JPH10287655A - ピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】種々の好酸球関連疾患の予防および治療に有用
な化合物およびこれらを有効成分とする医薬を提供す
る、並びに、好酸球抑制剤、抗アレルギー剤および抗喘
息剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 〔式中、ｎは２，３又は４、Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１〜４
アルキル基、Ｃ_２〜５アルコキシアルキル基など、Ｒ^２
は水素原子、Ｃ_２〜５脂肪族アシル基、芳香族アシル基
などを示す〕で表わされるピラゾール誘導体またはその
塩を有効成分とする医薬、並びに好酸球抑制剤、抗アレ
ルギー剤および抗喘息剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピラゾール
誘導体またはその塩並びに種々の好酸球関連疾患の予防
および治療に有用な医薬に関する。また、本発明は好酸
球抑制剤、抗アレルギー剤および抗喘息剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】好酸球の関与する疾患は種々認められて
おり、その治療法としてはその疾患に応じた薬剤やステ
ロイド剤が使用されている。例えば、好酸球の関与が強
く示唆されている気管支喘息を始めとするアレルギー性
疾患の治療には、ヒスタミン受容体拮抗剤、肥満細胞か
らのメディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン拮抗
剤、トロンボキサン拮抗・合成阻害剤等の抗アレルギー
剤や抗炎症効果を有するステロイド剤が用いられ、気管
支喘息では、上記薬剤以外にキサンチン誘導体、β交換
神経受容体刺激剤等の気管支拡張剤が用いられている。
しかしながら、いずれの薬剤についても好酸球を標的と
した薬剤はなく、唯一抗炎症効果を有するステロイド剤
に好酸球抑制作用が認められるだけである。現在ステロ
イド剤は、気管支喘息以外にも好酸球増多症の疾患の患
者に最も効果のある薬剤として使用されている。好酸球
性肺炎、好酸球性筋膜炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎
などでは、好酸球の減少を目安にステロイド剤が投与さ
れている。

【０００３】またその他の治療法として、好酸球性肉芽
腫などでは腫瘤の摘出や放射線療法が、好酸球増多症で
は化学療法剤、抗凝血薬、抗血小板薬が、さらには白血
球除去や血漿交換法も試みられている。しかしながら上
述したステロイド剤の抑制作用は好酸球のみならず種々
の細胞に対しても非特異的に作用することや、ステロイ
ド依存性や種々の副作用が問題となっており使用する際
に制約があることは周知となっているため、好酸球関連
疾患治療の場においては好酸球を特異的に抑制し、かつ
副作用の軽減が期待できる薬剤の開発が切望されてい
る。

【０００４】

【発明が解決しよとする課題】本発明は、このような好
酸球関連疾患の治療および治療研究の現状を鑑み、好酸
球を特異的に抑制する作用を有し、種々の好酸球関連疾
患の予防および治療に有用な化合物およびこれらを有効
成分とする医薬を提供することを課題とする。また、本
発明は、好酸球抑制剤、抗アレルギー剤および抗喘息剤
を提供することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、本発明の
ピラゾール誘導体が好酸球抑制作用を有し、その特異的
な好酸球抑制作用により好酸球関連疾患に優れた治療効
果を有することを見い出し、本発明を完成するにいたっ
た。

【０００６】本発明は、一般式（Ｉ）

【化３】 （式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ¹ は水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシ
アルキル基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原
子、ニトロ基もしくはアミノ基で置換されてもよいフェ
ニル基であり、Ｒ²は水素原子、炭素数２〜５の脂肪族
アシル基、芳香族アシル基、炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基、アラルキロキシカルボニル基、炭素数３
〜６のアルコキシオキサリル基、芳香族スルホニル基ま
たは−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨＲ³ （式中、Ｘは酸素原子または
硫黄原子であり、Ｒ³ は水素原子、アラルキル基、炭素
数１〜４のアルキル基、芳香族アシル基、炭素数５〜７
のシクロアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基、炭素数２〜５のアルキルチオカルボニル基、炭
素数４〜７のアルケニロキシカルボニル基、アラルキロ
キシカルボニル基、炭素数３〜６のアルコキシカルボニ
ルアルキル基、芳香族スルホニル基、ナフチル基または
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基もしくは炭素
数１〜４のアルキルチオ基で置換されてもよいフェニル
基である。）である。）で表わされるピラゾール誘導体
またはその塩を有効成分とする医薬、好酸球抑制剤、抗
アレルギー剤および抗喘息剤並びに一般式（Ｉ’）

【化４】 （式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ¹ は水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシ
アルキル基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原
子、ニトロ基もしくはアミノ基で置換されてもよいフェ
ニル基であり、Ｒ²は水素原子、炭素数２〜５の脂肪族
アシル基、芳香族アシル基、炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基、アラルキロキシカルボニル基、炭素数３
〜６のアルコキシオキサリル基、芳香族スルホニル基ま
たは−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨＲ³ （式中、Ｘは酸素原子または
硫黄原子であり、Ｒ³ は水素原子、アラルキル基、炭素
数１〜４のアルキル基、芳香族アシル基、炭素数５〜７
のシクロアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基、炭素数２〜５のアルキルチオカルボニル基、炭
素数４〜７のアルケニロキシカルボニル基、アラルキロ
キシカルボニル基、炭素数３〜６のアルコキシカルボニ
ルアルキル基、芳香族スルホニル基、ナフチル基または
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基もしくは炭素
数１〜４のアルキルチオ基で置換されてもよいフェニル
基である。）である。ただし、ｎが３、Ｒ¹ およびＲ²
が共に水素原子である場合、ｎが２、Ｒ¹ が炭素数１〜
４のアルキル基、Ｒ² が水素原子である場合およびｎが
３、Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² が−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ³ であ
り、かつＲ³ がトリフルオロメチル基、メトキシ基もし
くはメチルチオ基で置換されたフェニル基である場合を
除く。）で表わされるピラゾール誘導体またはその塩を
提供する。

