JPH10287569A - アシクロビル又はその塩の輸液型キット注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】保存安定性に優れ、直接点滴静注可能なアシク
ロビル又はその塩を有効成分とする輸液型キット注射剤
を提供する。 【解決手段】アシクロビル又はその塩、特定塩基性物
質、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
を一定の比率で加える。 【効果】従来の用事溶解型注射剤に比べ細菌汚染、異物
混入の危険性が少なく、また投薬調整が一切不要のため
投薬調整の過誤もなく、迅速性に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アシクロビル(acy
clovir)又はその塩を有効成分として含有する輸液型キ
ット注射剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アシクロビル又はその塩は、抗ウイルス
剤として公知の化合物である（特公昭56-33396号公
報）。点滴静脈注射剤として用時溶解型の凍結乾燥固形
製剤が知られているが、輸液型キット注射剤は未だ知ら
れていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】用時溶解型の注射剤
は、予め製造された粉末をバイアルに充填するか、又は
溶液を充填して凍結乾燥などによりバイアル中で固化し
て製造される。いずれの方法によっても溶液よりも細菌
汚染又は異物混入が生じやすい。また、用時溶解型の注
射剤は、添付溶剤に肉眼で検出できる異物がなくとも、
溶解後に検出されることも指摘されている。溶解後検出
される異物には、溶解前に注射用固形医薬品に含まれて
いた異物、溶解時に外気より混入した異物の混入があ
る。このため用時溶解型の注射剤の異物混入度は溶液の
注射剤に比べて大きいのが現状である。更に、用時溶解
型の注射用固形製剤は投薬調製時の過誤が生じやすく、
操作の迅速性に劣るという欠点を有している。

【０００４】ところで、近年、静脈内に大量に投与する
注射剤すなわち輸液の使用が広がってきた。しかし、静
脈内への大量投与という条件は注射剤の安全性としては
極めて高いレベルが要求されるため、特に注射剤中の異
物混入の防止など、より高度の技術が必要とされてい
る。輸液として用いられる注射剤は注入量が多く、細菌
汚染・混入異物による危険度は大きいものと考えられ
る。

【０００５】そこで、細菌汚染・異物混入の危険性及び
投薬調製の過誤がなく操作の迅速性に優れる直接点滴静
脈注射が可能な輸液型キット注射剤が望まれていた。

【０００６】アシクロビル又はその塩の輸液型キット注
射剤を調製するには、アシクロビル又はその塩の臨床用
量を含有する水溶液の結晶析出及び分解を防止するだけ
ではなく、疼痛、局所刺激の緩和並びに溶血性、赤血球
の萎縮の防止のための等張化及びｐＨの調節もなされて
いなければならない。

【０００７】アシクロビルは水に極めて溶けにくく、１
回投与量である250mgを澄明な水溶液とするには水500 m
L以上が必要である。また、アシクロビルの0.025％（W/
V）水溶液は、室温保存で３日後、冷所保存で翌日には
結晶が析出する。この結晶析出を防止する目的で、界面
活性剤としてポリソルベート80、ポリエチレン硬化ヒマ
シ油、デオキシコール酸ナトリウム、ステアリン酸ポリ
オキシル40、アルコール類としてポリエチレングリコー
ル、エタノール、又は溶解補助剤として親水性高分子で
あるヒドロキシプロピルセルロースを添加したが、いず
れの場合も室温放置後３日以内に結晶が析出し、無効で
あった。

【０００８】また、溶液中の化学的安定性を増加させる
ため、アシクロビル又はその塩に抗酸化剤として亜硫酸
塩である亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウ
ム、若しくは安定化剤としてキレート剤であるエデト酸
ナトリウム、塩酸システイン、又は抗酸化剤及び安定化
剤を組み合わせて注射剤を製したが、期待した安定化効
果は得られなかった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アシクロ
ビル又はその塩を含有する輸液型キット注射剤につい
て、鋭意研究したところ、特定塩基性物質を一定の比率
で添加することにより、アシクロビル又はその塩を 0.0
25 〜 1.0％（W/V）の濃度範囲に溶解させても、長期間
結晶が析出せず、また化学的にも安定であることを見い
だし、本発明を完成した。

