JPH10287678A - ピラノアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗菌活性、抗エストロゲン活性および抗腫瘍
活性を有する新規なピラノアジン誘導体を提供するこ
と。 【解決手段】 式（Ｉ） （式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級ア
ルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノ
イルオキシ、ＮＲ² Ｒ³ 、ニトロまたはハロゲンを表
し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち１つはＮを表し、他は同一ま
たは異なってＮまたはＣＲ⁴ を表す）で表されるピラノ
アジン誘導体またはその薬理上許容される塩を提供す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌活性、抗エス
トロゲン活性および抗腫瘍活性を有するピラノアジン誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−フェニルピラノアジン誘導体として
は、例えば２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］
ピリジン−４−オン誘導体（Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａ
ｒｍ．，１３０巻，３１２頁，１９９１年；Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２５巻，１１５０頁，１９７
７年）、２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−４−オン誘導体（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍ．，１６巻，９３９頁，１９７９年；Ｂｕ
ｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，４巻，１４３５頁，
１９７２年）、２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−オン誘導体（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３５巻，３５９６頁，１９７０年；Ｂｕｌｌ．Ｃ
ｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．，２巻，６３１頁，１９７０
年；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１８３６頁，１９
６７年）、２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−オン誘導体（Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕ
ｅ，８巻，２５０頁，１９８８年）等が知られている。
しかしながら、フェニル基の３’位にフッ素を有する化
合物およびフェニル基の４’位にアミノ基を有する化合
物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗菌
活性、抗エストロゲン活性および抗腫瘍活性を有する新
規なピラノアジン誘導体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】｛式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、
低級アルカノイルオキシ、ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² およ
びＲ³ は同一または異なって水素、置換もしくは非置換
の低級アルキルまたは低級アルカノイルを表すか、Ｒ²
とＲ³ が一緒になって置換もしくは非置換のＮをはさん
で形成される複素環基を表す）、ニトロまたはハロゲン
を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち１つはＮを表し、他は同
一または異なってＮまたはＣＲ⁴ ［式中、Ｒ⁴ は水素、
置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同一
または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ルまたは低級アルカノイルを表すか、Ｒ⁵ とＲ⁶ が一緒
になって置換もしくは非置換のＮをはさんで形成される
複素環基を表す）、ニトロまたはハロゲンを表す］を表
す｝で表されるピラノアジン誘導体またはその薬理上許
容される塩に関する。

【０００７】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニルにおける低級アルキル部分としては、直鎖また
は分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。低級アルカノイルおよび低級アルカノイルオ
キシにおける低級アルカノイル部分としては、炭素数１
〜７の、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。Ｎをはさんで形
成される複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノ等が挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

【０００８】置換低級アルキルにおける置換基として
は、同一または異なって置換数１〜３の、例えばヒドロ
キシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキ
シ、ＮＲ⁷ Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は同一または異
なって水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表
すか、Ｒ⁷ とＲ⁸ が一緒になってＮをはさんで形成され
る複素環基を表す）、ハロゲン、ビニル等が挙げられ
る。置換基の定義において、低級アルコキシ、低級アル
カノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルキル、ハロゲンおよびＮをはさんで
形成される複素環基は、それぞれ前記と同義である。

【０００９】Ｎをはさんで形成される置換複素環基にお
ける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３
の、例えば前記置換低級アルキルにおける置換基および
低級アルキルがあげられ、低級アルキルは、前記と同義
である。化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩としては、
薬理上許容される酸あるいは塩基の付加塩が挙げられ、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩あるいはメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酢
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、またはナト
リウム塩、カリウム塩等の塩基付加塩が挙げられる。

【００１０】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。なお、以下に示した製造方法において、定義した
基が実施方法の条件下変化するか、または方法を実施す
るのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、
例えば、官能基の保護、脱保護等の手段に付すことによ
り容易に実施することができる。

【００１１】製造法１ 化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することがで
きる。

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中、Ｒ⁹ は低級アルキルを表し、Ｒ¹⁰
は水素またはヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ¹ 、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義である） Ｒ⁹ の定義において、低級アルキルは前記低級アルキル
と同義である。Ｒ¹⁰の定義におけるヒドロキシル基の保
護基としては、一般にフェノールの保護基として用いら
れるものが挙げられるが、例えばテトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、低級アルキル等が好適であり、低
級アルキルは前記低級アルキルと同義である。

【００１４】工程（１） 化合物（IV）は、参考例１記載の方法あるいはそれに準
じて得られる化合物（II）と１当量〜過剰量の化合物
（III ）とを、１〜５当量の塩基存在下、不活性溶媒中
で縮合させることにより得ることができる。塩基として
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ
−ブトキシド等が挙げられ、不活性溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が単独も
しくは混合して用いられる。反応は、０℃〜用いる溶媒
の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１００℃の間の温
度で行い、１〜２４時間で完了する。

【００１５】工程（２） 化合物（Ｉ）は、化合物（IV）を、必要により適当な溶
媒中、酸で処理して環化することにより得ることができ
る。酸としては、塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等が挙げられ、溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン等が用いられる。反応は、０℃〜用
いる溶媒の沸点の間の温度で行い、１〜１２時間で完了
する。

【００１６】製造法２ 化合物（IV）は、次の反応工程に従い製造することもで
きる。

【００１７】

【化４】

【００１８】（式中、Ｒ¹¹は水素または低級アルキルを
表し、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁰、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義で
ある） Ｒ¹¹の定義において、低級アルキルは前記低級アルキル
と同義である。

【００１９】工程（３） Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が水素の場合、化合物（VII ）は、参考
例２記載の方法あるいはそれに準じて得られる化合物
（Ｖ）と参考例５記載の方法あるいはそれに準じて得ら
れる化合物（VI）またはその反応性誘導体とを、必要に
より適当な縮合剤および１〜５当量の塩基存在下、不活
性溶媒中で縮合させることにより得ることができる。縮
合剤としては、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム
塩、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびその誘導
体、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ
−ブトキシド等が挙げられる。化合物（VI）の反応性誘
導体としては、酸ハライド、４−ニトロフェニルエステ
ル等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン
等が単独もしくは混合して用いられる。反応は、０℃〜
用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１００
℃の間の温度で行い、１〜２４時間で完了する。なお、
本反応において、化合物（IV）が得られる場合もある。

【００２０】Ｒ¹¹が低級アルキルの場合、化合物（IV）
は、参考例２記載の方法あるいはそれに準じて得られる
化合物（Ｖ）と参考例５記載の方法あるいはそれに準じ
て得られる化合物（VI）とから、前記工程（１）と同様
にして得ることができる。

【００２１】工程（４） 化合物（IV）は、化合物（VII ）を、不活性溶媒中、塩
基で処理することにより得ることができる。塩基として
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ
−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド等が挙
げられ、不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トル
エン等が用いられる。反応は、０℃〜用いる溶媒の沸点
の間の温度、好ましくは室温〜１００℃の間の温度で行
い、１〜２４時間で完了する。

【００２２】製造法３ 化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することもで
きる。

【００２３】

【化５】

【００２４】［式中、Ｒ¹²はＲ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｓｉ（ＣＨ₂
ＣＨ₂ ）_n （式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一または
異なって低級アルキルまたはフェニルを表し、ｎは０ま
たは１を表す）を表し、Ｍはアルカリ金属を表し、
Ｒ¹ 、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同義である］ Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵の定義において、低級アルキルは
前記低級アルキルと同義である。Ｍの定義におけるアル
カリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等
が挙げられる。

【００２５】工程（５） 化合物（Ｘ）は、参考例３記載の方法あるいはそれに準
じて得られる化合物（VIII）と化合物（IX）とを、不活
性溶媒中で反応させることにより得ることができる。化
合物（IX）は、参考例４記載の方法あるいはそれに準じ
て得られるアセチレンまたはジブロモエテン誘導体にn-
ブチルリチウム等のアルキルリチウム類を作用させて反
応系内で調製する。不活性溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等が用いられる。反
応は、−７８〜０℃の間の温度で行い、０．５〜１２時
間で完了する。

【００２６】工程（６） 化合物（XI）は、化合物（Ｘ）を、不活性溶媒中、酸化
剤で処理することにより得ることができる。酸化剤とし
ては、二酸化マンガン、ピリジンクロム酸塩、ジョーン
ズ試薬等が挙げられ、不活性溶媒としては、ジクロロメ
タン、ベンゼン、トルエン、アセトン等が用いられる。
反応は、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度、好ま
しくは０℃〜室温の間の温度で行い、０．１〜１２時間
で完了する。