【０００７】上記一般式（Ｉ）および（Ｉ’）におい
て、「炭素数１〜４のアルキル基」としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基などがあげられる。好ましくはメチル基、エ
チル基である。「炭素数２〜５のアルコキシアルキル
基」としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、
ｎ−プロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基などが
あげられる。好ましくはメトキシメチル基である。「炭
素数２〜５の脂肪族アシル基」としては、ホルミル基、
アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基など
があげられる。好ましくはアセチル基である。「芳香族
アシル基」としては、ベンゾイル基、トルオイル基など
があげられる。好ましくはベンゾイル基である。「炭素
数２〜５のアルコキシカルボニル基」としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキ
シカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基などがあげられる。好ましくは
エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基である。「アラルキロキシカルボニル基」としては、
ベンジロキシカルボニル基などがあげられる。「炭素数
３〜６のアルコキシオキサリル基」としては、メトキシ
オキサリル基、エトキシオキサリル基、ｎ−プロポキシ
オキサリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル基などが
あげられる。「芳香族スルホニル基」としては、フェニ
ルスルホニル基、トルエンスルホニル基などがあげられ
る。好ましくはトルエンスルホニル基である。「アラル
キル基」としては、ベンジル基などがあげられる。「炭
素数５〜７のシクロアルキル基」としては、シクロヘキ
シル基、シクロペンチル基などがあげられる。好ましく
はシクロヘキシル基である。「炭素数２〜５のアルキル
チオカルボニル基」としては、メチルチオカルボニル
基、エチルチオカルボニル基、ｎ−プロピルチオカルボ
ニル基、ｎ−ブチルチオカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルチオカルボニル基などがあげられる。「炭素数４〜７
のアルケニロキシカルボニル基」としては、アリロキシ
カルボニル基などがあげられる。「炭素数３〜６のアル
コキシカルボニルアルキル基」としては、メトキシカル
ボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｎ−プ
ロポキシカルボニルメチル基、ｎ−ブトキシカルボニル
メチル基などがあげられる。好ましくはエトキシカルボ
ニルメチル基である。「炭素数１〜４のアルコキシ基」
としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などがあげられる。好ましく
はメトキシ基、エトキシ基である。「炭素数１〜４のア
ルキルチオ基」としては、メチルチオ基、エチルチオ
基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ
基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基があげられる。好ましくは
メチルチオ基である。「ハロゲン原子」としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられ
る。好ましくは塩素原子、臭素原子である。

【０００８】本発明の一般式（Ｉ）および（Ｉ’）で表
される化合物は、以下の一般式（Ｉ”）または（Ｉ'''
）で示される構造をもとりうるので、それらのいずれ
の化合物も本発明に含まれる。

【化５】

【０００９】本発明のピラゾール誘導体の塩としては、
薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの
無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩
などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属との塩、マグネシウム塩、カルシウム塩な
どのアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。

【００１０】一般式（Ｉ）で表される本発明のピラゾー
ル誘導体の具体例を以下の表１に示す。しかし、本発明
はこれらの例示化合物に限定されるものではない。

【００１１】

【表１】

【表２】

【表３】

【００１２】

〔製法Ａ〕

【化６】 （式中、ｎ、Ｒ¹ 、ＸおよびＲ³ は前記と同じであり、
Ｒ⁴ は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基またはア
ラルキロキシカルボニル基を表す。） （ａ）一般式（Ｉ）においてＲ² が炭素数２〜５のアル
コキシカルボニル基またはアラルキロキシカルボニル基
である化合物の製法 一般式（ＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ヒド
ラジンと反応させることにより一般式（Ｉａ）で示され
る化合物を製造することができる。本反応で使用できる
不活性溶媒としては、この種の反応を著しく阻害しない
ものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの脂肪族もし
くは芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの
ニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノールな
どのアルコール類または水あるいはこれらの有機溶媒と
水の混合物があげられる。本反応は、一般式（ＩＩ）で
示される化合物１モルに対してヒドラジン１〜５モルを
使用する。本反応は無塩基でも進行するが、必要に応じ
て塩基を使用することができる。塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジ
ン、トリエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基があげら
れる。反応温度は通常−９０〜２００℃、好ましくは、
０〜１２０℃である。反応時間は１〜１５時間の範囲か
ら適宜選択すればよい。

【００１３】（ｂ）一般式（Ｉ）においてＲ² が水素原
子である化合物の製法 一般式（Ｉａ）で示される化合物を酸と反応させること
により、一般式（Ｉｂ）で示される化合物を製造するこ
とができる。使用される酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの無機酸またはトルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸な
どの有機酸があげられる。本反応は、一般式（Ｉａ）で
示される化合物１モルに対して酸１〜１０モルを使用す
る。本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒
を使用できる。本反応で使用できる溶媒としては、この
種の反応を著しく阻害しないものであれば特に限定され
ないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの脂肪族または芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類があげられる。反応温度は通常−９０〜２
００℃、好ましくは、０〜１２０℃である。反応時間は
０.５〜１５時間の範囲から適宜選択すればよい。

【００１４】（ｃ）一般式（Ｉ）においてＲ² が−Ｃ
（＝Ｘ）ＮＨＲ³ である化合物の製法 一般式（Ｉｂ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で
示される化合物を不活性溶媒中、反応させることにより
一般式（Ｉｃ）で示される化合物を製造することができ
る。本反応で使用できる不活性溶媒としては、この種の
反応を著しく阻害しないものであれば特に限定されない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエンなどの脂肪族または芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類があげられる。本反応
は、一般式（Ｉｂ）で示される化合物１モルに対して一
般式（ＩＩＩ）で示される化合物１モルを使用する。本
反応は無塩基でも進行するが、必要に応じて塩基を使用
できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ムなどの無機塩基またはピリジン、トリエチルアミン、
ＤＢＵなどの有機塩基があげられる。反応温度は通常−
９０〜２００℃、好ましくは、０〜１２０℃である。反
応時間は０.５〜１５時間の範囲から適宜選択すればよ
い。

