JPH10276991A - 閉鎖系ドラッグデリバリーシステム - Google Patents

閉鎖系ドラッグデリバリーシステム

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JPH10276991A
JPH10276991A JP10037422A JP3742298A JPH10276991A JP H10276991 A JPH10276991 A JP H10276991A JP 10037422 A JP10037422 A JP 10037422A JP 3742298 A JP3742298 A JP 3742298A JP H10276991 A JPH10276991 A JP H10276991A
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JP
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esa
agonist
response
drug
drug delivery
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JP10037422A
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English (en)
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Ronald R Tuttle
ロナルド・ラルフ・タットル
Clinton Eugene Browne Iii
クリントン・ユージーン・ブラウン・ザ・サード
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Sicor Inc
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Gensia Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な閉鎖系ドラッグデリバリーシステムの
提供。 【解決手段】 (a) 哺乳動物に連結しているドラッグ
デリバリーシステム、(b) 哺乳動物の身体的応答を測
定できる、哺乳動物に連結しているモニター、(c) 診
断のため、身体的応答を時間の関数として変化させる様
に哺乳動物へのドラッグの注入をコントロールする為の
制御システムであって、閉鎖的に該モニターとドラッグ
デリバリーシステムに連結している制御システムからな
る閉鎖系ドラッグデリバリーシステム。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、概して冠状動脈疾
患の診断、評価および治療法に関し、より詳細には運動
模擬物質(運動シミュレーション物質)の閉鎖系(閉ルー
プ)デリバリーシステムであって、該運動模擬物質が、
有酸素活動に由来する急性および適応性心臓血管応答に
類似の急性および適応性心臓血管応答の両者を顕在化す
るシステムに関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】本明細
書に於いて引用している公報およびその他の文献は番号
で引用し、本明細書の最後に添付した参考文献録にそれ
ぞれ明示する。
【０００３】本明細書に於いて説明し、特許請求してい
る、有酸素活動によって顕在化されるタイプの応答に類
似した急性および適応性心臓血管応答を顕在化する薬物
は、本発明の目的では、運動模擬物質β−アゴニスト
［本明細書では、「運動模擬物質」または「ＥＳＡTMβ
−アゴニスト」と表す］を意味するものである。このよ
うな心臓血管応答を顕在化するにつれ、ＥＳＡTMβ−ア
ゴニストの投与効果がきめ細かに制御でき、その結果、
心臓を体の運動なしに選択されたレベルで働かせ、また
は緊張させることのできることが見いだされた。
【０００４】アメリカ心臓学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈ
ｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によれば、心臓疾
患、発作および関連疾患は、１９８４年には１００万人
近くの人が死亡した原因となっており、この数字は他の
死亡原因で死亡した数の総数と同等である。心臓血管お
よび脳血管疾患は、アメリカ合衆国では６３００万人以
上の人に及び、これはアメリカ人４人に１人に相当す
る。合衆国では、約５００万人の人が冠動脈疾患（以
下、「ＣＡＤ」という）に罹患しており、これは年に１
５０万回の心臓発作を招来し、うち５５０,０００は致
命的である。心臓血管疾患の年間経済費用は、単独で８
５０億ドルと見積もられている。心臓血管疾患は多くの
症状を有し、これにはもちろんアテローム動脈硬化症が
包含される。
【０００５】アテローム動脈硬化症は、通例、「動脈の
硬化」と称される動脈硬化症の最も普通の形態である。
アテローム動脈硬化症は、心臓、脳および体の他の部分
の動脈が狭窄または閉塞される変性過程であり、動脈の
内壁が、脂肪、コレステロール、フィブリン、細胞廃棄
産物およびカルシウムの堆積物で詰め込まれた状態にな
ることである。これらの堆積物は血管の内側の表面を粗
く、厚くし、動脈を通って運搬される血液のスムーズな
流れおよび血流量を妨害する。この血管の狭窄によっ
て、血流が制限され、これが虚血（血管の機能的収縮ま
たは閉塞に基づく血液の欠乏）の原因となり、ＣＡＤ、
大動脈瘤、末梢血管疾患、および発作などの心臓血管疾
患の多くの形態の病的状態の基礎をなすものである。大
半のケースは、アテローム動脈硬化症の初期指針とし
て、運動期のどの段階に、心臓筋肉（心筋）の酸素要求
が増加するかを観察するものである。
【０００６】実際、アテローム動脈硬化症は、一般に、
ＣＡＤ、末梢血管疾患、発作または突然死としてそれ自
身が発現しない限り、表面化しない。アテローム動脈硬
化症が臨床的に現れる前に、その存在をつきとめるため
の本質的に容易、迅速または経済的な試験法は存在して
おらず、そのためのただ１つの処置法は、いったん無症
候性の患者にアテローム動脈硬化症が発見されれば、リ
スクファクター（即ち、喫煙、高血圧、血中コレステロ
ール値および血糖値）を改変することである。
【０００７】冠動脈の障害は通常、アテローム動脈硬化
症として現れる。冠循環が心臓筋肉の酸素要求に見合う
程に十分でなく、虚血に至る場合、ＣＡＤが発現する。
ＣＡＤは主要な３つの臨床的症状を有する：即ち、狭心
症、一過性かつ可逆性の心筋虚血に起因する胸痛の周期
的発現、特に労働中の発現によって特徴付られる状態
（ＣＡＤは臨床的に顕在化する程に進行すると、それは
虚血性心疾患と呼ばれる）；心筋梗塞、これは、冠閉塞
（心臓発作）に通常続発する心筋の急性壊死変化を表す
のに使用される用語である；および突然死、しばしば徴
候も示さずに、心臓発作が始まってから１時間以内に起
こる、たいていは徴候のない予期されない心臓死。ＣＡ
Ｄは顕在化していないことが多く、またそれは臨床的経
過の重要な意義を有するので、開業医にとって診断上の
課題であることは明らかである。
【０００８】ＣＡＤの診断は、過去１５年またはそれ以
上前から幾つかの発達がなされている。１９７０年前で
は、心臓疾患を有する患者を評価するために利用できる
主要な方法は臨床調査であり、胸部Ｘ−線および心電図
検査（以下、「ＥＣＧ」という）であった。これらの各
種の理学療法が不適切であり、臨床的徴候が発現してい
る場合には、患者を心臓カテーテル法、選択的血管造影
法またはその両者の観血的な方法で処置することもあ
り、多くの場合は依然としてそうであるが、これらは、
不快であり、危険であり、また入院が必須である。ＣＡ
Ｄの診断を受けた患者は、通常、比較的不正確な胸部Ｘ
−線およびＥＣＧで補った臨床調査を受けるものであっ
た。運動ストレス試験(ＥＳＴ)、歩行モニター（監視）
心電図検査および各種形態の放射性核種のイメージング
を組み合わせたＥＣＧなどの非観血的な他の方法を導入
することにより、心臓疾患の診断および管理は改善され
てきたが、これらの方法に重大な欠陥がないとはいえな
い。非観血的な方法の価値は、適当な診断操作(または
操作群）の選択、その操作を行う個人(群)の熟達度およ
び専門知識、患者に於ける完全な許容能力およびこの試
験を完遂する能力、結果の適切な解釈、ならびに特別の
装置の経費および入手性によって制限されるものであ
る。
【０００９】前述の非観血的な方法のうち、心電図検査
（モニター）を行う運動ストレス試験は、アメリカ合衆
国でのＣＡＤ診断に使用されている中で最も通常行われ
ている試験の１つである。臨床的経験によって、休止期
には現れないが、心臓ストレスの条件下では現れる症候
性心臓状態の診断にＥＳＴを利用する価値が繰り返し確
認されている。休止期には、心臓は適正に働くことがで
き、酸素および他の栄養に関して体の要求に応じ得るも
のであるが、一旦、心臓が運動によってストレスを受け
ると、ＣＡＤが比較的急速に発見される。ストレスによ
って顕在化される心臓の変化には、(１)増加する拍動
数、（２）増加する心臓拍出量、(３）増加した静脈の
復帰循環および増加した心筋の収縮に基づく増加する拍
動量、および（４）収縮期血圧の上昇などがある。これ
らの変化は、酸素に対する心臓の要求性を増加させるも
のであり、これにより、ＣＡＤを発見するための診断的
発現性応答が得られる。
【００１０】休止状態ＥＣＧの基準をとった後、運動ス
トレス試験を行う。次いで、患者を、運動の順次レベル
のプロトコールにより精密にモニターする。ブルース(B
ruce)プロトコールは、アメリカ合衆国で最も普通に利
用されているプロトコールである。このプロトコール
は、全体で、３分間の運動状態を７回、休止期を設けず
に行うモーター駆動性トレッドミルの速度および勾配レ
ベルを特定するものである。この試験は、次の状態にな
ったら中止する：このプロトコールが終了した場合；患
者の拍動数が前もって設定した目標に達した場合；急性
の不快感が患者を襲った場合；診断上の変化がＥＣＧま
たは血圧に起こった場合；または患者が疲労した場合。
【００１１】運動ストレス試験がＣＡＤの診断に重要な
方法であるにもかかわらず、その広範な利用を制限して
いる欠点がある。その操作法の重要な問題は、最も高い
感受性を得るためには運動を最大にしなければならない
ということである。換言すれば、診断的発現性を考慮す
べき試験にとって、患者に虚血を引き起こすストレスの
レベルを課さなければならないか、または前もって定め
た最大心拍動数に達するまでは患者にプロトコールを強
制しなければならない。標的グループ内の大部分の患者
は、不整脈、四肢異常、肥満、および他の症状などの問
題によって身体的に運動を全くすることができないか、
