JPH10279601A - 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品の顆粒剤等の製造の際に医薬成分と共
に用いる崩壊剤として用いられる粉末薬剤であって、押
出造粒法で用いると、造粒速度が大きく、また、造粒品
の崩壊性が良好になり、流動層造粒法で用いると、大き
な嵩密度をもつ造粒品を得ることができる低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース粉末を提供する。 【解決手段】 １０重量％の水酸化ナトリウム水溶液中
に２重量％の濃度となるように溶解したときの２０℃に
おける粘度が５〜１００センチポイズであり、水可溶分
が２〜６重量％であり、固め見掛密度が０．５５ｇ／ｃ
ｃ以上であり、安息角が４８度以下であり、平均粒子径
が４５μｍ以下であることを特徴とする低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース粉末。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の顆粒剤や
錠剤等に、崩壊剤や結合剤として添加される低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースに関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品の顆粒剤や錠剤は、それらの中に
含有される崩壊剤が膨潤することによって崩壊する。崩
壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそのカル
シウム塩、デンプンおよびその誘導体等を挙げることが
できる。これらの崩壊剤の中で、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースは、薬物との相互作用が少ない非イオ
ン性の崩壊剤である。低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースを医薬品の添加剤として使用し得ることは、特公
昭４８−３８８５８号公報および特公昭５７−５３１０
０号公報に記載されている。

【０００３】顆粒剤は、体内における良好な崩壊性を有
することが必要である。そのことによって、医薬の有効
成分が体内に速やかに放出される。また、錠剤の原料で
ある打錠用造粒品は、嵩密度が大きくて打錠機の臼への
充填性が高く、かつ、流動性に優れていることが必要で
ある。そのことによって、錠剤の製造を効率的に行うこ
とができる。

【０００４】顆粒剤は、医薬の有効成分と各種添加剤と
を配合して、顆粒剤用組成物を調製した後、該組成物を
造粒することによって製造する。造粒方法には、攪拌造
粒法、押出造粒法、流動層造粒法等の湿式法と、一度圧
縮した組成物を破砕する乾式法とがある。湿式法の押出
造粒法は、比較的嵩密度の大きな顆粒を製造することが
できる反面、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを
添加し、細かいスクリーンを使用した場合に、造粒速度
が低下することがある。

【０００５】また、湿式法の流動層造粒法は、操作が容
易である反面、多量の低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースを添加した組成物を造粒した場合に、造粒品の嵩
密度が小さくなることがある。このような嵩密度の小さ
な造粒品を顆粒剤として用いると、包装時あるいは服用
時における取り扱いが困難となり、また、錠剤とするべ
く、打錠用造粒物として用いると、打錠機の臼への充填
が困難となる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術の欠点を解消するためになされたものであり、押出造
粒法において用いると、造粒速度が大きく、良好な崩壊
性を有する造粒品を製造することができ、また、流動層
造粒法において用いると、大きな嵩密度をもつ造粒品を
製造することができる低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース粉末を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】前記の課題を解決するた
め、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉
末は、１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液中に２重量
％の濃度となるように溶解したときの２０℃における粘
度が５〜１００センチポイズであり、水可溶分が２〜６
重量％であり、固め見掛密度が０．５５ｇ／ｃｃ以上で
あり、安息角が４８度以下であり、平均粒子径が４５μ
ｍ以下であることを特徴とする。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース粉末を、１０重量％の水酸化ナトリウム
水溶液中に２重量％の濃度となるように溶解させたとき
の２０℃における粘度は、５〜１００センチポイズ、好
ましくは１０〜６０センチポイズである。ここで、アル
カリ水溶液中に溶解させて測定するのは、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースが、水中では膨潤して溶解し
ないからである。

【０００９】粘度は、重合度を表す指標である。一般
に、高分子物質は、その重合度が小さくなるほど体内に
吸収され易くなる。したがって、体内に吸収され薬理作
用を及ぼす懸念の少ない低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースの粘度は、５センチポイズ以上とする必要があ
る。一方、該粘度が１００センチポイズを越えると、分
子鎖が長くなって、水に対する親和性が低下し、また、
低分子量の部分が低下するため、水可溶分が少なくな
り、流動層造粒において造粒品の嵩密度が小さくなる点
で不都合である。

