JPH10287570A - 角膜障害症治癒促進剤 - Google Patents
角膜障害症治癒促進剤Info
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- JPH10287570A JPH10287570A JP9090760A JP9076097A JPH10287570A JP H10287570 A JPH10287570 A JP H10287570A JP 9090760 A JP9090760 A JP 9090760A JP 9076097 A JP9076097 A JP 9076097A JP H10287570 A JPH10287570 A JP H10287570A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 遷延化しがちな難治性の角膜障害を含む角膜
障害症の治癒を効果的に促進する、安全性の高い治癒促
進剤を提供する。 【解決手段】 グリコサミンもしくはその誘導体又は薬
理学的に許容されうるそれらの塩を有効成分として含有
することを特徴とする角膜障害症治癒促進剤、及び硫酸
基を有するグリコサミン又はその誘導体を構成単糖とし
て有する糖鎖もしくはその誘導体又は薬理学的に許容さ
れうるそれらの塩を有効成分として含有することを特徴
とする角膜障害症治癒促進剤。
障害症の治癒を効果的に促進する、安全性の高い治癒促
進剤を提供する。 【解決手段】 グリコサミンもしくはその誘導体又は薬
理学的に許容されうるそれらの塩を有効成分として含有
することを特徴とする角膜障害症治癒促進剤、及び硫酸
基を有するグリコサミン又はその誘導体を構成単糖とし
て有する糖鎖もしくはその誘導体又は薬理学的に許容さ
れうるそれらの塩を有効成分として含有することを特徴
とする角膜障害症治癒促進剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、角膜障害症治癒促
進剤に関する。
進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】角膜は、上皮細胞層、ボーマン膜、実質
層、デスメ膜、及び内皮細胞層の５層からなる。角膜の
上皮細胞層が、角膜ヘルペス、外傷、酸、アルカリ等に
より傷害を受けて、上皮細胞層が欠損することがある。
このような場合通常は、感染や乾燥を防止して外部の刺
激から防御することにより自然治癒を期待するという消
極的な治療法が行われてきたにすぎない。しかし、角膜
障害が遷延化する症例も多く、そのような症例に対して
はフィブロネクチンや角膜障害症治癒促進効果を示すヒ
アルロン酸塩の点眼（特公平７−２３３１７号公報）に
よる治療が試みられてきた。しかし、フィブロネクチン
は不安定であるため、その効果を持続することが困難で
あった。
層、デスメ膜、及び内皮細胞層の５層からなる。角膜の
上皮細胞層が、角膜ヘルペス、外傷、酸、アルカリ等に
より傷害を受けて、上皮細胞層が欠損することがある。
このような場合通常は、感染や乾燥を防止して外部の刺
激から防御することにより自然治癒を期待するという消
極的な治療法が行われてきたにすぎない。しかし、角膜
障害が遷延化する症例も多く、そのような症例に対して
はフィブロネクチンや角膜障害症治癒促進効果を示すヒ
アルロン酸塩の点眼（特公平７−２３３１７号公報）に
よる治療が試みられてきた。しかし、フィブロネクチン
は不安定であるため、その効果を持続することが困難で
あった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の理由から、難治
性角膜障害症を含む角膜障害症の治癒を効果的に促進す
る、安全性の高い角膜障害症治癒促進剤の開発が期待さ
れている。
性角膜障害症を含む角膜障害症の治癒を効果的に促進す
る、安全性の高い角膜障害症治癒促進剤の開発が期待さ
れている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ねた結果、グリコサミノグリカ
ンを構成するグリコサミン及びその誘導体に角膜の障害
症の治癒を促進する効果を認めるに至った。また、グリ
コサミン又はその誘導体にウロン酸等の物質を添加する
と、その角膜障害症治癒促進効果が増強されることも見
い出した。更に、硫酸基を有するグリコサミン又はその
誘導体である単糖を構成単糖として有する糖鎖を角膜障
害症に適用したところ、角膜障害症に対する顕著な治癒
促進効果が認められた。更にまた、グリコサミン又はそ
の誘導体の細胞増殖・伸展促進活性は、該物質が高濃度
であっても低下することがなく、有効濃度範囲が広いた
め、投与時の条件（涙液分泌量等）による活性の変化が
少ないことも認められ、本発明を完成した。
解決すべく鋭意検討を重ねた結果、グリコサミノグリカ
ンを構成するグリコサミン及びその誘導体に角膜の障害
症の治癒を促進する効果を認めるに至った。また、グリ
コサミン又はその誘導体にウロン酸等の物質を添加する
と、その角膜障害症治癒促進効果が増強されることも見
い出した。更に、硫酸基を有するグリコサミン又はその
誘導体である単糖を構成単糖として有する糖鎖を角膜障
害症に適用したところ、角膜障害症に対する顕著な治癒
促進効果が認められた。更にまた、グリコサミン又はそ
の誘導体の細胞増殖・伸展促進活性は、該物質が高濃度
であっても低下することがなく、有効濃度範囲が広いた
め、投与時の条件（涙液分泌量等）による活性の変化が
少ないことも認められ、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明の第一の要旨は、グリコ
サミンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうる
それらの塩を有効成分として含有する角膜障害症治癒促
進剤（以降、角膜障害症治癒促進剤１とする）であり、
特にＮ−アシルグリコサミン又はその誘導体を有効成分
として含有し、角膜細胞の細胞増殖・伸展を促進する角
膜障害症治癒促進剤である。これに治癒促進効果増強物
質としてウロン酸等を添加することにより、グリコサミ
ンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれ
らの塩が有する治癒促進効果が更に増強された角膜障害
症治癒促進剤が提供される。
サミンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうる
それらの塩を有効成分として含有する角膜障害症治癒促
進剤（以降、角膜障害症治癒促進剤１とする）であり、
特にＮ−アシルグリコサミン又はその誘導体を有効成分
として含有し、角膜細胞の細胞増殖・伸展を促進する角
膜障害症治癒促進剤である。これに治癒促進効果増強物
質としてウロン酸等を添加することにより、グリコサミ
ンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれ
らの塩が有する治癒促進効果が更に増強された角膜障害
症治癒促進剤が提供される。
【０００６】また、本発明の第二の要旨は、硫酸基を有
するグリコサミンもしくはその誘導体を構成単糖として
有する糖鎖もしくはその誘導体又は薬理学的に許容され
うるそれらの塩を有効成分として含有する角膜障害症治
癒促進剤（以降、角膜障害症治癒促進剤２とする）であ
り、例えば硫酸基を有するグリコサミン又はその誘導体
を構成単糖として含み、ウロン酸又はガラクトース等を
他の構成単糖として含む、ケラタン硫酸、コンドロイチ
ン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン又はヘパラン硫酸も
しくはそれらの誘導体又は薬理学的に許容されうるそれ
らの塩を有効成分として含有する角膜障害症治癒促進剤
である。
するグリコサミンもしくはその誘導体を構成単糖として
有する糖鎖もしくはその誘導体又は薬理学的に許容され
うるそれらの塩を有効成分として含有する角膜障害症治
癒促進剤（以降、角膜障害症治癒促進剤２とする）であ
り、例えば硫酸基を有するグリコサミン又はその誘導体
を構成単糖として含み、ウロン酸又はガラクトース等を
他の構成単糖として含む、ケラタン硫酸、コンドロイチ
ン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン又はヘパラン硫酸も
しくはそれらの誘導体又は薬理学的に許容されうるそれ
らの塩を有効成分として含有する角膜障害症治癒促進剤
である。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下に本発明の角膜障害症治癒促
進剤について詳細に記載する。 （１） 角膜障害症治癒促進剤１ 本発明の角膜障害症治癒促進剤１は、グリコサミンもし
くはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれらの塩
を有効成分として含有する。更にウロン酸等の治癒促進
効果増強物質を含有していてもよい。
進剤について詳細に記載する。 （１） 角膜障害症治癒促進剤１ 本発明の角膜障害症治癒促進剤１は、グリコサミンもし
くはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれらの塩
を有効成分として含有する。更にウロン酸等の治癒促進
効果増強物質を含有していてもよい。
【０００８】１． グリコサミン又はその誘導体 本発明の角膜障害症治癒促進剤１に含まれるグリコサミ
ンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれ
らの塩は、非修飾のグリコサミン又はアミノ基、水酸基
等の官能基が修飾されたグリコサミンあるいはそれらの
塩であり、グリコサミノグリカン（以下ＧＡＧとも記載
する）を構成するグリコサミンもしくはその誘導体又は
薬理学的に許容されうるそれらの塩であれば限定はされ
ない。グリコサミンとしては例えばグルコサミン、ガラ
クトサミン、マンノサミン等が挙げられるが、その中で
も特にグルコサミンが好ましい。誘導体としての修飾の
形態としては、グリコサミンがＮ位に有するアミノ基が
修飾されたものが好ましく、Ｎ−アシルグリコサミン、
Ｎ−硫酸化グリコサミン等が好ましい。Ｎ−アシルグリ
コサミンとしては、炭素数１〜６の低級アシル基で修飾
されたグリコサミンが好ましく、Ｎ−アセチルグリコサ
ミンが特に好ましい。例えば、グリコサミンの好ましい
形態であるグルコサミンの例えばＮ位にアセチル基が結
合して修飾されたＮ−アセチルグルコサミン（以下Ｇｌ
ｃＮＡｃとも記載する）が、グリコサミン誘導体として
好ましい。グリコサミンの塩としては、上記の物質の塩
酸塩、硫酸塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
ンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれ
らの塩は、非修飾のグリコサミン又はアミノ基、水酸基
等の官能基が修飾されたグリコサミンあるいはそれらの
塩であり、グリコサミノグリカン（以下ＧＡＧとも記載
する）を構成するグリコサミンもしくはその誘導体又は
薬理学的に許容されうるそれらの塩であれば限定はされ
ない。グリコサミンとしては例えばグルコサミン、ガラ
クトサミン、マンノサミン等が挙げられるが、その中で
も特にグルコサミンが好ましい。誘導体としての修飾の
形態としては、グリコサミンがＮ位に有するアミノ基が
修飾されたものが好ましく、Ｎ−アシルグリコサミン、
Ｎ−硫酸化グリコサミン等が好ましい。Ｎ−アシルグリ
コサミンとしては、炭素数１〜６の低級アシル基で修飾
されたグリコサミンが好ましく、Ｎ−アセチルグリコサ
ミンが特に好ましい。例えば、グリコサミンの好ましい
形態であるグルコサミンの例えばＮ位にアセチル基が結
合して修飾されたＮ−アセチルグルコサミン（以下Ｇｌ
ｃＮＡｃとも記載する）が、グリコサミン誘導体として
好ましい。グリコサミンの塩としては、上記の物質の塩
酸塩、硫酸塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
【０００９】２． 角膜障害症治癒促進剤１の添加物 本発明の角膜障害症治癒促進剤１は、グリコサミンもし
くはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれらの塩
のほか、その角膜障害症治癒促進効果を増強する物質と
して、ウロン酸もしくはその誘導体又は薬理学的に許容
されうるそれらの塩を含むのが好ましい。ウロン酸とし
てはヘキスロン酸が好ましく、例えばＧＡＧを構成する
ヘキスロン酸であるＤ−グルクロン酸、Ｌ−イズロン酸
等が挙げられるが、Ｄ−グルクロン酸（以下ＧｌｃＡと
も記載する）が特に好ましいが、これに限定はされな
い。また、ウロン酸誘導体の修飾形態としては、硫酸化
されたウロン酸等が挙げられ、例えば２−Ｏ−硫酸化ヘ
キスロン酸、３−Ｏ−硫酸化ヘキスロン酸等が挙げられ
る。更に、薬理学的に許容されうる塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム
塩、マグネシウム塩等が挙げられるが、好ましくはナト
リウム塩であり、Ｄ−グルクロン酸ナトリウムが最も好
ましい。
くはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれらの塩
のほか、その角膜障害症治癒促進効果を増強する物質と
して、ウロン酸もしくはその誘導体又は薬理学的に許容
されうるそれらの塩を含むのが好ましい。ウロン酸とし
てはヘキスロン酸が好ましく、例えばＧＡＧを構成する
ヘキスロン酸であるＤ−グルクロン酸、Ｌ−イズロン酸
等が挙げられるが、Ｄ−グルクロン酸（以下ＧｌｃＡと
も記載する）が特に好ましいが、これに限定はされな
い。また、ウロン酸誘導体の修飾形態としては、硫酸化
されたウロン酸等が挙げられ、例えば２−Ｏ−硫酸化ヘ