または最大試験を行うことができない。この手法を使用
することに関連した他の問題は、運動ストレス試験が患
者および医師の両者にとって不都合であるという事実が
包含される。最大ストレス試験は、多くの患者を疲労さ
せ、顕著な回復時間を必要とさせるものである。さら
に、最大ストレス試験は、トレッドミルを使用すること
に直接関係している、患者が転落する危険度に関連して
いる。運動に伴う身体的な動きのために、電極の配置も
問題である。運動人為現象を最小限にする、特別に設計
された電極は、安全に接触さればならない。この電極を
設置するには、男子の胸を剃り、時には電極を適正に接
触させるためにヒフを磨くことを伴うものである。一般
に、これらの要件によって、運動ストレス試験は患者お
よび臨床医の両者にとって不便な試験となる。その本質
的な困難性、感受性の欠如、特異性の欠如および費用に
よって、運動ストレス試験を無症候性の患者に使用する
のは一般的には薦められない（１）。
【００１２】有酸素活動を模擬する態様で心臓にストレ
スをかけることを可能にしつつ、上記の困難な活動を患
者に強要しない方法によりＣＡＤを診断することによっ
て、運動ストレス試験によってＣＡＤを診断することに
伴う多くの問題が解決されるであろう。実際、身体的に
運動する必要なく、心臓にストレスをかけられる試験
は、非常に実際的であるばかりでなく、運動ストレス試
験を行うことができなかった上述の患者を試験すること
をも可能にする。
【００１３】幾つかのグループは、合成カテコールアミ
ンの静脈注入を記載している（２、３、４、５）。「心
臓収縮性を増強させる方法(Method for Increasing Car
diacContractility)」と題する米国特許第３,９８７,２
００号［タットル(Tuttle)ら、１９７６年１０月１９日
発行］には、合成カテコールアミン ドブタミンが開示
されている。ドブタミンは、天然カテコールアミンの投
与に付随し得る不都合な副作用もなく、特定の特異的心
臓応答を顕在化させる。ドブタミンは、不整脈を誘発せ
ずに、かつ最小限の心拍数および血圧作用で、陽性変力
作用（心収縮性を増強）を発揮する。高濃度で静脈注入
した場合、ドブタミンは心拍数、心筋収縮性、動脈血
圧、ならびに心筋および骨格筋の血流の増加を顕在化さ
せる。このような応答は、身体的運動の作用に似てい
る。心拍数はドブタミンの注入で増加するが、この薬物
はこの作用を特異的に小さくするよう設計されたもので
ある。心拍数の増加は、陽性変時作用を表すものであ
る。
【００１４】ドブタミンの開発以来、科学雑誌には、ド
ブタミンと身体的訓練との相関関係に関しての報告があ
る（６）。ＣＡＤの診断にドブタミンを利用する研究に
よって得られた結果（７、８、９）は、ドブタミン注入
が、各種の診断的理学療法に使用される、妥当、かつ十
分許容された心臓血管ストレス試験であり得ることを示
唆している。ドブタミンを適応性応答の目的でＥＳＡTM
β−アゴニストとして使用することは報告されている
（１０、１１、１２、１３、１４、１５）。しかし、ド
ブタミンが運動に通常伴われる心臓血管応答を顕在化さ
せる事実があるにもかかわらず、この薬物はその比較的
低い活性故に静脈注入しなければならず、従って、患者
および臨床医の両者にとって余分な時間および複雑性が
引き起こされるので、ドブタミンの使用は制限されてい
る。
【００１５】さらに、ドブタミンは、ベッド療養誘発性
の身体的脱条件付け(physical deconditioning)を妨げ
るために投与されるものであり、ドブタミンの注入によ
り、身体的条件付けに関連する多くの生理的発現を維持
し、または増強させることができることが報告されてい
る(１６）。ドブタミンを投与するために携帯用注入ポ
ンプを使用すれば、病院抑留の必要性を解除する可能性
が高められ、これにより若干歩行運動が可能になる（１
７、１８、１９、２０）。一般的な診断および治療を目
的とされた外来の患者にこのような方法を使用すること
は、当然ながら、その患者にカテーテルを取り付けるこ
とが必要であるため否定される。この治療形態に代わる
ためには、変力物質の経口投与が必要であることが注目
されている（１７、１９）。しかし、治療適用にとって
おそらく有用と思われる経口用物質は、診断適用には薬
物の心臓応答のきめ細かな制御が必要であることから、
有用ではないであろう。診断目的のためには、規定され
た期間は、特異的な心臓応答が得られ、また単純かつ急
速に作用が反転、また減退できることが望ましいであろ
う。
【００１６】ドブタミンの化学構造を特異的に改変して
得られた、経口的に有効な化合物、「ＫＭ−１３」が、
最近報告され（２１）、これは米国特許（２２）の対象
である（２２）。この化合物は、ドブタミンと同様の急
性アドレナリン作動性心臓応答を引き起こすが、ドブタ
ミンと異なることは、ＫＭ−１３はより活性が強く、経
口で投与しても有効である点である。心臓血管系に関連
した用途を有し、経口投与できる幾つかの合成化合物
が、ＫＭ−１３の開示以前に知られていた（２３、２
４、２５、２６）。
【００１７】ＫＭ−１３はイオン性化合物であるので、
他の非観血的手法によってこの薬物を供給（デリバリ
ー）することは可能である。最近、ＫＭ−１３が、イオ
ン浸透性（iontophoretic）デリバリーシステムを利用
してイヌに投与することができると報告された（２
７）。しかし、ＫＭ−１３はドブタミンよりも活性が高
いが、有効量をデリバリーさせることが必要とされる電
流は、ヒフの熱傷などの悪影響の原因となり得るので、
ＫＭ−１３は、イオン浸透的にヒトに投与するにはその
活性は十分ではない。
【００１８】経皮イオン浸透療法とは、電流を２つの電
極からヒフに適用することによって、電極間の電位に対
応して１つの電極に含まれたイオン化薬物を角質層（即
ち、ヒフ）を介して体中に移動させる非観血的な手法で
ある。このようなデリバリーシステムにより、適用する
電流の強さの関数として、ヒフを介して血流中に吸収さ
れる薬物の量を調節することができる。この方法は非観
血的であるので、注入による外傷および危険性は軽減さ
れる。この最後の因子は、連続的な注入に由来する疾患
（例えば、ＡＩＤＳ）の危険性が生み出す恐れに基づけ
ば、強く望ましいことを内包している。経皮的イオン浸
透療法用装置は、数年前から市販されており、特定の薬
物を供給するための用途が、Ｆood and Ｄrugs Ａｄｍ
ｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎで許可されている（２８）。最
近、β−ブロッカーであるメトプロロール（ｍｅｔｏｐ
ｒｏｌｏｌ）がイオン浸透的に供給させることができる
ことが報告された（２９）。
【００１９】臨床的および外来患者の両者に施行する上
で医療的に使用するべき心臓ストレスを誘発させるため
のＥＳＡTMβ−アゴニストの目的にとっては、本明細書
に記載され、特許請求されている本発明に適った使用さ
れる装置および化学物質は、以下の５つの基準を満たさ
なければならない：（１）運動誘発性ストレスに類似し
た応答性（ＥＳＡTMβ−アゴニストは、有酸素運動に起
因する診断的発現性応答に模擬した心臓血管応答を顕在
化させなければならない）、(２）応答の急速な開始お
よび停止（運動と、ＥＳＡTMβ−アゴニストに対する心
臓の応答との時間的相関関係は密接な関係でなければな
らない）、(３）応答に関連した投与量（運動に関し、
ＥＳＡTMβ−アゴニストに対する心臓の応答は、ＥＳＡ
TMβ−アゴニストの単位投与量の増加が必ず心臓の応答
に於いて関連した増加を招来するように投与量−依存型
でなければならない）、(４）安全性（ＥＳＡTMβ−ア
ゴニストに対する心臓の応答は運動の応答と同程度に安
全でなければならない）、および(５)簡便性（ＥＳＡTM
β−アゴニストを患者に供給するための簡便かつ非観血
的な手段でなければならない）。本発明に於いては、β
−１アドレナリン作動活性を有するＥＳＡTMβ−アゴニ
ストが好ましいが、β−２アドレナリン作動活性を有す
る化合物も使用することができる。
【００２０】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物に於
いて、有酸素活動によって顕在化される身体的応答に類
似した即時型身体的応答を顕在化させる方法であって、
閉鎖系ドラッグ・デリバリー・システムによって運動模
擬物質を投与することを特徴とする方法を提供するもの
である。好ましくは、運動模擬物質（ＥＳＡTMβ−アゴ
ニスト）は式（Ｉ）：
【化１】 ［式中、Ｘ1およびＸ2は個別に水素、ヒドロキシ、メト
キシ、またはカルバモイルであるが、ただしＸ1および
Ｘ2は両者共に水素またはカルバモイルとなることはな
く、Ｙ1およびＹ2の一方は水素であり、他方は水素また
はメチルであるが、ただしＹ1がメチルの場合はＸ1はカ
ルバモイルでなく、Ｚは水素またはヒドロキシであり、
ｎは２または３である］で示される構造を有する物質で
あるか、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩であ
る。
【００２１】上記式（Ｉ）中、Ｚがヒドロキシである化
合物はより好ましい（式（II）化合物）。従って、本発
明は、心拍数をドブタミンよりも効率的に上昇させ、Ｋ
Ｍ−１３およびドブタミンなどの従来既知の化合物より
も活性が高く（モル濃度およびｍｇ／ｋｇに基づく）、
さらにＫＭ−１３およびドブタミンとは異なり、経皮イ
オン浸透療法などの非観血的方法に投与するのに適して
いる式（II）で示される新規なＥＳＡTMβ−アゴニスト
化合物を提供することをも目的とする。診断的用途にと
って特に好ましい化合物は、式（II）中、Ｘ1が水素で
あり、Ｘ2がヒドロキシまたはメトキシであり、Ｙ1およ
びＹ2が水素である化合物である。好ましくは、Ｒ−エ
ナンチオマー、ならびにＲ−およびＳ−エナンチオマー
のラセミ混合物であり、これらの中でもＲ−エナンチオ
マーが最も好ましい。
【００２２】本発明の１つの目的は、哺乳動物に於い
て、有酸素活動によって顕在化される心臓血管応答に類
似した即時型心臓血管応答を顕在化させる方法であっ
て、（ａ）閉鎖系ドラッグデリバリー装置によって運動
模擬物質(ＥＳＡTMβ−アゴニスト)を該哺乳動物に投与
し、(ｂ)該運動模擬物質の該哺乳動物の血流中への注入
を制御することによって、前もって定めた程度の心臓血
管応答を得、（ｃ）該哺乳動物の応答程度をモニター
し、（ｄ）該応答程度を維持するのに必要とされる量に
応じて該運動模擬物質の注入を変化させることを特徴と
する方法を提供することである。適当なＥＳＡTMβ−ア
ゴニストは式（Ｉ）で示される化合物である。好ましい
ＥＳＡTMβ−アゴニストは式（II）で示される化合物で
ある。
【００２３】本発明の上記の方法に従えば、１つの態様
