JPH10298070A - 抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒトに感染する真菌に対して優れた抗真菌活
性を有し、かつ毒性もなく、かかる真菌によるヒトを含
む動物の感染症の治療薬として有用である抗真菌剤を提
供する。 【解決手段】 スクラレオールを有効成分とする抗ヒト
感染性真菌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒトに感染する病原性
真菌に対する抗真菌剤に関するものであり、かかる真菌
感染によるヒト及び動物の疾患に対する化学療法剤とし
て用い得る抗真菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトにおける真菌感染症としては、カン
ジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症、ムコ
ール症が多く、その他輸入真菌症を含めて、アクチノミ
セス症、ノカルジア症、クロモブラストミコーシス、ヒ
ストプラスマ症、コクシジオイデス症、ゲオトリクム
症、ペニシリウム症などが知られている。

【０００３】特に、近年、抗癌剤や免疫抑制剤、ステロ
イド剤等の多用やエイズ感染等による生体防御能の低下
からカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス等の
真菌感染による日和見感染症が一つの医療問題になって
いる。

【０００４】これらの真菌感染症の治療薬としては、現
在のところ、アンホテリンシＢ、フルコナゾール、イト
ラコナゾール、ミコナゾール、５−フロロシトシンなど
の化学療法剤が使用されている。

【０００５】しかし、これらの化学療法剤は毒性や治療
効果で満足できるものでなく、また、耐性菌の出現も問
題となっている。

【０００６】一方、スクラレオールは、インゲンマメや
ソラマメなどのサビ病に効果があること（Ｎａｔｕｒ
ｅ、２５５巻、３２８−３２９（１９７５））、ウドン
コ病に対しても有効であること（特開昭６２−２５２７
０３）、タバコの炭そ病（J. Chemical Ecology,21(2),
221-231(1995)）や青かび病（J. Chemical Ecology,18
(9),1467-79(1992)）に効果があることや、ある種の細
菌に対して抗菌性があることが報告されている（Planta
Med.60,34-36(1994)）化合物である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒトにおけ
る真菌感染症に対する化学療法剤の上述のような問題を
解消し、ヒトに感染する真菌に対する選択性に優れた臨
床上有用な化学療法剤を提供せんとするものである。

【０００８】

【発明が解決しようとする手段】本発明者等は、このよ
うな目的で探索したところ、スクラレオールがヒトに感
染する真菌に対して有効で、前記の問題点を解決し得る
ものであることを見出し、本発明を完成させた。

【０００９】すなわち、本発明は、スクラレオールを有
効成分とすることを特徴とする抗ヒト感染性真菌剤であ
る。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の抗真菌剤の有効成分であ
るスクラレオールは、下記化学式：

【００１１】

【化１】

【００１２】で示され、容易に栽培できるシソ科の植物
クラリーセージ（Salvia sclarea L.）などの精油から
得られるラブダン型ジテルペンで、公知化合物である。

【００１３】スクラレオールはラットを用いた急性毒性
試験において、経口で５ｇ／ｋｇ以上の投与において
も、毒性はないと報告されている(Food and Chemical T
oxicology: Pergamon Press)。

【００１４】スクラレオールを医薬として投与する場
合、スクラレオールをそのまま、または医薬上許容され
る無毒かつ不活性な担体とともに、例えば、０．１〜９
９％、好ましくは１〜９０％を含有する医薬組成物とし
てヒトを含む動物に投与される。担体としては、固体、
半固体、または液体の希釈剤、充填剤、およびその他の
処方用の助剤を１種類以上用いることができる。医薬組
成物としては、投与単位の形態で作製することが望まし
い。本発明の医薬組成物は経口投与、皮下投与、組織内
投与、直腸内投与、静脈内投与、噴霧吸入による肺への
直接投与などを行うことができる。したがって、これら
の投与方法に適した剤形に公知の製剤化技術で作製し、
投与することができる。

【００１５】抗真菌剤としての用量は、年令や体重、患
者の状態、投与経路、真菌の種類、感染部位とその程度
などを考慮して投与するが、通常は成人ヒト患者に対
し、１日当たり、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲が一般
的である。場合によっては、これ以下でも良いし、これ
以上の用量を投与することもある。また、必要に応じ
て、１日に数回に分けて投与することもできる。

