラックスした後、室温
まで冷却し、析出した結晶をロ別した。結晶は、五酸化
リン上、減圧下４時間乾燥し、目的物１．６３ｇを得
た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８２（２
Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，
ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．９８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，１．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．３７（１Ｈ，
ｓ）
【００３５】実施例１３２−〔（３、４−ベンゾジオキサン）−６−メチレン〕
−６−ヒドロキシ−１−テトラロンの製造 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇと１、４−ベ
ンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド１．２１ｇ
を濃塩酸５０ｍｌ及びメタノール７５ｍｌの混合液に加
え、１時間リフラックスした後、室温まで冷却し析出し
た結晶をロ別した。結晶は、五酸化リン上、減圧下４時
間乾燥し、目的物１．５７ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３０９1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．８１（２
Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），４．２６（４Ｈ，
ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），６．９０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，
ｓ）
【００３６】実施例１４２−〔（３、４−ジヒドロキシフェニル）メチレン〕−
７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノンの製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン０．５ｇ
と３、４−ジヒドロキシベンズアルデヒド０．４２ｇを
濃塩酸２５ｍｌ及びメタノール３５ｍｌの混合液に加
え、２．５時間リフラックスした後、室温まで冷却し水
２５０ｍｌを加え１８時間放置後、析出した結晶をロ別
した。結晶は、五酸化リン上、減圧下４時間乾燥し、目
的物０．６１ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２８５1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；５．３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，
２．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，
１．８Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１
Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），１０．
５７（１Ｈ，ｓ）
【００３７】実施例１５７−ヒドロキシ−３−ピペロニリデン−４（４Ｈ）−ベ
ンゾピラノンの製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン１．０ｇ
とピペロナール１．０ｇを濃塩酸５０ｍｌ及びメタノー
ル７５ｍｌの混合液に加え、２時間リフラックスした
後、室温まで冷却し水２００ｍｌを加え１時間放置後、
析出した結晶をロ別した。結晶は、五酸化リン上、減圧
下４時間乾燥し、目的物０．２６６ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２９７1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；５．３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），
６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．９３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．０２（２
Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）
【００３８】実施例１６３−〔（１、４−ベンゾジオキサン）−６−メチレン〕
−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノンの製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン１．０ｇ
と１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒ
ド１．２ｇを濃塩酸５０ｍｌ及びメタノール４０ｍｌの
混合液に加え、１．５時間リフラックスした後、室温ま
で冷却後、析出した結晶をロ別した。結晶は、五酸化リ
ン上、減圧下４時間乾燥し、目的物１．０６６ｇを得
た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３１１1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；４．２９（４
Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），
６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），，６．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．８９〜
６．９６（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，
ｓ）
【００３９】実施例１７３−〔（３、４−ジメトキシフェニル）メチレン〕−７
−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノンの製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン１．０ｇ
と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド１．２２ｇを濃
塩酸５０ｍｌ及びメタノール４０ｍｌの混合液に加え、