として、哺乳動物の心臓に、体運動させることなく選択
したレベルでの運動またはストレスをかける、運動スト
レス試験に於ける哺乳動物の心臓血管応答を模擬（シミ
ュレーション）する方法（ＥＳＡTMβ−アゴニスト試
験）であって、（ａ）閉鎖系ドラッグデリバリー装置に
よってβ−アドレナリン作動活性を有する運動模擬物質
（ＥＳＡTMβ−アゴニスト）を該哺乳動物に投与し該運
動模擬物質は、ＣＡＤが哺乳動物に存在する場合に、可
逆的な心筋虚血を誘発し、有効量で投与すれば、前もっ
て選択した程度の哺乳動物に於ける身体的応答が得られ
る、（ｂ）該ＥＳＡTMβ−アゴニストの該哺乳動物の血
流中への注入を制御することによって、前もって選択し
た期間、該前もって選択した程度の応答を維持させ、
（ｃ）該前もって選択した期間が終了した時、または該
身体的応答が該選択した程度の範囲を越えた時、運動模
擬物質の注入を減少させることを特徴とする方法が提供
される。好ましいＥＳＡTMβ−アゴニストには式（Ｉ）
で示される化合物があり、特に式（II）で示される化合
物が好ましい。既述のＥＳＡTMβ−アゴニスト試験など
の診断適用にとって特に好ましい２つのＥＳＡTMβ−ア
ゴニストは、実施例１および２で示された製造法に係る
化合物であり、それぞれ「ＥＳＡTMβ−アゴニスト−
I」および「ＥＳＡTMβ−アゴニスト−II」で表す。Ｅ
ＳＡTMβ−アゴニスト−IおよびＥＳＡTMβ−アゴニス
ト−IIは高い活性、および体中での短い半減期という好
都合な組合わせを示し、診断剤として使用するのには特
に好適である。所望により、ＥＳＡTMβ−アゴニストの
注入は、哺乳動物に接続された動力源であって、該哺乳
動物に機能的に連結された心電図モニター装置および該
動力源の両者に接続されたマイクロプロセッサーによっ
て調節される当該動力源によって制御することができ、
これにより、該ＥＳＡTMβ−アゴニストの注入は、心拍
数の変化に対応してマイクロプロセッサーによってフィ
ードバック制御される。
【００２４】所望により、ＥＳＡTMβ−アゴニスト試験
法には、ＥＳＡTMβ−アゴニストの注入を減少させる場
合に、β−アドレナリン阻害活性を有するアンタゴニス
トを、ＥＳＡTMβ−アゴニストによって顕在化された身
体的応答を打ち消すことのできる有効量で同時に投与す
ることを包含させる。
【００２５】要すれば、ＥＳＡTMβ−アゴニスト試験法
には、事前にプログラムした非−血脈洞(非−サイナ
ス：non-sinus)または早発性拍動を心電図検査法で発見
した場合に動力源からの電流の流れを打ち消す付加的特
性を包含させる。このＥＳＡTMβ−アゴニスト試験法の
他の任意の特性は、動力源からの電流の向きを、事前に
プログラムした事象（例えば、最大心拍数）がマイクロ
プロセッサーに起こったなら反対にすることである。
【００２６】「閉鎖系(closed loop)」なる用語は、心
拍数、血圧、ＥＣＧ、心拍出量または他の類似の身体的
応答等を包含し得る身体的信号(または応答)のフィード
バックに自動的に応答させて薬物を供給させるドラッグ
・デリバリー・システムを意味する。
【００２７】「開放系(open loop)」なる用語は、生理
的変動因子に対応させた直接または自動的な調節なし
に、前もって定めた割合で薬物を供給させるドラッグ・
デリバリー・システムを意味する。
【００２８】閉鎖系ドラッグ・デリバリー・システム
は、正確な量の薬物（ＥＳＡTMβ−アゴニスト）を患者
に投与することによって所望の応答レベルを維持させる
ことができ、あるいは要すれば、減少または増加させる
ことができるシステムを包含する。適当なドラッグ・デ
リバリー・システムには、経皮イオン浸透性デリバリー
装置および静脈内デリバリー装置が包含される。この装
置によって薬物を投与することは、拍動的または一定の
割合でよい。拍動的供給を使用することによって、薬物
の一定供給よりも、全量が少ない量の薬物を供給するこ
とができ、それでも尚、同じ応答を得ることができる。
【００２９】閉鎖系ドラッグ・デリバリー・システムに
は、自動血圧および心電図装置を包含させることがで
き、これはＥＳＡTMβ−アゴニスト運動試験操作全体に
わたって連続した患者の血圧および心拍数のモニターを
可能にする。患者のＥＳＡTMβ−アゴニストに対する応
答をモニターすることによって、ＥＳＡTMβ−アゴニス
トの投与量をフィードバック制御でき、所望の程度の応
答が得られる。さらに、患者の心拍数および血圧のこの
ような連続モニターは、各種の「問題のない(フェイル
セイフの)」パラメーターを導入することによって、本
システムが、ＥＳＡTMβ−アゴニストの患者への供給を
停止し、またはＥＳＡTMβ−アゴニストに対する応答に
於けるさらなる心臓血管活性を妨げることを可能にす
る。従って、本発明のシステムは、従来からの運動スト
レス試験法では達成できなかった付加的な制御および患
者の安全性を提供できるであろう。
【００３０】本発明の閉鎖系システム、即ち（ａ）ＥＳ
ＡTMβ−アゴニストの投与に於ける自動的なフィードバ
ック制御、（ｂ）運動ストレス試験を使用できない既述
の患者についてのＣＡＤ診断に於ける適応性、および
（ｃ）前述の「フェイルセイフ」パラメーターの導入、
を包含するシステムに係る既述の特性に基づけば、本発
明の方法により、実際上の安全性、およびＣＡＤの診断
および治療に有効なシステムが提供される。多くの非−
条件付け（non-conditioned）された患者は、ストレス
的な身体的活動が習慣になっていないので、運動ストレ
ス試験の後はからだの調子が良くない。このような非−
条件付けされた患者が本発明に係るＥＳＡTMβ−アゴニ
スト試験を受けたとしても、運動ストレス試験を行った
後の悪い筋肉作用、および疲れ感は感じないであろう。
【００３１】本発明のＥＳＡTMβ−アゴニスト試験法
は、患者の心臓血管状態についてのさらなる情報を得る
ために他の診断手段を組合わせて使用することができ
る。例えば、ＥＳＡTMβ−アゴニスト試験を、心エコー
検査法および放射性ヌクレオチドイメージング法などの
診断手段と組合わせて使用すれば、これらの手法の有用
性が広がるであろう。過去に於いて、運動心エコー検査
は、急速に拡張する肺および頻脈によって動く患者をモ
ニターする困難性に関連した、付属装置に於ける技術的
制限のために実用的ではなかった。従って、身体的運動
のない有酸素運動の心臓血管作用をシミュレーションで
きる能力に基づいて、本発明の試験法を心エコー検査法
と組合わせて使用することにより、臨床的に実用的な模
擬運動心エコー検査法が得られる。ＥＳＡTMβ−アゴニ
スト試験法は、タリウム２０１などの同位体を使用した
放射性ヌクレオチドイメージング法と組合わせて使用す
ることもできる。放射性ヌクレオチドイメージング法は
最善の結果のためには適切な運動レベルが要求されるの
で、適当に運動できないか、または最大心拍数を達成で
きない患者にとって、その有用性は非常に限定されてい
る。ＥＳＡTMβ−アゴニスト試験法と組合わせてこの手
法を使用すれば、患者が運動できないか、または最大心
拍数を達成できないことにより以前には適当でないと考
えられていた臨床上の事情に適用することが可能とされ
る。
【００３２】本発明の他の目的は、有酸素活動によって
顕在化される適応性および代謝性応答に類似した適応性
心臓血管および代謝性応答を顕在化させる方法に関する
ものである。１つの態様は、１日当たり０.５〜４.０時
間を１〜３０日の期間、本明細書に記載のＥＳＡTMβ−
アゴニストを患者に投与することを特徴とする。これ
は、既述のイオン浸透性デリバリー装置を用いても、用
いなくても行うことができる。
【００３３】本発明のさらにもう１つの目的は、有効量
の式（II）で示されるＥＳＡTMβ−アゴニストを投与す
ることによって、心臓収縮性が減少した哺乳動物の心臓
収縮性を増強させる方法に関するものである。好ましい
ＥＳＡTMβ−アゴニストは、本明細書の実施例３に記載
された製造法に係る化合物であり、これをＥＳＡTMβ−
アゴニスト−IIIと呼ぶことにする。
【００３４】本発明は、さらに、哺乳動物に於いて、時
間超過の有酸素運動によって惹起される適応効果に類似
した適応効果を惹起させる方法であって、有効量の式
（II）で示されるＥＳＡTMβ−アゴニストを投与するこ
とを特徴とする方法を提供するものである。特に好まし
いものは、ＥＳＡTMβ−アゴニスト−Ｉ、−IIおよび−
IIIである。体中に於ける比較的長い半減期および増強
された活性に基づいてＥＳＡTMβ−アゴニスト−IIIは
このような治療目的には特に適している。
【００３５】さらなる目的として、本発明は、有酸素運
動によって顕在化される心臓血管応答と類似した心臓血
管応答を顕在化させるための装置（ＥＳＡTMβ−アゴニ
スト装置)であって、(ａ)哺乳動物の血流中にＥＳＡTM
β−アゴニストを投与するための閉鎖系ドラッグ・デリ
バリー・システム、(ｂ)ドラッグ・デリバリー・システ
ムと機能的に接続された、血流中へのＥＳＡTMβ−アゴ
ニストの注入を制御するための注入制御システム、およ
び(ｃ)ＥＳＡTMβ−アゴニストの注入を制御してＥＳＡ
TMβ−アゴニストに対する応答の前もって定めた程度を
得、維持するためにドラッグ・デリバリー・システムお
よび注入制御システムの両者に機能的に接続された、Ｅ
ＳＡTMβ−アゴニストに対する哺乳動物の応答程度を測
定するための哺乳動物に接続されたモニターシステムか
らなることを特徴とする装置を提供することである。所
望により、該装置には、前もって選択した期間が終了し
た時、または該身体的応答が該選択した程度の範囲を越
えた時、ＥＳＡTMβ−アゴニストの注入を減少させるた
めの、ドラッグ・デリバリー・システムおよび注入制御
システムに接続された減少システムを含めることができ
る。ＥＳＡTMβ−アゴニスト装置では、ドラッグ・デリ
バリー・システム、注入制御システムおよびモニターシ
ステム（ならびに所望の減少システム）を調節するため
に、マイクロプロセッサーを使用することができ、これ
により、所望の前もって選択した応答範囲を得るため
に、測定される心臓血管応答に応じたＥＳＡTMβ−アゴ
ニストの制御注入が可能になる。このようなＥＳＡTMβ
−アゴニスト装置には、要すれば、β−アドレナリン阻
害物質を投与するための第２のドラッグ・デリバリー・
システムであって、減少システムに接続され、この減少
システムと同時に働くシステムを包含させることができ
る。このようなＥＳＡTMβ−アゴニスト装置には、さら
に減少システムが活動する際に血流へのＥＳＡTMβ−ア
ゴニストの吸収を終了させるための終了システムを包含
させることができる。適当な終了システムには、空気−
活性化止血帯(touniquet)または咬合器袖(occluder cuf
f)がある。
【００３６】
