JPH10310581A - 複素環式エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのｎ−オキシド - Google Patents

複素環式エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのｎ−オキシド

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JPH10310581A
JPH10310581A JP10064463A JP6446398A JPH10310581A JP H10310581 A JPH10310581 A JP H10310581A JP 10064463 A JP10064463 A JP 10064463A JP 6446398 A JP6446398 A JP 6446398A JP H10310581 A JPH10310581 A JP H10310581A
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alkyl
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Gregory S Hamilton
エス．ハミルトン グレゴリー
Joseph P Steiner
ピー．スタイナー ジョセフ
Eric Burak
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Abstract

(57)【要約】 【課題】イムノフィリンタンパク質、特にペプチジル−
プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ活性に関連する
酵素活性の阻害剤として使用するためのＦＫＢＰ型イム
ノフィリンに対する親和性を有する小分子化合物の提
供。 【解決手段】複素環式エステル、アミド、チオエステ
ル、ケトンの神経栄養性低分子量の小分子Ｎ−オキシド
〔３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド等〕神経
栄養的有効量の上記Ｎ−オキシドと担体からなる薬剤組
成物。神経栄養的有効量の上記Ｎ−オキシドを動物に投
与することからなる、損傷ニューロンの刺激方法、ニュ
ーロン再生の促進方法、神経変性の防止方法、神経学的
障害（アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮側索
硬化等）の治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＦＫＢＰ型のイム
ノフィリンに対する親和性を有する神経栄養性(neurotr
ophic ) 低分子量、小分子複素環式エステルのＮ−オキ
シドおよびイムノフィリンタンパク質と関連する酵素活
性の阻害剤、特に、ペプチジル−プロリルイソメラーゼ
またはロタマーゼ酵素活性の阻害剤としてのその使用方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】イムノフィリンという用語は主要な免疫
抑制剤、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６およ
びラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタ
ンパク質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロ
フィリン、およびＦＫ５０６結合タンパク質、即ちＦＫ
ＢＰである。シクロスポリンＡはシクロフィリンに結合
し、ＦＫ５０６およびラパマイシンはＦＫＢＰに結合す
る。これらのイムノフィリン−薬剤複合体は種々の細胞
間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互作用す
る。
【０００３】イムノフィリンはペプチジル−プロリルイ
ソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）またはロタマーゼ酵素活性
を有することが知られている。ロタマーゼ活性はイムノ
フィリンタンパク質に関するペプチドおよびタンパク基
質のシスおよびトランス異性体の相互変換の触媒作用の
役目を果たすものであると決められている。
【０００４】イムノフィリンは免疫組織において最初に
発見され、そして研究された。イムノフィリンのロタマ
ーゼ活性の阻害はＴ細胞の増殖の阻害を導き、それによ
り免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６お
よびラパマイシンにより示される免疫抑制作用を引き起
こすことが当業者により当初推定された。さらに研究さ
れ、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自
体では、免疫抑制剤活性を生じないことが示されている
（Schreiber 等, Science, 1990, vol. 250, pp. 556-5
59）。また、免疫抑制は免疫抑制剤とイムノフィリンと
の複合体の形成に由来する。イムノフィリン−薬剤複合
体は作用のそれらの様式として第３のタンパク質の標的
と相互作用することが示されている（Schreiber 等, Ce
ll, 1991，vol. 66, pp. 807-815）。ＦＫＢＰ−ＦＫ５
０６およびシクロフィリン−ＣｓＡの場合、イムノフィ
リン−薬剤複合体は酵素カルシニューリンに結合し、そ
してＴ細胞増殖を導く信号を伝達するＴ細胞受容体を阻
害する。同様に、ＦＫＢＰ−ラパマイシンはＲＡＦＴ１
／ＦＲＡＰタンパク質と相互作用し、そしてＩＬ−２受
容体からの信号伝達を阻害する。
【０００５】イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存
在することが見出されている。イムノフィリンは免疫系
に比べ中枢神経系に１０−５０倍豊富に存在する。神経
組織内でイムノフィリンは酸化窒素合成、神経伝達物質
放出およびニューロン突起伸長に影響を及ぼすようであ
る。
【０００６】ピコモル濃度の免疫抑制剤、例えばＦＫ５
０６およびラパマイシンがＰＣ１２細胞および知覚神
経、すなわち後根ガングリオン（神経節）細胞（ＤＲ
Ｇ）における軸索の成長を刺激することが見出されてい
る（Lyons 等, Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, vo
l. 91, pp. 3191-3195 ）。全身の動物実験において、
ＦＫ５０６は顔面神経損傷の後に神経再生を刺激するこ
とが見出されている。
【０００７】驚くべきことに、ＦＫＢＰに対する高い親
和性を有するある種の化合物が強力なロタマーゼ阻害剤
であり、そして優れた神経栄養作用を示すことが見出さ
れている。さらにまたこれらのロタマーゼ阻害剤は免疫
抑制剤活性が全くない。これらの発見は種々の末梢ニュ
ーロパシー（神経障害）の処置や中枢神経系（ＣＮＳ）
のニューロン再成長の増加における免疫抑制剤の使用を
示唆する。神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パ
ーキンソン病および筋萎縮側索硬化（ＡＬＳ）が該障害
において影響を受けたニューロンの特定の集合に特異的
な神経栄養基質の損失または減少した利用可能性に起因
して生じ得ることが研究により示されている。
【０００８】中枢神経系における特定のニューロン集合
体に影響を及ぼすいくつかの神経栄養因子は同定されて
いる。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子（ＮＧ
Ｆ）の減少または損失に起因することが推定されてい
る。このため、アルツハイマー型老年性痴呆症（ＳＤＡ
Ｔ）患者を変性性ニューロン集合体の残存を増加するよ
うに、外因性神経成長因子またはその他の神経栄養タン
パク質、例えば脳誘導成長因子、グリア誘導神経因子、
毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３で治療
することが提案されている。
【０００９】種々の神経学的疾病状態におけるこれらの
タンパク質の臨床への適用は、神経系の標的への、大き
いタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさによ
り妨げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑
制剤は比較的小さく、そして優れた生体利用可能性およ
び特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与され
ると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷
および不可逆的な間隙性線維症（Kopp等, 1991, J. Am.
Soc. Nephrol. 1:162）；神経学的欠損、例えば不随意
の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の
頭痛（De Greon等, 1987, N. Engl. J. Med. 317:86
1）；および血管系の高血圧やそれに起因する合併症（K
ahan 等, 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725 ）等を含
む多くの非常に危険な副作用を示す。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】免疫抑制性化合物の使
用に関連する副作用を防止するために、本発明は、軸索
の成長を増加し、そして種々の神経病理学的状態：物理
的損傷や疾病状態、例えば糖尿病による末梢神経損傷；
中枢神経系（脊髄および脳）への物理的損傷、発作を伴
う脳損傷；ならびに例えばパーキンソン病、アルツハイ
マー病および筋萎縮側索硬化のような神経変性に関連す
る神経学的障害を包含する、においてニューロン成長お
よび再生を促進し、その場合ニューロン修復を促進し得
る、ための小分子ＦＫＢＰロタマーゼ阻害剤を含有す
る、非免疫抑制性化合物を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明はＦＫＢＲ型のイ
ムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養性低分子
量、小分子化合物に関するものである。一度これらのタ
ンパク質に結合されると、神経栄養性化合物はイムノフ
ィリンタンパク質と関係がある酵素活性の強力な阻害
剤、特にペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタ
マーゼ酵素活性の阻害剤となる。本発明の化合物の重要
な特徴はそれらの神経栄養活性に加えてそれらはいかな
る著しい免疫抑制剤活性を与えないことである。他の重
要な特徴はＮ−オキシド基のない化合物と比較して、生
体利用可能性および効力において予期されない増強を提
供するために特定のアミン基の相当するＮ−オキシドへ
の酸化を新規に追加することである。
【００１２】特別には、本発明は次式Ｉ： 〔式中、ＡおよびＢはそれらがそれぞれ結合されている
窒素原子および炭素原子と一緒になって、ＣＨ2 、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨまたはＮＲ1 のあらゆる組合せ
をあらゆる化学的に安定な酸化状態で含有する５−７員
の飽和または不飽和複素環式環を形成し、ＷはＯ、Ｓ、
ＣＨ2 またはＨ2 を表し、Ｒは場合により炭素原子数３
ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１
ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニ
ル基、炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、炭
素原子数５ないし７のシクロアルケニル基またはＡｒ1
を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
ル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数
１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアル
ケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、
そしてＡｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−
インドリル基、２−インドリル基、２−フリル基、３−
フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリ
ジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基またはフェニ
ル基からなる群から選択され、水素原子、ハロ基、ヒド
ロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原
子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくは
アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルケニルオキ
シ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基
からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換
基を有し、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1 ま
たはＣ（Ｒ1 ）2 を表し、Ｙは直接結合、または場合に
より炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル
基またはアルケニル基、または炭素原子数３ないし８の
シクロアルキル基、または炭素原子数５ないし７のシク
ロアルケニル基、またはヒドロキシル基、またはカニボ
ニル酸素原子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置に
おいて置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または分
岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、前記アルキ
ル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基またはＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし４
のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基も
しくはヒドロキシ基、またはカニボニル酸素原子で置換
されていてもよく、または前記アルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ
基の炭素原子のいずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ
Ｒ2 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えられ、Ｒ2 は水
素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖または分岐鎖アル
キル基、炭素原子数３または４の直鎖または分岐鎖アル
ケニル基またはアルキニル基、および炭素原子数１ない
し４の架橋性アルキル基（ここで架橋は窒素原子と前記
異原子を含有する前記アルキル基またはアルケニル鎖の
炭素原子との間に形成されて環を形成し、該環は場合に
よりＡｒ基に融合されている）からなる群から選択さ
れ、そしてＺは対応するＮ−オキシドに酸化された芳香
族または第三アルキルアミンを表し、該芳香族アミンは
対応するＮ−オキシドに酸化されたＡｒを表し、該Ａｒ
は一、二または三環の炭素または複素環式環を表し、該
環は置換されていないか、または１ないし３つの位置に
おいてハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖
アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数１ないし４
のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルケニルオ
キシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、
またはそれらの組合せで置換されており、個々の環の大
きさは５−６員であり、前記複素環式環はＯ、Ｎ、Ｓ、
およびそれらの組合せからなる群から選択される１−６
個の異原子を含有し、該異原子の少なくとも１つはＮで
あり、そして前記アルキルアミンは対応するＮ−オキシ
ドに酸化されており、該アルキル基は場合により炭素原
子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはア
ルケニル基、または炭素原子数３ないし８のシクロアル
キル基、または炭素原子数５ないし７のシクロアルケニ
