JPH1029989A - ４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 農薬、医薬品等の中間体として有用な４−オ
キソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の工業的製造方法
の提供。 【解決手段】 ５０〜９８重量％の硫酸水溶液中で一般
式（１）で表される４−クロマノン誘導体とグリオキシ
ル酸を２０〜８０℃で反応し、一般式（２）で表される
４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体を製造す
る。 〔式中、Ｒは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素
数１〜６のアルキル基、フェニル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基を表す〕 【効果】 高収率で目的物を得ることができ、二重結合
の位置異性体の副生もない。また、有機溶媒を反応に使
用しないため、廃酸の処理が容易である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】 本発明は一般式（２）で表
される農薬、医薬などの製造中間体として有用な４−オ
キソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の工業的製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】 一般式（３）［化３］

【０００３】

【化３】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基を表す）で表される１−オキソ−２−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフチリデン）酢酸誘導体の製造
方法としては、一般式（４）［化４］

【０００４】

【化４】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基を表す）で表される１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン誘導体を酸の存在下、ジオキサ
ン中で還流下にグリオキシル酸と反応させる方法が知ら
れている（特開平4-338358号公報）。そこで、特開平4-
338358号公報の方法に従って一般式（１）で表される４
−オキソクロマン誘導体とグリオキシル酸を硫酸存在下
にジオキサン中で反応して、一般式（２）で表される４
−オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体を製造しよう
と試みたが、収率は約５０％と低かった。さらに、硫酸
と有機溶媒ジオキサンの混合廃液の処理が工業的には問
題であることが分かった。

【０００５】また、一般式（１）で表される４−オキソ
クロマン誘導体とグリオキシル酸を塩基性条件で縮合し
て一般式（２）で表される４−オキソ−３−クロマニリ
デン酢酸誘導体を製造する方法が知られているが、やは
り収率は約５０％と低いことが知られている（J.Indian
Chem.Soc.,51,281(1974)）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】 本発明は、農薬、医
薬等の製造中間体として有用な一般式（２）で表される
４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体を有機溶媒
を使用せず、しかも高収率で製造できる工業的製造方法
の提供を目的とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】 本発明者らは、この課
題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特開平4-338358
号公報の方法に従って一般式（１）で表される４−オキ
ソクロマン誘導体から一般式（２）で表される４−オキ
ソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の製造をした場合に
収率が低い主な原因は、一般式（２）で表される目的物
の二重結合が転位した異性体である一般式（５）［化
５］

【０００８】

【化５】 （式中、Ｒは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素
数１〜６のアルキル基、フェニル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基を表す）で表される４−
クロモン−３−酢酸誘導体が副生するためであることを
突き止めた。この現象は、一般式（４）で表される１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導
体から一般式（３）で表される１−オキソ−２−（１，
２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）酢酸誘導体の
製造の場合には全く見られず、本発明の対象となる４−
オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の製造に特異的
現象であった。

【０００９】かかる新しい知見を基に、一般式（５）で
表される４−クロモン−３−酢酸誘導体の副生を抑制
し、高収率で目的物を製造する方法を詳細に検討し、さ
らに有機溶媒を使用しなくて済む方法を見いだすに至
り、本発明を完成した。

【００１０】すなわち、本発明は、［１］ 一般式
（１）［化６］

【００１１】

【化６】 （式中、Ｒは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素
数１〜６のアルキル基、フェニル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基を表す）で表される４−
オキソクロマン誘導体を、４−オキソクロマン誘導体に
対して重量で１〜１０倍量の５０〜９８％濃度の硫酸
中、２０〜８０℃でグリオキシル酸と反応させることを
特徴とする一般式（２）［化７］

【００１２】

【化７】 （式中、Ｒは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素
数１〜６のアルキル基、フェニル基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基を表す）で表される４−
オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の製造方法であ
り、また、［２］ Ｒがニトロ基である［１］記載の製
造方法である。

【００１３】

【発明の実施の形態】 一般式（１）及び一般式（２）
においてＲで表される置換基のうち、ハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。

【００１４】炭素数１〜６のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基等が挙げられる。

【００１５】炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、te
rt-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基
等が挙げられる。