【００１０】本発明は詳細に説明すると、アシクロビル
又はその塩を0.025〜1.0％（W/V）、好ましくは0.05〜
1.0％（W/V）、より好ましくは0.05〜0.5％（W/V）及び
特定塩基性物質を0.01〜2.0％（W/V）、好ましくは0.04
5〜1.1％（W/V）、より好ましくは0.045〜0.3％（W/V）
含有する水溶液がバイアル瓶又はプラスチックボトルに
充填されたアシクロビル又はその塩の輸液型キット注射
剤に関するものである。

【００１１】また、本発明輸液型キット注射剤に用いる
水溶液には、緩衝剤としてリン酸一水素ナトリウム0.1
〜1.0％（W/V）及び／又はリン酸二水素ナトリウム0.01
〜1.0％（W/V）を含有させることもできる。

【００１２】なお、本発明における特定塩基性物質の例
としては水酸化ナトリウム、トロメタモール、メグルミ
ン等があげられるが、特に水酸化ナトリウム、トロメタ
モールが好ましい。アシクロビルの塩としてはナトリウ
ム塩、カリウム塩があげられる。

【００１３】さらに、本発明の実施にあたっては、注射
剤に通常使用される、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、ク
エン酸ナトリウム等）や等張化剤（塩化ナトリウム、グ
リセリン、プロピレングリコール等）等を水溶液中に加
えることもできる。特に塩化ナトリウムは0.1〜1.0％
（W/V）の濃度を含有させることが望ましい。そして長
期保存による結晶析出防止や化学的安定性、局所刺激性
の面から、本発明に用いる水溶液は浸透圧比 0.7〜1.
5、ｐＨ９〜１２、好ましくは0.9〜1.1、ｐＨ１０〜１
１に調整する事が望ましい。

【００１４】そして、この調整した水溶液を25 mL〜100
0 mLのガラス製又はプラスチック製容器に充填し、輸液
型キット注射剤とする。

【００１５】

【発明の実施の形態】次に、本発明を対照例及び実施例
をもって説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００１６】［対照例１］アシクロビル(0.25 g)に注射
用蒸留水(900mL)を加え、40℃で加温して溶解させた
後、全量を1000 mLとした。この溶液を 0.2 μｍのメン
ブランフィルターを用いてろ過し、1000mL容量のガラス
バイアル瓶に充填した後、密封、滅菌してアシクロビル
の 0.025 ％（W/V）輸液型キット注射剤を得た。

【００１７】［対照例２］アシクロビル(2.5 g)及びポ
リソルベート80(1.0 g)に注射用蒸留水を加え、40℃で
加温して溶解させた後、全量を1000 mLとした。この溶
液を 0.2 μｍのメンブランフィルターを用いてろ過
し、100 mL容量のプラスチック容器に充填した後、密
封、滅菌してアシクロビルの 0.25 ％（W/V）輸液型キ
ット注射剤を得た。

【００１８】［対照例３］アシクロビル(0.5 g)及びヒ
ドロキシプロピルセルロース(0.1g)に注射用蒸留水を加
え、40℃で加温して溶解させた後、全量を1000 mLとし
た。この溶液を 0.2 μｍのメンブランフィルターを用
いてろ過し、500 mL容量のプラスチック容器に充填後、
滅菌してアシクロビルの 0.05％（W/V）輸液型キット注
射剤を得た。

【００１９】［対照例４］アシクロビル(2.5 g)及び水
酸化ナトリウム(0.65 g)に注射用蒸留水を加えて溶解さ
せた後、塩化ナトリウム(8.0 g)、エデト酸ナトリウム
(50 mg)及び亜硫酸水素ナトリウム(200 mg)を加え、注
射用蒸留水で全量を1000mLとした。この溶液を 0.2 μ
ｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、100 mL容量
のガラスバイアル瓶に充填後、密封、滅菌してアシクロ
ビルの 0.25 ％（W/V）輸液型キット注射剤を得た。