キスロン酸、３−Ｏ−硫酸化ヘキスロン酸等が挙げられ
る。更に、薬理学的に許容されうる塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム
塩、マグネシウム塩等が挙げられるが、好ましくはナト
リウム塩であり、Ｄ−グルクロン酸ナトリウムが最も好
ましい。
【００１０】（２） 角膜障害症治癒促進剤２ 本発明の角膜障害症治癒促進剤２は、硫酸基を有するグ
リコサミンもしくはその誘導体（グリコサミンもしくは
その誘導体は前記と同義）を構成単糖として有する糖鎖
もしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれら
の塩を有効成分として含有する。
リコサミンもしくはその誘導体（グリコサミンもしくは
その誘導体は前記と同義）を構成単糖として有する糖鎖
もしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれら
の塩を有効成分として含有する。
【００１１】１． 糖鎖 本発明の角膜障害症治癒促進剤２に含まれる糖鎖は、硫
酸基を有するグリコサミン又はその誘導体を構成単糖と
して有するので、ヒアルロン酸の糖鎖とは明確に区別さ
れる。糖鎖に含有される硫酸基を有するグリコサミン誘
導体としては、Ｎ−硫酸化グリコサミンが好ましく、こ
の様な物質としては、Ｎ−硫酸化ガラクトサミン、Ｎ−
硫酸化グルコサミン等が挙げられる。これらを構成単糖
として含有する糖鎖としては、ヘパラン硫酸やヘパリン
のほか、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸又はデルマ
タン硫酸を脱Ｎ−アセチル化後にＮ−硫酸化して得られ
るＮ−硫酸化ケラタン硫酸、Ｎ−硫酸化コンドロイチン
硫酸又はＮ−硫酸化デルマタン硫酸が挙げられる。上記
糖鎖を脱Ｎ−アセチル化する方法としては、例えばMagn
us H., Johan R., and Ulf L., Anal. Biochem., 119,
236-245(1982) の方法を応用した方法が挙げられ、ま
た、この様にして得られた脱Ｎアセチル化糖鎖を例え
ば、Lynn A. and Arther S. P., Carbohydrate Res., 1
45, 267-277(1986) の方法を応用した方法によりＮ−硫
酸化してＮ−硫酸化糖鎖を得ることができる。この様な
糖鎖の中でも特にヘパラン硫酸が好ましい。
酸基を有するグリコサミン又はその誘導体を構成単糖と
して有するので、ヒアルロン酸の糖鎖とは明確に区別さ
れる。糖鎖に含有される硫酸基を有するグリコサミン誘
導体としては、Ｎ−硫酸化グリコサミンが好ましく、こ
の様な物質としては、Ｎ−硫酸化ガラクトサミン、Ｎ−
硫酸化グルコサミン等が挙げられる。これらを構成単糖
として含有する糖鎖としては、ヘパラン硫酸やヘパリン
のほか、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸又はデルマ
タン硫酸を脱Ｎ−アセチル化後にＮ−硫酸化して得られ
るＮ−硫酸化ケラタン硫酸、Ｎ−硫酸化コンドロイチン
硫酸又はＮ−硫酸化デルマタン硫酸が挙げられる。上記
糖鎖を脱Ｎ−アセチル化する方法としては、例えばMagn
us H., Johan R., and Ulf L., Anal. Biochem., 119,
236-245(1982) の方法を応用した方法が挙げられ、ま
た、この様にして得られた脱Ｎアセチル化糖鎖を例え
ば、Lynn A. and Arther S. P., Carbohydrate Res., 1
45, 267-277(1986) の方法を応用した方法によりＮ−硫
酸化してＮ−硫酸化糖鎖を得ることができる。この様な
糖鎖の中でも特にヘパラン硫酸が好ましい。
【００１２】該糖鎖の誘導体としては、例えばその一部
の硫酸基を脱硫酸化した糖鎖、硫酸基を付加して過硫酸
化した糖鎖、特定の官能基を修飾した糖鎖等が挙げられ
るが、一部の硫酸基を脱硫酸化して得た糖鎖が好まし
い。また更に、これらの糖鎖の薬理学的に許容されうる
塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられ、
中でもナトリウム塩が好ましい。
の硫酸基を脱硫酸化した糖鎖、硫酸基を付加して過硫酸
化した糖鎖、特定の官能基を修飾した糖鎖等が挙げられ
るが、一部の硫酸基を脱硫酸化して得た糖鎖が好まし
い。また更に、これらの糖鎖の薬理学的に許容されうる
塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられ、
中でもナトリウム塩が好ましい。
【００１３】本発明の角膜障害症治癒促進剤２に含まれ
る糖鎖の平均分子量は、好ましくは、１０，０００以
上、より好ましくは２０，０００〜４０，０００、最も
好ましくは２５，０００〜３５，０００である。
る糖鎖の平均分子量は、好ましくは、１０，０００以
上、より好ましくは２０，０００〜４０，０００、最も
好ましくは２５，０００〜３５，０００である。
【００１４】（３） 添加物 本発明の上記の角膜障害症治癒促進剤１及び２は、有効
成分のほか、薬理効果を増強する目的で有効成分と同様
の薬理効果を有する物質、有効成分と共存することによ
り該有効成分の効力増強作用を示す物質、あるいは製剤
学的に通常使用される物質と共に医薬組成物とすること
ができる。例えば、ヘパラン硫酸と共存することにより
その効力増強作用を示す物質としては、成長因子である
線維芽細胞増殖因子やフィブロネクチン等が挙げられ
る。その他の添加物として、例えば塩類、保存剤、抗生
物質、抗炎症剤、成長因子の混合又は組み合わせ投与も
可能である。塩類としては、例えば硫酸ナトリウム、塩
化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等、保存剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸プロピル、塩化ベンザルコニウム等、抗生物質とし
ては、例えばオキシテトラサイクリン等、抗炎症剤とし
ては、例えばジクロフェナック等が挙げられる。また、
本発明の角膜障害症治癒促進剤１及び２はその物自体が
安定性の高い物質であるため、通常の医薬組成物を製造
する際に使用する賦形剤、安定化剤等の製剤補助剤も何
ら支障無く使用することができる。
成分のほか、薬理効果を増強する目的で有効成分と同様
の薬理効果を有する物質、有効成分と共存することによ
り該有効成分の効力増強作用を示す物質、あるいは製剤
学的に通常使用される物質と共に医薬組成物とすること
ができる。例えば、ヘパラン硫酸と共存することにより
その効力増強作用を示す物質としては、成長因子である
線維芽細胞増殖因子やフィブロネクチン等が挙げられ
る。その他の添加物として、例えば塩類、保存剤、抗生
物質、抗炎症剤、成長因子の混合又は組み合わせ投与も