ル基、またはヒドロキシル基、またはカニボニル酸素原
子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置において置換
された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基またはアルケニル基を表し、前記アルキル基、アル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基また
はＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル
基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基、またはヒド
ロキシ基、またはカニボニル酸素原子で置換され、また
は前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも
場合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2
で置き代えられ、そしてＲ1 は水素原子、炭素原子数１
ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数３
または４の直鎖または分岐鎖アルケニル基またはアルキ
ニル基を表すか、またはＲ1 は上記のようなＹ−Ｚを表
す〕で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れ得る塩に関する。
【００１３】本発明の他の好ましい具体例は次式ＩＩ： 〔式中、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは独立してＣＨ2 、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨまたはＮＲ1 を表し、ＷはＯ、
Ｓ、ＣＨ2 またはＨ2 を表し、Ｒは場合により炭素原子
数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子
数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアル
ケニル基、炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル
基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基または
Ａｒ1 を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロ
アルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素
原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４
のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていても
よく、そしてＡｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル
基、１−インドリル基、２−インドリル基、２−フリル
基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、
２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基また
はフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロ
基、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル
基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアル
ケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およ
びアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし
３個の置換基を有し、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、Ｃ
Ｈ、ＣＲ1 またはＣ（Ｒ1 ）2 を表し、Ｙは直接結合、
または場合により炭素原子数１ないし６の直鎖または分
岐鎖アルキル基またはアルケニル基、または炭素原子数
３ないし８のシクロアルキル基、または炭素原子数５な
いし７のシクロアルケニル基、またはヒドロキシル基、
またはカニボニル酸素原子、またはＡｒで１またはそれ
以上の位置において置換された炭素原子数１ないし６の
直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表
し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基またはＡｒ基は場合により炭素
原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４
のアルケニル基もしくはヒドロキシ基、またはカニボニ
ル酸素原子で置換され、または前記アルキル基、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基または
Ａｒ基の炭素原子のいずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ
Ｒ2 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えられ、Ｒ2 は水
素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖または分岐鎖アル
キル基、炭素原子数３または４の直鎖または分岐鎖アル
ケニル基またはアルキニル基、および炭素原子数１ない
し４の架橋性アルキル基（ここで架橋は窒素原子と前記
異原子を含有する前記アルキル基またはアルケニル鎖の
炭素原子との間に形成されて環を形成し、該環は場合に
よりＡｒ基に融合されている）からなる群から選択さ
れ、そしてＺは対応するＮ−オキシドに酸化された芳香
族または第三アルキルアミンを表し、該芳香族アミンは
対応するＮ−オキシドに酸化されたＡｒを表し、該Ａｒ
は一、二または三環の炭素または複素環式環を表し、該
環は置換されていないか、または１ないし３つの位置に
おいてハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖
アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数１ないし４
のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルケニルオ
キシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、
またはそれらの組合せで置換されており、個々の環の大
きさは５−６員であり、前記複素環式環はＯ、Ｎ、Ｓ、
およびそれらの組合せからなる群から選択される１−６
個の異原子を含有し、該異原子の少なくとも１つはＮで
あり、そして前記アルキルアミンは対応するＮ−オキシ
ドに酸化されており、該アルキル基は場合により炭素原
子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはア
ルケニル基、または炭素原子数３ないし８のシクロアル
キル基、または炭素原子数５ないし７のシクロアルケニ
ル基、またはヒドロキシル基、またはカニボニル酸素原
子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置において置換
された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基またはアルケニル基を表し、前記アルキル基、アル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基また
はＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル
基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基、またはヒド
ロキシ基、またはカニボニル酸素原子で置換され、また
は前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも
場合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2
で置き代えられ、そしてＲ1 は水素原子、炭素原子数１
ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数３
または４の直鎖または分岐鎖アルケニル基またはアルキ
ニル基を表すか、またはＲ1 は上記のようなＹ−Ｚを表
す〕で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れ得る塩である。
【００１４】本発明の他の好ましい具体例は次式ＩＩ
Ｉ： 〔式中、Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2 、ＮＨまたはＮＲ1を表し、ＷはＯ、Ｓ、Ｃ
Ｈ2 またはＨ2 を表し、Ｒは場合により炭素原子数３な
いし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１な
いし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル
基、炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素
原子数５ないし７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を
表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１
ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケ
ニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そ
してＡｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−イ
ンドリル基、２−インドリル基、２−フリル基、３−フ
リル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジ
ル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基またはフェニル
基からなる群から選択され、水素原子、ハロ基、ヒドロ
キシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ
基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基か
らなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基
を有し、ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1 また
はＣ（Ｒ1 ）2 を表し、Ｙは直接結合、または場合によ
り炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基
またはアルケニル基、または炭素原子数３ないし８のシ
クロアルキル基、または炭素原子数５ないし７のシクロ
アルケニル基、またはヒドロキシル基、またはカニボニ
ル酸素原子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置にお
いて置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐
鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、前記アルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基またはＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし４の
アルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基もし
くはヒドロキシ基、またはカニボニル酸素原子で置換さ
れ、または前記アルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基の炭素原子の
いずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ2 、Ｓ、ＳＯまた
はＳＯ2 で置き代えられ、Ｒ2 は水素原子、炭素原子数
１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数
３または４の直鎖または分岐鎖アルケニル基またはアル
キニル基、および炭素原子数１ないし４の架橋性アルキ
ル基（ここで架橋は窒素原子と前記異原子を含有する前
記アルキル基またはアルケニル鎖の炭素原子との間に形
成されて環を形成し、該環は場合によりＡｒ基に融合さ
れている）からなる群から選択され、そしてＺは対応す
るＮ−オキシドに酸化された芳香族または第三アルキル
アミンを表し、該芳香族アミンは対応するＮ−オキシド
に酸化されたＡｒを表し、該Ａｒは一、二または三環の
炭素または複素環式環を表し、該環は置換されていない
か、または１ないし３つの位置においてハロ基、ヒドロ
キシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアル
ケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素
原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基、アミノ基、またはそれらの組合
せで置換されており、個々の環の大きさは５−６員であ
り、前記複素環式環はＯ、Ｎ、Ｓ、およびそれらの組合
せからなる群から選択される１−６個の異原子を含有
し、該異原子の少なくとも１つはＮであり、そして前記
アルキルアミンは対応するＮ−オキシドに酸化されてお
り、該アルキル基は場合により炭素原子数１ないし６の
直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、また
は炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、または炭
素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはヒド
ロキシル基、またはカニボニル酸素原子、またはＡｒで
１またはそれ以上の位置において置換された炭素原子数
１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケ
ニル基を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基は場合に
より炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１
ないし４のアルケニル基、またはヒドロキシ基、または
カニボニル酸素原子で置換され、または前記アルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも場合により、
Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えら
れ、そしてＲ1 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直
鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数３または４の直
鎖または分岐鎖アルケニル基またはアルキニル基を表す
か、またはＲ1 は上記のようなＹ−Ｚを表す〕で表され
る化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩であ
る。
【００１５】本発明のさらに別の好ましい具体例は次式
ＩＶ： 〔式中、ｎは５−７員の複素環式環を形成する１、２ま
たは３を表し、ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＨ2 を表し、
Ｒは場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル
基で置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐
鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしく
は５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシク
ロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニ
ル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、
炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ
基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチ
ル基、２−ナフチル基、１−インドリル基、２−インド
リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル
基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選
択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
立して選択される１ないし３個の置換基を有し、Ｘは
Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1 またはＣ（Ｒ1 ）
2 を表し、Ｙは直接結合、または場合により炭素原子数
１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケ
ニル基、または炭素原子数３ないし８のシクロアルキル
基、または炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル
基、またはヒドロキシル基、またはカニボニル酸素原
子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置において置換
された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキ
ル基またはアルケニル基を表し、前記アルキル基、アル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基また
はＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル
基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基もしくはヒド
ロキシ基、またはカニボニル酸素原子で置換され、また
は前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも
場合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ2 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2
で置き代えられ、Ｒ2 は水素原子、炭素原子数１ないし
４の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数３または
４の直鎖または分岐鎖アルケニル基またはアルキニル
基、および炭素原子数１ないし４の架橋性アルキル基
（ここで架橋は窒素原子と前記異原子を含有する前記ア
ルキル基またはアルケニル鎖の炭素原子との間に形成さ
れて環を形成し、該環は場合によりＡｒ基に融合されて
いる）からなる群から選択され、そしてＺは対応するＮ
−オキシドに酸化された芳香族または第三アルキルアミ
ンを表し、該芳香族アミンは対応するＮ−オキシドに酸
化されたＡｒを表し、該Ａｒは一、二または三環の炭素
または複素環式環を表し、該環は置換されていないか、
または１ないし３つの位置においてハロ基、ヒドロキシ
ル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１
ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニ
ル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子
数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベ
ンジルオキシ基、アミノ基、またはそれらの組合せで置
換されており、個々の環の大きさは５−６員であり、前
記複素環式環はＯ、Ｎ、Ｓ、およびそれらの組合せから
なる群から選択される１−６個の異原子を含有し、該異
原子の少なくとも１つはＮであり、そして前記アルキル
アミンは対応するＮ−オキシドに酸化されており、該ア
ルキル基は場合により炭素原子数１ないし６の直鎖また
は分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、または炭素原
子数３ないし８のシクロアルキル基、または炭素原子数
５ないし７のシクロアルケニル基、またはヒドロキシル
基、またはカニボニル酸素原子、またはＡｒで１または
それ以上の位置において置換された炭素原子数１ないし
６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を
表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基またはＡｒ基は場合により炭素
原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４
のアルケニル基、またはヒドロキシ基、またはカニボニ
ル酸素原子で置換され、または前記アルキル基、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基または
Ａｒ基の炭素原子のいずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ
Ｒ1 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えられ、そしてＲ
1 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖または分岐
鎖アルキル基、炭素原子数３または４の直鎖または分岐
鎖アルケニル基またはアルキニル基を表すか、またはＲ
1 は上記のようなＹ−Ｚを表す〕で表される化合物、ま
たはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００１６】好ましい態様において、Ａｒはピロリジニ
ル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダ
ジル基、キノリニル基およびイソキノリニル基からなる
群から選択される。本発明の特に好ましい化合物は以下
のものを包含する：３−（２−ピリジル）−１−プロピ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキ
ソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−
オキシド；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペン
チル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシ
ド；３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−
２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；３−
（２−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，
１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；３−（３−キ
ノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート，Ｎ−オキシド；および３−（４−キノ
リル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチ
ル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカル
ボキシレート，Ｎ−オキシド。
【００１７】本発明はまた、神経栄養的に有効量の式
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表される化合物および薬
学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物に関する。
本発明はさらに本発明の化合物を使用する方法を包含す
る。一つの好ましい態様は、神経栄養的に有効量の本発
明の化合物を動物に投与することからなる動物において
損傷ニューロンを刺激する方法を包含する。本発明のも
う一つの好ましい態様は、神経栄養的に有効量の本発明
の化合物を動物に投与することからなる動物においてニ
ューロン再生を促進する方法を包含する。本発明のさら
に別の好ましい態様は、神経栄養的に有効量の本発明の
化合物を動物に投与することからなる動物において神経
変性を防止する方法を包含する。別の態様は、神経栄養
的に有効量の本発明の化合物を動物に投与することから
なる動物において神経学的障害を治療する方法を包含す
る。
【００１８】本発明の化合物が特に有用である神経学的
障害は、物理的損傷または疾病状態により引き起こされ
た末梢ニューロパシー、脳への物理的損傷、脊髄への物
理的損傷、脳損傷と関連する発作、および神経変性に関
連する神経学的障害からなる群から選択される。神経変
性に関連する神経学的障害の例はアルツハイマー病、パ
ーキンソン病、および筋萎縮側索硬化である。 図面の簡単な説明 図１は同時の薬物投与によるＭＰＴＰ−毒性からの線条
ＴＨ神経支配密度の保護を示す棒グラフである。図１
は、本発明の化合物４ｍｇ／ｋｇの投薬で、ＭＰＴＰ−
毒性からの線条神経の注目すべき保護が存在することを
示す。
【００１９】定義 「アルキル基」は１ないし６個の炭素原子を含有する分
岐または非分岐飽和炭化水素鎖、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基等を特記しない限り意味する。「アルコキシ基」は次
式：−ＯＲ（式中、Ｒは上記したようなアルキル基を表
す）で表される基を意味する。好ましくは、Ｒは１ない
し３個の炭素原子を含有する分岐または非分岐飽和炭化
水素鎖である。「ハロ基」は特記しない限り、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００２０】「フェニル基」は、場合によりアルキル
基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基およびハロア
ルキル基からなる群から選択される置換基で一置換また
は多置換された全ての可能な異性体フェニル基を包含す
る。「炭素原子数１ないし６」という用語および標準的
な化学の命名法に見出される同様の述語は、アルキル鎖
およびアルケニル鎖に対して使用される場合に、下位の
鎖、例えば炭素原子数１ないし３、炭素原子数１ないし
４、炭素原子数１ないし５、炭素原子数１ないし６、炭
素原子数２ないし４、炭素原子数２ないし５、炭素原子
数２ないし６、炭素原子数３ないし５、炭素原子数３な
いし６、炭素原子数４ないし６およびそれらの変形種を
包含することが当業界で公知である。
【００２１】「薬学的に許容され得る塩」という用語
は、所望の薬学的活性を保持し、かつ、生物学的または
その他にも望ましくないものではない、対象化合物の塩
を意味する。該塩は無機酸とで形成され得、例えば酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸
塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン
酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸
塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸
塩、トシラートおよびウンデカン酸塩であってよい。塩
基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナト
リウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば
カルシウムおよびマグネシウム塩、有機性塩基との塩、
例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン
との塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、例え
ばハロゲン化低級アルキル等の試薬、例えば塩化、臭化
およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；
ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェ
ートのようなジアルキルスルフェート、長鎖ハロゲン化
物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、
ミリスチルおよびステアリル、臭化ベンジルおよびフェ
ンエチルのようなアルアルキルハロゲン化物等で四級化
され得る。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が
それにより得られる。
【００２２】本発明の化合物は少なくとも１つの非対称
中心を有し、そのため、立体異性体の混合物として、ま
たは個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーと
して製造され得る。個々の立体異性体は光学活性な出発
物質を用いることにより、合成のいくつかの適当な段階
で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割すること
により、または式（Ｉ）で表される化合物の分割により
得られ得る。個々の立体異性体ならびに立体異性体の混
合物（ラセミおよび非ラセミ体）は本発明の範囲内に包
括される。式Ｉの原子１でのＳ−立体異性体はそのより
高い活性の故に最も好ましい。
【００２３】「異性体」は同じ分子式を有する異なる化
合物である。「立体異性体」は原子の立体配置のみが異
なる異性体である。「エナンチオマー」は互いが重ね合
わせることのできない鏡像体である一対の立体異性体で
ある。「ジアステレオマー」は互いが鏡像体ではない立
体異性体である。「ラセミ混合物」は個々のエナンチオ
マーを等量含有する混合物を意味する。「非ラセミ混合
物」は個々のエナンチオマーまたは立体異性体を異なる
量で含有する混合物である。
【００２４】本明細書で使用されるような「治療（処
置，処理）」という用語は動物、特にヒトにおける疾病
および／または病態のあらゆる治療（処置，処理）を意
味し、そして以下のものを包含する： （ｉ）疾病および／または病態になり得るが、未だそれ
を有するとは診断されていない対象における疾病および
／または病態からの予防； （ｉｉ）疾病および／または病態の阻害、すなわちその
進行の防止；または （ｉｉｉ）疾病および／または病態の軽減、すなわち疾
病および／または病態の緩解の招来。
【００２５】「ニューロン活性をもたらす」に関連する
「もたらす」という用語は、所望の効果または結果を奏
するか、または生じることを意味し、そしてニューロン
の刺激、再生の促進、変性の防止、変性からの保護およ
び障害の治療を包含するが、それらに限定されない。本
発明の化合物の命名に使用される規則は、例として式Ｉ
Ｖで表される化合物を用いて下に示される。本発明の化
合物、特に式ＩＶ中、ｎが１を表し、Ｒが１，１−ジメ
チルペンチル基を表し、ＸがＯを表し、Ｙが（ＣＨ2 ）
3 を表し、そしてＺが３−ピリジル−Ｎ−オキシド基を
表す化合物は、３−（３−ピリジル）−１−プロピル
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ
ペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オ
キシドと命名される。
【００２６】本発明の化合物 本発明の神経栄養性低分子量の小分子ＦＫＢＰ阻害剤化
合物はＦＫＢＰ型イムノフィリン、例えばＦＫＢＰ１２
に対する親和性を有する。本発明の神経栄養性化合物が
ＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合される場合、それらは
プロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活
性、またはロタマーゼ、前記結合性タンパク質の活性を
阻害し、そして神経突起伸長を予期せぬことに刺激する
ことが見出されている。
【００２７】これらの態様の特定の例は表１に示されて
いる。
【００２８】式ＩＶで表される最も好ましい化合物は以
下のとおりである：３−（２−ピリジル）−１−プロピ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキ
ソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−
オキシド；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペン
チル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシ
ド；３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−
２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；３−
（２−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，
１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；３−（３−キ
ノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート，Ｎ−オキシド；および３−（４−キノ
リル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチ
ル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカル
ボキシレート，Ｎ−オキシド。
【００２９】本発明の化合物は立体異性体として、エナ
ンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかで存在す
る。エナンチオマー、ラセミ体およびジアステレオマー
混合物が本発明の範囲内に包含される。エナンチオマー
およびジアステレオマーは当業者には公知の方法により
分割され得る。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物の使用方法 本発明の化合物は、ＦＫ５０６結合性タンパク質、特に
神経組織の中に存在するＦＫＢＰ１２に対する親和性を
有する。本発明の化合物が神経組織の中のＦＫＢＰに結
合すると、それらは優れた神経栄養活性を示す。この活
性は、損傷を受けたニューロンの刺激、神経再生の促
進、神経変性の予防、神経変性からの神経の保護、及び
神経変性と末梢神経疾患とに関連することが知られてい
る幾つかの神経疾患の治療に役立つ。
【００３１】前述の理由のために、本発明は更に、式
Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物の神経栄
養的な有効量を動物に施薬することからなる、動物にお
ける神経活性を生じさせる方法に関するものである。
【００３２】好ましい態様において、神経活性は、損傷
を受けたニューロンの刺激、神経再生の促進、神経変性
の予防、神経変性からの保護、及び神経疾患の治療から
なる群から選択される。
【００３３】治療され得る神経疾患は、下記のものを包
含するが、しかしこれらに限定されるものではない：三
叉神経痛；舌咽神経痛；ベル麻痺(Bell's Palsy)；重症
筋無力症；筋ジストロフィー；筋萎縮性側索硬化症；進
行性筋萎縮症；進行性延髄受継筋萎縮症；破裂，破壊又
は脱無脊椎板症候群；頸椎症；叢障害(plexus disorder
s)；胸郭出口破壊症候群；鉛，ダプソーン(dapsone) ，
ダニ，ポルフィリン症又はギラン−バレ症候群(Guillai
n-Barree) に起因した末梢神経症；アルツハイマー病；
及びパーキンソン病。
【００３４】本発明の化合物は、下記の群から選択され
た神経疾患の治療に特に役立つ：物理的な外傷又は疾患
状態に起因した末梢神経疾患、脳への物理的な損傷、脊
髄への物理的な損傷、脳損傷に伴う発作、及び神経変性
に関連する神経疾患。神経変性に関連する神経疾患の例
は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側
索硬化症である。
【００３５】医薬組成物及び製剤 前記の目的のために、本発明の化合物は経口的に、非経
口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻
で、経頬で、経膣で、又は慣用の非毒性の医薬的に許容
され得る担体、助剤及びビヒクルを含有する投与配合剤
中の移入レザバー(implanted reservoir) を介して施薬
されてよい。本文中で使用される用語「非経口」は、皮
下、静脈内、筋肉内、腹膜内、脊髄内、心室内、胸骨内
及び頭蓋内注射又は注入手技を包含する。
【００３６】中枢神経系ターゲットに対して治療的に有
効であるためには、本発明の化合物は、抹消的に施薬さ
れた場合に、血液−脳関門を容易に通過すべきである。
血液−脳関門を通過することができない化合物は、心室
内の経路又は施薬のために適する他の該当する受渡し系
によって、脳に効果的に施薬することができる。
【００３７】本発明の化合物は、例えば滅菌注入水性ま
たは油性懸濁液として、滅菌注入製剤の形態で施薬され
てよい。この懸濁液は適当な分散剤又は水和剤及び懸濁
剤を用いて当業界では公知の技術に従って製剤化され得
る。滅菌注入製剤はまた、非毒性で非経口に適合し得る
希釈剤又は溶剤中の滅菌注入液又は懸濁液、例えば１，
３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用され得
る適用可能なビヒクル及び溶剤は水、リンガー液及び等
張塩化ナトリウム液である。更に、滅菌固定油が溶剤又
は懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、
合成モノ−又はジグリセリドを包含するあらゆる非刺激
性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸
及びそのグリセリド誘導体（オリーブ油又はヒマシ油、
特にそれらのポリオキシエチル化体を包含する）は、注
入可能な製剤において有用である。これらの油溶液又は
懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有
し得る。
【００３８】前記化合物はカプセル、錠剤、水性懸濁液
又は水溶液の形態で経口的に施薬されてよい。前記錠剤
は、ラクトース及びコーンスターチのような担体、及び
／又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含んで
よい。カプセルは、ラクトース及び乾燥コーンスターチ
を包含する希釈剤を含んでよい。水性懸濁液は、活性成
分と組合せられる乳化剤及び懸濁剤を含んでよい。経口
投与の形態は、更に甘味料及び／又は香味料及び／又は
着色料を含んでよい。
【００３９】本発明の化合物はまた、坐剤の形態で直腸
に施薬されてよい。これらの組成物は、室温で固体であ
るが、直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解し
て薬剤を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と薬
剤とを混合することにより製造され得る。そのような物
質はココアバター、密蝋及びポリエチレングリコールを
包含する。
【００４０】本発明の化合物はまた、特に治療が行われ
る状態が眼、皮膚又はより下部の腸管の神経学的障害を
包含する、局部適用により容易にアクセス可能な領域又
は器官を含む場合には、局部的に施薬されてよい。適当
な局部製剤は上記分野の各々のために容易に調製され
る。
【００４１】眼への局部適用、又は眼への使用のため
に、前記化合物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小
化懸濁液として、又は好ましくは、防腐薬例えば塩化ベ
ンジルアルコニウムを含み、若しくは含まずに等張ｐＨ
調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。ま
た、眼への使用のために、前記化合物は軟膏例えばワセ
リン中に製剤化されてもよい。
【００４２】皮膚への局部的適用のために、前記化合物
は該化合物が懸濁又は溶解されてその中に含有される適
当な軟膏、例えば以下のもの：鉱油、流動ワセリン、白
色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレ
ン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び
水、の１種又はそれより多くとの混合物中に製剤化され
得る。また、前記化合物は、例えば以下のもの：鉱油、
ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セ
チルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−
オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水、の
１種又はそれより多くとの混合物中に懸濁又は溶解され
た活性化合物を含有する適当なローション又はクリーム
に製剤化されてよい。
【００４３】より下部の腸管に対する局部適用は、直腸
坐剤製剤（上記参照）又は適当な浣腸製剤で行われ得
る。
【００４４】前記有効化合物約０．１ｍｇないし約１０
０００ｍｇのオーダーでの投与レベルが上記状態の治療
に有用であり、約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇのレ
ベルが好ましい。単一投与形態を製造するために担体物
質と組合せられ得る有効成分の量は、治療される主体及
び施薬の特定のモードに応じて変化するであろう。
【００４５】しかしながら、特定の患者に対する特定の
投与レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体
重、全般的な健康状態、性別、食事、施薬時間、排泄の
頻度、薬剤の併用、治療される特定の疾病の程度及び施
薬形態等の種々の因子に依存するであろう。
【００４６】前記化合物はその他の神経栄養薬剤、例え
ば神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア誘導神経因子、
脳誘導神経因子、毛様体神経栄養因子、及びニューロト
ロピン−３と共に施薬され得る。その他の神経栄養薬剤
の投与レベルは、前記の因子及び薬剤併用の神経栄養効
果に依存するであろう。
【００４７】上述の如く、本発明の化合物はＦＫ５０６
結合性タンパク質、特にＦＫＢＰ１２に対する親和性を
有する。ＦＫＢＰのプロリル・ペプチジル・シス−トラ
ンス・イソメラーゼ活性の阻害は、この親和性の指標と
して測定されてよい。
【００４８】Ｋｉ試験方法 本発明化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロ
タマーゼ）活性の阻害は、文献（Harding 等, Nature,1
989,341:758-760; Holt 等, J. Am. Chem. Soc.,115: 9
923-9938）に記載された公知方法により評価され得る。
これらの値は見掛けのＫｉとして得られ、そして表ＩＩ
提示されている。モデル基質であるＮ−スクシニル−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中
のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、
基質のトランス体からパラニトロアニリドを放出するキ
モトリプシン結合アッセイにおいて分光光度法により追
跡される。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こさ
れるこの反応の阻害が決定され、そしてデータは阻害剤
濃度の関数としての１次速度定数における変化として分
析されて、見掛けのＫｉ値が得られる。
【００４９】プラスチック製キュベット中に、氷冷アッ
セイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，１０
０ｍＭ ＮａＣｌ）９５０ｍｌ、ＦＫＢＰ（２．５ｍＭ
ジチオトレイトール）１０ｍｌ、キモトリプシン（１ｍ
Ｍ ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）２５ｍｌ及びジメチルス
ルホキシド中で種々の濃度にある試験化合物１０ｍｌを
添加する。反応は基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド，トリフルオロ
エタノール中の２．３５ｍＭ ＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍ
ｌ）５ｍｌの添加により開始される。
【００５０】時間に対する３９０ｎｍでの吸光度が分光
光度計を用いて９０秒間追跡され、そして速度定数が時
間データファイルに対する吸光度から決定される。
【００５１】個々の化合物に対するこれらの実験のデー
タは、欄“Ｋｉ”の下に表ＩＩにまとめられている。
【００５２】本発明の化合物の神経栄養効果は、以下の
記載の如く、イン・ビトロにおける細胞の生物学的実験
により示すことができる。
【００５３】ニワトリ後根ガングリオン培養および軸索
成長 後根ガングリオンが妊娠１０日目のニワトリの胚から切
断された。全体のガングリオン外植片が薄層マトリゲル
コート１２ウエルプレート上で２ｍＭ グルタミンおよ
び１０％ウシ胎児血清を補足し、そして１０μＭ シト
シンβ−Ｄアラビノフラノシド（Ａｒａ Ｃ）をも含有
するリーボビッツ(Liebovitz) Ｌ１５＋高グルコース培
地と共に５％ＣＯ2 を含有する環境中３７℃で培養され
た。２４時間後、ＤＲＧは種々のイムノフィリンリガン
ドで処理された。薬剤処理４８時間後、ガングリオンは
位相コントラストまたはツァイス・アキシオベルト(Zei
ssAxiovert)倒立顕微鏡を用いるホフマン・モジュレー
ションコントラストの下で可視化された。外植片の顕微
鏡写真が作成され、そして軸索成長が測定された。各実
験条件毎の測定された軸索の全数と共に、ＤＲＧの直径
より大きい軸索が陽性として計測された。３ないし４の
ＤＲＧがウエル毎に培養され、そして各処理は２重に行
われた。
【００５４】本発明のＮ−オキシドの予期できない大き
な代謝安定性がインビトロアッセイにおいて説明され得
る。Ｎ−オキシドの代謝比率を直接に評価するための研
究において、マウス肝臓ミクロソームアッセイが下記の
ように第一通過代謝をモデル化するために使用された。
データは実施例１のＮ−オキシドをその親（非オキシド
化）化合物と比較して表され、Ｎ−オキシドが親化合物
より顕著に長い半減寿命を有することを示す。加えて、
精製されたエステラーゼ酵素を使用する研究（以下に詳
細に記載されるもの）は、実施例１のものが研究経過の
間にインビトロにおいて制限された脱エステル化を受け
るのに対し、前駆体化合物（非オキシド化親化合物）が
同じ反応条件下で顕著な分解を受けることを説明した。
【００５５】ミクロソームアッセイ 種々の種からの肝臓ミクロソームが市販の供給者から購
入された。ミクロソームは出荷の前に定性される。反応
混合物はミクロソーム、５μＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍＭ
ＮＡＤＰ、４ｍＭ グルコース−６−リン酸（Ｇ−６−
Ｐ）、および１単位／４ｍｌ グルコース−６−リン酸
デヒドロゲナーゼ（Ｇ−６−Ｐ ＤＨ）を含有した。全
ての研究に対する最終ミクロソームタンパク質濃度は
０．２ｍｇ／ｍｌであった。培養は１時間振盪水浴（３
７℃）中で行われた。反応は、反応混合物からアリコー
トを除去しそしてそれをアセトニトリルおよび生物分析
内部標準の等体積と共にチューブ中に入れることによっ
て終了された。これらの実験の結果は、表ＩＩに化合物
半減寿命（ｔ1/2 ）として表される。
【００５６】エステラーゼ活性 精製されたウサギ肝臓エステラーゼはシグマから購入さ
れた。酵素の５単位は０．０５Ｍ トリスバッファ（ｐ
Ｈ ７．５）２ｍｌ中に入れられた。培養は２時間行わ
れた。反応は、反応混合物からアリコートを除去しそし
てそれをアセトニトリルおよび生物分析内部標準の等体
積と共にチューブ中に入れることによって終了された。
これらの実験の結果は、表ＩＩに化合物の酵素分解の比
率として表される。３−（ピリジル）−１−プロピル
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ
ペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（”
親”）に対するこれらのインビトロ実験の結果は、表Ｉ
Ｉにまとめられる。
【００５７】
【００５８】パーキンソン病のＭＰＴＰモデル 本発明の化合物の顕著な神経栄養および神経発生効果
は、神経崩壊疾患の動物モデルにおいてさらに説明され
ることができる。マウスにおけるドパミン作用神経のＭ
ＰＴＰ病変が、パーキンソン病の動物モデルとして使用
される。生後４週間のオスＣＤ１ホワイトマウスが５日
間ＭＰＴＰ３０ｍｇ／ｋｇで投薬される。試験化合物
（４ｍｇ／ｋｇ）、または賦形剤が５日間ＭＰＴＰと共
に、並びにさらに５日間ＭＰＴＰ処理の休止後に投薬さ
れる。ＭＰＴＰ処理後１８日で、動物は殺され、そして
線条が切断されそして灌流固定される。免疫染色が、抗
チロシンヒドロキシラーゼ１ｇを使用して矢状および冠
状脳切断にドパミン作用神経の生存および回復を測定す
るために行われる。ＭＰＴＰおよび賦形剤処理された動
物において、機能ドパミン作用末端の実質的な損失が非
病変動物と比較して観察される。試験化合物を投与され
る病変動物は、ＴＨ−染色ドパミン作用神経の明らかな
回復を示す。このモデルは、本発明の化合物を投与され
る動物の線条におけるＴＨ−陽性ドパミン作用神経の回
復に対する測定を表す。表示対照および試験薬物を投与
されていない病変動物についてのデータもまた、本発明
の化合物を投与される病変動物からのデータに対して表
される。
【００５９】表示対照および試験薬剤を投与されない病
変動物に対するデータは、図１において親化合物および
本発明の実施例１のものに対して表される。実施例１の
ものはインビトロではより効能が低いけれども、その予
期できないより良いバイオアベイラビリティーおよび薬
物動力学のために、神経崩壊のこのインビボモデルにお
いてより効能があることは明らかである。
【００６０】
【実施例】以下の実施例は本発明の説明であり、そして