【００２７】工程（７） 化合物（Ｉ）は、化合物（XI）に、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５９巻，４３６０頁，１９９４年）記載の
条件に準じ、18- クラウン-6等のクラウンエーテル存在
下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、フッ化カリウム
等（フッ化物イオン）を作用させて、脱シリル化に次い
で環化することにより得ることができる。

【００２８】ここで得られる化合物（Ｉ）の一部は、こ
れを合成中間体としてさらに新たな誘導体（Ｉ）に導く
こともできる。例えば、化合物（Ｉ）においてＲ¹ がア
ミノである化合物（Ｉａ）は、Ｒ¹ がピバロイルアミノ
である化合物（Ｉｂ）を、必要により不活性溶媒中、酸
で処理することにより得ることができる。酸としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げら
れ、不活性溶媒としては、メタノール、エタノール等の
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、酢酸等が用いられる。反応は、室温〜用いる
溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃の間
の温度で行い、０．５〜１２時間で完了する。

【００２９】化合物（Ｉ）においてＷ、Ｘ、ＹまたはＺ
がＣ−ＮＨ₂ である化合物（Ｉｃ）は、相当するＷ、
Ｘ、ＹまたはＺがＣ−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ₃ ）₃ である化
合物（Ｉｄ）を、上記と同様にして処理するか、あるい
は、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＣ−ＯＣＨ₃ である化合物
（Ｉｅ）と過剰量のアンモニアとを、不活性溶媒中で反
応させることにより得ることができる。不活性溶媒とし
ては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド等が用いられる。アンモニアは、ガスを溶
解して使用するか、アンモニア水として使用してもよ
い。反応は、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で行
い、１〜１２時間で完了する。

【００３０】上記各製造法における中間体および目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また、
中間体においては、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したい
とき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのま
ま精製すればよく、また遊離の形で得られる場合には、
通常の方法により適当な溶媒に溶解または懸濁し、所望
の酸または塩基を添加し塩を形成させて単離精製すれば
よい。

【００３１】また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容
される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表
に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】本発明化合物（Ｉ）は、抗エストロゲン活
性を有する。このことは、成熟マウスに化合物（Ｉ）を
投与することによる子宮重量の減少作用で示される。ま
た、化合物（Ｉ）は、マイクロプレート内の培地中での
ヒト乳癌細胞の増殖を抑制し、さらに、ヌードマウスに
移植したヒト乳腫瘍の増殖も抑制する。このような生物
活性を有する化合物は、代表的な抗エストロゲン剤であ
るタモキシフェンが有効であると同じ症状の治療、例え
ば、乳腫瘍、非排卵性不妊あるいは月経不順の治療に有
効である。

【００３４】また、本発明化合物（Ｉ）は、抗菌活性を
有する。次に、代表的な化合物（Ｉ）の活性について実
験例により具体的に示す。 実験例１ 成熟マウスの子宮重量に及ぼす効果 生後７〜９週齢の成熟雌性BALB/cマウスを２群に分け、
１群６匹で、片方の群に被験化合物を４日間反復経口投
与した。５日後に子宮を摘出し、重量を測定した。その
結果を第２表に示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】実験例２ ヒト乳癌細胞(MCF-7) 生育阻害試験 96穴マイクロタイタープレートの各穴に、RPMI1640培地
に10％牛胎児血清、10 ^-8M エストラジオール (シグマ社
製) 、100 単位／mlのペニシリンおよび100 μg/mlのス
トレプトマイシンを添加した培地（以下、培地Ｂとい
う）で５×10⁴ 個／mlに調製したMCF-7 細胞を0.1ml ず
つ分注した。該プレートを炭酸ガスインキュベーター内
で37℃、20時間培養後、培地Ｂにより適宜希釈した検体
（試験化合物）を0.05mlずつ加え、炭酸ガスインキュベ
ーター内で37℃、72時間培養した。培養上清を除去後、
残渣に0.02％ニュートラルレッドを添加した培地Ｂを0.
1mlずつ加え、37℃で1 時間炭酸ガスインキュベーター
内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣
を生理食塩水で１回洗浄した。次いで、0.001 規定塩酸
／30% エタノールで色素を抽出後、マイクロプレートリ
ーダーにより550nm の吸光度を測定した。無処理細胞と
既知濃度の検体で処理した細胞の吸光度を比較すること
により、細胞の増殖を50% 阻害する検体濃度（ＩＣ₅₀）
を算出した。その結果を第３表に示す。

【００３７】

【表３】

【００３８】実験例３ エストロゲン依存性ヒト乳癌MCF-7 に対する抗腫瘍効果 ヒトホルモン依存性乳癌MCF-7 の腫瘍片(2mm角) を７〜
９週齢の雌性BALB/c-nu/nuマウス（日本クレア）の腹側
部皮下に移植した。腫瘍の増殖を促進するために、移植
当日および移植後２週目の計２回、12.5μg のプロピオ
ン酸エストラジオールを大腿部筋肉内に投与した。移植
後３〜４週目に腫瘍の体積が25ないし200mm³に達したマ
ウスを選別し、１群５匹で、被験化合物を週５日間、２
週間反復経口投与した。また、投与開始日に、プロピオ
ン酸エストラジオールを、再度追加投与した。経日的に
腫瘍の長径と短径を測定し、腫瘍体積を楕円体の近似値
として次の式で算出した。

【００３９】

【数１】

【００４０】投与開始時の腫瘍体積(V₀)を測定後、経日
的に腫瘍体積(V) を測定してV/V₀を算出し、対照群のV/
V₀値に対する薬剤投与群のV/V₀値の割合(T/C) を求め
た。その結果を第４表に示す。

【００４１】

【表４】

【００４２】実験例４ 抗菌活性 化合物（Ｉ）の枯草菌（Bacillus subtilis #10107）に
対する抗菌活性〔最小生育阻止濃度（ＭＩＣ；μg/m
l）〕を第５表に示す。最小生育阻止濃度は、寒天希釈
法によりｐＨ7.0 で測定した。

【００４３】

【表５】

【００４４】以下に、実施例および参考例を示す。な
お、下記実施例中および参考例中の各化合物の物理化学
デ−タは、以下の機器類によって測定した。

【００４５】

【実施例】

実施例１（化合物１） アルゴン雰囲気下、60% 水素化ナトリウム (1.50 g, 3
7.5 mmol)をジオキサン−トルエン混合溶媒 (1:1, 10 m
L) に懸濁し、加熱還流下、参考例１−１で得られるエ
チル ３−メトキシメトキシ−２−ピリジンカルボキシ
ラート (3.80 g,18.0 mmol)および３’−フルオロ−
４’−ピバロイルアミノアセトフェノン（特開平５−５
８６９６２号公報） (3.56 g, 15.0 mmol)の上記混合溶
媒溶液 (70 mL)を10分間で滴下した。さらに50分間加熱
還流した後、反応液を氷冷し、水を加え、ヘキサンで洗
浄した。水層に10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール (80
mL)に溶解し、塩酸 (20 mL)を加え、室温で16時間撹拌
した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取すること
により、化合物１ (3.29 g, 2 段階 64%) を得た。

【００４６】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.37
(s, 9H), 6.94 (s, 1H), 7.5-8.1 (m,5H), 8.61 (t, J
= 8.5 Hz, 1H), 8.84 (br, 1H) EIMS (m/z) 340 (M ⁺ ) 分子式 C₁₉H₁₇FN₂O₃ = 340

【００４７】実施例２（化合物２） 化合物１(2.27 g, 6.68 mmol) に硫酸 (20 mL)を加え、
50℃で7 分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、10 N水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出した結晶を
濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム：メタノール＝40：1 〜20：1)で精製し、メタ
ノールから再結晶することにより、化合物２ (1.02 g,
60%)を得た。

【００４８】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.90
(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.72 (dd, J =
8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 12.9, 2.0 Hz, 1H),
7.86(dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4,
1.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J =4.5, 1.5 Hz, 1H) EIMS (m/z) 256 (M ⁺ ) 分子式 C₁₄H₉FN₂O₃ = 256