【００１６】一般式（２）で表される化合物としては、
以下のものが例示される。４−オキソ−３−クロマニリ
デン酢酸、５−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデ
ン酢酸、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン
酢酸、７−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、８−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、６−フルオロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、５−クロロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、６−クロロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、７−クロロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、８−クロロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、

【００１７】６−ブロモ−４−オキソ−３−クロマニリ
デン酢酸、６−ヨード−４−オキソ−３−クロマニリデ
ン酢酸、５−メチル−４−オキソ−３−クロマニリデン
酢酸、６−メチル−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、７−メチル−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、８−メチル−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、５−エチル−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸、６−イソプロピル−４−オキソ−３−クロマニリデ
ン酢酸、６−ヘキシル−４−オキソ−３−クロマニリデ
ン酢酸、７−シクロヘキシル−４−オキソ−３−クロマ
ニリデン酢酸、６−フェニル−４−オキソ−３−クロマ
ニリデン酢酸、

【００１８】８−フェニル−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸、５−メトキシ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸、６−メトキシ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸、７−メトキシ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸、８−メトキシ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸、５−エトキシ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸、６−プロポキシ−４−オキソ−３−クロマ
ニリデン酢酸、７−シクロヘキシルオキシ−４−オキソ
−３−クロマニリデン酢酸、８−イソプロポキシ−４−
オキソ−３−クロマニリデン酢酸、６−ベンジルオキシ
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸、８−ベンジル
オキシ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸。

【００１９】一般式（２）で表される４−オキソ−３−
クロマニリデン酢酸誘導体は、抗高血圧薬（Eur.J.Med.
Chem.,25,749-756(1970)）、抗血小板薬などの医薬ある
いは農薬の製造中間体として有用である。

【００２０】以下、詳細に本発明の製造方法を説明す
る。原料である４−オキソクロマン誘導体は、対応する
３−フェノキシプロピオン酸誘導体をポリリン酸または
硫酸で環化する方法（J.Am.Chem.Soc.,76,5065(195
4)）、ベンゼン中、五酸化リンで環化する方法（J.Indi
an Chem.Soc.,16,639(1939)）、濃硫酸と五酸化リンの
混合物で環化する方法（Chem.Abstr.,54,5637h(196
0)）、クロル硫酸で環化する方法（特公平06-13498号公
報）などの公知の方法により製造することができる。

【００２１】使用される硫酸は、５０〜９８重量％の水
溶液であり、好ましくは７０〜９０重量％の水溶液であ
る。濃度が５０重量％より低いと反応速度が遅く、反応
に長時間が必要となる。濃度が９８重量％を越えるいわ
ゆる発煙硫酸等ではスルホン化の副反応が起こるため好
ましくない。硫酸の量は、原料である４−オキソクロマ
ン誘導体に対して重量で１〜１０倍の使用で好適に実施
され、より好ましくは３〜７倍である。使用量が１倍よ
り少ないと反応速度が遅く、１０倍を越えると不経済で
あるとともに、廃液量が多くなる。

【００２２】グリオキシル酸は通常市販される水和物ま
たは４０〜５０重量％の水溶液の形態で使用できる。そ
の際、グリオキシル酸水溶液から持ち込まれる水により
硫酸の濃度低下があるため、グリオキシル酸水溶液を加
えた後の硫酸濃度が基質を除いた水溶液として５０〜９
８重量％の範囲となるようにする。グリオキシル酸の使
用量は、原料である一般式（１）で表される４−オキソ
クロマン誘導体に対して１〜５モル当量であり、好まし
くは１．２〜２モル当量である。１モル当量より少ない
場合には、原料である４−オキソクロマン誘導体が残
り、５モル当量より多いと不経済である。

【００２３】反応は２０〜８０℃の温度範囲で行われる
が、好ましくは４０〜７０℃の範囲である。２０℃より
低いと反応が遅く、８０℃を越えると一般式（５）で表
される二重結合が転位した４−クロモン−３−酢酸誘導
体が副生し始めるため好ましくない。

【００２４】反応の終了は、高速液体クロマトグラフィ
ー、シリカゲル薄層クロマトグラフィー等を用いて、原
料である４−オキソクロマン誘導体の消失から確認する
ことができる。基質及び反応条件により異なるが、通常
０．５〜２４時間で反応が完結する。