それにより本発明を制限するものではない。 実施例１ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシドの合成
（１） メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキ
シエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 乾燥塩化メチル中のＬ−プロリンメチルエステル塩化水
素（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を０℃ま
で冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３
８．７４ｍＭ；２．１当量）と処理する。窒素雰囲気下
に形成されるスラリーを１５分間攪拌した後、塩化メチ
レン（４５ｍｌ）中のメチルオキサリルクロリド（３．
２０ｇ；２６．１２ミリモル）溶液を滴下して添加す
る。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌する。固体
を除去するために濾過した後、有機相を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、そして濃縮する。粗製残渣をシリ
カゲルカラム上、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離
して精製し、赤色がかった油状物として生成物３．５２
ｇ（８８％）を得る。シス−トランスアミド回転異性体
の混合物；トランス回転異性体に対するデータを示す。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．９３（ｄｍ，２
Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；
３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈ
全体）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．
３）。
【００６１】メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ
−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボ
キシレート テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中のメチル（２
Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）
−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１
０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、そし
てＴＨＦ中の１，１−ジメチルプロピルマグネシウムク
ロリドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍｌと処理する。得られ
る均質混合物を−７８℃で３時間攪拌した後、混合物を
飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして
酢酸エチル中に抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮し、さらに溶媒を除去して得られる粗製
物質をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エ
チルで溶離して精製し、無色油状物としてオキサメート
２．１０ｇ（７５％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：ｄ ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６
（ｓ，３Ｈ各々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７
−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．
５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２
（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
【００６２】（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，
３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジ
メチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ
（１５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を
０℃で３０分間および室温で一晩攪拌する。混合物を１
Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、水で希釈し、そして
塩化メチレン１００ｍｌ中に抽出する。有機抽出物をブ
ライン（塩水）で洗浄し、そして濃縮し、さらに精製を
必要としない雪のような白色固体１．７３ｇ（８７％）
を生成する。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８
７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ各
々）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２
Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；
３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．
５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
【００６３】３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペン
チル）−２−ピロリジンカルボキシレート 塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−（１，
２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンカルボン酸（４．５８ｇ；１９ミリモル）、３−
ピリジンプロパノール（３．９１ｇ；２８．５ミリモ
ル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．２７ｇ、
３０．４ミリモル）、カンファースルホン酸（１．４７
ｇ；６．３３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（７７３ｍｇ；６．３３ミリモル）の混合物を窒素
雰囲気下で一晩攪拌する。反応混合物をセライトを通し
て固体を除去するために濾過し、そして真空中で濃縮す
る。粗製物質をエーテルのいくつかの部と共に粉砕し、
そしてエーテル部をセライトを通して固体を除去するた
めに濾過し、そして真空中で濃縮する。濃縮された濾液
をフラッシュカラム（勾配溶出、ヘキサン中の２５％酢
酸エチルから純粋な酢酸エチル）によって精製し、無色
油状物（部分水和物）としてＧＰＩ １０４６５．４７
ｇ（８０％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３０
０ＭＨｚ）：ｄ ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２３，
１．２６（ｓ，３Ｈ各々）；１．６３−１．８９（ｍ，
２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−
２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；３．５
３（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．５３
（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｄ
ｄ，１Ｈ）；８．４５。Ｃ20Ｈ28ＮＯ4 −０．２５Ｈ2
Ｏに対する分析、計算：Ｃ，６５．８２；Ｈ，７．８
７；Ｎ，７．６８。実測：Ｃ，６６．０１；Ｈ，７．８
５；Ｎ，７．６４。
【００６４】３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペン
チル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシ
ド ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート（１９０ｍｇ；０．５２
ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（５７％−８６
％物質の１６０ｍｇ、０．５３ミリモル）の混合物を、
塩化メチレン（２０ｍｌ）中で室温で３時間攪拌する。
反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして１Ｎ Ｎａ
ＯＨで二度洗浄する。有機抽出物を乾燥しそして濃縮し
そして粗製物質をクロマトグラフィーし、酢酸エチル中
の１０％メタノールで溶離し、実施例１の化合物１３０
ｍｇを得る。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）：ｄ ０．８３（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３
Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．７５−２．２３
（ｍ，８Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；
３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３）；４．１７（ｄｄ，
２Ｈ，Ｊ＝６．３）；４．５１（ｍ，１Ｈ）；７．１６
−７．２２（ｍ，２Ｈ）；８．０６−８．１１（ｍ，２
Ｈ）。Ｃ20Ｈ28Ｎ2 Ｏ5 −０．７５Ｈ2 Ｏに対する分
析、計算：Ｃ，６１．６０；Ｈ，７．６３；Ｎ，７．１
８。実測：Ｃ，６１．７９；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．２
３。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年３月２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】追加
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は同時の薬物投与によるＭＰＴＰ−毒性か
らの線条ＴＨ神経支配密度の保護を示す棒グラフであ
る。図１は、本発明の化合物４ｍｇ／ｋｇの投薬で、Ｍ
ＰＴＰ−毒性からの線条神経の注目すべき保護が存在す
ることを示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】追加
【補正内容】
【図１】 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年４月３０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
フロントページの続き (72)発明者 ジョセフ ピー．スタイナー アメリカ合衆国 メリーランド 21074 ハンプステッド シュガー メープル ス トリート 988 (72)発明者 エリック ブラク アメリカ合衆国 メリーランド 21050 フォレスト ヒル ビクトリアズ ウエイ 3004

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 〔式中、 ＡおよびＢはそれらがそれぞれ結合されている窒素原子
    および炭素原子と一緒になって、ＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、ＳＯ2 、ＮＨまたはＮＲ1 のあらゆる組合せをあら
    ゆる化学的に安定な酸化状態で含有する５−７員の飽和
    または不飽和複素環式環を形成し、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＨ2 を表し、 Ｒは場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル
    基で置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐
    鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしく
    は５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシク
    ロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、
    アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニ
    ル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、
    炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ
    基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、１−インドリル基、２−インド
    リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル
    基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
    基、４−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選
    択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ
    基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
    鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
    原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
    基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
    立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1 またはＣ（Ｒ
    1 ）2 を表し、 Ｙは直接結合、または場合により炭素原子数１ないし６
    の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、ま
    たは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、または
    炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはヒ
    ドロキシル基、またはカニボニル酸素原子、またはＡｒ
    で１またはそれ以上の位置において置換された炭素原子
    数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基は場合
    により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
    １ないし４のアルケニル基もしくはヒドロキシ基、また
    はカニボニル酸素原子で置換されていてもよく、または
    前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シ
    クロアルケニル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも場
    合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ2 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で
    置き代えられ、Ｒ2 は水素原子、炭素原子数１ないし４
    の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数３または４
    の直鎖または分岐鎖アルケニル基またはアルキニル基、
    および炭素原子数１ないし４の架橋性アルキル基（ここ
    で架橋は窒素原子と前記異原子を含有する前記アルキル
    基またはアルケニル鎖の炭素原子との間に形成されて環
    を形成し、該環は場合によりＡｒ基に融合されている）
    からなる群から選択され、そしてＺは対応するＮ−オキ
    シドに酸化された芳香族または第三アルキルアミンを表