【００４９】実施例３（化合物３） アルゴン雰囲気下、60% 水素化ナトリウム (1.86 g, 4
6.5 mmol)をジオキサン(20 mL)に懸濁し、加熱還流下、
参考例２−１で得られる３−アセチル−４−メトキシピ
リジン (2.34 g, 15.5 mmol)および参考例５で得られる
メチル ３−フルオロ−４−ピバロイルアミノベンゾア
ート (5.88 g, 23.3 mmol)のジオキサン溶液 (60 mL)を
7 分間で滴下した。さらに40分間加熱還流した後、反応
液を氷冷し、水を加え、エーテルで洗浄した。水層に10
% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (クロロホルム：メタノール＝100 ：1)で精製し、
３−［（３−フルオロ−４−ピバロイルアミノベンゾイ
ル）アセチル］−４−メトキシピリジン (1.70 g,30%)
を得た。

【００５０】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.35
(s, 9H), 4.05 (s, 3H), 6.86 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.
98 (s, 1H), 7.5-7.8 (m, 3H), 8.4-8.6 (m, 2H), 9.01
(s, 1H) FABMS (m/z) 373 (M+H⁺ ) 分子式 C₂₀H₂₁FN₂O₄ = 372

【００５１】上記化合物 (1.70 g, 4.57 mmol)に硫酸
(20 mL)を加え、100 ℃で1.3 時間撹拌した。反応液を
氷水に注ぎ、10 N水酸化ナトリウム水溶液でpHを9 と
し、析出した結晶を濾取した。クロロホルムでトリチュ
レーションし、化合物３ (278 mg, 24%)を得た。

【００５２】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.17
(br, 2H), 6.88 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H),
7.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1
H), 7.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 H
z, 1H), 9.15 (s, 1H) EIMS (m/z) 256 (M ⁺ ) 分子式 C₁₄H₉FN₂O₃ = 256

【００５３】実施例４（化合物４） アルゴン雰囲気下、60% 水素化ナトリウム (356 mg, 8.
89 mmol)をジメチルホルムアミド (15 mL)に溶解し、氷
冷下、参考例１−２で得られるエチル ３−メトキシメ
トキシ−４−ピリジンカルボキシラート (897 mg, 4.25
mmol)および３’−フルオロ−４’−ピバロイルアミノ
アセトフェノン (916 mg, 3.87 mmol)のジメチルホルム
アミド溶液 (23 mL)を10分間で滴下した。室温まで昇温
し、5 時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、n-ヘ
キサンで洗浄した。水層に10％クエン酸水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタ
ノール (16 mL)に溶解し、塩酸 (4 mL) を加え、室温で
16時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾
取することにより、化合物４ (1.12 g, 2 段階 49%) を
得た。

【００５４】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.37
(s, 9H), 6.84 (s, 1H), 7.7-7.8 (m,3H), 8.06 (br, 1
H), 8.6-8.7 (m, 2H), 9.12 (s, 1H) FABMS (m/z) 341 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₉H₁₇FN₂O₃ = 340

【００５５】実施例５（化合物５） 化合物４(1.12 g, 3.31 mmol) を実施例２と同様にして
硫酸で処理し、メタノールから再結晶することにより、
化合物５ (656 mg, 77%)を得た。

【００５６】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.89
(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2
H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.0Hz, 1H), 9.
18 (s,1H) FABMS (m/z) 257 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₄H₉FN₂O₂ = 256

【００５７】実施例６（化合物６） 参考例５で得られる３−フルオロ−４−ピバロイルアミ
ノ安息香酸 (364 mg,1.52 mmol)をジクロロメタンに溶
解し、塩化チオニル (0.183 mL, 2.5 mmol) を加え、2.
5 時間加熱還流した。未反応の塩化チオニルを減圧留去
した後、残渣をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、氷冷
下、参考例２−２で得られる４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−５−ピバロイルアミノピリジン (359 mg, 1.67 m
mol)およびトリエチルアミン (0.3 mL) を加え、30分間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ム：メタノール＝20：1)で精製し、３−（４−アセチル
−５−ピバロイルアミノ）ピリジニル ３−フルオロ−
４−ピバロイルアミノベンゾアート (697 mg, 99%)を得
た。

【００５８】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.33
(s, 9H), 1.37 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 7.8-8.1 (m, 3
H), 8.34 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 9.66
(s, 1H),10.00 (s, 1H)

【００５９】アルゴン雰囲気下、カリウム ｔｅｒｔ−
ブトキシド (682 mg, 6.08 mmol)をテトラヒドロフラン
(20 mL)に懸濁し、氷冷下、上記化合物 (697 mg, 1.52
mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL)を5 分間で滴
下した。30分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。
残渣を酢酸 (10 mL)に溶解し、硫酸 (0.5 mL) を加え、
2 時間加熱還流した。酢酸を減圧留去した後、2 N 水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (クロロホルム：メタノール＝20：1)で精製
し、化合物６ (676 mg, 99%)を得た。

【００６０】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.37
(s, 9H), 1.40 (s, 9H), 6.76 (s, 1H), 7.68-7.75 (m,
2H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 8.4 H
z, 1H),8.80 (br, 1H, NH), 9.95 (s, 1H), 12.24 (br,
1H) EIMS (m/z) 439 (M ⁺ ) 分子式 C₂₄H₂₆FN₃O₄ = 439

【００６１】実施例７（化合物７） 化合物６ (676 mg, 1.54 mmol)を実施例２と同様にして
硫酸で処理し、クロロホルムでトリチュレーションする
ことにより、化合物７ (176 mg, 42%)を得た。

【００６２】¹H NMR (90 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.08
(br, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (t,J = 8.9 Hz, 1H),
7.31 (br, 2H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.7
4 (dd, J = 12.9, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.07
(s, 1H) FABMS (m/z) 272 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₄H₁₀FN₃O₂ = 271

【００６３】実施例８（化合物８） 参考例１−２で得られるエチル ３−メトキシメトキシ
−４−ピリジンカルボキシラート (200 mg, 0.947 mmo
l) および３’−フルオロアセトフェノン (131mg, 0.94
7 mmol) を用い、実施例４と同様にして、化合物８ (62
mg, 2段階 27%) を得た。

【００６４】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 6.89
(s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz,1H), 7.55 (td,
J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz,
1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 H
z, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz,1H), 9.11 (s, 1H) FABMS (m/z) 242 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₄H₈FNO₂ = 241

【００６５】実施例９（化合物９） アルゴン雰囲気下、60% 水素化ナトリウム (2.04 g, 5
1.0 mmol)をジオキサン−トルエン混合溶媒 (1:1, 20 m
L) に懸濁し、氷冷下、参考例１−３で得られるエチル
１−（２−テトラヒドロピラニル）−２Ｈ−２−オキ
ソピリジン−３−カルボキシラート (7.94 g, 31.6 mmo
l)および３’−フルオロ−４’−ピバロイルアミノアセ
トフェノン (6.47 g, 27.3 mmol)の上記混合溶媒溶液
(80 mL)を10分間で滴下した。さらに80℃で40分間加熱
還流した後、反応液を氷冷した。10%クエン酸水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。上記
操作をもう一度行い、2 回分の残渣を合わせて酢酸 (18
0 mL) に溶解し、硫酸 (20 mL)を加え、40℃で2.5 時間
撹拌した。反応液に10 N水酸化ナトリウム水溶液 (80 m
L)を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホ
ルム) で精製し、n-ヘキサンでトリチュレーションする
ことにより、化合物９ (5.43 g, 2 段階 30%) を得た。

【００６６】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.36
(s, 9H), 6.80 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 7.7, 4.6 Hz, 1
H), 7.7-7.9 (m, 3H), 8.4-8.7 (m, 3H) EIMS (m/z) 340 (M ⁺ ) 分子式 C₁₉H₁₇FN₂O₃ = 340

【００６７】実施例１０（化合物１０） 化合物９ (5.30 g, 15.6 mmol)を実施例２と同様にして
硫酸で処理し、メタノールから再結晶することにより、
化合物１０ (2.13 g, 53%)を得た。

【００６８】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.14
(br, 2H), 6.89 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H),
7.60 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.
4, 2.0Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 12.9, 1.5 Hz, 1H), 8.
46 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.0,
2.0 Hz, 1H) EIMS (m/z) 256 (M ⁺ ) 分子式 C₁₄H₉FN₂O₂ = 256