【００１５】〔製法Ｂ〕一般式（Ｉ）においてＲ³ が水
素原子である化合物の製法

【化７】 （式中、ｎ、Ｒ¹ およびＸは前記と同じであり、Ｒ⁵ は
炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基またはアラルキ
ロキシカルボニル基を表す。） 一般式（Ｉｄ）で示される化合物を塩基存在下、不活性
溶媒中加水分解反応に付すことにより、一般式（Ｉｅ）
で示される化合物を製造することができる。使用される
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の無機塩基があげられる。塩基の量は一般式（Ｉｄ）で
示される化合物１モルに対して、１〜１０モルを使用す
る。本反応で使用できる不活性溶媒としては、この種の
反応を著しく阻害しないものであれば特に限定されない
が、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類または水あるいはこれらの有機溶媒と水
の混合物があげられる。反応温度は通常０〜２００℃、
好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１〜１
５時間の範囲から適宜選択すればよい。

【００１６】〔製法Ｃ〕一般式（Ｉ）においてＲ² が炭
素数２〜５の脂肪族アシル基、芳香族アシル基または炭
素数３〜６のアルコキシオキサリル基である化合物の製
法

【化８】 （式中、ｎおよびＲ¹ は前記と同じであり、Ｒ⁶ は炭素
数２〜５の脂肪族アシル基、芳香族アシル基または炭素
数３〜６のアルコキシオキサリル基を表す。） 一般式（Ｉｂ）で示される化合物を塩基存在下、酸無水
物または酸ハロゲン化物と反応させることにより一般式
（Ｉｆ）で示される化合物を製造することができる。使
用される塩基としては、通常、塩基として作用するもの
であれば特に限定されないが、例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの第３級アミンの有機塩基があげられ
る。本反応は、一般式（Ｉｂ）で示される化合物１モル
に対して酸無水物もしくは酸ハロゲン化物１モルを使用
する。本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶
媒を使用できる。本反応で使用できる溶媒としては、こ
の種の反応を著しく阻害しないものであれば特に限定さ
れないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの脂肪族または芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類があげられる。反応温度は通常−９０〜２００℃、
好ましくは、０〜１２０℃である。反応時間は０.５〜
１５時間の範囲から適宜選択すればよい。

【００１７】〔製法Ｄ〕一般式（Ｉ）においてＲ² が芳
香族スルホニル基である化合物の製法

【化９】 （式中、ｎおよびＲ¹ は前記と同じであり、Ｒ⁷ は芳香
族スルホニル基を表す。） 一般式（ＩＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、ヒド
ラジンと反応させることにより一般式（Ｉｇ）で示され
る化合物を製造することができる。本反応で使用できる
不活性溶媒としては、この種の反応を著しく阻害しない
ものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの脂肪族もし
くは芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの
ニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノールな
どのアルコール類または水あるいはこれらの有機溶媒と
水の混合物があげられる。本反応は、一般式（ＩＶ）で
示される化合物１モルに対してヒドラジン１〜５モルを
使用する。本反応は無塩基でも進行するが、必要に応じ
て塩基を使用できる。塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジン、トリ
エチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基があげられる。反
応温度は通常−９０〜２００℃、好ましくは、０〜１２
０℃である。反応時間は１〜１５時間の範囲から適宜選
択すればよい。

【００１８】〔製法Ｅ〕一般式（Ｉ）においてＲ³ がア
ミノ基で置換されたフェニル基である化合物の製法

【化１０】 （式中、ｎ、Ｒ¹ およびＸは前記と同じである。） 一般式（Ｉｈ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元
反応に付すことにより、一般式（Ｉｉ）で示される化合
物を製造することができる。本反応は、ニトロ基をアミ
ノ基に還元する慣用の手段を用いることができるが、ス
ズ、亜鉛、鉄、白金などの金属を用いて中性〜弱酸性で
反応を行うのが好ましく、例えば、亜鉛と塩化カルシウ
ム、酸化白金または鉄と酢酸などを用いる方法があげら
れる。本反応で使用できる不活性溶媒としては、この種
の反応を著しく阻害しないものであれば特に限定されな
いが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエンなどの脂肪族もしくは芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類、メタノール、
エタノール、プロパノールなどのアルコール類または水
あるいはこれらの有機溶媒と水の混合物があげられる。
反応温度は通常−９０〜２００℃、好ましくは、０〜１
２０℃である。反応時間は１〜１５時間の範囲から適宜
選択すればよい。

【００１９】〔製法Ｆ〕一般式（Ｉ）においてＲ¹ がア
ミノ基で置換されたフェニル基である化合物の製法

【化１１】 （式中、ｎおよびＲ² は前記と同じである。） 一般式（Ｉｊ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元
反応に付すことにより、一般式（Ｉｋ）で示される化合
物を製造することができる。本反応は、ニトロ基をアミ
ノ基に還元する慣用の手段を用いることができるが、ス
ズ、亜鉛、鉄、白金などの金属を用いて中性〜弱酸性で
反応を行うのが好ましく、例えば、亜鉛と塩化カルシウ
ム、酸化白金または鉄と酢酸などを用いる方法があげら
れる。本反応で使用できる不活性溶媒としては、この種
の反応を著しく阻害しないものであれば特に限定されな
いが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエンなどの脂肪族もしくは芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類、メタノール、
エタノール、プロパノールなどのアルコール類または水
あるいはこれらの有機溶媒と水の混合物があげられる。
反応温度は通常−９０〜２００℃、好ましくは、０〜１
２０℃である。反応時間は１〜１５時間の範囲から適宜
選択すればよい。

【００２０】〔製法Ｇ〕一般式（Ｉ）においてＲ³ がカ
ルボキシル基で置換されたフェニル基である化合物の製
法

【化１２】 （式中、ｎ、Ｒ¹ およびＸは前記と同じであり、Ｒ⁸ は
炭素数１〜４のアルキル基を表す。） 一般式（Ｉｌ）で示される化合物を塩基存在下、不活性
溶媒中加水分解反応に付すことにより、一般式（Ｉｍ）
で示される化合物を製造することができる。使用される
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の無機塩基があげられる。塩基の量は一般式（Ｉｌ）で
示される化合物１モルに対して、１〜１０モルを使用す
る。本反応で使用できる不活性溶媒としては、この種の
反応を著しく阻害しないものであれば特に限定されない
が、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類または水あるいはこれらの有機溶媒と水
の混合物があげられる。反応温度は通常０〜２００℃、
好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１〜１
５時間の範囲から適宜選択すればよい。