【００２０】

【実施例】 ［実施例１］アシクロビルナトリウム塩(25.0 g)、トロ
メタモール(20.0 g)を注射用蒸留水に溶解し、全量を 1
0 L とした。この溶液を 0.2 μm のメンブランフィル
ターを用いてろ過し、100 mL容量の硬質プラスチックボ
トルに充填した後、密封、滅菌してアシクロビルナトリ
ウム塩の 0.25 ％（W/V）輸液型キット注射剤を得た。

【００２１】［実施例２］アシクロビルカリウム塩(5.0
g)、トロメタモール(5.0 g)を注射用蒸留水に溶解し、
全量を 10 L とした。この溶液を 0.2 μm のメンブラ
ンフィルターを用いてろ過し、500 mL容量のプラスチッ
ク製輸液用ボトルに充填した後、密封、滅菌してアシク
ロビルカリウム塩の0.05 ％（W/V）輸液型キット注射剤
を得た。

【００２２】［実施例３］アシクロビル(5.0 g)、トロ
メタモール(30.0 g)、塩化ナトリウム(50.0 g)を注射用
蒸留水に溶解し、全量を 10 L とした。この溶液を 0.2
μm のメンブランフィルターを用いてろ過し、500 mL
容量の硬質プラスチックボトルに充填した後、密封、滅
菌してアシクロビルの0.05％（W/V）輸液型キット注射
剤を得た。

【００２３】［実施例４］アシクロビル(25.0 g)、水酸
化ナトリウム(5.0 g)、塩化ナトリウム(90.0 g)を注射
用蒸留水に溶解し、全量を 10 L とした。この溶液を
0.2 μm のメンブランフィルターを用いてろ過し、100
mL容量のプラスチック製輸液用ボトルに充填した後、密
封、滅菌してアシクロビルの 0.25 ％（W/V）輸液型キ
ット注射剤を得た。

【００２４】［実施例５］アシクロビル(10.0 g)、水酸
化ナトリウム(2.4 g)、グリセリン(20.0 g)を注射用蒸
留水に溶解し、全量を 1000 mL とした。この溶液を 0.
2 μm のメンブランフィルターを用いてろ過し、25 mL
容量のガラスバイアル瓶に充填した後、密封、滅菌して
アシクロビルの1.0 ％（W/V）輸液型キット注射剤を得
た。 ［実施例６］アシクロビル(5.0 g)、水酸化ナトリウム
(0.6 g)、塩化ナトリウム(6.8 g) 及びトロメタモール
(10.0 g)を注射用蒸留水に溶解し、全量を 1000 mLとし
た。この溶液を 0.2 μｍのメンブランフィルターを用
いてろ過し、50 mL容量の硬質プラスチック容器に充填
した後、密封、滅菌してアシクロビルの 0.5 ％（W/V）
輸液型キット注射剤を得た。

【００２５】［実施例７］アシクロビル(12.5 g)、水酸
化ナトリウム(4.5 g)、塩化ナトリウム（８４．０
ｇ）、リン酸一水素ナトリウム（２５．０ ｇ）及びリ
ン酸二水素ナトリウム(1.0 g)を注射用蒸留水に溶解
し、全量を 10 Lとした。この溶液を 0.2 μmのメンブ
ランフィルターを用いてろ過し、200 mL容量のプラスチ
ック製輸液用ボトルに充填した後、密封、滅菌してアシ
クロビルの 0.125 ％（W/V）輸液型キット注射剤を得
た。

【００２６】

【発明の効果】本発明の輸液型キット注射剤は冷所で長
期間放置しても結晶が析出せず、アシクロビルの分解も
認めず極めて保存安定性に優れた注射剤である。

【００２７】本発明によれば、25 〜1000 mLの範囲で任
意に注射剤の容量を設定できる。さらに、等張化及びｐ
Ｈの調節がなされているため、投薬調整における混合、
溶解及び希釈操作が一切不要であり、直接点滴静注可能
な輸液型注射剤として治療に供することができる。その
結果、細菌汚染や異物混入の危険性及び投薬調製の過誤
がなく、かつ操作の迅速性に優れたアシクロビル又はそ
の塩の輸液型キット注射剤を提供することが可能であ
る。