【００６９】実施例１１（化合物１１） アルゴン雰囲気下、エチル ２−ヒドロキシ−６−メチ
ル−３−ピリジンカルボキシラート (4.50 g, 24.8 mmo
l)および３’−フルオロ−４’−ピバロイルアミノアセ
トフェノン (2.95 g, 12.4 mmol)をジメチルホルムアミ
ド (120 mL) に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム
(2.24 g, 56.0 mmol)を加え、室温で1.5 時間撹拌し
た。反応液に水を加え、n-ヘキサンで2 回洗浄した。水
層に10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、
溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸 (45 mL)に溶解し、硫
酸 (5 mL) を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に10
N水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL)を加え、酢酸エチル
で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム) で精製し、化合
物１１ (697 mg, 2 段階 16%) を得た。

【００７０】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.36
(s, 9H), 2.71 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.31 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7.6-7.9 (m, 3H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 8.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H) EIMS (m/z) 354 (M ⁺ ) 分子式 C₂₀H₁₉FN₂O₃ = 354

【００７１】実施例１２（化合物１２） 化合物１１ (685 mg, 1.93 mmol)を実施例２と同様にし
て硫酸で処理し、メタノール／ジイソプロピルエーテル
から再結晶することにより、化合物１２ (310mg, 59%)
を得た。

【００７２】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 2.61
(s, 3H), 6.11 (br, 2H), 6.86 (s,1H), 6.89 (t, J =
8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.6-7.8
(m, 2H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) EIMS (m/z) 270 (M ⁺ ) 分子式 C₁₅H₁₁FN₂O₂ = 270

【００７３】実施例１３（化合物１３） アルゴン雰囲気下、60% 水素化ナトリウム (2.63 g, 6
5.8 mmol)をジオキサン(20 mL)に懸濁し、加熱還流下、
参考例１−４で得られるエチル ２−メトキシ−４−ピ
バロイルアミノ−３−ピリジンカルボキシラート (5.53
g, 19.8 mmol)および３’−フルオロ−４’−ピバロイ
ルアミノアセトフェノン (3.90 g, 16.5mmol)のジオキ
サン (30 mL)溶液を7 分間で滴下した。さらに4 時間加
熱還流した後、反応液を氷冷し、水を加え、n-ヘキサン
で洗浄した。水層に10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸 (90 m
L)に溶解し、硫酸 (10 mL)を加え、室温で24時間撹拌し
た。反応液に10 N水酸化ナトリウム水溶液 (40 mL)を加
え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：ア
セトン＝4 ：1)で精製し、クロロホルム／n-ヘキサンか
ら再結晶することにより、化合物１３ (1.64g, 2 段階
23%) を得た。

【００７４】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.36
(s, 9H), 1.39 (s, 9H), 6.72 (s, 1H), 7.6-7.9 (m, 3
H), 8.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 7.3 Hz,
1H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H) FABMS (m/z) 440 (M+H⁺ ) 分子式 C₂₄H₂₆FN₃O₄ = 439

【００７５】実施例１４（化合物１４） 化合物１３ (1.62 g, 3.69 mmol)を実施例２と同様にし
て硫酸で処理し、メタノール／ジイソプロピルエーテル
から再結晶することにより、化合物１４ (707mg, 71%)
を得た。

【００７６】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.03
(br, 2H), 6.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H),
6.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.0
Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.9, 2.0 Hz, 1H), 7.65およ
び8.77 (br, 1H×2), 7.92 (d,J = 5.9 Hz, 1H) FABMS (m/z) 272 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₄H₁₀FN₃O₂ = 272

【００７７】実施例１５（化合物１５） 参考例１−３で得られるエチル １−（２−テトラヒド
ロピラニル）−２Ｈ−２−オキソピリジン−３−カルボ
キシラート (2.16 g, 8.60 mmol)および３’−フルオロ
アセトフェノン (0.880 mL, 7.17 mmol)を用い、実施例
１と同様にして、化合物１５ (177 mg, 2 段階 10%) を
得た。

【００７８】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 7.23
(s, 1H), 7.48 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d
d, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 14.4, 7.9 H
z, 1H),7.9-8.0 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz,
1H), 8.82 (dd, J = 5.0, 2.0Hz, 1H) FABMS (m/z) 242 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₄H₈FNO₂ =241

【００７９】実施例１６（化合物１６） アルゴン雰囲気下、参考例４で得られる（３−フルオロ
−４−ピバロイルアミノフェニル）アセチレン (306 m
g, 1.38 mmol)のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液を-78
℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム (1.6 M n
-ヘキサン溶液,1.9 mL, 3.04 mmol)を内温が-50 ℃を越
えないように滴下し、30分間撹拌した。参考例３−１で
得られる４−（２−トリメチルシリルエトキシ）−５−
ピリミジンカルボキシアルデヒド (282 mg, 1.26 mmol)
のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液を滴下し、30分間撹
拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸
エチル＝4 ：1 〜 1：1)で精製し、３−（３−フルオロ
−４−ピバロイルアミノフェニル）−１−［４−（２−
トリメチルシリルエトキシ）−５−ピリミジニル］プロ
ピノール (233 mg, 42%)を得た。

【００８０】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.10
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.33 (s,9H), 2.93 (d, J
= 6.4 Hz, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.79 (d, J = 5.9 H
z, 1H), 7.19 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.2 (m, 1
H), 7.67 (br, 1H), 8.37 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 8.70
(s, 1H), 8.75 (s, 1H) FABMS (m/z) 444 (M+H⁺ ) 分子式 C₂₃H₃₀FN₃O₃Si = 443

【００８１】上記化合物 (233 mg, 0.526 mmol) をジク
ロロメタン (5 mL) に溶解し、二酸化マンガン (200 m
g) を加え、24時間撹拌した。反応液をラジオライトを
通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝
4 ：1)で精製し、３−（３−フルオロ−４−ピバロイル
アミノフェニル）−１−［４−（２−トリメチルシリル
エトキシ）−５−ピリミジニル］プロピノン (205 mg,
88%)を得た。

【００８２】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.35 (s,9H), 4.7-4.8 (m,
2H), 7.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.
4, 2.0Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 8.51 (t, J = 8.4 Hz,
1H), 8.87 (s, 1H), 9.13 (s,1H) FABMS (m/z) 442 (M+H⁺ ) 分子式 C₂₃H₂₈FN₃O₃Si = 441

【００８３】上記化合物 (163 mg, 0.370 mmol) をジメ
チルホルムアミド (3.7 mL) に溶解し、氷冷下、18- ク
ラウン-6 (196 mg, 0.740 mmol) およびフッ化カリウム
(43.0 mg, 0.740 mmol)を加えた。室温まで昇温し、4
時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えた後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホ
ルム：メタノール＝50：1)で精製し、化合物１６ (102
mg, 80%)を得た。

【００８４】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.37
(s, 9H), 6.86 (s, 1H), 7.7-7.8 (m,2H), 7.81 (br, 1
H), 8.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.54
(s, 1H)FABMS (m/z) 342 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₈H₁₆FN₃O₃
= 341

【００８５】実施例１７（化合物１７） 化合物１６ (102 mg, 0.297 mmol) を実施例２と同様に
して硫酸で処理し、クロロホルムでトリチュレーション
することにより、化合物１７ (21 mg, 27%) を得た。

【００８６】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.24
(br, 2H), 6.89 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H),
7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 13.
3, 2.0Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H) FABMS (m/z) 258 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₃H₈FN₃O₂ = 257

【００８７】実施例１８（化合物１８） アルゴン雰囲気下、参考例４で得られる１，１−ジブロ
モ−２−（３−フルオロ−４−ピバロイルアミノフェニ
ル）エテン (134 mg, 0.355 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (3 mL) 溶液を-78 ℃に冷却した。この溶液にn-ブチ
ルリチウム (1.6 M n-ヘキサン溶液, 0.70 mL, 1.06 mm
ol) を内温が-50 ℃を越えないように滴下し、10分間撹
拌した。参考例３−２で得られる４−メトキシ−６−
（２−トリメチルシリルエトキシ）−５−ピリミジンカ
ルボキシアルデヒド (90.3 mg, 0.355 mmol)のテトラヒ
ドロフラン (1 mL) 溶液を滴下し、30分間撹拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝6
：1)で精製し、３−（３−フルオロ−４−ピバロイル
アミノフェニル）−１−［４−メトキシ−６−（２−ト
リメチルシリルエトキシ）−５−ピリミジニル］プロピ
ノール (111 mg, 66%)を得た。