【００２１】上記の製法により製造される化合物は、い
ずれも常法により単離精製することができる。また、製
法Ａ、ＥまたはＦで製造される化合物は、反応化合物の
種類、反応条件または単離、精製の条件により、塩酸
塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩の形を
取りうる。このような場合、塩の形のまま次の反応に用
いるか、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基
またはその水溶液を加え、遊離化合物として用いること
ができる。

【００２２】一般式（Ｉ）の式中、ｎが３、Ｒ¹ および
Ｒ² が共に水素原子である化合物は、P.M.Quan,Louis
D.Quin, J.Org.Chem.,31,2487(1966)に、ｎが２、Ｒ¹
が炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ² が水素原子である化
合物は、特公昭４９−２０７８３号に開示されている。
また、ｎが３、Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² が−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ
ＨＲ³ であり、かつＲ³ がトリフルオロメチル基、メト
キシ基もしくはメチルチオ基で置換されたフェニル基で
ある化合物は試薬として市販されている。しかし、いず
れも好酸球抑制作用を有することを示唆する開示はな
い。

【００２３】本発明のピラゾール誘導体またはその塩
は、すぐれた好酸球抑制作用を有しており、それらを有
効成分として好酸球抑制剤、抗アレルギー剤または抗喘
息剤とすることができ、種々の好酸球関連疾患の予防お
よび治療に広く適用することができる。好酸球関連疾患
としては、以下のＡ〜Ｄのものがあげられる。 Ａ．アレルギー性疾患：例えば、慢性気管支喘息、アレ
ルギー性の鼻炎、皮膚疾患および結膜炎、花粉症、薬剤
および食物アレルギー、アレルギー性気管支肺真菌症、
アレルギー性肉芽腫性血管炎など。 Ｂ．肺好酸球増多症：例えば、真菌感染症および寄生虫
感染症に伴う肺好酸球増多症、気管支中心性肉芽腫症、
薬剤性肺炎、単純性肺好酸球増多症、慢性および急性好
酸球性肺炎、サルコドーシスなど。 Ｃ．好酸球増加をきたす皮膚疾患：例えば、自己免疫性
水泡症、膠原病とその類症、寄生虫感染などの動物性皮
膚疾患、妊娠性疱疹等妊娠に関連する皮膚疾患、肉芽腫
性および腫瘍性皮膚疾患など。 Ｄ．好酸球増多を伴う造血器腫瘍：例えば、急性および
慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキン病、
非ホジキンリンパ腫、木村病（好酸球性リンパ濾胞様構
造増生肉芽腫）など。 Ｅ．その他の好酸球関連疾患：例えば、好酸球性血管性
浮腫、好酸球性膀胱炎、春季カタル、好酸球浸潤を伴う
自己免疫疾患、好酸球性筋膜炎、多発性動脈周囲炎な
ど。

【００２４】本発明の医薬は、これらの好酸球関連疾患
に対して広く適用することができ、また、ここに例示さ
れていない疾患に対しても、好酸球の抑制が現在または
将来必要とされる場合であれば、本発明の医薬を適用す
ることができる。

【００２５】本発明の医薬は、経口または非経口により
投与することができ、全身投与型であっても局所投与型
であっても良い。また、剤型も特に制限されず、投与経
路に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、
カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、
液剤、シロップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ロー
ション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、
点眼剤、注射剤などが挙げられる。所望によりこれらの
製剤に、有機または無機の固体あるいは液体の賦形剤、
補助物質、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他
薬理学的に許容される各種添加剤を配合することができ
る。

【００２６】本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療ま
たは予防の目的、患者の性別、体重、年齢、健康状態、
疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種
々の条件により適宜決定する。本発明のピラゾール誘導
体の１日当たりの投与量として概ね０．０１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲である。

【００２７】なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、
飼育下または野生動物などの温血動物における好酸球関
連疾患の治療に使用しても良い。この場合の剤型および
投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決
定することができる。

【００２８】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明の化合物および
製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記
載によって限定的に解釈されるものではない。なお、融
点はＭＰ−５００Ｄ（(株)柳本製作所製）で測定し、 ¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
を内部標準として使用し、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペク
トルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子(株)製）で測定
し、δ値はｐｐｍで示した。

【００２９】実施例１ａ ４−（３−アミノプロピル）−３−ヒドロキシピラゾー
ルの製造 J.Org.Chem., 31,2487(1966)に開示されている方法によ
り４−（３−アミノプロピル）−３−ヒドロキシピラゾ
ールを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ値：1.60-1.75(2H, m), 2.15-
2.25(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 7.07(1H, s).

【００３０】実施例１ｂ エチル Ｎ’−［３−（３−ヒドロキシ−４−ピラゾリ
ル）プロピル］チオウレイドカルボキシラートの製造

【化１３】 実施例１ａで得られた４−（３−アミノプロピル）−３
−ヒドロキシピラゾール２００ｍｇをジオキサン２４ｍ
ｌに懸濁させ、室温下、エトキシカルボニルイソチオシ
アネート０．２ｍｌを加えた。６５℃にて２時間攪拌
後、減圧下結晶が析出するまで溶媒を留去した。得られ
た固体をエタノールで洗浄し、エチルＮ’−［３−（３
−ヒドロキシ−４−ピラゾリル）プロピル］チオウレイ
ドカルボキシラート２９２ｍｇを得た。 融点：１７０〜１７２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.22(3H, t), 1.7
6(2H, dt), 2.27(2H, t), 3.45-3.70(2H, m), 4.15(2H,
q), 7.23(1H, s).