【発明の実施の形態】本発明の閉鎖系ドラッグデリバリ
ーを利用する運動シミュレーション方法には、静脈内投
与などの各種の閉鎖系ドラッグ・デリバリー・システム
が包含されるが、非−観血性(非−侵襲的)およびそれに
伴う利点から、経皮的イオン浸透性デリバリーが好まし
い。
【００３７】本発明の１つの態様では、正確な定量的量
の薬物を閉鎖系イオン浸透性デリバリーによって患者に
供給することができ、供給する薬物の量はヒフを介して
薬物を移動させるのに必要な電流量によって制御される
ので、電流の電極への供給を止めるか、または反対にす
ることによって薬物の供給は容易に終止させることがで
きる。
【００３８】本発明のこのような閉鎖系イオン浸透性デ
リバリーシステムは、患者間の、または同じ患者の電極
位置の間でさえ、その間のヒフのインピーダンス、また
は異なる患者間で同一の心臓応答を得るのに必要なＥＳ
ＡTMβ−アゴニストの投与量などの因子に於ける差異
を、マイクロプロセッサーの回路構成を利用することに
よって自動的に補填することができる。心電図を介して
ＥＳＡTMβ−アゴニストの心臓血管作用を連続的にモニ
ターすることによって、ＥＳＡTMβ−アゴニストの投与
量を増加させるか、または減少させるかを決定するため
の情報（従って、心拍数）を処理し、次に供給する電流
量、従って供給するＥＳＡTMβ−アゴニストの量を調節
する本システムは、有効かつ効率的にＥＳＡTMβ−アゴ
ニストの作用を制御することができる。このような閉鎖
系システムは、患者の血流に供給されるＥＳＡTMβ−ア
ゴニストの量を安全に調節することができ、故に前もっ
て定めた心臓応答に達っすることを可能にする。イオン
浸透する電流または電極インピーダンスもモニターする
ことができる。
【００３９】経皮イオン浸透性ドラッグデリバリー装置
は、ＥＳＡTMβ−アゴニストを含有するドラッグデリバ
リー電極、およびＥＳＡTMβ−アゴニストを含有せず、
電気回路を閉じる役目をする不関電極(indifferent ele
ctrode)を含む。
【００４０】経皮イオン浸透性デリバリー装置のための
ドラッグデリバリー電極は、当業界既知の各種設計物の
１つに従って組み立てることができる（３１、３２、３
３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０）。一
般に、３つのタイプの電極パッド(pad)が本発明の方法
に於いてドラッグデリバリー電極として使用するのに適
しており、これらは次のように分類される：（１）モノ
リシック(継ぎ目のない)なパッド、（２）貯蔵(reservo
ir)パッド、（３）多重層パッド。好ましいものは、モ
ノリシックパッドおよび貯蔵パッドである。
【００４１】モノリシック電極パッドの設計物は、電極
に接着されるポリマー中にＥＳＡTMβ−アゴニストを含
むように準備する。このポリマーは、患者のヒフとの接
触を維持するために接着剤を含有させてもよい。製造時
に、ＥＳＡTMβ−アゴニストをポリマー中に分散させ
る；次いで、得られた物質をそれ自身でパッドになるよ
うに成型する。このようなパッドに使用するのに適した
ポリマーの種類には、例えばヒドロゲルがある。好まし
いヒドロゲルはポリ(ヒドロキシエチルメタクリエート)
（ＨＥＭＡ）である。
【００４２】貯蔵電極パッド設計物によれば、ＥＳＡTM
β−アゴニストは、患者のヒフに接触させるディスクを
含む電極に添加することができる。このような設計物で
は、ＥＳＡTMβ−アゴニストを、電極自体の貯蔵場所、
即ち穴に含有させる。この貯蔵場所即ち穴は、電極の製
造時に作成する。ＥＳＡTMβ−アゴニストはパッドの製
造時、製造後、または使用直前にゲル形態で加えること
ができる。
【００４３】多重層電極パッドには、緩衝溶液、イオン
交換膜、および薬物貯蔵のための分離層を付ける。
【００４４】ドラッグデリバリー電極パッドの設計物の
タイプに関係なく、パッド自身はどんな形態でもよい
が、それを適用する体の場所に適合しなければならな
い。パッドの大きさは、約２０ｃｍ２まででよいが、面
積の大きなパッドは、ｐＨ変化に於ける主要な因子であ
り、患者のヒフに害を及ぼし、薬物の滞留を招きかねな
い電流密度が減少してしまうので、好ましくは電流密度
０.５ｍＡmp/ｃｍ２以下を維持するのに必要な大きさに
止どめる。薬物を含有するマトリックス自身が緩衝能力
を有さない場合、電極物質は、酸化還元反応を受ける物
質を含有すべきである。適当な物質には、銀／塩化銀ま
たは鉛／塩化鉛電極があり、他にも炭素充填電極を使用
することができる。
【００４５】ゲルには、可溶性ポリＨＥＭＡ（ヒドロキ
シエチルメタクリレート）［ベンツ・リサーチ(Benz Re
search)］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［メ
トセル(Methocel)、ＥｌＯＭ、ダウケミカル(Dow Chemi
cal)］またはカルボポール(Carbopol)［９３４Ｐ、ＢＦ
グッドリッチ(BF Goodrich)］を含有させればよく、ま
た微生物の繁殖を抑えるために防腐剤を含有させてもよ
く、好ましい防腐剤は例えば、メチル、エチルおよびプ
ロピルなどのパラベン類である。キレート化剤として少
量のＥＤＴＡを含有させてもよい。好ましいゲルとして
は、酸化防止剤を含有させて薬物−電極の相互作用によ
る酸化を防止したものがある。好ましい酸化防止剤に
は、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＣがある。ゲル用
の溶媒には、脱イオン水、パイロジェン不含水またはポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ４００、１０−２０％）
を含有させればよい。所望ならば、エタノール（１００
％）を共溶媒として加えてもよい。薬物のゲル中濃度
は、好ましくは約５−２５ｍｇ/ｍｌゲルである。少量
の緩衝液（例えば、クエン酸塩、リン酸塩緩衝液）を加
えて電極のｐＨを維持させてもよく、それが望ましい。
【００４６】ドラッグデリバリー電極パッドを患者のヒ
フに設置する前に、熟練者または医師が臨床的に許容さ
れたテープ物質を使用して、または他の方法でヒフをす
り剥がすのが望ましい。これにより、ヒフを通って薬物
が透過するべき主要な障害である角質層部分が除去され
る。ヒフを介した薬物の流量を増加させるため、ドラッ
グデリバリー電極パッドを適用する前に、所望により、
浸透増強剤を適用してもよい。好ましい浸透増強剤は、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤である。
【００４７】同様に、不関電極(indifferent electrod
e)（または回帰電極）には、ＥＳＡTMβ−アゴニストを
含まない以外は、ドラッグデリバリー電極と同一の構造
である幾つかのものの内の一つとすればよい。ヒドロキ
シイオンが不関電極部位で発生し得るので、患者の許容
性および気楽さを高め、患者のヒフに化学的な熱傷が生
じる頻度を減少させるためは、不関電極を緩衝剤で処理
することによって、その電極部位に発生するイオンを中
和し、ｐＨ上昇の機会を減少させればよい。
【００４８】代表的なＥＳＡTMβ−アゴニスト試験に
は、幾つかの段階が包含され得る：（ａ）前−ＥＳＡTM
β−アゴニストのモニター期、（ｂ）ＥＳＡTMβ−アゴ
ニストの供給期、（ｃ）後−ＥＳＡTMβ−アゴニストの
モニター期。前−ＥＳＡTMβ−アゴニストのモニター期
では、患者の身体的応答を、ＥＳＡTMβ−アゴニストの
投与の開始前にしばらくの間、モニターする。この期間
により、身体的応答の基準値（例えば、血圧、心拍数な
ど）を規定することができ、さらに患者をこの試験装置
に慣れさせることができる。この前−ＥＳＡTMβ−アゴ
ニスト期の時間間隔は、一般に少なくとも約１０分であ
るか、または適当な基準値が規定されるのにさらに時間
が必要な場合はそれ以上である。ＥＳＡTMβ−アゴニス
ト供給期には、選択した投与プロトコールに従ってＥＳ
ＡTMβ−アゴニストを患者に投与する。投与プロトコー
ルには、ＥＳＡTMβ−アゴニストが、応答（心拍数な
ど）を連続して本質的に直線的割合で増加させる傾斜プ
ロトコール、または応答を不連続の増加分で増加させ、
次いで次の暫次的増加の前しばらくの間その増加レベル
を維持させる段階プロトコールが包含される。ドラッグ
デリバリー期は、最大と推奨される心拍数または経過時
間などの前もって定めた時点に至るまで続けるか、ある
いは完了前、例えば、身体的応答が前もって選択した応
答範囲を越えた時、または不整脈が起こった時に終止さ
せることができる。後−ＥＳＡTMβ−アゴニスト期で
は、患者を、応答値が基準値になるまで、または２番目
の応答範囲（１００以下の心拍数など）に至るまでモニ
ターする。
【００４９】従って、本発明は、１つの態様として、身
体的変動因子（例えば、心拍数、血圧、不整脈、虚血、
例えばＳＴセグメント偏向）をモニターし、ＥＳＡTMβ
−アゴニストの投与量を決定し、また生理モニターセン
サーおよびイオン浸透性デリバリー装置（これらは患者
と接触している）に機能的に接続されたマイクロプロセ
ッサーおよびソフトウェアー（第１図参照）からなる閉
鎖系デリバリーシステムによってＥＳＡTMβ−アゴニス
トの投与量を決定し、自動的に調節するものである。第
１図の於いて、マイクロプロセッサー（１）は信号ドラ
イバ制御装置から供給される電流の比、従って、経皮イ
オン浸透装置（３）によって患者に供給される、電極
（３ａ)（片方の電極は不関電極（３ｂ）である）内に
位置付けられた薬物貯蔵器由来の薬物の量を制御してい
る。供給電流の量は、医師によってマイクロプロセッサ
ーにプログラム（一般に第１図中、ユーザーインターフ
ェイス（５）として表示される）される患者に固有のデ
ータと薬物に対する患者の応答との関数(ファンクショ
ン)であるか、または患者に対するＥＳＡTMβ−アゴニ
ストの効果に関連した患者の個々の要求または身体的特
徴に基づいて前もって定めたものと同等の、生理的モニ
ターセンサー（２）から得られるフィードバックデータ
の関数である。例えば、医師は、注文に応じたプロトコ
ールを望むことができ、これにより、患者の心臓を３分
間１００回の持続された心拍数に維持し、次いで２分間
１２０回を維持するよう、心臓へのストレスを種々のレ
ベルで創設することができる。特定の心拍数およびその
相応時間は、医師によって選択できる：前もって定めた
最大心拍数に近付いたら医師がそれが分かるようにソフ
トウェアーをプログラムすることができる。あるいは、
医師は、特定の患者に最も適当であり得る前もってプロ
グラムした固定化プロトコール（緩徐ＨＲ上昇、中間Ｈ
Ｒ上昇、急速ＨＲ上昇など）の幾つかのメニューの中か
ら任意の１つを選択することができる。次いで、選択し