【００８８】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.32 (s,9H), 3.57 (d, J
= 11.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.5-4.6 (m, 2H), 5.8
7 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.64 (br,
1H), 8.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)

【００８９】上記化合物 (111 mg, 0.234 mmol) をジク
ロロメタン (5 mL) に溶解し、二酸化マンガン (100 m
g) を加え、6 時間撹拌した。反応液をラジオライトを
通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝
4 ：1)で精製し、３−（３−フルオロ−４−ピバロイル
アミノフェニル）−１−［４−メトキシ−６−（２−ト
リメチルシリルエトキシ）−５−ピリミジニル］プロピ
ノン (106 mg, 96%)を得た。

【００９０】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.05
(s, 9H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.34 (s,9H), 4.05 (s, 3
H), 4.5-4.6 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.75 (br, 1
H), 8.45(s, 1H), 8.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H)

【００９１】上記化合物 (757 mg, 1.60 mmol)をジメチ
ルホルムアミド (20 mL)に溶解し、氷冷下、18- クラウ
ン-6 (848 mg, 3.21 mmol)およびフッ化カリウム (187
mg,3.21 mmol)を加えた。室温まで昇温し、5 時間撹拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝1 ：1)で精製し、化合物１８ (505 mg, 85%)を得
た。

【００９２】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.36
(s, 9H), 4.23 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2
H), 7.81 (br, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 1H),
8.72 (s, 1H) FABMS (m/z) 372 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₉H₁₈FN₃O₄ = 371

【００９３】実施例１９（化合物１９） 化合物１８ (400 mg, 1.08 mmol)をアンモニアのメタノ
ール溶液 (40 mL)に懸濁させ、5 時間加熱還流した。放
冷後、結晶を瀘取することにより、化合物１９(343 mg,
89%)を得た。

【００９４】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.36
(s, 9H), 6.06 (br, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.7-7.8 (m,
2H), 7.80および9.13 (br, 1H×2), 8.47 (s, 1H), 8.6
0 (t, J= 8.4 Hz, 1H) FABMS (m/z) 357 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₈H₁₇FN₄O₃ = 356

【００９５】実施例２０（化合物２０） 化合物１９ (323 mg, 0.907 mmol) を実施例２と同様に
して硫酸で処理し、クロロホルムでトリチュレーション
することにより、化合物２０ (222 mg, 89%)を得た。

【００９６】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.06
(br, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.87 (t,J = 8.4 Hz, 1H),
7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.
9, 2.0Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41および8.87 (br, 1
H×2) FABMS (m/z) 273 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₃H₉FN₄O₂ = 272

【００９７】実施例２１（化合物２１） アルゴン雰囲気下、参考例４で得られる（３−フルオロ
−４−ピバロイルアミノフェニル）アセチレン (650 m
g, 2.96 mmol)のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液を-78
℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム (1.6 M n
-ヘキサン溶液,3.7 mL, 5.93 mmol)を内温が-50 ℃を越
えないように滴下し、10分間撹拌した。参考例３−３で
得られる３−（２−トリメチルシリルエトキシ）−２−
ピラジンカルボキシアルデヒド (664 mg, 2.96 mmol)の
テトラヒドロフラン (2 mL) 溶液を滴下し、1 時間撹拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝6 ：1 〜3 ：1)で精製し、３−（３−フルオロ−
４−ピバロイルアミノフェニル）−１−［３−（２−ト
リメチルシリルエトキシ）−２−ピラジニル］プロピノ
ール (638 mg, 49%)を得た。

【００９８】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.32 (s,9H), 4.46 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 5.75 (d, J = 8.4 H
z, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.63 (br, 1H), 8.08 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J =3.0 Hz, 1H), 8.32 (t,
J = 7.9 Hz, 1H) FABMS (m/z) 444 (M+H⁺ ) 分子式 C₂₃H₃₀FN₃O₃Si = 443

【００９９】上記化合物 (583 mg, 1.31 mmol)をジクロ
ロメタン (10 mL)に溶解し、二酸化マンガン (1.0 g)を
加え、2 時間撹拌した。反応液をラジオライトを通して
濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1)
で精製し、３−（３−フルオロ−４−ピバロイルアミノ
フェニル）−１−［３−（２−トリメチルシリルエトキ
シ）−２−ピラジニル］プロピノン (489 mg, 84%)を得
た。

【０１００】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.34 (s,9H), 4.6-4.7 (m,
2H), 7.40 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J
= 8.4Hz, 1H), 7.75 (br, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 8.4 H
z, 1H) EIMS (m/z) 441 (M ⁺ ) 分子式 C₂₃H₂₈FN₃O₃Si = 441

【０１０１】上記化合物(585 mg, 1.32 mmol) をジメチ
ルホルムアミド (15 mL)に溶解し、氷冷下、18- クラウ
ン-6 (700 mg, 2.65 mmol)およびフッ化カリウム (154
mg,2.65 mmol)を加えた。室温まで昇温し、5 時間撹拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノール＝20：1)で精製し、化合物２１ (357 mg, 79%)を
得た。

【０１０２】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.37
(s, 9H), 7.00 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1
H), 7.8 (m, 1H), 8.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.73
(d, J =2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) FABMS (m/z) 342 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₈H₁₆FN₃O₃ = 341

【０１０３】実施例２２（化合物２２） 化合物２１ (304 mg, 0.889 mmol) を実施例２と同様に
して硫酸で処理し、クロロホルムでトリチュレーション
することにより、化合物２２ (112 mg, 49%)を得た。

【０１０４】¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 6.17
(br, 2H), 6.90 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H),
7.70 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 11.
4, 2.0Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d,
J = 2.0 Hz, 1H) FABMS (m/z) 258 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₃H₈FN₃O₂ = 257

【０１０５】参考例１−１ エチル ３−メトキシメトキシ−２−ピリジンカルボキ
シラート ３−ヒドロキシ−２−ピコリン酸(10.0 g, 71.9 mmol)
にエタノール (150 mL) および硫酸 (3 mL) を加え、21
時間加熱還流した。エタノールの大部分を減圧留去後、
氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。溶媒を減圧留去することにより、エ
チルエステル (5.98 g, 50%)を得た。

【０１０６】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.49
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.3
-7.4 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 10.7
(br, 1H)

【０１０７】上記化合物 (5.95 g, 35.6 mmol)をジクロ
ロメタン (100 mL) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピル
アミン (12.4 mL, 71.2 mmol) およびクロロメチルメチ
ルエーテル (4.9 mL, 64 mmol)を加え、1 時間撹拌し
た。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝1 ：1)で精製し、標記
化合物 (5.29 g, 70%)を得た。

【０１０８】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.43
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.52 (s, 3H),4.45 (q, J = 7.0
Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 2H), 8.33 (dd,
J = 4.4, 1.5 Hz, 1H)

【０１０９】参考例１−２ エチル ３−メトキシメトキシ−４−ピリジンカルボキ
シラート アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン (2.5 mL, 1
8.0 mmol)をテトラヒドロフラン (30mL) に溶解し、-78
℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム (1.6 M n
-ヘキサン溶液, 11.3 mL, 18.0 mmol) を内温が-50 ℃
を越えないように滴下し、20分間撹拌した。３−ピリジ
ニル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート (3.0 g, 15.5 mm
ol) のテトラヒドロフラン (9 mL) 溶液を5 分間で滴下
した。30分間撹拌した後、ドライアイス (約1 g)を加
え、室温まで昇温しながら1 時間撹拌した。反応液を氷
冷後、1 N 塩酸でpHを4 とし、クロロホルムで抽出し
た。溶媒を減圧留去することにより、３−ジエチルカル
バモイルオキシ−４−ピリジンカルボン酸 (3.23 g, 88
%)を得た。

【０１１０】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.1-1.
4 (m, 6H), 3.4-3.6 (m, 4H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1
H), 8.58 (s, 1H), 8.6 (d, J = 5.0 Hz, 1H)