【００３１】以下実施例１ｂと同様にして実施例２〜４
３を製造した。得られた化合物の物性値を表２に示す。

【表４】

【表５】

【表６】

【００３２】実施例４４ tert−ブチル Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシ−５−メ
チル−４−ピラゾリル）エチル］カルバマートの製造

【化１４】 エチル ２−アセチル−４−tert−ブトキシカルボニル
アミノブタナート２．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解
し、ヒドラジン−水和物０．４３ｍｌを滴下した。６５
℃にて３時間攪拌後、減圧下結晶が析出するまで溶媒を
留去した。得られた個体をベンゼンで洗浄し、tert−ブ
チル Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−４
−ピラゾリル）エチル］カルバマート１.８ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.37(9H, s), 2.0
3(3H, s), 2.29(2H, t), 2.90-2.95(2H, m), 6.60-6.80
(1H, m).

【００３３】実施例４５ ４−（２−アミノエチル）−３−ヒドロキシ−５−メチ
ルピラゾール・トリフルオロ酢酸塩の製造

【化１５】 実施例４４で得られた化合物５００ｍｇにトリフルオ酢
酸０．６ｍｌを室温にて滴下した。１時間攪拌後、減圧
下トリフルオ酢酸を留去することにより４−（２−アミ
ノエチル）−３−ヒドロキシ−５−メチルピラゾールを
トリフルオロ酢酸塩として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：2.15(3H, s), 2.5
6(2H, t), 2.75-3.00(2H, m).

【００３４】実施例４６ ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−［２−［Ｎ’−（３
−トリフルオロメチルフェニル）チオウレイド］エチ
ル］ピラゾールの製造

【化１６】 実施例４５で得られた化合物５３０ｍｇをエタノール５
ｍｌに溶解し、室温下、トリエチルアミン０．４２ｍｌ
および３−トリフルオロメチルフェニル イソチオシア
ネート０．２５ｍｌを滴下した。１５時間攪拌後、減圧
下溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１：４
９）留分より３−ヒドロキシ−５−メチル−４−［２−
［Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）チオウレ
イド］エチル］ピラゾール３２４ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：2.08(3H, s), 2.4
0-2.65(2H, m), 3.40-3.70(2H, m), 7.39(1H, d), 7.52
(1H, t), 7.67(1H, dd), 7.99(1H,s).

【００３５】以下実施例４４、４５および４６と同様に
して実施例４７〜６２を製造した。得られた化合物の物
性値を表３に示す。

【表７】

【表８】

【００３６】実施例６３ ３−ヒドロキシ−４−（３−チオウレイドプロピル）ピ
ラゾールの製造

【化１７】 実施例１ｂで得られた化合物１５０ｍｇに１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．９ｍｌを加えた。２時間加熱還流
後、１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルにて抽
出した。有機層は硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。ついで残留物を、酢酸エチル−ヘキサン
にて再結晶することにより、３−ヒドロキシ−４−（３
−ウレイドプロピル）ピラゾール３１ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.60-1.80(2H,
m), 2.24(2H, t), 3.20-3.60(2H, m), 7.22(1H, s).

【００３７】実施例６４ ４−（３−アセチルアミノプロピル）−３−ヒドロキシ
ピラゾールの製造

【化１８】 実施例１ａで得られた４−（３−アミノプロピル）−３
−ヒドロキシピラゾール３００ｍｇをピリジン６ｍｌに
溶解し、室温下無水酢酸０．２４ｍｌを加えた。２時間
攪拌後、減圧下ピリジンを留去した。残留物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロ
ロホルム（１：４）留分より４−（３−アセチルアミノ
プロピル）−３−ヒドロキシピラゾール１６９ｍｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.56(2H, dt), 1.
79(3H, s), 2.22(2H, t), 2.95-3.05(2H, m), 7.19(1H,
s).

【００３８】実施例６５ ４−（３−ベンゾイルアミノプロピル）−３−ヒドロキ
シピラゾールの製造

【化１９】 実施例１ａで得られた４−（３−アミノプロピル）−５
−ヒドロキシピラゾールと安息香酸無水物を用いて、実
施例６４と同様の反応により４−（３−ベンゾイルアミ
ノプロピル）−３−ヒドロキシピラゾールを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.71(2H, dt), 2.
29(2H, t), 3.20-3.45(2H, m), 7.23(1H, s), 7.35-7.6
5(3H, m), 7.70-7.90(2H, m), 8.30-8.55(1H, m).

【００３９】実施例６６ エチル Ｎ’−［３−（３−ヒドロキシ−４−ピラゾリ
ル）プロピル］オキサマートの製造

【化２０】 実施例１ａで得られた４−（３−アミノプロピル）−３
−ヒドロキシピラゾール１００ｍｇをピリジン６ｍｌに
溶解し、ついでクロログリオキシル酸エチル１１６ｍｇ
を１，２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、室温下滴下
した。２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残留物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル−クロロホルム（１：１０）留分よりエチル Ｎ’−
［３−（３−ヒドロキシ−４−ピラゾリル）プロピル］
オキサマート８１ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.27(3H, t), 1.6
4(2H, dt), 2.23(2H, t), 3.00-3.30(2H, m), 4.22(2H,
q), 7.21(1H, s).

【００４０】実施例６７ ３−ヒドロキシ−５−メチル−［３−（４−メチルフェ
ニルスルホニルアミノ）プロピル］ピラゾールの製造

【化２１】 エチル ２−アセチル−５−（４−メチルフェニルスル
ホニルアミノ）ペンタナートを用いて、実施例４４と同
様の方法により３−ヒドロキシ−５−メチル−［３−
（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）プロピル］ピ
ラゾールを得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.43(2H, dt), 1.
96(3H, s), 2.12(2H, t), 2.38(3H, s), 2.55-2.75(2H,
m), 7.38(2H, d), 7.65(2H, d).

【００４１】実施例６８ ４−［３−［Ｎ’−（３−アミノフェニル）ウレイド］
プロピル］−３−ヒドロキシピラゾールの製造

【化２２】 実施例３７で得られた化合物５０ｍｇをメタノールに溶
解し、酸化白金３．８ｍｇを加え水素雰囲気下、５時間
攪拌後不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残留物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ール−クロロホルム（１：４）留分より４−［３−
［Ｎ’−（３−アミノフェニル）ウレイド］プロピル］
−３−ヒドロキシピラゾール３５ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.59(2H, dt), 2.
26(2H, t), 3.00-3.15(2H, m), 4.80-5.00(2H, br s),
6.02-6.11(2H, m), 6.49(1H, d), 6.60-6.70(1H, m),
6.81(1H, t), 7.22(1H, s), 8.10(1H, s).