【００２８】以下に安定性及び操作性についての試験方
法及び試験結果を示す。

【００２９】１．安定性 （１）結晶析出性 ［試験方法］対照例１〜４及び実施例１〜７について冷
所又は室温における結晶析出性を観察した。結晶析出の
判定は日本薬局方の不溶性異物試験法に準じ、プラスチ
ック容器に充填した各種検体を、白色光源を用い10000
ルクスの明るさの位置で肉眼で観察し、結晶が析出した
場合を＋、結晶が見られなかった場合を−とした。

【００３０】［試験結果］結果を表１に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】対照例１〜３では、冷所では１日以内、室
温では３日以内にアシクロビルの結晶が析出した。ま
た、対照例４では冷所では１日以内に結晶が析出した
が、室温９０日保存においては結晶析出は認められなか
った。

【００３３】実施例１〜７では、冷所及び室温９０日保
存において結晶析出は認められなかった。

【００３４】（２）化学的安定性 ［試験方法］対照例１〜４及び実施例１〜７について、
40℃の条件で６ヶ月間保存し、外観の変化及び分解物の
検索を行った。外観の変化は肉眼により観察し、分解物
の検索は高速液体クロマトグラフ法により試験した。

【００３５】［試験結果］結果を表２に示す。

【００３６】

【表２】

【００３７】対照例１〜３では、結晶析出が認められ
た。対照例４及び実施例１〜７では、無色澄明の液であ
り、外観変化は認められなかった。また、外観変化が認
められなかった処方について分解物の検索を行った結
果、対照例４では分解物が認められた。一方、実施例１
〜７では分解物は認められず、化学的にも安定であった ２．操作性 公知の用時溶解型点滴静脈注射剤（以下「公知注射剤」
という。）と本発明輸液型キット注射剤（以下「キット
注射剤」という。）について点滴セットを取り付けるま
での操作性について比較検討した。

【００３８】［試験方法］公知注射剤と実施例４のキッ
ト注射剤について点滴セットを取り付けるまでの操作で
ある(1)薬剤・器具準備、(2)薬剤用意（開封）開封、
(3)器具用意（開封）、(4)混合溶解操作、(5)点滴セッ
ト取り付けの各工程に要する時間を被験者６人により３
回連続で測定した。

【００３９】［試験結果］被験者６人の平均操作時間及
び点滴開始準備完了までの合計時間を表３に示す。

【００４０】

【表３】

【００４１】公知注射剤の点滴開始準備完了までの合計
時間は、199.3秒であり、特に混合溶解操作に多くの時
間を要していた。一方、本発明キット注射剤では、混合
溶解操作に伴う準備が不要であるので、点滴開始準備完
了までの合計時間は公知注射剤の約1/4であった。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アシクロビル又はその塩を0.025〜1.0％
   （W/V）並びに水酸化ナトリウム、トロメタモール及び
   メグルミンの中から選ばれる１種又は２種以上からなる
   特定塩基性物質を0.01〜2.0％（W/V）含有するアシクロ
   ビル又はその塩の輸液型キット注射剤。
2. 【請求項２】リン酸一水素ナトリウム0.1〜1.0％（W/
   V）及び／又はリン酸二水素ナトリウム0.01〜1.0％（W/
   V）を含有する請求項１記載の輸液型キット注射剤。
3. 【請求項３】アシクロビル又はその塩濃度が0.05〜0.5
   ％（W/V）である請求項１又は２記載の輸液型キット注
   射剤。
4. 【請求項４】特定塩基性物質濃度が0.045〜0.3％（W/
   V）である請求項１〜３記載の輸液型キット注射剤。
5. 【請求項５】特定塩基性物質が水酸化ナトリウム若しく
   はトロメタモール又はこれらの混合物である請求項１〜
   ４記載の輸液型キット注射剤。