【０１１１】上記化合物 (1.64 g, 6.90 mmol)にメタノ
ール (15 mL)および2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (15 m
L)を加え、4.5 時間加熱還流した。メタノールの大部分
を減圧留去後、氷冷し、塩酸で酸性とした。析出した結
晶を濾取することにより、３−ヒドロキシ−４−ピリジ
ンカルボン酸 (956 mg, 99%)を得た。

【０１１２】上記化合物 (956 mg, 6.88 mmol)にエタノ
ール (15 mL)および硫酸 (3 mL) を加え、2.5 時間加熱
還流した。エタノールの大部分を減圧留去後、氷および
2 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを8 に調節し
た。クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去することに
より、エチルエステル (863 mg, 75%)を得た。

【０１１３】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.44
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.6
0 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
8.49 (s,1H), 10.31 (s, 1H)

【０１１４】上記化合物 (187 mg, 1.12 mmol)をジクロ
ロメタン (5 mL) に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルア
ミン (0.2 mL, 1.12 mmol)およびクロロメチルメチルエ
−テル (0.085 mL, 1.12 mmol)を加え、6 時間撹拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4 ：1)で精製し、標記化合物 (186 mg, 79%)を得
た。

【０１１５】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.39
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.54 (s, 3H),4.40 (q, J = 7.0
Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)

【０１１６】参考例１−３ エチル １−（２−テトラヒドロピラニル）−２Ｈ−２
−オキソピリジン−３−カルボキシラート ２−ヒドロキシニコチン酸 (25.0 g, 180 mmol) をエタ
ノール (485 mL) に溶解し、硫酸 (15 mL)を加え、18時
間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減
圧留去後、残渣をジクロロメタン (200 mL) に溶解し、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン (16 mL, 170 mmol)お
よびｄｌ−１０−カンファースルホン酸を加え、室温で
2 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝1 ：1)で精製し、標記化合物 (1
7.0 g, 34%)を得た。

【０１１７】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.38
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.4-2.3 (m, 6H), 3.5-4.3 (m,
2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.91 (dd, J = 10.0,
2.1 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (dd,
J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1
H) FABMS (m/z) 252 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₃H₁₇NO₄ = 251

【０１１８】参考例１−４ エチル ２−メトキシ−４−ピバロイルアミノ−３−ピ
リジンカルボキシラート アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−２，４−ジクロロピリ
ジン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．，２２巻，
２８２９頁，１９９２年） (9.08 g, 40.0 mmol)をジメ
チルホルムアミド (40 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム
(3.26 g, 50.0mmol)を加え、70℃で2 時間撹拌した。
反応液に水を加え、析出した結晶を濾取することによ
り、４−アジド−３−ブロモ−２−クロロピリジン (8.
10 g, 87%)を得た。

【０１１９】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 7.02
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H) FABMS (m/z) 237, 235, 233 (M+H⁺ ) 分子式 C₅H₂ ⁷⁹Br
³⁵ClN₄ = 232

【０１２０】上記化合物 (8.10 g, 34.8 mmol)をテトラ
ヒドロフラン (150 mL) に溶解し、トリフェニルホスフ
ィン (1.00 g, 38.2 mmol)を加え、室温で2 時間撹拌し
た。1 N 塩酸 (50 mL)を加え、さらに30分間撹拌した。
1 N 水酸化ナトリウム水溶液(100 mL) を加え、酢酸エ
チルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝
3 ：2)で精製し、４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ
ピリジン (6.91 g, 96%)を得た。

【０１２１】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 4.80
(br, 2H), 6.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J =
5.5 Hz, 1H) FABMS (m/z) 211, 209, 207 (M+H⁺ ) 分子式 C₅H₄ ⁷⁹Br
³⁵ClN₂ = 206

【０１２２】上記化合物 (6.73 g, 32.5 mmol)をメタノ
ール (100 mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド (28%
メタノール溶液, 50 mL)を加え、封管中140 ℃で7 時間
撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (クロロホルム：アセトン＝20：1)
で精製することにより、４−アミノ−３−ブロモ−２−
メトキシピリジン (6.09 g, 92%)を得た。

【０１２３】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.96
(s, 3H), 4.67 (br, 2H), 6.27 (d, J= 5.7 Hz, 1H),
7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H) FABMS (m/z) 205, 203 (M+H ⁺ ) 分子式 C₆H₇ ⁷⁹BrN₂O =
202

【０１２４】上記化合物 (6.09 g, 30.0 mmol)をジクロ
ロメタン (100 mL) に溶解し、トリエチルアミン (21.0
mL, 150 mmol)およびピバリン酸クロリド (15.0 mL, 1
20 mmol)を加え、室温で31時間撹拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (クロロホルム) で精製し、３−ブロモ
−２−メトキシ−４−ピバロイルアミノピリジン (7.28
g, 85%)を得た。

【０１２５】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.35
(s, 9H), 4.01 (s, 3H), 7.98 (d, J =5.7 Hz, 1H), 8.
06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.22 (br, 1H) FABMS (m/z) 289, 287 (M+H ⁺ ) 分子式 C₁₁H₁₅ ⁷⁹BrN₂O
₂ = 286

【０１２６】上記化合物 (7.17 g, 25.0 mmol)をテトラ
ヒドロフラン (100 mL) に溶解し、-78 ℃に冷却した。
この溶液にn-ブチルリチウム (1.6 M n-ヘキサン溶液,
39 mL, 62 mmol) を25分間かけて滴下し、さらに5 分間
撹拌した。クロロぎ酸エチル(4.8 mL, 50 mmol)を加
え、10分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1)で精製
することにより、標記化合物 (5.64 g, 81%)を得た。

【０１２７】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.31
(s, 9H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H),3.97 (s, 3H), 4.
40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H),
8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H) FABMS (m/z) 281 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₄H₂₀N₂O₄ = 280

【０１２８】参考例２−１ ３−アセチル−４−メトキシピリジン アルゴン雰囲気下、４−メトキシピリジン (10.9 g, 10
0 mmol) をテトラヒドロフラン (200 mL) に溶解し、-7
8 ℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M n
-ヘキサン溶液, 62 mL, 99 mmol) を1 時間かけて滴下
し、さらに10分間撹拌した。アセトアルデヒド (11 mL)
を気相で導入し、2 時間撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノール＝20：1)で精製し、３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メトキシピリジン (3.38 g, 22%)を得た。

【０１２９】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.51
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.22 (br, 1H),3.89 (s, 3H),
5.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.7 Hz, 1
H), 8.37(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H) FABMS (m/z) 154 (M+H⁺ ) 分子式 C₈H₁₁NO₂ = 153

【０１３０】上記化合物 (3.36 g, 22.0 mmol)をトルエ
ン (100 mL) に溶解し、二酸化マンガン (15.3 g, 176
mmol) を加え、2 時間加熱還流した。反応液をラジオラ
イトを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノール＝50：1)で精製し、標記化合物 (2.37 g, 71%)を
得た。

【０１３１】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 2.61
(s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.89 (d, J =5.9 Hz, 1H), 8.
57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H) FABMS (m/z) 152 (M+H⁺ ) 分子式 C₈H₉NO₂ = 151

【０１３２】参考例２−２ ４−アセチル−３−ヒドロキシ−５−ピバロイルアミノ
ピリジン ５−ヒドロキシニコチン酸 (1.0 g, 7.19 mmol) をメタ
ノール (15 mL)に溶解し、硫酸 (3 mL) を加え、4 時間
加熱還流した。反応液を氷冷後、2 N 水酸化ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留
去することにより、メチルエステル (1.01 g, 92%)を得
た。

【０１３３】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.92
(s, 3H), 7.74 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)

【０１３４】上記化合物 (1.37 g, 8.93 mmol)をジクロ
ロメタン (50 mL)に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエ
チルアミン (1.87 mL, 10.7 mmol )およびクロロメチル
メチルエ−テル (0.81 mL, 10.7 mmol) を加え、10時間
撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：
酢酸エチル＝1 ：1)で精製し、メチル ５−メトキシメ
トキシ−３−ピリジンカルボキシラ−ト (1.57g, 89%)
を得た。

【０１３５】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.50
(s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.96(m, 1H),
8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H)