た前プログラム固定化プロトコールを（要すれば）、医
師の手動調節またはマイクロプロセッサーによる自動調
節によって所望の最大心拍数に応じて調節することがで
きる。
【００５０】さらに、医師の選択した固定化プロトコー
ルまたは医師の注文に応じたプロトコールを実際に行っ
た場合、本システムオペレーターは所望により、診断操
作を短時間（数分であり得る）で行えるよう、特定のＨ
Ｒ（最大の心拍数でない）のプラトー期で安定性をＨＯ
ＬＤ（保持）するよう選択することができる。このＨＯ
ＬＤ式の物理療法では、初めのプロトコールをマイクロ
プロセッサーで一時的に停止させ、固定化した心拍数を
医師の所望の時間だけ維持させる（ＥＳＡTMβ−アゴニ
スト薬物投与の閉鎖系制御によって）。ＨＯＬＤ療法を
終了させれば（医師により手動で指示され、またはマイ
クロプロセッサーにより自動的に指示される）、初めの
プロトコールは、中止の時点から再開することができ、
または（医師により手動で選択され、またはマイクロプ
ロセッサーにより自動的に選択して）終了させることが
できる。
【００５１】患者間または同一患者の異なる電極位置間
に於けるヒフ抵抗の相違は、薬物の規定された量をイオ
ン浸透的に供給するのに必要とされる電流量に影響を与
え得る。さらに、異なる患者間では、同じ心臓応答を得
るために、ＥＳＡTMβ−アゴニストの異なる投与量が必
要とされる。本発明の閉鎖系システムは、センサーを手
段として用い、個々の患者に対するＥＳＡTMβ−アゴニ
ストの心臓血管作用を連続的にモニターし、イオン浸透
性デリバリー装置に供給される電流量を調節することに
よって、これらの相違を自動的に補填するものであり、
これにより、患者に供給されるＥＳＡTMβ−アゴニスト
の量が、患者の身体的変化、または個々の患者の要求に
見合って医師によりマイクロプロセッサーに入力された
前もって定めたデータから得られるフィードバックデー
タにより制御される。
【００５２】ＥＳＡTMβ−アゴニストに対する患者の応
答をモニターし、患者の安全性を保証するためには、患
者の心拍数および血圧をモニターするためのＥＣＧ（心
拍数）モニター装置および血圧モニター装置を準備す
る。これらの変動値は、マイクロプロセッサーによって
ディスプレースクリーン上に鮮やかに表示させることが
できる。特定のＥＳＡTMβ−アゴニストに関する患者の
ヒフの透過性はヒフのインピーダンスに基づいて、前も
って測定でき、マイクロプロセッサーにプログラムする
ことができる。さらに、患者の年令、身長、体重、性別
および他の必要なデータなどの個々のパラメーターもマ
イクロプロセッサーにプログラムすることができる。
【００５３】第２図は、本発明の１つの態様に使用する
ことができるソフトウェアープログラムの論理回路図を
表す。入力変動値およびセンサー変動値を使用し、イオ
ン浸透性装置を介して患者にＥＳＡTMβ−アゴニストを
供給するのに必要な電流量を計算する：これらの変動値
をモニターし、本試験期間中のＥＳＡTMβ−アゴニスト
投与量およびＥＳＡTMβ−アゴニスト投与量の増加また
は減少率を計算するのに使用する。データ見出し語の下
に、大事なパラメーター（例えば、血圧、心拍数、イン
ピーダンス、および電流／投与量−−ｍＡmp/mＭols）
を表示させ、特定の前−設定レベルに達した時に指示を
与える警告信号を設置する。マイクロプロセッサー内の
ソフトウェアーは、患者に接続したセンサーから得られ
るデータを処理し、これらのデータ−−ならびに選択し
たターゲット心拍数の達成、または医師または患者がＥ
ＳＡTMβ−アゴニストの供給を終わらせたいと望む場合
−−に基づいて、制御ソフトウェアー信号によって、信
号ドライバ制御装置（４）で電流量（従ってＥＳＡTMβ
−アゴニストの投与量）を増加、減少、終止、または反
対にする。
【００５４】設定した電流から得られる偏差が大きすぎ
る場合、問題が起こり得るので、電流は、システムの適
切な機能の別の表示(indication)としてモニターする。
制御ソフトウェアーは、経皮イオン浸透性デリバリー装
置に流れる電流が増加、減少、終止または反対になった
センサーおよび機能から得られる各種のフィードバック
データを処理する：従って、薬物貯蔵器から放出される
ＥＳＡTMβ−アゴニストの量は、制御ソフトウェアーに
於けるこのような情報の処理に反映される。本試験中
は、全心電図トレースを記録することができ、電気保存
メディアは個々の患者に関する全調査を含有することが
できる。この情報は、マイクロプロセッサーに接続した
印字機によってハードコピーに印字することもできる。
この両者によれば、患者の調査のために永久記録が行え
る。
【００５５】ドラッグデリバリー電極および不関電極を
患者に接続し、電流を流せば、その結果、ＥＳＡTMβ−
アゴニストが患者の心拍数に影響を与え始め、血圧およ
び心拍数のセンサーはマイクロプロセッサーおよび制御
ソフトウェアーに情報を与え、次ぎに、患者に於いて所
望の応答（心拍数など）を得るのに必要な薬物量を増加
または減少させる必要性に応じて、イオン浸透性装置
（ドラッグデリバリー電極）への電流を増加または減少
させることができる。
【００５６】第１図に示すように、Ｒ−波検出器（７）
によってモニターされるＥＣＧの信号を増幅するＥＣＧ
増幅器（６）であって、患者の心拍数に関する情報を信
号ドライブ制御装置に提供する装置は、ＥＣＧ電極に接
続させればよい。心拍数または血圧が、前もってプログ
ラムした範囲を越えた場合、または不整脈が起こった場
合、制御ソフトウェアーは、患者へのＥＳＡTMβ−アゴ
ニストの供給を迅速に終止させるイオン浸透装置への電
流の流れを止めることができる。最大心拍数に達したな
ら、電流の流れを自動的に止めることもできる。虚血が
検出されたなら、電流を手動または自動的に終止させ
る。
【００５７】本発明の方法に使用される好ましいＥＳＡ
TMβ−アゴニストは、最短の持続時間の患者の血流中で
半減期を有すると都合よい。しかし、患者の体のイオン
浸透性装置と心臓との間に適用することができる任意の
空気−活性化止血帯（８）を含む付加した安全的特性を
与えることができ、これは、心拍数または血圧が前もっ
てプログラムした範囲を越えた場合、あるいは不整脈が
起こった場合に手動または自動的に活性化させる。この
特性により、広在性酵素によって、および／または体循
環にゆっくりと供給されることによって、残余薬物を分
解することが可能となる。所望により、付加的な安全性
として、ＥＳＡTMβ−アゴニストが血流中に入るのを防
ぎたい上記の状態になった場合に、上記のイオン浸透性
装置への電流を反対にするようマイクロプロセッサーを
プログラムすることができる。さらに、本発明の方法
は、所望により、ＥＳＡTMβ−アゴニストに対する患者
の応答の反転性に、患者システムに対するＥＳＡTMβ−
アゴニストの効果をもっと速く反転させることが望まれ
る場合、ＥＳＡTMβ−アゴニストに対するアンタゴニス
ト、例えばプロパノロール(propanolol)またはエスモロ
ール(esmolol)などのβ−アドレナリン阻害物質との共
デリバリー(co-delivery)を包含することができる。
【００５８】本発明のもう１つの態様では、閉鎖系ドラ
ッグデリバリー装置は、静脈内（ＩＶ）デリバリー装置
を包含する。適当な静脈内デリバリー装置には、既述の
経皮イオン浸透性デリバリー装置と全く同じ態様で、マ
イクロプロセッサーによって制御され得る静脈内注入ポ
ンプを制御するコンピューターを内蔵する。適当な静脈
内装置には、蠕動型、カセット型、シリンジ型、または
ドロップ型装置、あるいは他の静脈内流体デリバリー装
置があり、またハーバード・アパレイタス(Harvard App
aratus)またはＩＶＡＣコーポレイションから市販され
ているような装置もある。
【００５９】新規ＥＳＡTMβ−アゴニスト化合物 本発明は、１つの目的として、式（II）：
【化２】 ［式中、Ｘ1およびＸ2は個別に水素、ヒドロキシ、メト
キシ、またはカルバモイルであるが、ただしＸ1および
Ｘ2は両者共に水素またはカルバモイルとなることはな
く、Ｙ1およびＹ2の一方は水素であり、他方は水素また
はメチルであるが、ただしＹ1がメチルの場合はＸ1はカ
ルバモイルでなく、ｎは２または３である］で示される
ＥＳＡTMβ−アゴニスト化合物、またはその薬学的に許
容され得る酸付加塩を提供するものである。より好まし
い化合物は、Ｙ2が水素の化合物である。特に好ましい
化合物は、Ｘ1が水素の化合物である。
【００６０】特に、モル濃度およびｍｇ/ｋｇ基準でＫ
Ｍ−１３およびドブタミンと比較した場合に、有利な体
中に於ける半減期、有利な応答の短かい開始および停止
などの、これらの改善された活性の好都合な組合わせに
基づき、本発明の診断物質として使用するには、以下の
化合物が特に好ましい：
【化３】
【化４】 詳細には、ＥＳＡTMβ−アゴニスト−Ｉは、モル濃度基
準で、ドブタミンよりも約１００倍活性が高く、ＫＭ−
１３よりも約１５倍活性が高い。
【００６１】本発明に係る他の新規なＥＳＡTMβ−アゴ
ニストは、長期の活性を伴った有利な性質に基づき、治
療物質として特に適当である。例えば、これらは、有酸
素活動によって顕在化させる適応性および代謝性応答に
類似した適応性心臓血管および代謝性応答を顕在化させ
る物質として有用であり得る。このように好ましい治療
用ＥＳＡTMβ−アゴニストとしては、式：
【化５】 で示される化合物が包含される。
【００６２】本発明の新規なＥＳＡTMβ−アゴニスト化
合物は、自身の治療効果を利用し、治療物質として使用
することができる。これらの効果は、一般に２つに分類
することができ、それは（ａ）急性および（ｂ）適応性
である。
【００６３】急性効果とは、ＥＳＡTMβ−アゴニストを
投与した時に起こる心臓収縮性の増加を意味する。
【００６４】適応性効果とは、動物にＥＳＡTMβ−アゴ
ニストを繰り返し暴露することによって誘発される動物
の心臓血管および代謝応答である。これら適応性応答は
数週間にわたって発現する。これらの適応性応答は、数
週間行った運動に対応して、ある期間起こる応答に類似
した応答である。１つの主要な適応性応答は、運動許容
性を改善する動物の有酸素能力の増強である。
【００６５】急性効果に基づき、これらＥＳＡTMβ−ア
ゴニストは、うっ血性心疾患の症状から救うのに有用で
あるであろう。
【００６６】適応性効果、即ち、運動に於けるこれら応
答性の顕在化能に基づき、ＥＳＡTMβ−アゴニストは、
各種の指標として有用であろう。これらＥＳＡTMβ−ア
ゴニストは、患者の運動許容性が、身体的不活動の期間
を強要する疾患によって減少されたその患者をリハビリ
(rehabilitate)させる手段として使用することができ
る。このような患者としては、ＣＡＤまたは原発性心筋
疾患によって引き起こされた心疾患に罹患した患者が挙