【００４２】実施例６９ ベンジル Ｎ’−［３−［５−（３−アミノフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−ピラゾリル］カルバマートの製
造

【化２３】 実施例５７で得られた化合物１００ｍｇをメタノールに
溶解し、酸化白金１２ｍｇを加え水素雰囲気下、５時間
攪拌後不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残留物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ール−クロロホルム（３：９７）留分よりベンジル
Ｎ’−［３−［５−（３−アミノフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−ピラゾリル］カルバマート６５ｍｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.50-1.65(2H,
m), 2.37(2H, t), 2.90-3.10(2H, m), 4.99(2H, s), 6.
45-6.70(3H, m), 6.90-7.40(6H, m).

【００４３】実施例７０ ４−［Ｎ’−［３−（３−ヒドロキシ−４−ピラゾリ
ル）プロピル］ウレイド］安息香酸の製造

【化２４】 実施例３９で得られた化合物１５０ｍｇに１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．９ｍｌを加えた。２時間加熱還流
後、１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とした。析出する結晶を
水およびベンゼンで洗浄し、４−［Ｎ’−［３−（３−
ヒドロキシ−４−ピラゾリル）プロピル］ウレイド］安
息香酸１０９ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ値：1.62(2H, dt), 2.
27(2H, t), 3.10(2H, dd), 6.31(1H, dd), 7.22(1H,
s), 7.48(2H, d), 7.80(2H, d), 8.31(1H, s).

【００４４】〔試験例〕つぎに、本発明のピラゾール誘
導体がすぐれた好酸球抑制作用を有することおよびその
活性が好酸球特異的であることを試験例をあげて説明す
る。本発明の化合物について、(１)モルモット好酸球か
らのＥＰＯ（EosinophilPeroxydase）遊離抑制作用、
(２)モルモット好酸球ＥＰＯの酵素活性に対する直接作
用、(３)ラット肥満細胞からのヒスタミン遊離に対する
作用、(４)モルモット即時型喘息モデルに対する作用、
(５)モルモット気道上皮細胞に対する増殖抑制作用につ
いての試験を実施した。以下に試験方法および結果につ
いて記す。

【００４５】試験例１：モルモット好酸球からのＥＰＯ
遊離抑制作用 Sephadex G-200（ファルマシア社製）（３ｍｇ／ｋｇ）
を静脈内投与して好酸球を誘導させたハートレー系雄性
モルモットの肺胞洗浄後、パーコール(Parcoll)密度勾
配遠心分離法により採集した好酸球を試験に用いた。好
酸球を５×１０⁵ ｃｅｌｌｓ／２００μｌにハンクス(H
anks )緩衝液で調製後、ここに試験物質を添加し、３７
℃で５分間インキュベートした。その後、ｆＭＬＰ（Fo
rmyl-methionyl leucil phenylalanine ）１μＭ（最終
濃度）を添加し、１０分間反応させた。タイロード（Ty
rode）液（Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺不含）２００μｌを入れ反応
を停止し、遠心上清をプレインキュベートした。その
後、１％過酸化水素を含む１０ｍＭｏ−フェニレンジア
ミン（ＯＰＤ）液２００μｌを添加し、酵素反応を行っ
た。５分後に４Ｎ硫酸１３３．３μｌを添加して反応を
停止し、分光光度計（大日本製薬(株)製）を用いて波長
４９２ｎｍの吸光度を測定した。吸光度から好酸球１０
⁶ 個当たりのＥＰＯ遊離量を算出し、ｆＭＬＰ刺激した
好酸球からのＥＰＯ遊離量をコントロールとしたときの
試験物質のＥＰＯ遊離抑制率（％）を算出した。その結
果を表４に示す。

【００４６】

【表９】 試験例１の結果より、本発明の化合物がモルモット好酸
球からのＥＰＯ遊離を強く抑制することが確認された。

【００４７】試験例２：モルモット好酸球ＥＰＯの酵素
活性に対する直接作用 試験例１と同様の方法で得られた好酸球を５×１０⁶ ｃ
ｅｌｌｓ／ｍｌの細胞浮遊液とし、−２０℃で凍結後、
再融解し、遠心上清をモルモット好酸球ＥＰＯ酵素標品
とした。酵素標品液１００μｌを試験管に分注し、試験
物質を添加後、１％過酸化水素を含む１０ｍＭＯＰＤ液
２００μｌを入れて酵素反応を行った。５分後に４Ｎ硫
酸１３３．３μｌを加えて反応を停止し、試験例１と同
様に吸光度を測定し、試験物質によるＥＰＯ酵素活性阻
害率（％）を算出した。なお、試験物質は最終濃度１０
μＭとし、陽性対照として３−アミノ−１，２，４−ト
リアゾール（ＡＴＡと略す）（最終濃度３ｍＭ）を用い
た。結果を表５に示す。

【００４８】表５ ──────────────── 実施例 阻害率（％） ──────────────── １ａ ４．０ １ｂ ４．３ ２８ ３．７ ４０ ５．４ ４９ ４．５ ＡＴＡ ９５．１ ────────────────

【００４９】試験例２の結果より、本発明の化合物がＥ
ＰＯ遊離抑制作用を明らかに有する濃度において、モル
モット好酸球ＥＰＯの酵素活性に対する直接作用は認め
られなかった。従って、本発明の化合物は、ＥＰＯ酵素
を直接的に抑制することなく好酸球からのＥＰＯ遊離を
抑制することが確認された。