【００２５】反応終了後は、水で希釈し、析出物を濾
取、水洗、乾燥することにより目的物４−オキソ−３−
クロマニリデン酢酸誘導体を得ることができる。生成物
が油状物の場合は、水と分離できる有機溶媒で抽出後、
水洗、濃縮することにより単離される。

【００２６】こうして得られる４−オキソ−３−クロマ
ニリデン酢酸誘導体は農薬、医薬の製造中間体として十
分な純度を有するが、必要により、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等の通常手段により精製される。また、
酸廃水には有機溶媒が含まれないため、廃水処理が容易
である。

【００２７】

【実施例】 以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明
を説明するが、本発明は実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデ
ン酢酸の製造。 ６−ニトロ−４−オキソクロマン(100g)を97%硫酸(460
g)に加え、水冷下70℃以下に保ちながら40%グリオキシ
ル酸水溶液(150g)を、滴下しながら加えた。滴下終了
後、加熱昇温し60〜70℃で3時間攪拌した。シリカゲル
薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認後、反応液
を300mlの氷水に注ぎ、析出固体を濾取した後、水(100m
l)で4回洗浄した。これを50℃,1mmHgで10時間減圧乾燥
し、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸
123g(収率95%)を淡黄色結晶として得た。二重結合が転
位した６−ニトロ−４−クロモン−３−酢酸は認められ
なかった。 融点：201〜203℃ NMR(270MHz,DMSO-d6)：δppm=8.57(d,J=2.9Hz,1H),8.42
(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),7.3(d,J=9.0Hz,1H),6.75(t,J=2.2
Hz,1H),5.76(d,J=2.2Hz,2H).

【００２８】実施例２ ７−ニトロ−４−オキソ−３−
クロマニリデン酢酸の製造。 ７−ニトロ−４−オキソクロマン(100g)から実施例１と
同様にして７−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデ
ン酢酸120g(収率93%)を得た。二重結合が転位した７−
ニトロ−４−クロモン−３−酢酸は認められなかった。 融点：163〜165℃ NMR(270MHz,DMSO-d6)：δppm=8.09(1H,d,J=9.5Hz),7.90
(1H,dd,J=2.2,9.5Hz),7.88(1H,d,J=2.2Hz),6.75(1H,t,J
=2.2Hz),5.71(2H,d,J=2.2Hz).

【００２９】比較例１ 特開平4-338358号公報の実施例
４に準拠した６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリ
デン酢酸の製造。 40%グリオキシル酸水溶液(190ml)に、ジオキサン(180m
l)を加え、さらに６−ニトロ−４−オキソクロマン(100
g)および80%硫酸(30ml)を加えて、６−ニトロ−４−オ
キソクロマンがほぼ消失するまで14時間還流した。室温
まで放冷した後、さらに氷冷し、析出した結晶を濾取
し、氷水(100ml)で4回洗浄後、メタノール(100ml)で2回
洗浄した。50℃,1mmHgで10時間減圧乾燥し、６−ニトロ
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸(70g,収率54%)
を得た。

【００３０】濾液、洗液を合わせると、油状物の遊離が
みられ、これを酢酸エチル(300ml)で3回抽出後、減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝15:1）で精製すると二重結合
が転位した６−ニトロ−４−クロモン−３−酢酸(45g,
収率35%)を得た。 融点：180〜185℃ NMR(270MHz,DMSO-d6)：δppm=8.75(d,J=2.6Hz,1H),8.59
(dd,J=2.6,9.2Hz,1H),8.48(s,1H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),
3.41(s,2H). この方法では実施例１と比較して、反応速度が遅く、異
性体の副生がある他、目的物の収率も低かった。

【００３１】

【発明の効果】本発明により、農薬、医薬等の製造中間
体として有用な４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘
導体が高収率で得られ、しかも廃液処理が容易な工業的
製造方法が提供される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素
   数１〜６のアルキル基、フェニル基、炭素数１〜６のア
   ルコキシ基、ベンジルオキシ基を表す）で表される４−
   オキソクロマン誘導体を、４−オキソクロマン誘導体に
   対して重量で１〜１０倍量の５０〜９８％濃度の硫酸
   中、２０〜８０℃でグリオキシル酸と反応させることを
   特徴とする一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素
   数１〜６のアルキル基、フェニル基、炭素数１〜６のア
   ルコキシ基、ベンジルオキシ基を表す）で表される４−
   オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 Ｒがニトロ基である請求項１記載の製造
   方法。