げられる。このような治療によって利益を受ける他の種
類の患者としては、その運動許容性が、例えば間欠性跛
行などの末梢血管疾患の結果として減少された患者が挙
げられる。ＥＳＡTMβ−アゴニストの適応性効果の利益
を受けるもう１つの種類の患者としては、傷害によって
不活動を強要された患者が挙げられ、これらは、即ち傷
害を負ったためベッドに寝かされた患者をリハビリする
のに有用であるであろう。これらＥＳＡTMβ−アゴニス
トはさらに、対麻痺患者、四方麻痺患者(quadraplegic
s)、肢切断患者、発作傷害者(stroke victims)、および
進行した不整脈の患者などの身体的運動不能患者を処置
するのに有用であり得る。これらＥＳＡTMβ−アゴニス
トの他の適応性効果によって、例えば糖尿病の患者に於
けるグルコース許容性を増加させることができる。これ
らＥＳＡTMβ−アゴニストの適応性効果に基づき、赤身
組織(lean tissue)（即ち、筋肉）を失うことなく体脂
肪を減少させるのに使用することができ、従って肥満を
治療し、また老人病に於ける運動許容性を維持、改善す
る手段として使用することができるであろう。
【００６７】これら新規なＥＳＡTMβ−アゴニストは、
各種の経路で簡便に投与することができる。適当な投与
経路は、口内、経口、経皮受動、および経皮イオン浸透
などである。特に、ＥＳＡTMβ−アゴニスト−IIIは、
ドブタミンよりも３００倍活性が高く、ドブタミンと同
様の作用を示すが、非経口的に投与する必要がない点に
於いて、ドブタミンよりも治療物質としての有用性を提
供できる。
【００６８】これらの活性に基づき、本発明のＥＳＡTM
β−アゴニスト化合物（これには、ＥＳＡTMβ−アゴニ
スト−Ｉ、−IIおよび−IIIが例示される）が、経皮イ
オン浸透的に投与する上では特に適当である。既述した
ように、経皮イオン浸透療法は、診断および治療物質を
供給するための非観血的なシステムを提供することによ
って、外傷および感染の危険性を減少させている。この
後者の特徴は、静脈内または皮下注射に起因する疾患の
危険から惹起される恐怖という観点から、望ましさが増
大している。しかし、イオン浸透性装置にとって適当で
あるべき診断または治療物質は、患者に許容される電流
レベルで有効量を投与できる程に活性は十分に高くなけ
ればならない。電極に緩衝液を使用せず、１ｍＡmp/ｃ
ｍ2の単位で１時間電流を使用すれば、化学的熱傷が発
生し得る。ドラッグデリバリー電極に実質的緩衝液を使
用することにより、有効量を供給するのに必要とされる
電流をさらに増強するばかりでなく、その作用因を不活
化させることができる。一般に、３０分間の０.５ｍＡm
p/ｃｍ2までの電流レベルは、熱傷などの悪影響なく許
容され得る。十分活性の高い活性物質を使用すれば、約
０.０５ｍＡmp/ｃｍ2程に低い、または０.０１ｍＡmp/
ｃｍ2でさえも使用することができる。本発明のＥＳＡ
TMβ−アゴニストの好ましい電流範囲は、約０.１ｍＡm
p/ｃｍ２〜約０.５ｍＡmp/ｃｍ２である。ＫＭ−１３お
よびドブタミンは、式（II）で示される新規ＥＳＡTMβ
−アゴニストと比較して活性が低いので、有効量を供給
するためには許容できない程に高い電流が必要であり、
故に経皮イオン浸透性デリバリーには不適である。
【００６９】本発明は、閉鎖系システムによって心疾患
の診断、評価および治療を行うための、哺乳動物へのＥ
ＳＡTMβ−アゴニストの閉鎖系デリバリーを目的とする
ものであり、これには本明細書中で開示している新規Ｅ
ＳＡTMβ−アゴニスト、ならびにその誘導体および塩、
さらに本発明の目的に適う他のＥＳＡTMβ−アゴニスト
が包含される。塩には有機酸または無機酸から形成され
る酸付加塩がある。好ましい塩は塩酸塩である。他の塩
としては、酢酸塩、クエン酸塩、オキサレート水素塩、
酒石酸水素塩、臭化水素塩および硫酸水素塩、ならびに
その他の薬学的に許容され得る塩類が挙げられる。
【００７０】以下の実施例により、本発明に係る新規Ｅ
ＳＡTMβ−アゴニストの幾つか（ＥＳＡTMβ−アゴニス
ト−Ｉ、−IIおよび−IIIを包含する）を、特定の２つ
の合成経路によって製造する方法を説明する。しかし、
これらＥＳＡTMβ−アゴニスト化合物の製造法は、本明
細書に記載の方法に限定されるものではない。これらＥ
ＳＡTMβ−アゴニスト化合物を製造するには、当業界既
知である他の通常の製造法も使用することができる。
【００７１】記載した２つの合成経路のうち、最初の方
法（以下の実施例２を参照）は、３,４−ジベンジルオ
キシ−２'−ブロアセトフェノンなどの適当に保護した
ブロモケトンを、アミンとカップリングさせ、得られた
アミノケトンをアミノアルコールに還元し、ベンジル保
護基を除去することを特徴とする。
【００７２】２番目の方法は、（Ｒ）−ノルエピネフリ
ンを、プラチナおよびパラジウム触媒の混合物などの水
素および水素添加触媒（好ましくは酸化プラチナおよび
パラジウム−炭素）の存在下にケトンまたはアルデヒド
とカップリングさせることを特徴とする。この２番目の
方法を使用すれば、所望の生成物の収率が増加するよう
である。さらに、この方法によれば、ＥＳＡTMβ−アゴ
ニストの好ましい（Ｒ）−異性体を直接製造することが
できる。
【００７３】以下の実施例は、有用な運動刺激物質の合
成法を説明するものである。これらは、単に例示を目的
としているにすぎず、特許請求の範囲の限定と解釈して
はならない。
【００７４】
【実施例】実施例１ １−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−
(４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチルアミノ)エタノー
ル塩酸塩の製造
【化６】 下記の方法に従ってＲ−エナンチオマーを調製する：幾
つかのＳ−エナンチオマーも同様に製造することができ
る。 (a) ４−(４−ヒドロキシフェニル)ブタノールの製造 ドライアイス−アセトン浴内で−７５℃に冷却したジク
ロロメタン中４−(４−メトキシフェニル)ブタノール
(１００ｇ、０.５５モル)溶液に三臭化ホウ素溶液(２７
８ｇ、２.０モル)を１時間でゆっくり加えた。次いで、
冷却浴を除き、反応混合物を放置して１５℃までゆっく
り昇温させた。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は反応
の完了を示していた。氷−水浴中で反応混合物を再度冷
却し、pＨが約９になるまで１０％水酸化ナトリウムを
加えた。次いで、得られた反応混合物を濃塩酸でpＨ約
２の酸性にした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで
１回抽出した。有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮して粗生成物９ｇを得た。粗生成物
を、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液として
用い、ドライフィルトレーションクロマトグラフィーに
かけて精製し、純粋な４−(４−ヒドロキシフェニル)ブ
タノールを得た(収率８６％)。1Ｈ ＮＭＲスペクトル
は、帰属された構造と一致していた。
【００７５】(b) ４−(４−ベンジルオキシフェニル)
ブタノールの製造 ４−(４−ベンジルオキシフェニル)ブタノール(１２５
ｇ、０.７５モル)のアセトン(０.８５８ｇ、１.２５モ
ル)溶液に無水炭酸カリウムを(２８５.８ｇ、１.２５モ
ル)を加え、次いで、臭化ベンジル(１６０.８ｇ、０.９
４モル)を加えた。次いで、反応混合物を２５時間加熱
寒流した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、
ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し
た。固体残留物をヘキサン５００ｍｌで２回洗浄した。
高真空で一夜乾燥し、所望の生成物物１６１ｇを得た。
このものはＴＬＣで均質であった。1Ｈ ＮＭＲスペクト
ルは、帰属された構造と一致していた。
【００７６】(c) ４−(４−ベンジルオキシフェニル)
ブタナールの製造 氷ー水浴内で冷却したジクロロメタン中４−(４−ベン
ジルオキシフェニル)ブタノール(１７０.０ｇ、０.６６
モル)溶液にクロロクロム酸ピリジン(２１５.０ｇ、１.
０モル)を少しづつ加えた。添加終了後、冷却浴を除い
た。反応混合物が室温まで昇温する間、激しく撹拌し
た。３時間後、暗褐色の溶液をデカントし、残渣にエー
テル１.５ｌを加えた。残渣をエーテル中で１５−３０
分間撹拌し、次いで、ろ過した。有機抽出液を合し、ベ
ントナイト床でろ過した。透明なろ液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗アルデヒドを、ほぼ定
量的に得た(１６６ｇ)。粗アルデヒドを、３％ヘキサン
／酢酸エチルを溶離液として用いるドライフィルトレー
ションクロマトグラフィーにかけて精製し、生成物１３
４ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、帰属された構造
と一致していた。
【００７７】(d) １−(３,４−ジヒドロキシフェニル)
−２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチルアミノ)エ
タノール塩酸塩の製造 容量３.８ｌの加圧容器に２％酢酸(２.６ｌ)および(Ｒ)
−ノルエピネフィリン(４４.０ｇ、０.２６モル)を含有
するメタノールを入れ、次いで、ＰtＯ2(５.８６ｇ)お
よびＰd／Ｃ(３.９ｇ)を加えた。次いで、混合物を１５
psiで１５分間水素添加した。この混合物に上記ブタナ
ール(８５.９上記、０．３４モル)を加え、３０psiで２
４−４８時間水素添加した。触媒をろ去した。減圧下、
ろ液を濃縮乾固した。粗生成物をジクロロメタン／メタ
ノール／酢酸(１０：２：０.１)を溶離液として用い、
ドライフィルトレーションクロマトグラフィーにかけて
精製した。所望の生成物(Ｒf＝０.４５、ジクロロメタ
ン／メタノール／酢酸、８：２：１)を分取し、濃縮乾
固した。残留物(１８.０ｇ)をメタノールに溶かし、Ｄo
wex５０Ｘ−８)樹脂で処理し、ろ過した。ろ液を濃塩酸
で約pＨ４の酸性にし、少量に濃縮した後、無水エーテ
ルに入れた。溶液から析出した所望の塩酸塩を集めて高
真空下に乾燥し、生成物１３.５ｇを得た。生成物の混
合物を含有する画分をさらにＤowex−５ ８Ｘ処理して
精製することにより、やや純度の低い粗生成物１２.５
ｇを得た。最初に得た塩収穫物を水に溶かし、ろ過し、
凍結乾燥してさらに精製した。 mp. ５５−５８℃；[α]D(２３℃)＝−１８.５(Ｃ＝１.