【００５０】試験例３：ラット腹腔肥満細胞からのヒス
タミン遊離に対する作用 抗ＤＮＰ−ＯＡ(ovalbumin) ラット血清を腹腔内投与し
たウィスター系雄性ラット（体重２００ｇ程度）の腹腔
内から肥満細胞を採集した。この肥満細胞を０．１％Ｂ
ＳＡタイロード液にて３．７５×１０⁵ ｃｅｌｌｓ／ｍ
ｌに調製し、４００μｌづつ分注し、３７℃で１０分間
インキュベート後、試験物質を添加して３０秒間反応さ
せた。ここに抗原液（ＤＮＰ−ＯＡ）５０μｌを加えて
３７℃で１０分間反応後、タイロード液（Ｃａ²⁺、Ｍｇ
²⁺不含）１ｍｌを添加して氷水中に浸して反応を停止し
た。遠心上清を４Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ抽出
後、ブタノール抽出した。このブタノール層を０．１Ｎ
塩酸溶液内に入れ、振とう後に塩酸層５００ｍｌを得
た。ここに１Ｎ水酸化ナトリウム０．４ｍｌを加え、１
％ｏ−フタルアルデヒド（ＯＰＴ）液０．１ｍｌを添加
し振とう後、氷水中に浸した。４５分後に２Ｍクエン酸
０．２ｍｌを添加して反応を停止した。これを蛍光光度
計（ＥＸ：３５１，ＥＭ：４４１、日立製作所製）で測
定し、ヒスタミン遊離量を算出した。総ヒスタミン量
（Ｔ）、抗原非刺激のヒスタミン量（Ｓｐ）および抗原
刺激のヒスタミン量（Ｈ）から次式によりヒスタミン遊
離率（％）を求めた。 ヒスタミン遊離率（％）＝ （Ｈ−Ｓｐ）／Ｔ さらに、試験物質無添加群のヒスタミン遊離率を１００
％とし、試験物質添加群のヒスタミン遊離抑制率（％）
を算出した。陽性対照としてＤＳＣＧ１０μＭを用い
た。結果を表６に示す。

【００５１】 表６ ──────────────────────── 実施例 濃度(μＭ) 抑制率(％) ──────────────────────── １ｂ ０．３ ３３．９ １ ３７．１ ３ ３４．９ １０ ４１．６ ＤＳＣＧ １０ ８６．９ ────────────────────────

【００５２】試験例３より、本発明の化合物は、ラット
腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離に対して強い抑制作
用を示さないことが確認された。従って、本発明の化合
物は、肥満細胞などに代表される生体の初期防御機構に
関わる細胞の活性化を抑制せずに、好酸球を特異的に抑
制することが明らかにされた。

【００５３】試験例４：モルモット即時型喘息モデルに
対する作用 試験前日に受動感作したモルモットに抗原（１％ＯＡ）
を３分間吸入させた。吸入終了後３〜６分間の気道抵抗
値を測定し、その最大値付近の平均値（２０呼吸以上）
を即時型喘息反応時の気道抵抗値とした。試験物質は抗
原吸入５分前に耳静脈より投与した。溶媒投与群と薬物
投与群の気道抵抗上昇値の差より抑制率を算出した。結
果を表７に示す。

【００５４】 表７ ─────────────────────────────── 実施例 用量（ｍｇ／ｋｇ） 即時型喘息反応抑制率（％） ─────────────────────────────── １ｂ ０．１ ２２．０ ０．３ ３３．１ １．０ ５３．０ ───────────────────────────────

【００５５】試験例４より、好酸球機能抑制作用を有す
る本発明の化合物は、モルモット即時型喘息モデルにお
いて強い抗喘息作用を有することを確認した。

【００５６】試験例５：モルモット気道上皮細胞に対す
る増殖抑制作用 モルモット気管をプロテアーゼ処理し、モルモット気道
上皮細胞を得た。１９９培養液にて３×１０⁴ ｃｅｌｌ
ｓ／ｍｌの細胞浮遊液として、９６ウェルのプレート
に、細胞浮遊液０．１ｍｌを播種し、５％ＣＯ₂ インキ
ュベーターで培養した。培養７２時間後、試験物質（１
０〜０．１ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加した。７２時
間５％ＣＯ₂ インキュベーター内で培養し、ＭＴＴ法に
て細胞増殖を測定した。試験結果はブランクの平均吸光
度を求め、コントロールおよび試験物質の吸光度から引
き、それぞれの平均値および２ＳＤを算出した。試験結
果の判定は、 （試験物質の平均値＋２ＳＤ）−コントロールの平均値
＜０かつ （試験物質の平均値−２ＳＤ）−コントロールの平均値
＜０ であった場合に細胞増殖抑制作用ありとした。その結
果、実施例１ｂの化合物は０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの用
量でモルモット気道上皮細胞の増殖に対して抑制作用は
認められず、細胞毒性を有さないことを確認した。

【００５７】〔製剤例〕以下に本発明化合物の製剤例を
示すが、処方はこれに限定されるものではない。 製剤例１：錠剤 下記の処方にしたがって１錠あたり有効成分１０ｍｇを
含有する錠剤を調製した。 実施例１ｂの化合物 １０ ｍｇ 澱粉 ４０ ｍｇ 乳糖 ３０ ｍｇ 結晶セルロース １５ ｍｇ メチルセルロース ３ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ ────────────────────── 全量 １００ ｍｇ

【００５８】製剤例２：カプセル剤 下記の処方にしたがって有効成分１０ｍｇを含有する１
００ｍｇの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を
調製した。 実施例１ｂの化合物 １０ ｍｇ 澱粉 ３０ ｍｇ 乳糖 ５０ ｍｇ 結晶セルロース ８ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ ────────────────────── 全量 １００ ｍｇ

【００５９】製剤例３：液剤 下記の処方にしたがって有効成分１００ｍｇを含有する
液剤を調製した。 実施例１ｂの化合物 １００ ｍｇ クエン酸・１水和物 ７．８ ｍｇ クエン酸ナトリウム・２水和物 １８．５ ｍｇ ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物 ３．７２ ｍｇ ＮａＣｌ ９００ ｍｇ 注射用蒸留水 適量 ─────────────────────────── 全量 １０ ｍｌ