可能である。塩類としては、例えば硫酸ナトリウム、塩
化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等、保存剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸プロピル、塩化ベンザルコニウム等、抗生物質とし
ては、例えばオキシテトラサイクリン等、抗炎症剤とし
ては、例えばジクロフェナック等が挙げられる。また、
本発明の角膜障害症治癒促進剤１及び２はその物自体が
安定性の高い物質であるため、通常の医薬組成物を製造
する際に使用する賦形剤、安定化剤等の製剤補助剤も何
ら支障無く使用することができる。
【００１５】（４） 剤型 本発明の上記の角膜障害症治癒促進剤１及び２は、本発
明の目的に適合する限り、眼科用の医薬品製剤として、
眼部に外用的に適用しうる剤型の製剤として使用され
る。例えば点眼剤、眼軟膏剤等の剤型で用いることがで
きるが、好ましくは有効成分のみ、又は有効成分の治癒
促進効果を増強するための物質（前述のウロン酸等）を
添加した水溶液等として直接点眼する点眼剤、又は当該
水溶液を患部装着剤に含有させて用いることができる。
水溶液として使用する際のグリコサミンもしくはその誘
導体又は薬理学的に許容されうるそれらの塩の濃度は、
好ましくは０．１〜５０mg/ml であり、更にウロン酸も
しくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれらの
塩を含有する場合は、その濃度は、好ましくは０．１〜
５０mg/ml である。有効成分が糖鎖である場合は、その
濃度は、好ましくは０．１〜１０mg/ml である。点眼剤
として使用する際は、１日１〜１０回、１回当たり１〜
３滴（およそ０．０５〜０．２ml）を点眼して使用す
る。患部装着剤としては治療用コンタクトレンズ等が挙
げられ、好ましく、治療用コンタクトレンズとしては例
えばヒアルロン酸分子どうしを架橋剤等を使用して架橋
させた架橋ヒアルロン酸、デルマタン硫酸分子どうしを
架橋剤等を使用して架橋させた架橋デルマタン硫酸等の
徐放性の素材により作成したものが好ましく、当該治療
用コンタクトレンズに上記水溶液状の角膜障害症治癒促
進剤を含有させて当該コンタクトレンズを介して患部に
角膜障害症治癒促進剤を投与することが可能である。ま
た、本発明の角膜障害症治癒促進剤を眼軟膏等の点眼薬
等の液状以外の外用剤として使用する際のグリコサミン
もしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれら
の塩の濃度は、好ましくは０．１〜５０mg/gであり、更
にウロン酸もしくはその誘導体又は薬理学的に許容され
うるそれらの塩を含有する場合は、その濃度は、好まし
くは０．１〜１５mg/gである。有効成分が糖鎖である場
合、その濃度は、好ましくは、０．１〜５mg/gである。
眼軟膏剤等の点眼薬以外の外用剤として使用する場合
は、１日１〜３回に分けて投与することも可能である。
明の目的に適合する限り、眼科用の医薬品製剤として、
眼部に外用的に適用しうる剤型の製剤として使用され
る。例えば点眼剤、眼軟膏剤等の剤型で用いることがで
きるが、好ましくは有効成分のみ、又は有効成分の治癒
促進効果を増強するための物質（前述のウロン酸等）を
添加した水溶液等として直接点眼する点眼剤、又は当該
水溶液を患部装着剤に含有させて用いることができる。
水溶液として使用する際のグリコサミンもしくはその誘
導体又は薬理学的に許容されうるそれらの塩の濃度は、
好ましくは０．１〜５０mg/ml であり、更にウロン酸も
しくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれらの
塩を含有する場合は、その濃度は、好ましくは０．１〜
５０mg/ml である。有効成分が糖鎖である場合は、その
濃度は、好ましくは０．１〜１０mg/ml である。点眼剤
として使用する際は、１日１〜１０回、１回当たり１〜
３滴（およそ０．０５〜０．２ml）を点眼して使用す
る。患部装着剤としては治療用コンタクトレンズ等が挙
げられ、好ましく、治療用コンタクトレンズとしては例
えばヒアルロン酸分子どうしを架橋剤等を使用して架橋
させた架橋ヒアルロン酸、デルマタン硫酸分子どうしを
架橋剤等を使用して架橋させた架橋デルマタン硫酸等の
徐放性の素材により作成したものが好ましく、当該治療
用コンタクトレンズに上記水溶液状の角膜障害症治癒促
進剤を含有させて当該コンタクトレンズを介して患部に
角膜障害症治癒促進剤を投与することが可能である。ま
た、本発明の角膜障害症治癒促進剤を眼軟膏等の点眼薬
等の液状以外の外用剤として使用する際のグリコサミン
もしくはその誘導体又は薬理学的に許容されうるそれら
の塩の濃度は、好ましくは０．１〜５０mg/gであり、更
にウロン酸もしくはその誘導体又は薬理学的に許容され
うるそれらの塩を含有する場合は、その濃度は、好まし
くは０．１〜１５mg/gである。有効成分が糖鎖である場
合、その濃度は、好ましくは、０．１〜５mg/gである。
眼軟膏剤等の点眼薬以外の外用剤として使用する場合
は、１日１〜３回に分けて投与することも可能である。
【００１６】（５） 適応症 本発明の上記の角膜障害症治癒促進剤１及び２は、ヒト
を含む哺乳動物の角膜障害症、すなわち眼球乾燥症（ド
ライアイ）、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジ
ョンソン症候群、点状表層角膜炎（ＳＰＫ）、角膜上皮
びらん、角膜上皮欠損、角膜潰瘍等の角膜の障害症の治
癒を促進する薬剤として、疾患部位に局所的に投与する
薬剤として使用される。これらの疾患が内因性疾患であ
っても外因性疾患であっても特に限定はされず、本発明
角膜障害症治癒促進剤１及び２を使用することが可能で
ある。また、本発明の角膜障害症治癒促進剤は、眼科手
術による術創の早期治癒を促すために、当該分野におけ
る手術時に使用する患部洗浄液等へ添加して使用するこ
とも可能である。
を含む哺乳動物の角膜障害症、すなわち眼球乾燥症（ド
ライアイ）、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジ
ョンソン症候群、点状表層角膜炎（ＳＰＫ）、角膜上皮
びらん、角膜上皮欠損、角膜潰瘍等の角膜の障害症の治
癒を促進する薬剤として、疾患部位に局所的に投与する
薬剤として使用される。これらの疾患が内因性疾患であ
っても外因性疾患であっても特に限定はされず、本発明
角膜障害症治癒促進剤１及び２を使用することが可能で
ある。また、本発明の角膜障害症治癒促進剤は、眼科手
術による術創の早期治癒を促すために、当該分野におけ
る手術時に使用する患部洗浄液等へ添加して使用するこ
とも可能である。
【００１７】（６） 毒性 本発明の角膜障害症治癒促進剤１の有効成分であるグリ
コサミンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されう