０，Ｃ2Ｈ5ＯＨ)；Ｉ.Ｒ. ３５００，１６００，１２５
０，ＣＭ１；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ８.９５(d，
２Ｈ，ＯＨ)、８.９０−８.５０(brd s，２Ｈ，ＮＨ，
ＯＨ)、７.００−６.６０(m，７Ｈ，ＡrＨ)、６.９５
(d，２Ｈ，ＣＨＯＨ)、４.７５(m，１Ｈ，ＣＨＯＨ)、
３.００−２.９０(m，４Ｈ，ＣＨ 2Ｎ)、２.５０−２.４
０（m，２Ｈ，ＡrＣＨ 2)、１.７０−１.５０(m，４Ｈ，
ＣＨ 2ＣＨ 2)。
【００７８】実施例２ １−(３,４−ジヒドロキシフェ
ニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロピルアミ
ノ)修酸水素塩の製造
【化７】 (a) Ｎ−ベンジル−３−(４−メトキシフェニル)プロ
パンアミドの製造 ３−(４−メトキシフェニル)プロパン酸(１０.８０ｇ、
０.０６０モル)とトリエチルアミン(６.５７ｇ、０.０
６５モル)の約０.５℃のジクロロメタン２５ｍｌ中溶液
にクロロエチルギ酸(６.８４ｇ、０.０６３モル)を滴加
した。約５−１０℃で混合物を約１５分間撹拌し、ベン
ジルアミン(６.９６ｇ、０.０６５モル)を加えた。得ら
れた混合物を約３０分間撹拌し後、溶液を蒸留した。残
留物を５％水酸化ナトリウム溶液中でスラリー化した。
固形物をろ取して中性を示すまで洗浄した。洗浄は５％
塩酸を用いて繰り返し行った。残留物を減圧乾燥し、上
記の化合物（Ｍp９２−９４℃)１１.０ｇを得た。この
ものは以下の工程(b)に適していた。
【００７９】(b) Ｎ−ベンジル−３−(４−メトキシフ
ェニル)プロピルアミンの製造 アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した１Ｍ ＢＨ4−ＴＨＦ
５０ｍｌに、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中のＮ−ベンジル−３
−(４−メトキシフェニル)プロパンアミド(４.２ｇ、
０.０１５モル)を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、水
でクエンチ(急冷)し蒸発させた。エーテルと５％水酸化
ナトリウムに反応混合物を分配した。有機層（エーテル
層)をとり、蒸発させ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。
【００８０】残留物をエーテル中、１０％エタノール
５０ｍｌに溶かし、濃塩酸２.６ｍｌを加えた。混合物
を一夜撹拌した。固形物をろ過して集め、エーテルで洗
浄し、乾燥して塩酸塩を得た。塩を１０％炭酸カリウム
とエーテルの混合物に溶かし、遊離の塩基を得た。エー
テル抽出液を乾燥し、蒸発させて上記化合物の遊離の塩
基２.８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲは帰属された構造と一致
していた。
【００８１】(c) (Ｒ),(Ｓ)−１−(３,４−ジベンジル
オキシフェニル)−２−[Ｎ−ベンジル−３−(４−メト
キシフェニル）プロピルアミノ]エタノールの製造 Ｎ−ベンジル−３−(４−メトキシフェニル)プロピルア
ミン(工程(b)の生成物)２.０４ｇ(９.０ミリモル)のジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ)２０ｍｌ中溶液に無水炭酸
カリウム １.０ｇを加えた。この撹拌混合物に３,４−ジ
ベンジルオキシ−２'−ブロモアセトフェノン３.３１ｇ
(８.０５ミリモル)溶液を滴加した。得られた混合物を
一夜撹拌した後、水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出
し、蒸留した。残留物をエタノール中１０％ジオキサン
に溶かした。撹拌下、溶液を約０〜５℃に冷却し、Ｎa
ＢＨ4 ２.０ｇを加えた。得られた混合物を一夜撹拌し
た後、蒸留し、水とエーテルに分配させた。有機層を乾
燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧蒸留した。残留物をクロロホル
ム／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。適当な画分(ＴＣＬ、クロロホルム：メタノ
ール、９５：５により監視)を合し、蒸留した。エタノ
ール／エーテルから残留物を結晶化させ、上記化合物(m
p.５９−６２℃)２.４ｇを得た。
【００８２】(d) (Ｒ),(Ｓ)−１−(３,４−ジヒドロキ
シフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロピ
ルアミノ]エタノール修酸水素塩の製造 上記ベンジル−保護アミノアルコール(工程(c)の生成
物)１.５０ｇ(２.６ミリモル)の１０％ジオキサン含有
エタノール１５０ｍｌ中溶液に炭素原子に担持させた１
０％Ｐd ４００ｍｇを加えた。反応混合物を２５psiで
一夜、水素添加に付した。得られた混合物にエタノール
２ｍｌ中の修酸 ０.２３ｇ(２.６０ミリモル)溶液を加
えた。混合後、溶液をろ過し、減圧蒸留した。残留物を
エーテル中でスラリー化した。沈澱をろ別し、エーテ
ル、次いでアセトンで洗浄し、減圧乾燥することにより
上記生成物０.５７０ｇを得た。mp.１５８−１６２℃。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ) δ７.０−６.５（m，７Ｈ，Ａr
Ｈ)、４.８(m，１Ｈ，ＣＨＯＨ)、３.３（s，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3Ｏ)、３.００−２.９０(m，４Ｈ，ＣＨ2Ｏ)、２.５
−２.４(m，２Ｈ，ＡrＣＨ2)、１.６−１.５(m，２Ｈ，
ＣＨ2)。
【００８３】実施例３ １−(３,４−ジヒドロキシフェ
ニル)−２−[３−(４−カルバモイルフェニル)−１−メ
チルプロピルアミノ]エタノール酢酸塩および酒石酸水
素塩の製造
【化８】 (a) ４−(４−シアノフェニル)−２−ブトンの製造 ４−(クロロメチル)ベンゾニトリル ８０.０ｇ（０.４
モル)および２,４−ペンタンジオン ６０.０ｇ(０.６０
モル)のエタノール ０.５ｌ中溶液に、炭酸カリウム６
０.７ｇ(０.４４モル)を加えた。次いで、反応混合物を
撹拌下、６時間過熱還流した。合したエーテル抽出物を
水洗し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)した後、減圧蒸発した。残留
物を蒸留した。bp９０−１１０℃／５mmＨｇの画分をエ
ーテルから再結晶させ、上記精製物４２.３ｇを得た。1
Ｈ ＮＭＲは帰属された構造と一致していた。
【００８４】(b) ４−(４−カルバモイルフェニル)−
２−ブタノンの製造 ４−(４−シアノフェニル)−２−ブタノン（工程(a)の
生成物)９.７０ｇ(０.０５６モル)のメタノール１５ｍ
ｌ中溶液に重炭酸カリウム１.８０ｇと炭酸カリウム０.
２０ｇとを加えた。得られた反応混合物に３０％過酸化
水素１０.０ｍｌ(０.０８８モル)を１時間で滴加した。
反応混合物を２４時間撹拌した後、冷却した。固形物を
ろ別し、２回水洗した後乾燥し、上記の生成物９.６７
ｇを得た。mp.１５２〜１５４℃。1Ｈ ＮＭＲは帰属さ
れた構造と一致していた。
【００８５】(c) (Ｒ,Ｒ),(Ｓ,Ｓ)−１−(３,４−ジヒ
ドロキシフェニル−２−[３−(４−カルバモイルフェニ
ル)−１−メチルプロピルアミノ]エタノール酒石酸水素
塩の製造 (Ｒ)−ノルエピネフィリン３.４０ｇおよび４−(４−カ
ルバモイルフェニル)−２−ブタノン(工程(b)の生成物)
４.２０ｇの２％酢酸含有メタノール中溶液を、実施例
１の工程(d)に記載したようにして、ＰtＯ2およびＰd／
Ｃ上、３０psiで水素添加に付した。２４時間後、混合
物をろ過して蒸発させ、クロロホルム：エタノール：酢
酸(４：１：１)を用いてシリカゲルクロマトグラフィー
に付した。ＴＬＣで指示される、所望の生成物を含有す
る画分を合し、蒸発させ、真空乾燥して酢酸塩を油状物
質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ) δ７.５−６.７（m，８Ｈ)、
４.７(１m，１Ｈ，ＣＨＯＨ)、３.３−３.０（m，３
Ｈ，ＣＨ 2ＮおよびＣＨ3ＣＨＮ)、２.８−２.５(m，４
Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2)、２.０(brd δ，ＡcＯ)、１.３５(２
d，６Ｈ，ＣＨ 3)。メチル二重線の積分により、Ｒ,Ｒ：
Ｓ,Ｓの比率は５３：４７であることが示された。酒石
酸水素塩は、酢酸塩をメタノールに溶かし、得られた溶
液をＤowex ５０Ｘ−８樹脂に通すことにより調製し
た。ろ液を等モル量の酒石酸で処理し、均質になるまで
撹拌し、濃縮してエーテルでトリチュレートした。固形
物をろ別し、真空乾燥し、上記生成物を得た。mp.８５
−９０℃。
【００８６】実施例４ １−(３,４−ジヒドロキシフェ
ニル)−２−[３−(３−カルバモイルフェニル)プロピル
アミノ]エタノールの製造 化合物は下記の構造式で表される。
【化９】 この化合物は以下の方法で調製された。 (a) ３−(３−シアノフェニル)プロパン酸の製造 炭酸カリウム２０.０ｇの水２５０ｍｌ中溶液２００ｍ
ｌに、３−シアノケイ皮酸１５ｇを加えた。得られた混
合物を、全ての酸が溶解するまで加熱した。溶液を冷却
し、ろ過して水洗し、全容量を２５０ｍｌとした。パラ
ジウム／炭素０.９５ｇを加え、溶液を８５psiで２時
間、水素添加に付した。反応混合物をろ過した後、泡を
立てすぎないよう注意いながら濃塩酸を滴加し、pＨが
約１の酸性とした。混合物を水溶液中で冷却し、沈澱し
た生成物である酸をろ別した。沈澱を冷水で数回洗浄
し、一夜乾燥することにより上記生成物１３ｇを固体と
して得た。mp.９５℃。
【００８７】(b) ３−(３−シアノフェニル)−１−プ
ロパノールの製造 ２頸アダプターと撹拌棒を備えた、オーブンで乾燥した
５００ｍｌフラスコに３−(３−シアノフェニル)プロパ
ン酸(工程(a)の生成物)１２.９ｇを入れた。この系をア
ルゴンでフラッシュし、テトラヒドロフラン８４ｍｌを
加えた。酸が溶解するまで、混合物を撹拌した。氷浴で
約１０分間冷却した後、ボラン−テトラヒドロフラン８
８ｍｌを４４ｍｌづつ、２０分間で加えた。反応混合物
を２０分間撹拌した後、水１７ｍｌを滴加することによ
りクエンチした。混合物から取り除き、白色結晶を有す
る油状物質を得た。エーテル(２００ｍｌ)と水１５０ｍ
ｌ中の水酸化ナトリウム８.８ｇ(０.２２モル)溶液を加
えた。有機層を分離した。水素を、更に３５ｍｌのエー
テルを加えて抽出した。エーテル抽出物を合し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過した後、余分なものを取り除い
た。得られた油状物質をＫugelrohr装置で蒸留し、沸点
９５−１１０℃の画分を集めて上記の化合物１１.５ｇ
を得た。
【００８８】(c) ３−(３−ブロモプロピル)シアノベ
ンゼンの製造 アセトニトリル３０ｍｌ中でトリフェニルホスフィン２
１.８ｇ(０.０８３モル)を撹拌した混合物に、アセトニ
トリル７５ｍｌ中臭素１３.２ｇ(４.２６ｍｌ)を、氷浴
中で撹拌しながら、滴加した。添加終了後、氷浴を除
き、混合物を室温にまで加温した。次いで、３−(３−
シアノフェニル)−１−プロパノール(工程(b)の生成物)
１２.１ｇ(０.０７５モル)のアセトニトリル３０ｍｌ中
混合物を滴加した。得られた混合物は約４０〜５０℃ま
で昇温し、それを一夜撹拌した後、混合物から余分なも
のを除いた。次いで、ベンゼン(５０ｍｌ)を追加した。
混合物を撹拌した後、ろ過してトリフェニルホスフィン
を除去した。ろ液から余分なものを除き油状物質を得
た。油状物質を２００メッシュのシリカゲル（Ｍerck）
３.５インチを含有するカラムにかけ、ＴＬＣによって
これ以上、カラムから生成物が溶出しないことが示され
るまで、ベンゼンで溶離した。溶出液を分取し、余分な
ものを除去して油状物質１７ｇを得た。油状物質をＫug
elrohr装置によって蒸留し、沸点１０２−１０３℃の画
分を集めて上記の化合物１５.７ｇを油状物質として得
た。
【００８９】(d) ３−(３−ブロモプロピル)ベンズア
ミドの製造 ３−(３−ブロモプロピル)シアノベンゼン(工程(c)の生
成物)１５.２ｇ(０.０６７モル)のエタノール５５ｍｌ
中混合物に炭酸水素カリウム２.２ｇを加えた。この混
合物に３０％過酸化水素１５.２ｍｌを滴加した。反応
混合物を約４５分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム１
１３ｍｇを加え、得られた混合物を一夜撹拌した。この
反応混合物に水(約３５ｍｌ)を加え、得られた溶液を約
５０分間フリーザーに入れた。固形物をろ別し、一夜乾
燥し、上記の生成物１５.９ｇを固形物として得た。mp.