【００６０】製剤例４：吸入剤 下記の処方にしたがって有効成分１０ｍｇを含有する吸
入剤を調製した。 実施例１ｂの化合物 １０ ｍｇ クエン酸・１水和物 ７．８ ｍｇ クエン酸ナトリウム・２水和物 １８．５ ｍｇ ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物 ３．７２ ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ５００ ｍｇ ＮａＣｌ ９００ ｍｇ 注射用蒸留水 適量 ─────────────────────────── 全量 １０ ｍｌ

【００６１】製剤例５：軟膏剤 下記の処方にしたがって有効成分１００ｍｇを含有する
軟膏剤を調製した。 実施例１ｂの化合物 １００ ｍｇ コラーゲン １０ ｍｇ 流動パラフィン ２００ ｍｇ 白色ワセリン ７００ ｍｇ ＰＢＳ 適量 ─────────────────────── 全量 １．１ ｇ

【００６２】製剤例６：注射剤 下記の処方にしたがって有効成分１０ｍｇを含有する注
射剤を調製した。 実施例１ｂの化合物 １０ ｍｇ ハイドロキシアパタイト １０ ｍｇ 注射用蒸留水 適量 ─────────────────────── 全量 １０ ｍｌ

【００６３】

【発明の効果】本発明のピラゾール誘導体およびそれを
有効成分とする医薬は、好酸球を特異的に抑制する作用
を有し、かつ副作用を軽減しながら種々の好酸球関連疾
患の予防および治療を行うことができる。また、本発明
の好酸球抑制剤、抗アレルギー剤および抗喘息剤は、種
々の好酸球関連疾患に対して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 勉 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 綿貫 充 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 藤本 恭子 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 小川 勝 京都府京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研製薬株式会社総合研究所内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ¹ は水素原子、
   炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシ
   アルキル基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原
   子、ニトロ基もしくはアミノ基で置換されてもよいフェ
   ニル基であり、Ｒ²は水素原子、炭素数２〜５の脂肪族
   アシル基、芳香族アシル基、炭素数２〜５のアルコキシ
   カルボニル基、アラルキロキシカルボニル基、炭素数３
   〜６のアルコキシオキサリル基、芳香族スルホニル基ま
   たは−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨＲ³ （式中、Ｘは酸素原子または
   硫黄原子であり、Ｒ³ は水素原子、アラルキル基、炭素
   数１〜４のアルキル基、芳香族アシル基、炭素数５〜７
   のシクロアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
   ニル基、炭素数２〜５のアルキルチオカルボニル基、炭
   素数４〜７のアルケニロキシカルボニル基、アラルキロ
   キシカルボニル基、炭素数３〜６のアルコキシカルボニ
   ルアルキル基、芳香族スルホニル基、ナフチル基または
   炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
   基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン
   原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
   基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基もしくは炭素
   数１〜４のアルキルチオ基で置換されてもよいフェニル
   基である。）である。）で表わされるピラゾール誘導体
   またはその塩を有効成分とする医薬。
2. 【請求項２】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される
   ピラゾール誘導体またはその塩を有効成分とする好酸球
   抑制剤。
3. 【請求項３】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される
   ピラゾール誘導体またはその塩を有効成分とする抗アレ
   ルギー剤。
4. 【請求項４】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される
   ピラゾール誘導体またはその塩を有効成分とする抗喘息
   剤。
5. 【請求項５】一般式（Ｉ’） 【化２】 （式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ¹ は水素原子、
   炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシ
   アルキル基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原
   子、ニトロ基もしくはアミノ基で置換されてもよいフェ
   ニル基であり、Ｒ²は水素原子、炭素数２〜５の脂肪族
   アシル基、芳香族アシル基、炭素数２〜５のアルコキシ
   カルボニル基、アラルキロキシカルボニル基、炭素数３
   〜６のアルコキシオキサリル基、芳香族スルホニル基ま
   たは−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨＲ³ （式中、Ｘは酸素原子または
   硫黄原子であり、Ｒ³ は水素原子、アラルキル基、炭素
   数１〜４のアルキル基、芳香族アシル基、炭素数５〜７
   のシクロアルキル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボ
   ニル基、炭素数２〜５のアルキルチオカルボニル基、炭
   素数４〜７のアルケニロキシカルボニル基、アラルキロ
   キシカルボニル基、炭素数３〜６のアルコキシカルボニ
   ルアルキル基、芳香族スルホニル基、ナフチル基または
   炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
   基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン
   原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
   基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ基もしくは炭素
   数１〜４のアルキルチオ基で置換されてもよいフェニル
   基である。）である。ただし、ｎが３、Ｒ¹ およびＲ²
   が共に水素原子である場合、ｎが２、Ｒ¹ が炭素数１〜
   ４のアルキル基、Ｒ² が水素原子である場合およびｎが
   ３、Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² が−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ³ であ
   り、かつＲ³ がトリフルオロメチル基、メトキシ基もし
   くはメチルチオ基で置換されたフェニル基である場合を
   除く。）で表わされるピラゾール誘導体またはその塩。
6. 【請求項６】一般式（Ｉ’）におけるｎが３であり、Ｒ
   ¹ が水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、
   Ｒ² が芳香族アシル基または−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨＲ³ （式
   中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ³ はアラル
   キル基、炭素数１〜４のアルキル基、芳香族アシル基、
   炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜５のアル
   コキシカルボニル基、炭素数４〜７のアルケニロキシカ
   ルボニル基、アラルキロキシカルボニル基、炭素数３〜
   ６のアルコキシカルボニルアルキル基、芳香族スルホニ
   ル基、ナフチル基または炭素数１〜４のアルキル基、炭
   素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシ
   カルボニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、
   アミノ基もしくは炭素数１〜４のアルキルチオ基で置換
   されてもよいフェニル基である。）である請求項５に記
   載のピラゾール誘導体またはその塩。
7. 【請求項７】一般式（Ｉ’）におけるＲ² が−Ｃ（＝
   Ｓ）ＮＨＲ³ であり、かつＲ³ がエトキシカルボニル基
   である請求項６に記載のピラゾール誘導体またはその
   塩。