るそれらの塩の毒性は、非常に低い。例えばグルコサミ
ンの塩酸塩であるＧｌｃＮ・ＨＣｌのマウスにおける急
性毒性試験によるＬＤ50は、経口投与で１５０，０００
mg/kg 以上、皮下又は腹腔内投与で６，２００mg/kg 以
上、静注で１，１００mg/kg 以上、また、ガラクトサミ
ンの塩酸塩であるＧａｌＮ・ＨＣｌのラットにおける急
性毒性試験によるＬＤ50は、皮下又は腹腔内投与で１３
５，０００mg/kg 以上、当該物質のマウスにおける急性
毒性試験によるＬＤ50は、皮下又は腹腔内投与で２，６
６０mg/kg 以上であることが知られている。本発明の角
膜障害症治癒促進剤１の投与時のこれらの有効成分の濃
度は、上記の毒性試験値と比較して極めて低いため、本
発明の角膜障害症治癒促進剤１の有効成分であるグリコ
サミン又はその誘導体の安全性の高いことは明らかであ
る。
コサミンもしくはその誘導体又は薬理学的に許容されう
るそれらの塩の毒性は、非常に低い。例えばグルコサミ
ンの塩酸塩であるＧｌｃＮ・ＨＣｌのマウスにおける急
性毒性試験によるＬＤ50は、経口投与で１５０，０００
mg/kg 以上、皮下又は腹腔内投与で６，２００mg/kg 以
上、静注で１，１００mg/kg 以上、また、ガラクトサミ
ンの塩酸塩であるＧａｌＮ・ＨＣｌのラットにおける急
性毒性試験によるＬＤ50は、皮下又は腹腔内投与で１３
５，０００mg/kg 以上、当該物質のマウスにおける急性
毒性試験によるＬＤ50は、皮下又は腹腔内投与で２，６
６０mg/kg 以上であることが知られている。本発明の角
膜障害症治癒促進剤１の投与時のこれらの有効成分の濃
度は、上記の毒性試験値と比較して極めて低いため、本
発明の角膜障害症治癒促進剤１の有効成分であるグリコ
サミン又はその誘導体の安全性の高いことは明らかであ
る。
【００１８】本発明の角膜障害症治癒促進剤２の有効成
分の糖鎖として例えばヘパリンもしくはその誘導体又は
薬理学的に許容されうるそれらの塩を使用した際の安全
性も高い。例えばヘパリンのマウスにおける急性毒性試
験によるＬＤ50は、経口投与で５，０００mg/kg 以上、
皮下又は腹腔内投与で２，５００mg/kg 以上、静注で
１，０００mg/kg 程度であることが知られている。ヘパ
リンを本発明角膜障害症治癒促進剤２の有効成分として
使用した際も、その薬剤としての適用時の濃度は上記数
値と比較しても極めて低く安全性は高い。ヘパラン硫酸
はヘパリンと比較して硫酸化率が低く、その為ヘパリン
の持つ抗血液凝固作用が著しく低下しているので、本発
明の角膜障害症治癒促進剤２の有効成分としてヘパラン
硫酸を使用した際は、更に安全性は高い。また、ヘパラ
ン硫酸又はその誘導体についての安全性（毒性・非炎症
性）については既に確認されている（加島ら、基礎と臨
床、23, 6121(1989)、井上ら、基礎と臨床、23, 6227(1
998)）。これらのことからも本発明角膜障害症治癒促進
剤２の好ましい有効成分であるヘパラン硫酸又はその誘
導体の安全性の高さは明らかである。
分の糖鎖として例えばヘパリンもしくはその誘導体又は
薬理学的に許容されうるそれらの塩を使用した際の安全
性も高い。例えばヘパリンのマウスにおける急性毒性試
験によるＬＤ50は、経口投与で５，０００mg/kg 以上、
皮下又は腹腔内投与で２，５００mg/kg 以上、静注で
１，０００mg/kg 程度であることが知られている。ヘパ
リンを本発明角膜障害症治癒促進剤２の有効成分として
使用した際も、その薬剤としての適用時の濃度は上記数
値と比較しても極めて低く安全性は高い。ヘパラン硫酸
はヘパリンと比較して硫酸化率が低く、その為ヘパリン
の持つ抗血液凝固作用が著しく低下しているので、本発
明の角膜障害症治癒促進剤２の有効成分としてヘパラン
硫酸を使用した際は、更に安全性は高い。また、ヘパラ
ン硫酸又はその誘導体についての安全性（毒性・非炎症
性）については既に確認されている（加島ら、基礎と臨
床、23, 6121(1989)、井上ら、基礎と臨床、23, 6227(1
998)）。これらのことからも本発明角膜障害症治癒促進
剤２の好ましい有効成分であるヘパラン硫酸又はその誘
導体の安全性の高さは明らかである。
【００１９】
【実施例】以下に、本発明の実施例を説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。
明はこれに限定されるものではない。
【００２０】試験例１ Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）とＤ−グル
クロン酸（ＧｌｃＡ）の角膜上皮細胞由来培養細胞の増
殖に対する作用 ９６穴マルチプレートにウサギ角膜上皮細胞を１ウエル
当たり１×１０4 個の割合で撒き、２４時間培養後、表
１に示す濃度のＧｌｃＮＡｃ又はＧｌｃＡを含有する培
地と交換し、更に７２時間培養を続けた。その後、ＭＴ
Ｔ溶液（２mg/ml)を１ウエル当たり５０μl 添加し、５
時間のインキュベート後、２−プロパノールでＭＴＴホ
ルマザンを溶解した。５５０nmの吸光度を測定して細胞
増殖活性とした（表１、図１、図２）。その結果、Ｇｌ
ｃＮＡｃを添加した際に顕著な細胞増殖促進活性が観察
された。
クロン酸（ＧｌｃＡ）の角膜上皮細胞由来培養細胞の増
殖に対する作用 ９６穴マルチプレートにウサギ角膜上皮細胞を１ウエル
当たり１×１０4 個の割合で撒き、２４時間培養後、表
１に示す濃度のＧｌｃＮＡｃ又はＧｌｃＡを含有する培
地と交換し、更に７２時間培養を続けた。その後、ＭＴ
Ｔ溶液（２mg/ml)を１ウエル当たり５０μl 添加し、５
時間のインキュベート後、２−プロパノールでＭＴＴホ
ルマザンを溶解した。５５０nmの吸光度を測定して細胞
増殖活性とした（表１、図１、図２）。その結果、Ｇｌ
ｃＮＡｃを添加した際に顕著な細胞増殖促進活性が観察
された。
【００２１】
【表１】
【００２２】一群８サンプルの５５０nmの吸光度（ＯＤ
５５０nm）の平均値±標準誤差（Ｓ．Ｅ．）で示した。
５５０nm）の平均値±標準誤差（Ｓ．Ｅ．）で示した。
【００２３】試験例２ ヘパラン硫酸、ＧｌｃＮＡｃ及びＧｌｃＡの角膜上皮修
復に対する作用 ヘパラン硫酸、ＧｌｃＮＡｃ及びＧｌｃＡのウサギ角膜
上皮創傷の修復に対する影響を調べた。内径８mmのトレ
パン及びマイクロ剪刀を用いて、ＳＰＦグレードのＪＷ
系雌性ウサギ７０匹の角膜の中央部上皮を剥離し、右眼
を対照として、左眼に試験物質を１５０μl ずつ点眼し
た。試験物質としては、ヘパラン硫酸（ＨＳ）ナトリウ
ム（牛腎由来：生化学工業（株))１０mg/ml(ＨＳナトリ
ウムに含まれるＧｌｃＮＡｃ、ＧｌｃＡ、及びＮａ2 Ｓ
Ｏ4 量は各々約２０mMに対応する）、ＧｌｃＮＡｃ（生
化学工業（株))（４．４、８．８、１７．６及び３５．
２mg/ml の４濃度（各々２０、４０、８０及び１６０m
M))、及びＧｌｃＡ・Ｎａ（Aldrich Chemical Company.