【００１０】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース粉末の水可溶分は、２〜６重量％、好ましくは３
〜５重量％である。水可溶分が２重量％未満であると、
押出造粒法における造粒速度が小さくなり、また、流動
層造粒法によって得られる造粒物の嵩密度が小さくな
る。水可溶分が６重量％を越えると、造粒速度および嵩
密度は良好である反面、得られた造粒品の崩壊に要する
時間が長くなる。水可溶分は、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースの中の低分子量の部分および高置換度の
部分である。水可溶分は、造粒時に溶解して、糊剤（結
合剤）と同様の作用をする。水可溶分の含有率は、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースを水に懸濁して振と
うさせた後、遠心沈降させ、その上澄みの固形分濃度を
測定することによって算出される。

【００１１】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース粉末の固め見掛密度（本明細書中において、「見
掛密度」ともいう。）は、０．５５ｇ／ｃｃ以上であ
り、好ましくは０．６０ｇ／ｃｃ以上である。見掛密度
が０．５５ｇ／ｃｃ未満であると、造粒性が悪化する。
ここで、固め見掛密度とは、試料を一定の容器に軽く充
填した後、タッピングの衝撃で固めたときの見掛密度を
いい、パウダテスタ（ホソカワミクロン社製）を用い
て、５０回／分で３分間タッピングした後の１００ｃｃ
の容器中に充填された試料の重量を測定することによっ
て、求められる。

【００１２】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース粉末の安息角は、４８度以下である。安息角は、
粉末の流動性を評価する値であり、４８度を越えると、
造粒性が悪化する。ここで、安息角とは、試料を平面上
に落下させて堆積させた円錐の母線と水平面とのなす角
をいい、パウダテスタを用いて直径８０ｍｍの円板状の
台の上に７５ｍｍの高さより流出させ、堆積している粉
体と台との角度を測定することによって、求められる。

【００１３】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースの平均粒子径は、４５μｍ以下であり、好ましく
は２０〜４０μｍである。４５μｍを越えると、押出造
粒法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
の分子がスクリーンを通過しにくくなるため、造粒速度
が小さくなる。一方、２０μｍ以上とすることによっ
て、流動性が良くなって、取り扱いが容易になる。ここ
で、平均粒子径とは、個数基準の累積分布曲線の５０％
累積値に相当する径をいい、レーザー回折式測定装置Ｈ
ＥＬＯＳ ＆ ＤＯＲＯＳ（シンパック社製）によっ
て、測定される。

【００１４】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース粉末を製造するには、まず、原料のセルロースに
水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースと
し、アルカリセルロースとプロピレンオキサイドを置換
反応させる。次に、触媒として用いた水酸化ナトリウム
を酢酸や塩酸等の酸で中和した後、精製、乾燥、粉砕し
て、ヒドロキシプロピルセルロースの粉末を得ることが
できる。

【００１５】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉
末を溶解させた水酸化ナトリウム水溶液の粘度を低下さ
せるには、アルカリセルロースを必要によりスチーム等
による加湿下で４０〜８０℃に加温して、０．５〜４時
間程度放置し、老成させる方法、反応時に空気中の酸素
を存在させて、反応と同時に解重合を行う方法、または
精製物を酢酸あるいは塩酸等の酸で処理する方法に従え
ばよい。

【００１６】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中
のヒドロキシプロポキシル基の含有量は、５〜１６重量
％、好ましくは７〜１３重量％である。５重量％未満で
は、ヒドロキシプロピルセルロースが原料セルロースの
性質に類似しているため、また、１６重量％を越える
と、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶性が大きくな
るため、共に膨潤率が小さくなり、錠剤等に使用した場
合に崩壊性が不十分となる。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を実施例および比較例によって
説明する。 （１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の合
成方法；試料Ｎｏ．１の合成（合成例１） パルプを４９重量％の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬
後、圧搾して、２４．５重量％の水酸化ナトリウムを含
有するアルカリセルロースを得た。このアルカリセルロ
ースを４０℃で一夜放置した後、１００重量部のアルカ
リセルロースを反応機内に仕込み、窒素ガス置換を行な
った。置換後、９．５重量部のプロピレンオキサイドを
反応機内に仕込み、攪拌しながら４０℃で１時間、５０
℃で１時間、および７０℃で１時間反応させて、１０
９．５重量部の反応生成物を得た。この反応生成物を、
該生成物と共に残存する水酸化ナトリウムの当量と等当
量の酢酸を含む９５℃の熱水２０００重量部中に投入し
て中和し、脱水した。脱水させて得られた低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースを、９０℃の熱水３０００重
量部で洗浄した後、脱水し、乾燥させ、振動ミルで３時
間粉砕し、目開き７５μｍの篩でふるい、表１に示す試
料Ｎｏ．１の試料を得た。