【０１３６】上記化合物 (1.57 g, 7.98 mmol)にメタノ
ール (20 mL) および2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (10
mL)を加え、4 時間加熱還流した。メタノールの大部分
を減圧留去後、氷冷し、塩酸で酸性とした。析出した結
晶を濾取することにより、５−メトキシメトキシニコチ
ン酸 (1.52 g, 99%)を得た。

【０１３７】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.50
(s, 3H), 5.25 (s, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.54 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H)

【０１３８】上記化合物 (1.52 g, 8.28 mmol)をアセト
ン (25 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン (1.38
mL, 9.94 mmol) およびクロロぎ酸エチル (0.95 mL,
9.94mmol) を加え、40分間撹拌した。さらにアジ化ナト
リウム (834 mg, 12.8 mmol)の水溶液 (6 mL) を加え、
1 時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで
抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣にベンジルアルコー
ル (10 mL)を加え、120 ℃で15時間加熱撹拌した。反応
液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-
ヘキサン：酢酸エチル＝1 ：1)で精製し、３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−５−メトキシメトキシピリジ
ン (1.68 g, 2 段階 71%) を得た。

【０１３９】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 3.49
(s, 3H), 5.1-5.2 (m, 4H), 7.37 (s,5H), 7.83 (m, 1
H), 8.1-8.2 (m, 2H) EIMS (m/s) 288 (M ⁺ ) 分子式 C₁₅H₁₆N₂O₄ = 288

【０１４０】上記化合物 (1.68 g, 5.84 mmol)をメタノ
ール (50 mL)に溶解し、パラジウム炭素 (250 mg) を加
え、水素雰囲気下、室温で1 時間撹拌した。反応液をラ
ジオライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣
をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン (1.22 mL, 8.76 mmol) およびピバリン酸クロ
リド (1.08 mL, 8.76 mmol) を加え、3 時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝
1 ：1)で精製し、３−メトキシメトキシ−５−ピバロイ
ルアミノピリジン (1.38 g, 2 段階 99%) を得た。

【０１４１】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.34
(s, 9H), 3.51 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.50 (br, 1
H), 8.11 (m, 2H), 8.34 (br, 1H) EIMS (m/s) 238 (M ⁺ ) 分子式 C₁₂H₁₈N₂O₃ = 238

【０１４２】アルゴン雰囲気下、上記化合物 (2.11 g,
8.85 mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)に溶解し、-7
8 ℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム (1.6 M
n-ヘキサン溶液, 13.8 mL, 22.1 mmol) を10分間かけて
滴下し、さらに15分間撹拌した。アセトアルデヒド (1.
0 mL) を気相で導入し、2.5 時間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム：メタノール＝20：1)で精製
し、４−（１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシメト
キシ−５−ピバロイルアミノピリジン (1.90 g, 76%)を
得た。

【０１４３】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.34
(s, 9H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H),3.49 (s, 3H), 5.
20 (s, 2H), 5.62 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.24 (s, 1
H) EIMS (m/s) 282 (M ⁺ ) 分子式 C₁₄H₂₂N₂O₄ = 282

【０１４４】上記化合物 (998 mg, 3.53 mmol)をアセト
ン (100 mL) に溶解し、氷冷下、ジョーンズ試薬 (7 m
L) を加え、2 時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水を反応液が緑青色になるまで加え、
クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸
エチル＝1 ：1)で精製し、４−アセチル−３−メトキシ
メトキシ−５−ピバロイルアミノピリジン (902 mg, 91
%)を得た。

【０１４５】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.31
(s, 9H), 2.67 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.32 (s, 2H),
8.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.80 (br, 1H)

【０１４６】上記化合物 (1.27 g, 4.51 mmol)をメタノ
ール (10 mL)および1 N 塩酸水溶液(10 mL)の混合溶媒
に溶解し、80℃で30分間撹拌した。メタノールの大部分
を減圧留去後、2 N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、
クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メ
タノール＝9 ：1)で精製することにより、標記化合物
(1.03 g, 97%)を得た。

【０１４７】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.33
(s, 9H), 2.78 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 9.33 (s, 1H),
10.73 (s, 1H) EIMS (m/s) 236 (M ⁺ ) 分子式 C₁₂H₁₆N₂O₃ = 236

【０１４８】参考例３−１ ４−（２−トリメチルシリルエトキシ）−５−ピリミジ
ンカルボキシアルデヒド アルゴン雰囲気下、60% 水素化ナトリウム (1.4 g, 35.
2 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、２−
トリメチルシリルエタノール (5.05 mL, 35.2mmol) を
加え、室温で1 時間撹拌した。この溶液を４，６−ジク
ロロピリミジン(4.0 g, 35.2 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (50 mL)溶液に氷冷下加え、室温まで昇温し、30分
間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢
酸エチル＝8 ：1)で精製し、４−クロロ−６−（２−ト
リメチルシリルエトキシ）ピリミジン (5.59 g, 69%)を
得た。

【０１４９】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.08
(s, 9H), 1.1-1.2 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 2H), 6.72
(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H) EIMS (m/z) 230 (M ⁺ ) 分子式 C₉H₁₅ ³⁵ClN₂OSi = 230

【０１５０】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
(3.6 mL, 26.0 mmol)をテトラヒドロフラン (50 mL)に
溶解し、-78 ℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウ
ム (1.6 M n-ヘキサン溶液, 16.2 mL, 26.0 mmol) を内
温が-50 ℃を越えないように滴下し、20分間撹拌した。
上記化合物 (5.0 g, 21.7 mmol) のテトラヒドロフラン
(10 mL)溶液を10分間で滴下した。30分間撹拌した後、
クロロぎ酸エチル (2.5 mL, 26.0 mmol)を加え、1.5 時
間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢
酸エチル＝4 ：1)で精製し、エチル ４−クロロ−６−
（２−トリメチルシリルエトキシ）−５−ピリミジンカ
ルボキシラ−ト (3.95 g, 64%)を得た。

【０１５１】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.06
(s, 9H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.38 (t,J = 6.9 Hz, 3H),
4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 8.55
(s, 1H)

【０１５２】上記化合物 (4.0 g, 14.1 mmol) をメタノ
ール (30 mL)に溶解し、ぎ酸アンモニウム (2.0 g)およ
びパラジウム炭素 (400 mg) を加えた。室温で4 時間撹
拌した後、反応液をラジオライトを通して濾過し、溶媒
を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1)で精
製し、エチル ４−（２−トリメチルシリルエトキシ）
−５−ピリミジンカルボキシラ−ト (3.05 g, 81%)を得
た。

【０１５３】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.39 (t,J = 6.9 Hz, 3H),
4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 8.82
(s, 1H), 8.95 (s, 1H) EIMS (m/z) 268 (M ⁺ ) 分子式 C₁₂H₂₀N₂O₃Si = 268

【０１５４】アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミ
ニウム (70.7 mg, 6.86 mmol) のテトラヒドロフラン
(10 mL)懸濁液を-78 ℃に冷却し、上記化合物 (500 mg,
1.86mmol)を加えた。1.5 時間後、水を注意深く滴下
し、硫酸ナトリウムを加え、室温で1 時間撹拌した。反
応液を濾過し、濾液をクロロホルムで抽出し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (クロロホルム：メタノール＝10：1)で精製し、標記
化合物 (138 mg, 33%)および５−ヒドロキシメチル−４
−（２−トリメチルシリルエトキシ）ピリミジン (280
mg, 54%)を得た。

【０１５５】５−ヒドロキシメチル−４−（２−トリメ
チルシリルエトキシ）ピリミジン ¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.05 (s, 9H), 1.1-
1.2 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 8.40
(s, 1H), 8.64 (s, 1H) FABMS (m/z) 227 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₀H₁₈N₂O₂Si = 226

【０１５６】上記５−ヒドロキシメチル−４−（２−ト
リメチルシリルエトキシ）ピリミジン (280 mg, 1.01 m
mol)をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、二酸化マンガ
ン (160 mg) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を
ラジオライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ム：メタノール＝15：1)で精製し、標記化合物 (108 m
g, 39%)を得た。

【０１５７】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 8.898
(s, 1H), 8.903 (s, 1H), 10.35 (s, 1H) EIMS (m/z) 224 (M ⁺ ) 分子式 C₁₀H₁₆N₂O₂Si = 224