Inc.）（Ｎａ塩の水和物として４．６、９．２、１
８．４及び３６．８mg/ml の４濃度（各々２０、４０、
８０及び１６０mM))を、各々リン酸緩衝生理食塩液（Ｐ
ＢＳ）に溶解して使用した。対照薬としてはＰＢＳを使
用した。１日目は剥離後１時間より３時間毎に計２回点
眼し、２日目は３時間毎に計４回点眼した。３日目は３
時間毎に計２回点眼した。剥離１時間後と最終点眼３時
間後に、ＰＢＳに溶解した０．２％フルオロセインナト
リウムで染色し、紫色灯下で写真撮影した。本方法によ
り撮影した写真を画像解析装置を用いて解析し、上皮欠
損部位の面積を測定した。剥離１時間後と最終点眼３時
間後の解析結果を比較し、再被覆された修復面積を算出
した。左右の眼を比較し、同数から構成される対応ある
student のｔ−検定で評価を行った（表２、図３）。そ
の結果、ＧｌｃＮＡｃには創傷治癒促進効果が観察さ
れ、ＧｌｃＮＡｃとＧｌｃＡを混合して投与した際は、
ＧｌｃＮＡｃの創傷治癒促進効果が顕著に増強されたの
が観察された。
復に対する作用 ヘパラン硫酸、ＧｌｃＮＡｃ及びＧｌｃＡのウサギ角膜
上皮創傷の修復に対する影響を調べた。内径８mmのトレ
パン及びマイクロ剪刀を用いて、ＳＰＦグレードのＪＷ
系雌性ウサギ７０匹の角膜の中央部上皮を剥離し、右眼
を対照として、左眼に試験物質を１５０μl ずつ点眼し
た。試験物質としては、ヘパラン硫酸（ＨＳ）ナトリウ
ム（牛腎由来：生化学工業（株))１０mg/ml(ＨＳナトリ
ウムに含まれるＧｌｃＮＡｃ、ＧｌｃＡ、及びＮａ2 Ｓ
Ｏ4 量は各々約２０mMに対応する）、ＧｌｃＮＡｃ（生
化学工業（株))（４．４、８．８、１７．６及び３５．
２mg/ml の４濃度（各々２０、４０、８０及び１６０m
M))、及びＧｌｃＡ・Ｎａ（Aldrich Chemical Company.
Inc.）（Ｎａ塩の水和物として４．６、９．２、１
８．４及び３６．８mg/ml の４濃度（各々２０、４０、
８０及び１６０mM))を、各々リン酸緩衝生理食塩液（Ｐ
ＢＳ）に溶解して使用した。対照薬としてはＰＢＳを使
用した。１日目は剥離後１時間より３時間毎に計２回点
眼し、２日目は３時間毎に計４回点眼した。３日目は３
時間毎に計２回点眼した。剥離１時間後と最終点眼３時
間後に、ＰＢＳに溶解した０．２％フルオロセインナト
リウムで染色し、紫色灯下で写真撮影した。本方法によ
り撮影した写真を画像解析装置を用いて解析し、上皮欠
損部位の面積を測定した。剥離１時間後と最終点眼３時
間後の解析結果を比較し、再被覆された修復面積を算出
した。左右の眼を比較し、同数から構成される対応ある
student のｔ−検定で評価を行った（表２、図３）。そ
の結果、ＧｌｃＮＡｃには創傷治癒促進効果が観察さ
れ、ＧｌｃＮＡｃとＧｌｃＡを混合して投与した際は、
ＧｌｃＮＡｃの創傷治癒促進効果が顕著に増強されたの
が観察された。
【００２４】
【表２】
【００２５】一群５〜６匹の検体を用い、促進効果の平
均値（％）±標準誤差（Ｓ．Ｅ．）で示した。ただし、
１％ヘパラン硫酸（ＨＳ）ナトリウムに含まれるＧｌｃ
ＮＡｃ、ＧｌｃＡ、Ｎａ2 ＳＯ4 量は各々約２０mMに対
応する。
均値（％）±標準誤差（Ｓ．Ｅ．）で示した。ただし、
１％ヘパラン硫酸（ＨＳ）ナトリウムに含まれるＧｌｃ
ＮＡｃ、ＧｌｃＡ、Ｎａ2 ＳＯ4 量は各々約２０mMに対
応する。
【００２６】試験例３ ヘパラン硫酸の角膜上皮修復に対する作用 ヘパラン硫酸のウサギ角膜障害の修復に対する影響を調
べた。内径８mmのトレパン及びマイクロ剪刀を用いて、
ＳＰＦグレードのＪＷ系雌性ウサギ１２匹の角膜の中央
部上皮を剥離し、右眼を対照として、左眼に試験物質を
１５０μl ずつ点眼した。試験物質としては、ヘパラン
硫酸（ＨＳ）ナトリウム（牛腎由来：生化学工業（株))
１０mg/ml 溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶
解）を使用した。対照薬としてはＰＢＳを使用した。１
日目は剥離後１時間より３時間毎に計４回点眼し、２日
目は３時間毎に４回点眼した。３日目は３時間毎に計２
回点眼した。剥離１時間後と最終点眼３時間後に、ＰＢ
Ｓに溶解した０．２％フルオロセインナトリウムで染色
し、紫色灯下で写真撮影した。本方法により撮影した写
真を画像解析装置を用いて解析し、上皮欠損部位の面積
を測定した。剥離１時間後と最終点眼３時間後の解析結
果を比較し、再被覆された面積を算出した。左右の眼を
比較しながら、解析結果を比較し、同数から構成される
対応あるstudent のｔ−検定で評価を行った（表３、図
４）。その結果、ヘパラン硫酸には角膜障害症の治癒促
進効果が観察された。
べた。内径８mmのトレパン及びマイクロ剪刀を用いて、
ＳＰＦグレードのＪＷ系雌性ウサギ１２匹の角膜の中央
部上皮を剥離し、右眼を対照として、左眼に試験物質を
１５０μl ずつ点眼した。試験物質としては、ヘパラン
硫酸（ＨＳ）ナトリウム（牛腎由来：生化学工業（株))
１０mg/ml 溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶
解）を使用した。対照薬としてはＰＢＳを使用した。１
日目は剥離後１時間より３時間毎に計４回点眼し、２日
目は３時間毎に４回点眼した。３日目は３時間毎に計２
回点眼した。剥離１時間後と最終点眼３時間後に、ＰＢ
Ｓに溶解した０．２％フルオロセインナトリウムで染色
し、紫色灯下で写真撮影した。本方法により撮影した写
真を画像解析装置を用いて解析し、上皮欠損部位の面積
を測定した。剥離１時間後と最終点眼３時間後の解析結
果を比較し、再被覆された面積を算出した。左右の眼を
比較しながら、解析結果を比較し、同数から構成される
対応あるstudent のｔ−検定で評価を行った（表３、図
４）。その結果、ヘパラン硫酸には角膜障害症の治癒促
進効果が観察された。
【００２７】
【表３】
【００２８】一群６匹の検体を用い、その平均値（mm2)
±標準誤差（Ｓ．Ｅ.)で示した。
±標準誤差（Ｓ．Ｅ.)で示した。
【００２９】試験例４ ヘパラン硫酸とフィブロネクチンの共存下における細胞
増殖作用 フィブロネクチンによるヘパラン硫酸の細胞増殖促進作
用の変化を調べた。フィブロネクチン溶液（３０μg/m
l）５０μl ／ウエルにより一晩コートした９６穴マル
チプレートと、非コートの９６穴マルチプレートに、正
常ウサギ角膜上皮細胞（Lot No. ３５：国際試薬）を１
ウエル当たり１×１０4 個の割合で撒き、２４時間後
に、培地をヘパラン硫酸（牛腎由来：生化学工業（株))
０、１、１０、１００、又は１，０００μg/mlを含む培
地と交換し、更に４８時間培養を続けた。その後、〔６
− 3Ｈ〕−チミジン０．５μCi／ウエルにより５時間標
識し、細胞を０．５N のＮａＯＨに溶解し、得られた溶
液をガラス繊維紙に吸着させ、該紙を５％トリクロロ酢
酸及びエタノールで洗浄し、ＡＣＳ−II（アマシャム）
を添加し、液体シンチレーションカウンターで放射活性
を測定した。フィブロネクチンコートあるいは非コート
のヘパラン硫酸非添加群を対照群とし、Ｆ−検定により
分布に一様性が認められた場合にはstudent のｔ−検定
を、一様性が認められなかった場合にはcochran のｔ−
検定を用いて統計処理を行い、有意差検定を行った（図
５）。その結果、フィブロネクチン非コート条件下で
は、１０μg/ml以上のヘパラン硫酸濃度で、角膜上皮細
胞の増殖が促進された。また、フィブロネクチンコート
を施した条件下では、１μg/ml以上のヘパラン硫酸濃度
で細胞増殖が促進され、当該活性は非コート条件下より
も顕著であった。
増殖作用 フィブロネクチンによるヘパラン硫酸の細胞増殖促進作
用の変化を調べた。フィブロネクチン溶液（３０μg/m
l）５０μl ／ウエルにより一晩コートした９６穴マル
チプレートと、非コートの９６穴マルチプレートに、正
常ウサギ角膜上皮細胞（Lot No. ３５：国際試薬）を１
ウエル当たり１×１０4 個の割合で撒き、２４時間後
に、培地をヘパラン硫酸（牛腎由来：生化学工業（株))
０、１、１０、１００、又は１，０００μg/mlを含む培
地と交換し、更に４８時間培養を続けた。その後、〔６
− 3Ｈ〕−チミジン０．５μCi／ウエルにより５時間標