【００１６】

【作用】スクラレオールは、本発明者等が見出したヒト
に感染する真菌に対する有効な抗真菌剤としての作用を
奏するものであり、スクラレオールを有効成分として含
有する抗真菌剤は、従来の抗真菌剤に比べ毒性が極めて
低く、真菌感染症に対して有効な治療薬となるものであ
る。

【００１７】以下、本発明についての実施例を示すが、
この実施例は何ら本発明を制限するものではない。

【００１８】

【実施例】スクラレオールについて、カンジダ アルビ
カンス(Candida albicans)とアスペルギルス フミガー
タス(Aspergillus fumigatus)を被験菌として、該真菌
に対する感受性をin vitroで試験して、その抗真菌活性
を確認した。抗真菌剤感受性試験は、日本医真菌学会
誌、３６（１）、６２−６４（１９９５）で提案されて
いる方法に準じて行った。実験に使用した菌株は、帝京
大学医真菌研究センターから分譲された株を用いた。

【００１９】感受性測定用培地は、ＲＰＭＩ１６４０(I
rvine Scientific Cat. #9512)１０．４ｇと炭酸水素ナ
トリウム２．０ｇを滅菌蒸留水９００ｍｌに溶解後、Ｍ
ＯＰＳ緩衝液（０．１６５Ｍ）３４．５３ｇを加え、溶
解するまでよく攪拌し、次に、水酸化ナトリウムでｐＨ
７．０に修正した後、滅菌蒸留水を加えて１リットルに
メスアップし、濾過滅菌後４℃で保存した。

【００２０】試験菌は、Yeast Morphology寒天培地(Dif
co)を用い、３５℃２４〜４８時間の培養を２回以上行
って継代した後、５ｍｌの滅菌生理食塩水に懸濁して得
た。この懸濁液の吸光度を６００ｎｍで測定し、あらか
じめ作成した検量線から菌量を求め、２×１０³cells/m
lの菌数になるように感受性測定用培地で希釈し、試験
菌液とした。

【００２１】試験検定溶液は２０％ＤＭＳＯメタノール
溶液を用いて、最高濃度を２．５６ｍｇ／ｍｌとして２
倍段階希釈溶液（例：２．５６、１．２８、０．６４・
・・ｍｇ／ｍｌ）を作製した。

【００２２】抗真菌受性の試験は、９６ウェルの平底マ
イクロプレートに９０μｌの感受性測定用培地を分注
し、１０μｌの試験検定溶液と１００μｌの試験菌液を
各ウェルに加え、所定の濃度を作製した。７２時間を限
度として３５℃にて培養し、２４時間毎に観察し、発育
コントロールの濁度が０．２に達した時点で各ウェルの
濁度を測定した。

【００２３】８０％発育阻止濃度（ＩＣ₈₀）の判定は、
マイクロプレートをミキサーで攪拌後、発育コントロー
ルの培養液を４０μｌ取り、これに感受性測定用培地１
６０μｌを加え、ＩＣ₈₀相当のウェルを作製した。この
ウェルの濁度に比べて同等またはそれ以下の濁度を示す
ウェルを終末点とした。この結果を表１に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】表１から、スクラレオールはヒトに感染す
る病原性真菌であるカンジダ アルビカンス(Candida a
lbicans)とアスペルギルス フミガータス(Aspergillus
fumigatus)に対して優れた抗真菌活性を示すことが判
明し、スクラレオールがカンジダ症やアスペルギルス症
等の真菌感染症に対する化学療法剤として有効であるこ
とが示された。

【００２６】

【発明の効果】本発明で用いるスクラレオールは、ヒト
に感染する真菌に対して優れた抗真菌活性を有し、かつ
毒性もないので、かかる真菌によるヒトを含む動物の感
染症の治療薬として優れた効果を奏するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 瀬川 俊章 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 スクラレオールを有効成分とすることを
   特徴とする抗ヒト感染性真菌剤。