    し、該芳香族アミンは対応するＮ−オキシドに酸化され
    たＡｒを表し、該Ａｒは一、二または三環の炭素または
    複素環式環を表し、該環は置換されていないか、または
    １ないし３つの位置においてハロ基、ヒドロキシル基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし
    ６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、
    炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１な
    いし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジル
    オキシ基、アミノ基、またはそれらの組合せで置換され
    ており、個々の環の大きさは５−６員であり、前記複素
    環式環はＯ、Ｎ、Ｓ、およびそれらの組合せからなる群
    から選択される１−６個の異原子を含有し、該異原子の
    少なくとも１つはＮであり、そして前記アルキルアミン
    は対応するＮ−オキシドに酸化されており、該アルキル
    基は場合により炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐
    鎖アルキル基またはアルケニル基、または炭素原子数３
    ないし８のシクロアルキル基、または炭素原子数５ない
    し７のシクロアルケニル基、またはヒドロキシル基、ま
    たはカニボニル酸素原子、またはＡｒで１またはそれ以
    上の位置において置換された炭素原子数１ないし６の直
    鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、
    前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シ
    クロアルケニル基またはＡｒ基は場合により炭素原子数
    １ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアル
    ケニル基、またはヒドロキシ基、またはカニボニル酸素
    原子で置換され、または前記アルキル基、アルケニル
    基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ
    基の炭素原子のいずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ
    Ｒ1 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えられ、 Ａｒはピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピ
    ラジル基、ピリダジル基、キノリニル基およびイソキノ
    リニル基からなる群から選択され、そしてＲ1 は水素原
    子、炭素原子数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル
    基、炭素原子数３または４の直鎖または分岐鎖アルケニ
    ル基またはアルキニル基を表すか、またはＲ1 は上記の
    ようなＹ−Ｚを表す〕で表される化合物、またはそれら
    の薬学的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和
    性を有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ１
    ２である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ロタマーゼ酵素活性を阻害し得る請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】 神経栄養的に有効量の請求項１記載の化
    合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成
    物。
  6. 【請求項６】 神経栄養的に有効量の請求項１記載の化
    合物を動物に投与することからなる動物において損傷ニ
    ューロンを刺激する方法。
  7. 【請求項７】 神経栄養的に有効量の請求項１記載の化
    合物を動物に投与することからなる動物においてニュー
    ロン再生を促進する方法。
  8. 【請求項８】 神経栄養的に有効量の請求項１記載の化
    合物を動物に投与することからなる動物において神経変
    性を防止する方法。
  9. 【請求項９】 神経栄養的に有効量の請求項１記載の化
    合物を動物に投与することからなる動物において神経学
    的障害を治療する方法。
  10. 【請求項１０】 神経学的障害が物理的損傷または疾病
    状態により引き起こされた末梢ニューロパシー、脳への
    物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷と関連する発
    作、および神経変性に関連する神経学的障害からなる群
    から選択される請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 神経変性に関連する神経学的障害がア
    ルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮側索硬
    化からなる群から選択される請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 次式ＩＩ： 〔式中、 Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは独立してＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
    ＳＯ2 、ＮＨまたはＮＲ1 を表し、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＨ2 を表し、 Ｒは場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル
    基で置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐
    鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしく
    は５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシク
    ロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、
    アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニ
    ル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、
    炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ
    基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、１−インドリル基、２−インド
    リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル
    基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
    基、４−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選
    択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ
    基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
    鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
    原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
    基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
    立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1 またはＣ（Ｒ
    1 ）2 を表し、 Ｙは直接結合、または場合により炭素原子数１ないし６
    の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、ま
    たは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、または
    炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはヒ
    ドロキシル基、またはカニボニル酸素原子、またはＡｒ
    で１またはそれ以上の位置において置換された炭素原子
    数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基は場合
    により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
    １ないし４のアルケニル基もしくはヒドロキシ基、また
    はカニボニル酸素原子で置換され、または前記アルキル
    基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
    ル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも場合により、
    Ｏ、ＮＨ、ＮＲ2 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えら
    れ、Ｒ2 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖また
    は分岐鎖アルキル基、炭素原子数３または４の直鎖また
    は分岐鎖アルケニル基またはアルキニル基、および炭素
    原子数１ないし４の架橋性アルキル基（ここで架橋は窒
    素原子と前記異原子を含有する前記アルキル基またはア
    ルケニル鎖の炭素原子との間に形成されて環を形成し、
    該環は場合によりＡｒ基に融合されている）からなる群
    から選択され、そしてＺは対応するＮ−オキシドに酸化
    された芳香族または第三アルキルアミンを表し、該芳香
    族アミンは対応するＮ−オキシドに酸化されたＡｒを表
    し、該Ａｒは一、二または三環の炭素または複素環式環
    を表し、該環は置換されていないか、または１ないし３
    つの位置においてハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、
    トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖ま
    たは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数
    １ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のア
    ルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、
    アミノ基、またはそれらの組合せで置換されており、個
    々の環の大きさは５−６員であり、前記複素環式環は
    Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびそれらの組合せからなる群から選択
    される１−６個の異原子を含有し、該異原子の少なくと
    も１つはＮであり、そして前記アルキルアミンは対応す
    るＮ−オキシドに酸化されており、該アルキル基は場合
    により炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキ
    ル基またはアルケニル基、または炭素原子数３ないし８
    のシクロアルキル基、または炭素原子数５ないし７のシ
    クロアルケニル基、またはヒドロキシル基、またはカニ
    ボニル酸素原子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置
    において置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または
    分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、前記アル
    キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基またはＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル
    基、またはヒドロキシ基、またはカニボニル酸素原子で
    置換され、または前記アルキル基、アルケニル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基の炭素
    原子のいずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、Ｓ
    ＯまたはＳＯ2 で置き代えられ、 Ａｒはピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピ
    ラジル基、ピリダジル基、キノリニル基およびイソキノ
    リニル基からなる群から選択され、そしてＲ1 は水素原
    子、炭素原子数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル
    基、炭素原子数３または４の直鎖または分岐鎖アルケニ
    ル基またはアルキニル基を表すか、またはＲ1 は上記の
    ようなＹ−Ｚを表す〕で表される化合物、またはそれら
    の薬学的に許容され得る塩。
  13. 【請求項１３】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親
    和性を有する請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ
    １２である請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ロタマーゼ酵素活性を阻害し得る請求
    項１２記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 神経栄養的に有効量の請求項１２記載
    の化合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤
    組成物。
  17. 【請求項１７】 神経栄養的に有効量の請求項１２記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において損
    傷ニューロンを刺激する方法。
  18. 【請求項１８】 神経栄養的に有効量の請求項１２記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物においてニ
    ューロン再生を促進する方法。
  19. 【請求項１９】 神経栄養的に有効量の請求項１２記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経変性を防止する方法。
  20. 【請求項２０】 神経栄養的に有効量の請求項１２記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経学的障害を治療する方法。
  21. 【請求項２１】 神経学的障害が物理的損傷または疾病
    状態により引き起こされた末梢ニューロパシー、脳への
    物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷と関連する発
    作、および神経変性に関連する神経学的障害からなる群
    から選択される請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 神経変性に関連する神経学的障害がア
    ルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮側索硬
    化からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 次式ＩＩＩ： 〔式中、 Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
    2 、ＮＨまたはＮＲ1を表し、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＨ2 を表し、 Ｒは場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル
    基で置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐
    鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしく
    は５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシク
    ロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、
    アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニ
    ル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、
    炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ
    基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、１−インドリル基、２−インド
    リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル
    基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
    基、４−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選
    択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ
    基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
    鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
    原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
    基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
    立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1 またはＣ（Ｒ
    1 ）2 を表し、 Ｙは直接結合、または場合により炭素原子数１ないし６
    の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、ま
    たは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、または
    炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはヒ
    ドロキシル基、またはカニボニル酸素原子、またはＡｒ
    で１またはそれ以上の位置において置換された炭素原子
    数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基は場合
    により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
    １ないし４のアルケニル基もしくはヒドロキシ基、また
    はカニボニル酸素原子で置換され、または前記アルキル
    基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
    ル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも場合により、
    Ｏ、ＮＨ、ＮＲ2 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えら
    れ、Ｒ2 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖また
    は分岐鎖アルキル基、炭素原子数３または４の直鎖また
    は分岐鎖アルケニル基またはアルキニル基、および炭素
    原子数１ないし４の架橋性アルキル基（ここで架橋は窒
    素原子と前記異原子を含有する前記アルキル基またはア
    ルケニル鎖の炭素原子との間に形成されて環を形成し、
    該環は場合によりＡｒ基に融合されている）からなる群
    から選択され、そしてＺは対応するＮ−オキシドに酸化
    された芳香族または第三アルキルアミンを表し、該芳香
    族アミンは対応するＮ−オキシドに酸化されたＡｒを表
    し、該Ａｒは一、二または三環の炭素または複素環式環
    を表し、該環は置換されていないか、または１ないし３
    つの位置においてハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、
    トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖ま
    たは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数
    １ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のア
    ルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、
    アミノ基、またはそれらの組合せで置換されており、個
    々の環の大きさは５−６員であり、前記複素環式環は
    Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびそれらの組合せからなる群から選択
    される１−６個の異原子を含有し、該異原子の少なくと
    も１つはＮであり、そして前記アルキルアミンは対応す
    るＮ−オキシドに酸化されており、該アルキル基は場合
    により炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキ
    ル基またはアルケニル基、または炭素原子数３ないし８
    のシクロアルキル基、または炭素原子数５ないし７のシ
    クロアルケニル基、またはヒドロキシル基、またはカニ
    ボニル酸素原子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置
    において置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または
    分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、前記アル
    キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基またはＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル
    基、またはヒドロキシ基、またはカニボニル酸素原子で
    置換され、または前記アルキル基、アルケニル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基の炭素
    原子のいずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、Ｓ
    ＯまたはＳＯ2 で置き代えられ、 Ａｒはピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピ
    ラジル基、ピリダジル基、キノリニル基およびイソキノ
    リニル基からなる群から選択され、そしてＲ1 は水素原
    子、炭素原子数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル
    基、炭素原子数３または４の直鎖または分岐鎖アルケニ
    ル基またはアルキニル基を表すか、またはＲ1 は上記の
    ようなＹ−Ｚを表す〕で表される化合物、またはそれら
    の薬学的に許容され得る塩。
  24. 【請求項２４】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親
    和性を有する請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ
    １２である請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ロタマーゼ酵素活性を阻害し得る請求
    項２３記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 神経栄養的に有効量の請求項２３記載
    の化合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤
    組成物。
  28. 【請求項２８】 神経栄養的に有効量の請求項２３記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において損
    傷ニューロンを刺激する方法。
  29. 【請求項２９】 神経栄養的に有効量の請求項２３記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物においてニ
    ューロン再生を促進する方法。
  30. 【請求項３０】 神経栄養的に有効量の請求項２３記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経変性を防止する方法。
  31. 【請求項３１】 神経栄養的に有効量の請求項２３記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経学的障害を治療する方法。
  32. 【請求項３２】 神経学的障害が物理的損傷または疾病
    状態により引き起こされた末梢ニューロパシー、脳への
    物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷と関連する発
    作、および神経変性に関連する神経学的障害からなる群
    から選択される請求項３１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 神経変性に関連する神経学的障害がア
    ルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮側索硬
    化からなる群から選択される請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 次式ＩＶ： 〔式中、 ｎは５−７員の複素環式環を形成する１、２または３を
    表し、 ＷはＯ、Ｓ、ＣＨ2 またはＨ2 を表し、 Ｒは場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル
    基で置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐
    鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしく
    は５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシク
    ロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、
    アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニ
    ル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、
    炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ
    基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、１−インドリル基、２−インド
    リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル
    基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
    基、４−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選
    択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ
    基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
    鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
    原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
    基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
    立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ1 またはＣ（Ｒ
    1 ）2 を表し、 Ｙは直接結合、または場合により炭素原子数１ないし６
    の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、ま
    たは炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、または
    炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはヒ
    ドロキシル基、またはカニボニル酸素原子、またはＡｒ
    で１またはそれ以上の位置において置換された炭素原子
    数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアル
    ケニル基を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基は場合
    により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
    １ないし４のアルケニル基もしくはヒドロキシ基、また
    はカニボニル酸素原子で置換され、または前記アルキル
    基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
    ル基またはＡｒ基の炭素原子のいずれも場合により、
    Ｏ、ＮＨ、ＮＲ2 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 で置き代えら
    れ、Ｒ2 は水素原子、炭素原子数１ないし４の直鎖また
    は分岐鎖アルキル基、炭素原子数３または４の直鎖また
    は分岐鎖アルケニル基またはアルキニル基、および炭素
    原子数１ないし４の架橋性アルキル基（ここで架橋は窒
    素原子と前記異原子を含有する前記アルキル基またはア
    ルケニル鎖の炭素原子との間に形成されて環を形成し、
    該環は場合によりＡｒ基に融合されている）からなる群
    から選択され、そしてＺは対応するＮ−オキシドに酸化
    された芳香族または第三アルキルアミンを表し、該芳香
    族アミンは対応するＮ−オキシドに酸化されたＡｒを表
    し、該Ａｒは一、二または三環の炭素または複素環式環
    を表し、該環は置換されていないか、または１ないし３
    つの位置においてハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、
    トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖ま
    たは分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数
    １ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のア
    ルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、
    アミノ基、またはそれらの組合せで置換されており、個
    々の環の大きさは５−６員であり、前記複素環式環は
    Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびそれらの組合せからなる群から選択
    される１−６個の異原子を含有し、該異原子の少なくと
    も１つはＮであり、そして前記アルキルアミンは対応す
    るＮ−オキシドに酸化されており、該アルキル基は場合
    により炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキ
    ル基またはアルケニル基、または炭素原子数３ないし８
    のシクロアルキル基、または炭素原子数５ないし７のシ
    クロアルケニル基、またはヒドロキシル基、またはカニ
    ボニル酸素原子、またはＡｒで１またはそれ以上の位置
    において置換された炭素原子数１ないし６の直鎖または
    分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、前記アル
    キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基またはＡｒ基は場合により炭素原子数１ないし