１．５時間リフラックスした後、室温まで冷却後、水１
００ｍｌを加え３０分放置後、析出した結晶をロ別し
た。結晶は、五酸化リン上、減圧下７時間乾燥し、目的
物０．２５５ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３１３1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；３．８０（３
Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，
ｄ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），６．９７
〜７．０５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．
７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００４０】実施例１８３−〔（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メチレ
ン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノンの
製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン１．０ｇ
と３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１．３
０ｇに塩化水素飽和メタノール１５ｍｌを加え、２２．
５時間攪拌後、水１００ｍｌを加え結晶をロ別した。こ
の結晶は、５５℃のメタノール３０ｍｌに加えロ別後、
得られた結晶を五酸化リン上、減圧下４時間乾燥し、目
的物０．４１５ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３２７1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；１．３３（３
Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，
ｑ），５．３８（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，
２．１Ｈｚ），６．９６〜７．０５（３Ｈ，ｍ），７．
６２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）
【００４１】実施例１９３−〔（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）メチレ
ン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノンの
製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン１．０ｇ
と３−メトキシ−４−エトキシベンズアルデヒド１．３
０ｇに塩化水素飽和メタノール２０ｍｌを加え、１８時
間攪拌後、水１００ｍｌを加え結晶をロ別した。この結
晶は、５５℃のメタノール１００ｍｌに加え１５分攪拌
後、ロ別し得られた結晶を五酸化リン上、減圧下４時間
乾燥し、目的物０．２１６ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３２７1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；１．３３（３
Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，
ｑ），５．３８（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，
２．１Ｈｚ），６．９３〜７．０３（３Ｈ，ｍ），７．
６３（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）
【００４２】実施例２０３−〔（３、４−ジエトキシフェニル）メチレン〕−７
−ヒドロキシ−４（４ Ｈ）−ベンゾピラノンの製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン１．０ｇ
と３、４−ジエトキシベンズアルデヒド１．５８ｍｌに
塩化水素飽和メタノール２０ｍｌを加え、７２時間攪拌
後、水１００ｍｌを加え結晶をロ別した。この結晶は、
５５℃のメタノール６０ｍｌに加え１５分攪拌後、ロ別
し得られた結晶を五酸化リン上、減圧下４時間乾燥し、
目的物０．７６２ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３４１1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；１．３３（６
Ｈ，ｔ），４．０７（４Ｈ，ｑ），５．３７（２Ｈ，
ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９３
〜７．０２（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．
７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００４３】実施例２１３−〔（３−メチル−４−メトキシフェニル）メチレ
ン〕−７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノンの
製造 ７−ヒドロキシ−４（４Ｈ）−ベンゾピラノン１．０ｇ
と３−メチル−４−メトキシベンズアルデヒド０．８７
ｇに塩化水素飽和メタノール２０ｍｌを加え、７２時間
攪拌後、水１００ｍｌを加え結晶をロ別した。この結晶
は、５５℃のメタノール５０ｍｌに加え１５分攪拌後、
ロ別し得られた結晶を五酸化リン上、減圧下４時間乾燥
し、目的物０．４４７ｇを得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；２９７1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；２．１７（３
Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，
ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，
ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）
【００４４】実施例２２２−メトキシ〔（３−メトキシ−４−エトキシフェニ
ル）メチレン〕−６−メトキシ−１−テトラロンの製造 ６−メトキシ−１−テトラロン１．０ｇと３−メトキシ
−４−エトキシベンズアルデヒド１．２７ｇを濃塩酸６
０ｍｌ及びメタノール５０ｍｌの混合液に加え、２．５