識し、細胞を０．５N のＮａＯＨに溶解し、得られた溶
液をガラス繊維紙に吸着させ、該紙を５％トリクロロ酢
酸及びエタノールで洗浄し、ＡＣＳ−II（アマシャム）
を添加し、液体シンチレーションカウンターで放射活性
を測定した。フィブロネクチンコートあるいは非コート
のヘパラン硫酸非添加群を対照群とし、Ｆ−検定により
分布に一様性が認められた場合にはstudent のｔ−検定
を、一様性が認められなかった場合にはcochran のｔ−
検定を用いて統計処理を行い、有意差検定を行った（図
５）。その結果、フィブロネクチン非コート条件下で
は、１０μg/ml以上のヘパラン硫酸濃度で、角膜上皮細
胞の増殖が促進された。また、フィブロネクチンコート
を施した条件下では、１μg/ml以上のヘパラン硫酸濃度
で細胞増殖が促進され、当該活性は非コート条件下より
も顕著であった。
【００３０】製剤例 （１）点眼剤 塩化ナトリウム９００mg、パラオキシ安息香酸メチル
２６mg及びパラオキシ安息香酸プロピル１４mgに滅菌精
製水８０mlを加え、加熱溶解し、当該溶液を室温に戻し
た後に、ＧｌｃＮＡｃ３，０００mgを加えて溶解し、滅
菌精製水を加えて全量を１００mlとした。これを１０ml
ずつ容器に分注して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃ量を５００mgとし、更
にＧｌｃＡ５００mgを添加して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更にフィブロネクチン１０μ
g を添加して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更に線維芽細胞増殖因子１０
μg を添加して点眼剤を製造した。
２６mg及びパラオキシ安息香酸プロピル１４mgに滅菌精
製水８０mlを加え、加熱溶解し、当該溶液を室温に戻し
た後に、ＧｌｃＮＡｃ３，０００mgを加えて溶解し、滅
菌精製水を加えて全量を１００mlとした。これを１０ml
ずつ容器に分注して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃ量を５００mgとし、更
にＧｌｃＡ５００mgを添加して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更にフィブロネクチン１０μ
g を添加して点眼剤を製造した。 上記の点眼剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更に線維芽細胞増殖因子１０
μg を添加して点眼剤を製造した。
【００３１】（２）眼軟膏剤 精製ラノリン１０ｇ及び黄色ワセリン８０ｇを合わせ
て加熱融解し、流動パラフィン適量を加えて１００ｇと
し、熱混合物を保温漏斗を用いてろ紙で濾過し、１５０
℃で１時間滅菌した。当該混合物を室温に戻した後、Ｇ
ｌｃＮＡｃ３，０００mg及び保存剤としてパラオキシ安
息香酸メチル１００mgを添加して均一になるように混合
した。当該混合物を１０ｇずつ容器に充填して軟膏剤を
製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃ量を５００mgとし、更
にＧｌｃＡ５００mgを添加して軟膏剤を製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して軟膏剤を製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更にフィブロネクチン１０μ
g を添加して軟膏剤を製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更に線維芽細胞増殖因子１０
μg を添加して軟膏剤を製造した。
て加熱融解し、流動パラフィン適量を加えて１００ｇと
し、熱混合物を保温漏斗を用いてろ紙で濾過し、１５０
℃で１時間滅菌した。当該混合物を室温に戻した後、Ｇ
ｌｃＮＡｃ３，０００mg及び保存剤としてパラオキシ安
息香酸メチル１００mgを添加して均一になるように混合
した。当該混合物を１０ｇずつ容器に充填して軟膏剤を
製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃ量を５００mgとし、更
にＧｌｃＡ５００mgを添加して軟膏剤を製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して軟膏剤を製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更にフィブロネクチン１０μ
g を添加して軟膏剤を製造した。 上記の軟膏剤のＧｌｃＮＡｃをヘパラン硫酸ナトリ
ウム１００mgに変更して、更に線維芽細胞増殖因子１０
μg を添加して軟膏剤を製造した。
【００３２】
【発明の効果】本発明の角膜障害症治癒促進剤により、
難治性角膜障害症を含む角膜障害症の治癒を、効果的か
つ安全に促進することができる。
難治性角膜障害症を含む角膜障害症の治癒を、効果的か
つ安全に促進することができる。
【図１】ＭＴＴ試験法による培養細胞の増殖に対するＧ
ｌｃＮＡｃの影響を示す。
ｌｃＮＡｃの影響を示す。
【図２】ＭＴＴ試験法による培養細胞の増殖に対するＧ
ｌｃＡの影響を示す。
ｌｃＡの影響を示す。
【図３】ヘパラン硫酸、並びにＧｌｃＮＡｃ及びＧｌｃ
Ａの角膜障害症治癒促進効果を示す。
Ａの角膜障害症治癒促進効果を示す。
【図４】ヘパラン硫酸による修復面積に対する影響を示
す。
す。
【図５】ヘパラン硫酸の細胞増殖促進効果に対するフィ
ブロネクチンの影響を示す。
ブロネクチンの影響を示す。
Claims (13)
- 【請求項１】 グリコサミンもしくはその誘導体又は薬
理学的に許容されうるそれらの塩を有効成分として含有
することを特徴とする角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項２】 グリコサミンが、グルコサミン、ガラク
トサミン及びマンノサミンから選択される、請求項１記
載の角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項３】 グリコサミンが、グルコサミンである、
請求項２記載の角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項４】 グリコサミン誘導体が、Ｎ−アシルグリ
コサミン及びＮ−硫酸化グリコサミン誘導体から選択さ
れる、請求項１記載の角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項５】 グリコサミン誘導体が、Ｎ−アシルグリ
コサミンである、請求項４記載の角膜障害症治癒促進
剤。 - 【請求項６】 グリコサミン誘導体が、Ｎ−アセチルグ
リコサミンである、請求項５記載の角膜障害症治癒促進
剤。 - 【請求項７】 グリコサミンもしくはその誘導体又は薬
理学的に許容されうるそれらの塩と共に、その治癒促進
効果増強物質としてウロン酸もしくはその誘導体又は薬
理学的に許容されうるそれらの塩を含有する、請求項１
〜６のいずれか１項記載の角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項８】 ウロン酸が、グルクロン酸又はイズロン
酸である、請求項７記載の角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項９】 硫酸基を有するグリコサミンもしくはそ
の誘導体を構成単糖として有する糖鎖もしくはその誘導
体又は薬理学的に許容されうるそれらの塩を有効成分と
して含有することを特徴とする角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項１０】 硫酸基を有するグリコサミンもしくは
その誘導体を構成単糖として有する糖鎖が、Ｎ−硫酸化
グリコサミンを構成単糖とする糖鎖であることを特徴と
する請求項９記載の角膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項１１】 Ｎ−硫酸化グリコサミンを構成単糖と
する糖鎖が、ヘパラン硫酸である、請求項１０記載の角