    ４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル
    基、またはヒドロキシ基、またはカニボニル酸素原子で
    置換され、または前記アルキル基、アルケニル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルケニル基またはＡｒ基の炭素
    原子のいずれも場合により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1 、Ｓ、Ｓ
    ＯまたはＳＯ2 で置き代えられ、 Ａｒはピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピ
    ラジル基、ピリダジル基、キノリニル基およびイソキノ
    リニル基からなる群から選択され、そしてＲ1 は水素原
    子、炭素原子数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル
    基、炭素原子数３または４の直鎖または分岐鎖アルケニ
    ル基またはアルキニル基を表すか、またはＲ1 は上記の
    ようなＹ−Ｚを表す〕で表される化合物、またはそれら
    の薬学的に許容され得る塩。
  35. 【請求項３５】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親
    和性を有する請求項３４記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ
    １２である請求項３５記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 ロタマーゼ酵素活性を阻害し得る請求
    項３４記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 神経栄養的に有効量の請求項３４記載
    の化合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤
    組成物。
  39. 【請求項３９】 神経栄養的に有効量の請求項３４記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において損
    傷ニューロンを刺激する方法。
  40. 【請求項４０】 神経栄養的に有効量の請求項３４記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物においてニ
    ューロン再生を促進する方法。
  41. 【請求項４１】 神経栄養的に有効量の請求項３４記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経変性を防止する方法。
  42. 【請求項４２】 神経栄養的に有効量の請求項３４記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経学的障害を治療する方法。
  43. 【請求項４３】 神経学的障害が物理的損傷または疾病
    状態により引き起こされた末梢ニューロパシー、脳への
    物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷と関連する発
    作、および神経変性に関連する神経学的障害からなる群
    から選択される請求項４２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 神経変性に関連する神経学的障害がア
    ルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮側索硬
    化からなる群から選択される請求項４３記載の方法。
  45. 【請求項４５】 以下の化合物群：３−（２−ピリジ
    ル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル
    −１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
    キシレート，Ｎ−オキシド；３−（３−ピリジル）−１
    −プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２
    −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー
    ト，Ｎ−オキシド；３−（４−ピリジル）−１−プロピ
    ル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキ
    ソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−
    オキシド；３−（２−キノリル）−１−プロピル（２
    Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペン
    チル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシ
    ド；３−（３−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１
    −（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−
    ２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；およ
    び３−（４−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−
    （１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
    −ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシドから選択
    される化合物。
  46. 【請求項４６】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親
    和性を有する請求項４５記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ
    １２である請求項４６記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 ロタマーゼ酵素活性を阻害し得る請求
    項４５記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 神経栄養的に有効量の請求項４５記載
    の化合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤
    組成物。
  50. 【請求項５０】 神経栄養的に有効量の請求項４５記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において損
    傷ニューロンを刺激する方法。
  51. 【請求項５１】 神経栄養的に有効量の請求項４５記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物においてニ
    ューロン再生を促進する方法。
  52. 【請求項５２】 神経栄養的に有効量の請求項４５記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経変性を防止する方法。
  53. 【請求項５３】 神経栄養的に有効量の請求項４５記載
    の化合物を動物に投与することからなる動物において神
    経学的障害を治療する方法。
  54. 【請求項５４】 神経学的障害が物理的損傷または疾病
    状態により引き起こされた末梢ニューロパシー、脳への
    物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷と関連する発
    作、および神経変性に関連する神経学的障害からなる群
    から選択される請求項５３記載の方法。
  55. 【請求項５５】 神経変性に関連する神経学的障害がア
    ルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮側索硬
    化からなる群から選択される請求項５４記載の方法。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
EA008723B1 (ru) * 1998-06-03 2007-06-29 Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк. Аза-гетероциклические соединения, применяемые для лечения неврологических расстройств и выпадения волос
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
IL140040A0 (en) 1998-06-03 2002-02-10 Guilford Pharm Inc N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
ES2226409T3 (es) 1998-07-17 2005-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongacion neuronales.
WO2000009108A2 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) * 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
AU5606400A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
BR0012327A (pt) 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
CA2383186A1 (en) * 1999-09-03 2001-03-15 Yale University Method to identify gene function using small molecule probes
JP2003508512A (ja) 1999-09-08 2003-03-04 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 非ペプチド性サイクロフィリン結合化合物とその用途
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AU784347B2 (en) * 1999-11-12 2006-03-16 Alcon Inc. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
EP1244670B1 (en) 1999-12-21 2006-03-08 MGI GP, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
EP1333096A1 (en) * 2000-09-01 2003-08-06 Yale University Method to identify gene function using phage display screening
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
DE10347573B4 (de) * 2003-10-14 2007-03-08 Koenig & Bauer Ag Druckwerk und ein Verfahren zum Bewegen eines Gestellteils
US9623000B2 (en) 2008-07-31 2017-04-18 Dekel Pharmaceuticals Ltd Compositions and methods for treating inflammatory disorders
WO2019185708A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Georg-August-Universitaet Goettingen, Stiftung Oeffentlichen Rechts, Universitaetsmedizin Prevention or treatment of chronic organ injury

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578474A (en) 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
ZA826022B (en) 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
US4531964A (en) 1982-09-13 1985-07-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4593102A (en) 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
CN86101850A (zh) 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
IT1206078B (it) 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
WO1992016501A1 (en) 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
AU2007192A (en) * 1991-05-08 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
KR100244372B1 (ko) * 1991-05-09 2000-03-02 조슈아 에스.보저 신규한 면역 억제성 화합물
US5620971A (en) * 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
WO1993023548A2 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF DETECTING TISSUE-SPECIFIC FK506 BINDING PROTEIN MESSENGER RNAs AND USES THEREOF
US5342942A (en) * 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
WO1994013629A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
WO1995024385A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
IL117513A0 (en) 1995-04-18 1996-07-23 Du Pont Oxazoline and thiazoline compounds and their use as arthropodicides
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
NO962925L (no) 1996-03-29 1997-09-30 Olav Geir Tjugum Akselerator for spröytebetong, og fremgangsmåte og utstyr for tilsetning til spröytebetong
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0993299A1 (en) 2000-04-19
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GT199800041A (es) 1999-08-14
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HUP0001461A2 (hu) 2001-04-28
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ZA981474B (en) 1998-06-08
CN1249681A (zh) 2000-04-05
CA2229707A1 (en) 1998-08-28
PE59599A1 (es) 1999-06-17
AU723374B2 (en) 2000-08-24
EP0993299A4 (en) 2001-03-07
US6251892B1 (en) 2001-06-26
PA8448001A1 (es) 2000-05-24
HUP0001461A3 (en) 2002-04-29
WO1998037885A1 (en) 1998-09-03
AU6181598A (en) 1998-09-18

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