【０１５８】参考例３−２ ４−メトキシ−６−（２−トリメチルシリルエトキシ）
−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド アルゴン雰囲気下、60% 水素化ナトリウム (1.95 g, 4
8.9 mmol)をテトラヒドロフラン (20 mL)に溶解し、２
−トリメチルシリルエタノール (5.60 mL, 39.1mmol)
を加え、3 時間加熱還流した。この溶液を４−クロロ−
６−メトキシピリミジン (4.71 g, 32.6 mmol)のテトラ
ヒドロフラン (50 mL)溶液に氷冷下加え、室温まで昇温
し、3 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、４−メトキシ−
６−（２−トリメチルシリルエトキシ）ピリミジン (2.
69 g, 37%)を得た。

【０１５９】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.07
(s, 9H), 1.0-1.2 (m, 2H), 3.94 (s,3H), 4.3-4.5 (m,
2H), 6.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)

【０１６０】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
(4.9 mL, 35.4 mmol)をテトラヒドロフラン (60 mL)に
溶解し、-78 ℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウ
ム (1.6 M n-ヘキサン溶液, 22.1 mL, 35.4 mmol) を内
温が-50 ℃を越えないように滴下し、30分間撹拌した。
上記化合物 (5.34 g, 23.6 mmol)のテトラヒドロフラン
(20 mL)溶液を10分間で滴下した。30分間撹拌した後、
ジメチルホルムアミド(3.0 mL) を加え、1 時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル
＝4 ：1)で精製し、標記化合物 (4.04 g, 67%)を得た。

【０１６１】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.08
(s, 9H), 1.1-1.3 (m, 2H), 4.09 (s,3H), 4.5-4.7 (m,
2H), 8.48 (s, 1H), 10.35 (s, 1H) EIMS (m/z) 254 (M ⁺ ) 分子式 C₁₁H₁₈N₂O₃Si = 254

【０１６２】参考例３−３ ３−（２−トリメチルシリルエトキシ）−２−ピラジン
カルボキシアルデヒドアルゴン雰囲気下、60% 水素化ナ
トリウム (1.92 g, 48.0 mmol)をテトラヒドロフラン
(6 mL) に溶解し、２−トリメチルシリルエタノール
(6.30 mL, 43.7mmol) を加え、室温で1 時間撹拌した。
この溶液を２−クロロピラジン (5.00 g, 43.7 mmol)の
テトラヒドロフラン (30 mL)溶液に氷冷下加え、2.5 時
間加熱還流した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-
ヘキサン：酢酸エチル＝6 ：1)で精製することにより、
２−（２−トリメチルシリルエトキシ）ピラジン (8.17
g, 95%)を得た。

【０１６３】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.09
(s, 9H), 1.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H),4.42 (t, J = 8.4
Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) アルゴン雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン (3.10 mL, 18.3 mmol) をテトラヒドロフラン
(30 mL)に溶解し、-78 ℃に冷却した。この溶液にn-ブ
チルリチウム (1.6 M n-ヘキサン溶液, 11.5 mL, 18.3
mmol) を内温が-50 ℃を越えないように滴下し、20分間
撹拌した。上記化合物 (3.00 g, 15.3 mmol)のテトラヒ
ドロフラン (10 mL)溶液を10分間で滴下した。1 時間撹
拌した後、ぎ酸エチル (2.0 mL) を加え、30分間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル
＝6 ：1)で精製し、標記化合物 (1.50 g, 44%)を得た。

【０１６４】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.08
(s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 8.22
(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.
29 (s, 1H)

【０１６５】参考例４ （３−フルオロ−４−ピバロイルアミノフェニル）アセ
チレン アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ピ
バロイルアニリン (2.18 g, 7.96 mmol)のテトラヒドロ
フラン (30 mL)溶液を-78 ℃に冷却した。この溶液にn-
ブチルリチウム (1.6 M n-ヘキサン溶液, 12.0 mL, 19.
1 mmol) を内温が-50 ℃を越えないように滴下し、40分
間撹拌した。ジメチルホルムアミド (5mL) を加え、室
温まで昇温し、2.5 時間撹拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1)で精製し、３
−フルオロ−４−ピバロイルアミノベンズアルデヒド
(1.21 g, 68%)を得た。

【０１６６】四臭化炭素 (7.08 g, 21.3 mmol)をジクロ
ロメタン (15 mL)に溶解し、氷冷下、トリフェニルホス
フィン (11.2 g, 42.6 mmol)のジクロロメタン (15 mL)
溶液を滴下した。５分後、上記化合物 (1.19 g, 5.33 m
mol)のジクロロメタン (15 mL)溶液を滴下し、15分間撹
拌した。反応液に水 (15 mL)を加え、クロロホルムで抽
出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：
酢酸エチル＝4 ：1)で精製することにより、１，１−ジ
ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ピバロイルアミノフ
ェニル）エテン (1.37 g, 68%)を得た。

【０１６７】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.33
(s, 9H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (dd, J =
12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (br, 1H), 8.39 (t, J = 8.
4 Hz, 1H) EIMS (m/z) 381, 379, 377 (M ⁺ ) 分子式 C₁₃H₁₄ ⁷⁹Br₂
FNO = 377

【０１６８】アルゴン雰囲気下、上記化合物 (1.00 g,
2.64 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液を-78 ℃
に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム (1.6 M n-ヘ
キサン溶液, 6.6 mL, 10.6 mmol)を内温が-50 ℃を越え
ないように滴下し、20分間撹拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝6 ：1)で精製し、標
記化合物 (508 mg, 88%)を得た。

【０１６９】¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.33
(s, 9H), 3.06 (s, 1H), 7.21 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz,
1H), 7.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 (br, 1H), 8.36
(t, J= 8.4 Hz, 1H) FABMS (m/z) 222 (M+H⁺ ) 分子式 C₁₃H₁₄FNO = 221

【０１７０】参考例５ メチル ３−フルオロ−４−ピバロイルアミノベンゾア
ート アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−フルオロピバロイ
ルアニリン (8.49 g,31.0 mmol)をテトラヒドロフラン
(100 mL) に溶解し、-78 ℃に冷却した。この溶液にn-
ブチルリチウム (1.6 M n-ヘキサン溶液, 43 mL, 68 mm
ol) を1 時間かけて滴下し、さらに10分間撹拌した。ド
ライアイス (約2 g)を加え、室温まで昇温しながら2 時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した
後、水層に塩酸を加え、pHを3 とした。析出した白色結
晶を濾取することにより、３−フルオロ−４−ピバロイ
ルアミノ安息香酸 (5.35 g, 72%)を得た。

【０１７１】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.34
(s, 9H), 7.6-7.9 (m, 3H), 8.49 (t,J = 8.2 Hz, 1H) EIMS (m/z) 239 (M ⁺ )

【０１７２】上記化合物 (12.3 g, 51.6 mmol)をメタノ
ール (200 mL) に溶解し、硫酸 (4mL) を加え、18時間
加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン：酢酸エチル＝6 ：1)で精製することによ
り、標記化合物 (13.0 g, 99%)を得た。

【０１７３】¹H NMR (90 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.34
(s, 9H), 3.90 (s, 3H), 7.6-7.9 (m,3H), 8.49 (t, J
= 8.2 Hz, 1H) EIMS (m/z) 253 (M ⁺ )

【０１７４】

【発明の効果】本発明により、抗菌活性、抗エストロゲ
ン活性および抗腫瘍活性を有する新規なピラノアジン誘
導体を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 斉藤 博満 神奈川県川崎市多摩区西生田４−16−19

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級ア
   ルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノ
   イルオキシ、ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² およびＲ³ は同一
   または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ルまたは低級アルカノイルを表すか、Ｒ²とＲ³ が一緒
   になって置換もしくは非置換のＮをはさんで形成される
   複素環基を表す）、ニトロまたはハロゲンを表し、Ｗ、
   Ｘ、Ｙ、Ｚのうち１つはＮを表し、他は同一または異な
   ってＮまたはＣＲ⁴ ［式中、Ｒ⁴ は水素、置換もしくは
   非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
   ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同一または異なっ
   て水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級
   アルカノイルを表すか、Ｒ⁵ とＲ⁶ が一緒になって置換
   もしくは非置換のＮをはさんで形成される複素環基を表
   す）、ニトロまたはハロゲンを表す］を表す｝で表され
   るピラノアジン誘導体またはその薬理上許容される塩。