１０９℃。
【００９０】(e) Ｎ−[３−(３−カルバモイルフェニ
ル)プロピル]フタルイミドの製造 ３−(３−ブロモプロピル)ベンズアミド（工程(d)の生
成物)１４.０ｇ(０.０５７モル)、フタルイミドカリウ
ム１１.５ｇおよびジメチルホルムアミド２６.３ｍｌの
混合物をアルゴンガスの存在下、４時間、加熱還流し
た。熱源を除き、混合物が室温に冷却するまで撹拌し
た。水(約８５ｍｌ)を加えた。得られたスラリーを２０
分間撹拌した後、ろ過し、約５０ｍｌの冷水で３回洗浄
した(洗浄毎に、ロート中にスラリー溶液が得られた)。
次いで、固形物をイソプロピルアルコール：水(１：１)
の冷混合物約２０ｍｌで洗浄し、一夜真空乾燥して上記
生成物１７.０４ｇを得た。
【００９１】(f) ３−(３−アミノプロピル)ベンズア
ミドの製造 Ｎ−[３−(３−カルバモイルフェニル)プロピル]フタル
イミド（工程（e)の生成物)１５.４２ｇ(０.０５モ
ル)、ヒドラジン・一水和物２.７６ｇ（０.０５５モル)
およびエタノール１００ｍｌを、加熱しながら、アルゴ
ン雰囲気下、約４時間還流させた後、一夜撹拌した。３
０(v／v％)塩酸を用いて反応混合物をpＨ約１の酸性に
した。この濃厚な溶液に、エタノール(約１０〜２０ｍ
ｌ)を追加した。混合物をろ過し、固形物をエタノール
で洗浄した。ろ液を蒸発させ、固形物を得た。この固形
物に水(約１５ｍｌ)を加え、得られた混合物をろ過し
た。ろ液に炭酸カリウムを飽和するまで加えて塩基性に
し、ブタノール２０ｍｌで３回抽出した。ブタノール抽
出物を硫酸ナトリウムと炭酸カリウムによって一夜乾燥
し、ろ過して除去し上記生成物４.２５ｇを得た。
【００９２】(g) ３−[３−(ベンジルアミノ)プロピ
ル]ベンズアミド修酸水素塩の製造 ３−(β−アミノプロピル)ベンズアミド（工程(f)の生
成物)４.２５ｇ(０.０２３モル)のエタノール５５ｍｌ
中混合物にベンズアルデヒド２.７９ｇ(２.６７ｍｌ)を
加えた。得られた混合物を１時間還流し、室温まで冷却
した後、ろ過した。ろ液を白金／炭素(１０％)２２２ｍ
ｇを含有するパールビンに入れ(触媒を湿らすためにエ
タノール５ｍｌを加えた)、エタノールで洗浄し、全量
を約８０ｍｌにした。溶液にアルゴンを吹き込んだ後、
Ｐarr上に置き、水素圧約３０psiで一夜放置した。混合
物をろ過し、固形物をエタノールで洗浄した。ろ液を除
去し、油状物質を得た。油状物質をエタノール３０ｍｌ
中に入れ、この溶液にエタノール１３ｍｌ中の修酸２.
１４ｇを撹拌下、滴加した。形成された白色沈澱を２５
分間撹拌し、２５分間冷却してろ過し、白色固形物を得
た。固形物を冷エタノール８ｍｌとアセトン１４ｍｌで
スラリー化し、乾燥して上記の生成物６.９ｇを得た。
【００９３】(h) ３−[３−(ベンジルアミノ)プロピ
ル]ベンズアミド(遊離塩基)の製造 ３−[３−(ベンジルアミノ)プロピル]ベンズアミド修酸
塩(工程(g)の生成物)６.７ｇ(０.０１８７モル)の水２
０ｍｌ中スラリーに、炭酸カリウム７.７ｇ(０.０５６
モル)(および水酸化カリウム７００ｍｇ)の酢酸エチル
５０ｍｌ中溶液を加え、全固形物が溶けるまで撹拌し
た。水素を酢酸エチル層が分かれた。水素を酢酸エチル
約３０ｍｌで洗浄した。酢酸エチル抽出物を合し、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥した後、ろ過し
た。口液を真空ポンプで一夜乾燥して油状の上記化合物
４.９ｇを得た。
【００９４】(i) １−(３,４−ジベンジルオキシフェ
ニル)−２−[Ｎ−ベンジル−３−(３−カルバモイルフ
ェニル)プロピルアミノ]エタノールの製造 ３−[３−(ベンジルアミノ)プロピル]ベンズアミド(工
程(h)の生成物)５.００ｇ(０.０１８モル)のジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)５０ｍｌ中混合物に炭酸カリウム
３.７５ｇ(０.０２７モル)を加え、次いで、３,４−ジ
ベンジルオキシ−２'−ブロモアセトフェノン８.１３ｇ
(０.０１９モル)を滴加した。反応混合物を、乾燥管を
用いて一夜撹拌した。約２０時間撹拌した後、反応混合
物を１０００ｍｌの分液ロート中の水３７５ｍｌに注ぎ
入れた。この混合物をクロロホルムで３回(６０ｍｌ、
３０ｍｌおよび２０ｍｌ)抽出した。クロロホルム抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液で逆洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過した。口液から余分なものを除去し、
真空ポンプを用いて油状物質を得た。この油状物質を無
水エタノール３００ｍｌに溶かした。この混合物に水素
化ホウ素ナトリウム(２.５ｇ、０.０６５モル)を加え、
得られた混合物を一夜撹拌した(乾燥管を使用)。反応混
合物をろ過し、固形物をエタノールで洗浄した。固形物
を無水エタノール約３５〜４０ｍｌにスラリー化した。
温水浴中でスラリーを約３０分間撹拌した後、冷蔵庫で
冷却し、ろ過した。固形物を無水エタノールで洗浄し、
真空ポンプを用いて一夜乾燥し、上記生成物７.０ｇを
固形物質として得た。mp.１３１℃。
【００９５】(j) １−(３,４−ジヒドロキシフェニル)
−２−[３−(３−カルバモイルフェニル)プロピルアミ
ノ]エタノール・修酸水素塩の製造 １−(３,４−ジベンジルオキシフェニル)−２−[Ｎ−ベ
ンジル−３−(３−カルバモイルフェニル)プロピルアミ
ノ]エタノール(工程(i)の生成物)２.０ｇを以下の工程
に従って再結晶した。無水エタノール１５ｍｌに加熱溶
解し、室温まで冷却した後、冷蔵庫でさらに、約３０分
間冷却した。固形物をろ過して集め、減圧下に乾燥し
た。再結晶した１−(３,４−ジベンジルオキシフェニ
ル)−２−[Ｎ−ベンジル−３−(３−カルバモイルフェ
ニル)プロピルアミノ]エタノールの内、０.８５ｇ(１.
４ミリモル)を、メタノール５０ｍｌに加熱溶解した。
パラジウム／炭素(３００ｍｇ)を、Ｐarrビン中、メタ
ノール５ｍｌで湿らせた。メタノール溶液を加え、メタ
ノール１０ｍｌを追加して洗浄した。この混合物を、約
２１−２２.５psiにおいて、約２４時間、水素添加し
た。ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックした。ＴＬＣ
が作動している間、系を浄化するためにアルゴンを反応
系に通した。反応完了後、エタノール約２ｍｌ中の修酸
１２６ｍｇ(１.４ミリモル)溶液を加え、得られた反応
混合物にアルゴンを通しながら、反応混合物を約１０分
間撹拌した。混合物をろ過し、余分なものを除き、メタ
ノール約１０ｍｌを加えた。この溶液にエーテル１０ｍ
ｌを滴加した(ドライアイス中)。この混合物をフリーザ
ー内に一夜置いた。メタノール−エーテル溶液をピペッ
トで吸い出した。固形物をメタノール：エーテル(５
０：５０)で２回、エーテルで２回洗浄し、一夜真空乾
燥し、上記修酸塩約３１０ｍｇを得た。
【００９６】以下に本明細書に引用した文献の目録を示
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透器具および方法(Ｎon−Ｉnvasive Ｃhemical Ｓpecie
s Ｄelivery Ａpparatus and Ｍethod)」、米国特許第
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器具(ＩontophoresisＡpparatus for Ａpplying Ｌocal
Ａnesthetics)」、米国特許第３,９９１,７５５号(１９
７６年１１月１６日)。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る閉鎖系経皮イオン浸透性デリバリ
ーシステムのブロックダイアグラムである。
【図２】本発明の閉鎖系経皮イオン浸透性デリバリーシ
ステムに含まれるマイクロプロセッサーのソフトウェア
ーに係る理論ダイアグラムである。
【符号の説明】
１ マイクロプロセッサー ２ 生理的モニターセンサー ３ 経皮イオン浸透装置 3a ドラッグデリバリー電極 3b 不関電極 ４ 信号ドライブ制御装置 ５ ユーザーインターフェイス ６ ＥＣＧ増幅器 ７ Ｒ−波検出器 ８ 空気−活性化止血帯
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｍ 37/00 Ａ６１Ｍ 37/00 Ａ６１Ｎ 1/30 Ａ６１Ｎ 1/30 // Ｃ０７Ｃ 215/60 Ｃ０７Ｃ 215/60 217/62 217/62 237/30 237/30 (72)発明者 クリントン・ユージーン・ブラウン・ザ・ サード アメリカ合衆国カリフォルニア92056、オ ーシャンサイド、シーズンズ・ロード2356 番

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物に身体的応答をもたらす閉鎖系
    ドラッグ投与システムであって、 (a) 哺乳動物に連結しているドラッグデリバリーシス
    テム、 (b) 哺乳動物の身体的応答を測定できる、哺乳動物に
    連結しているモニター、 (c) 診断のため、身体的応答を時間の関数として変化
    させる様に哺乳動物へのドラッグの注入をコントロール
    する為の制御システムであって、閉鎖的に該モニターと
    ドラッグデリバリーシステムに連結している制御システ
    ム、からなる閉鎖系ドラッグ投与システム。
  2. 【請求項２】 哺乳動物の身体的応答が心拍数である請
    求項１のシステム。
  3. 【請求項３】 ドラッグが運動刺激剤である請求項２の
    システム。
  4. 【請求項４】 ドラッグがカテコールアミンである請求
    項３のシステム。
  5. 【請求項５】 モニターが心電計を含むものである請求
    項１のシステム。
  6. 【請求項６】 ドラッグデリバリーシステムが静脈内ド
    ラッグデリバリーシステムである請求項１のシステム。
  7. 【請求項７】 身体的応答の程度を示す表示手段を更に
    含んでいる請求項１のシステム。
  8. 【請求項８】 制御システムがマイクロプロセッサーを
    含んでいる請求項１のシステム。
  9. 【請求項９】 制御システムが、身体的応答を時間の直
    線的関数として変換する手段を含んでいる請求項１のシ
    ステム。
  10. 【請求項１０】 制御システムが、身体的応答を段階的
    機能として変換する手段を含んでいる請求項１のシステ
    ム。
  11. 【請求項１１】 身体的応答内の所望の応答を時間の時
    間の関数として特定する為のユーザーインプット装置を
    更に含んでいる請求項１のシステム。
  12. 【請求項１２】 ユーザーインプット装置が、身体的応
    答の直線的増大の増大割合を特定化する手段を含んでい
    る請求項１１のシステム。
  13. 【請求項１３】 ユーザーインプット装置が、身体的応
    答において段階的機能増加の時間とサイズを特定化する
    手段を含んでいる請求項１１のシステム。
  14. 【請求項１４】 ユーザーインプット装置が、患者特有
    のデータを特定化する手段を含んでいる請求項１１のシ
    ステム。
  15. 【請求項１５】 身体的応答の、その時の現行値での保
    留を開始するために、制御システムと効果的に連結して
    いるインプットを更に含んでいる請求項１１のシステ
    ム。
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