時間リフラックスした。反応液を室温まで冷却し酢酸エ
チル１００ｍｌを加えた後、水１００ｍｌで２回洗浄
後、さらに飽和食塩水１００ｍｌで２回洗浄した。酢酸
エチル溶液は、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下、４
０℃で２０ｍｌまで濃縮し、析出した結晶をロ別後、五
酸化リン上、減圧下４時間乾燥し、目的物０．８９ｇを
得た。 ＦＡＢＭＡＳＳ（Ｍ＋１）；３３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3）；１．４６（３Ｈ，
ｔ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２
２（２Ｈ，ｑ，４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），６．６５（１Ｈ， ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６５
（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００４５】in vitro １７β−ＨＳＤ阻害活性試験 実施例１〜２２で得られた化合物（以下、被験物質）の
１７β−ＨＳＤ阻害活性を試験した。即ち、被験物質を
それぞれエタノールに溶解し、最終濃度が２６０ｎＭと
なるように試験管に入れ、窒素ガスにより乾固させた。
これに１００ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭエチレンジアミ
ンテトラ酢酸、０．５ｍＭ還元型ニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドリン酸（全て和光純薬社）、１μＭ
〔４−14Ｃ〕エストロン（NEN Research Products 社）
を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）５９０μl
、及びＥ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２４９巻、５３６４〜５３７２頁、
１９７４年）に準じてヒト胎盤より得られたミクロソー
ム画分１０μl を加え、３７℃、３０分間振盪下で反応
させた。反応終了後、直ちにジクロロメタン２mlを加え
て充分攪拌し、 3000rpmで５分間遠心処理を行い、得ら
れた下層（ジクロロメタン層）を別の試験管に移し、窒
素ガスにて乾固させた。これに２０μｇのエストロン及
び２０μｇのエストラジオールを含むエタノール１００
μl を添加し、うち20μl をＴＬＣプレート（シリカゲ
ル６０Ｆ254、メルク社）にスポットした。このＴＬＣ
プレートをベンゼン：アセトン（４：１）にて展開した
後、紫外線下でエストロン、エストラジオールに相当す
るスポットを切り出し、液体シンチレーションカクテル
（フィルターカウント（登録商標）；ヒューレットパッ
カード社）を加え、液体シンチレーションカウンターに
て残存している〔４−14Ｃ〕エストロン量、及び１７β
−ＨＳＤ酵素活性によって生成された〔４−14Ｃ〕エス
トラジオール量を求めた。又、被験物質を加えないで同
様の操作を行ったものを対照群とした。対照群の１７β
−ＨＳＤ酵素活性を阻害率０％として、被験物質の１７
β−ＨＳＤ酵素阻害率を百分率にて求めた。結果を図１
〜３に示す。
【００４６】
【発明の効果】以上の結果より、本発明化合物（被験物
質）が、優れた１７β−ＨＳＤ阻害活性を有することが
確認された。従って、本発明により、優れた１７β−Ｈ
ＳＤ阻害活性を有する新規テトラロン又はベンゾピラノ
ン誘導体及びその製造方法が提供される。本発明化合物
は、その活性より男性及び女性ホルモン依存性疾患の予
防及び／又は治療剤、具体的には前立腺癌、前立腺肥大
症、男性化症、乳癌、乳腺症、子宮癌、子宮内膜症、卵
巣癌などの予防及び／又は治療剤として有用である。さ
らに本発明化合物はポジ型フォトレジスト組成物への利
用も考えられ、その応用範囲は広い。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例の結果を示す図。
【図２】 実施例の結果を示す図。
【図３】 実施例の結果を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 225/22 Ｃ０７Ｃ 225/22 Ｃ０７Ｄ 311/22 Ｃ０７Ｄ 311/22

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）で表される、新規テ
    トラロン又はベンゾピラノン誘導体。 【化１】 （但し、式中R1およびR2は水素、水酸基、アルキルオキ
    シ基又はアラルキルオキシ基をそれぞれ示し、R3〜R7は
    水素、水酸基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝したアルキ
    ル基、アルキルオキシ基又はアラルキルオキシ基、ハロ
    ゲン、又はアミノ基、あるいはR3とR4、R4とR5、R5と
    R6、R6とR7で結合したアルキレンジオキシ基をそれぞれ
    示し、Ａはメチレン又は酸素を示す。）
  2. 【請求項２】 下記の一般式（II）で表されるテトラロ
    ン又はベンゾピラノン誘導体と、下記の一般式（III)で
    表されるベンズアルデヒド誘導体を有機溶媒に溶解し酸
    性条件下で加熱還流し、反応液を精製することを特徴と
    する、請求項１記載の新規テトラロン又はベンゾピラノ
    ン誘導体の製造方法。 【化２】 （但し、式中R1およびR2は水素、水酸基、アルキルオキ
    シ基又はアラルキルオキシ基をそれぞれ示し、Ａはメチ
    レン又は酸素を示す。） 【化３】 （但し、式中R3〜R7は水素、水酸基、炭素数１〜６の直
    鎖又は分枝したアルキル基、アルキルオキシ基又はアラ
    ルキルオキシ基、ハロゲン、又はアミノ基、あるいはR3
    とR4、R4とR5、R5とR6、R6とR7で結合したアルキレンジ
    オキシ基をそれぞれ示す。）
  3. 【請求項３】 請求項１記載の新規テトラロン又はベン
    ゾピラノン誘導体を有効成分とする医薬。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の新規テトラロン又はベン
    ゾピラノン誘導体を有効成分とする、ホルモン依存性疾
    患予防剤。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の新規テトラロン又はベン
    ゾピラノン誘導体を有効成分とする、ホルモン依存性疾
    患治療剤。
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