膜障害症治癒促進剤。 - 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか一項記載の
角膜障害症治癒促進剤を有効成分として含有する医薬組
成物。 - 【請求項１３】 角膜障害症治癒促進剤の効力増強作用
を有する物質として更にフィブロネクチンを含む、請求
項１２記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09076097A JP4290231B2 (ja) | 1997-04-09 | 1997-04-09 | 角膜障害症治癒促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09076097A JP4290231B2 (ja) | 1997-04-09 | 1997-04-09 | 角膜障害症治癒促進剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008035906A Division JP4942681B2 (ja) | 2008-02-18 | 2008-02-18 | 角膜障害症治癒促進剤 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2001038399A1 (fr) * | 1999-11-24 | 2001-05-31 | Seikagaku Corporation | Procede de traitement des maladies des tissus superficiels |
| JP2004002369A (ja) * | 2002-04-05 | 2004-01-08 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 医薬組成物 |
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| WO2004082673A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Menicon Co. Ltd. | 眼科用液剤組成物 |
| WO2004084915A1 (fr) | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Third Military Medical University, Chinese People's Liberation Army, P.R. Of China | Utilisation de n-acetyl-d-aminoglycosamine dans le traitement d'inflammations non specifiques associees a des facteurs physiques ou chimiques |
| WO2005112948A1 (ja) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Tottori University | 創傷の治療又は処置のための薬剤 |
| US6992073B2 (en) | 2001-02-28 | 2006-01-31 | Third Military Medical University, Chinese People's Liberation Army | Use of N-acetyl-D-glucosamine in the manufacture of a medicament for treating cervical erosion |
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| CN106511268A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-03-22 | 吉林省始祖生物波医学研究院有限公司 | 治疗眼病的溶液及其应用、眼贴及其制作方法 |
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1997
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001038399A1 (fr) * | 1999-11-24 | 2001-05-31 | Seikagaku Corporation | Procede de traitement des maladies des tissus superficiels |
| US6992073B2 (en) | 2001-02-28 | 2006-01-31 | Third Military Medical University, Chinese People's Liberation Army | Use of N-acetyl-D-glucosamine in the manufacture of a medicament for treating cervical erosion |
| JP2004002369A (ja) * | 2002-04-05 | 2004-01-08 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 医薬組成物 |
| WO2004014398A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Third Military Medical University, Chinese People's Liberation Army, P.R. Of China | The use of n-acetyl-d-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection’s treatment and prevention |
| WO2004082673A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Menicon Co. Ltd. | 眼科用液剤組成物 |
| WO2004084915A1 (fr) | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Third Military Medical University, Chinese People's Liberation Army, P.R. Of China | Utilisation de n-acetyl-d-aminoglycosamine dans le traitement d'inflammations non specifiques associees a des facteurs physiques ou chimiques |
| US7345030B2 (en) | 2003-03-27 | 2008-03-18 | Third Military Medical University, Chinese People's Liberation Army, P.R. Of China | Use of n-acetyl-d-aminoglycosamine in treatment of organ lesions related to toxicosis of drugs or chemicals |
| WO2005112948A1 (ja) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Tottori University | 創傷の治療又は処置のための薬剤 |
| JP2006151828A (ja) * | 2004-11-25 | 2006-06-15 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 眼科用組成物 |
| CN106511268A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-03-22 | 吉林省始祖生物波医学研究院有限公司 | 治疗眼病的溶液及其应用、眼贴及其制作方法 |
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