【００１８】試料Ｎｏ．２〜Ｎｏ．６の合成 合成例１で用いたアルカリセルロースを、室温で８時間
放置し、合成例１と同様にプロピレンオキサイドと反応
させた後、中和し、脱水した。洗浄水の液量を６０００
重量部、３０００重量部、１５００重量部と変えた他は
合成１と同様にして、表１に示す試料Ｎｏ．２〜４を得
た。洗浄水の液量を３０００重量部とし、粉砕物を目開
き１５０μｍの篩でふるった他は合成例１と同様にし
て、試料Ｎｏ．５を得た。振動ミルによる粉砕時間を
１．５時間とした他は合成例１と同様にして、試料Ｎ
ｏ．６を得た。

【００１９】試料Ｎｏ．７の合成 合成例１で用いたアルカリセルロースを、室温で３時間
放置した後、合成例１と同様の操作を行い、表１に示す
試料Ｎｏ．７を得た。

【００２０】試料Ｎｏ．８の合成 合成例１で用いたアルカリセルロースを、製造後直ちに
反応機内に仕込み、合成例１と同様の操作を行い、表１
に示す試料Ｎｏ．８を得た。

【００２１】

【表１】

【００２２】表１中の各数値は、以下のような方法で得
た。（１）ヒドロキシプロポキシル基の定量方法 ；次に示す
日本薬局方の方法に従いヒドロキシプロポキシル基の含
有率を算出した。（２）平均粒子径の測定方法 ；平均粒子径は、レーザー
回折式測定装置ＨＥＬＯＳ＆ＤＯＲＯＳ（シンパック社
製）により測定した。、（３）粘度の測定方法 ；試料６ｇを水１４７ｇ中に分散
させ、攪拌しながら２０％水酸化ナトリウム水溶液１４
７ｇを加えて溶解させた後、２０℃でＢ型粘度計を用い
て測定した。

【００２３】（４）水可溶分の測定方法；試料１０ｇを
水１００ｇ中に分散させ、３０分間振盪した後、遠心分
離し、上澄液中の固形分濃度を測定した。（５）固め見掛密度の測定方法 ；パウダテスタＰＤ−Ｔ
型（ホソカワミクロン社製）によって測定した。（６）安息角の測定方法 ；パウダテスタＰＤ−Ｔ型（ホ
ソカワミクロン社製）によって測定した。

【００２４】実施例１〜２、比較例１〜３ 試料Ｎｏ．１〜Ｎｏ．５の各々について、試料１０重量
部とフェナセチン９０重量部をニーダーで混合し、水３
５重量部を加えて練合後、０．６ｍｍφのスクリーンを
有する５インチの円筒押出機を用いて造粒した。造粒速
度を表２に示す。表２から、実施例１、２では、造粒速
度と崩壊性の両方とも優れているのに対し、比較例１〜
３では、造粒速度と崩壊性のいずれかが劣ることがわか
る。

【００２５】

【表２】

【００２６】実施例３〜４、比較例４〜５ 試料Ｎｏ．３、Ｎｏ．６〜Ｎｏ．８の各々について、試
料２５重量部に、アセトアミノフェン４０重量部、乳糖
２４．５重量部、コーンスターチ１０．５重量部を配合
して、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ ＳＴＲＥＡ−１型（パウレ
ック社製）に仕込み、吸気温度が７０℃で、ＨＰＣ−Ｌ
ＥＰ（信越化学工業社製）の５％水溶液２４０重量部を
噴霧して、流動層造粒を行った。得られた造粒物を目開
き１４００μｍの篩でふるい、比容積を測定した。結果
を表３に示す。表３から、実施例３、４は、比較例４、
５に比べて比容積が小さい（嵩密度が大きい）ことがわ
かる。

【００２７】

【表３】

【００２８】

【発明の効果】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース粉末を押出造粒法で用いると、造粒品の製造過
程での造粒速度が大きく、また、崩壊性の良好な造粒品
を得ることができ、流動層造粒法で用いると、大きな嵩
密度をもつ造粒品を得ることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １０重量％の水酸化ナトリウム水溶液中
   に２重量％の濃度となるように溶解したときの２０℃に
   おける粘度が５〜１００センチポイズであり、水可溶分
   が２〜６重量％であり、固め見掛密度が０．５５ｇ／ｃ
   ｃ以上であり、安息角が４８度以下であり、平均粒子径
   が４５μｍ以下であることを特徴とする低置換度ヒドロ
   キシプロピルセルロース粉末。