JPH10316563A - 原生動物感染の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 原生動物寄生虫を防除する新規な化学薬剤の
提供。 【解決手段】 Ｎ−アセトニルアリールアミド誘導体を
含む原生動物寄生虫を防除する新規な化学薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、人間及び動物における原生動物
感染の治療または予防方法に関する。より詳細には、本
発明は、たとえば米国特許第３，６６１，９９１号、米
国特許第４，８２２，９０２号、米国特許第４，８６
３，９４０号、米国特許第５，２５４，５８４号、およ
び米国特許第５，３０４，５７２号に示されるように、
菌の成長を防止することが知られている特定のＮ−アセ
トニルアリールアミド誘導体を使用する、原生動物感染
の治療方法に関する。

【０００２】原生動物は、細胞壁のない単細胞、真核性
の微生物であり、通常運動性であり、無色である。それ
らはクロロフィルがないことにより藻と区別することが
でき、細胞壁がなく運動性であることにより菌と区別す
ることができ、子実体形成が欠如していることにより粘
菌と区別することができる。

【０００３】原生動物は、一般に運動性のメカニズムま
たはライフサイクルにより、４つの大きなグループに分
類される。べん毛虫類は運動するために１から８個程度
のべん毛を使用する原生動物である。繊毛虫類は、べん
毛よりも短く、多数存在する繊毛を有する。偽足を伸ば
して運動する原生動物は、アメーバと呼ばれる。４つ目
の大きなグループは胞子虫類またはアピコンプレクサ
（ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）であり、非運動性で、細胞
内寄生虫であり（有性時代を除く）、その特徴的な先端
構造群を含むメカニズムにより、宿主細胞に貫入する。
いくつかの原生動物はこれらの４つのグループのどれに
も適合せず、たとえば非運動性の細胞内微胞子虫類のよ
うに、宿主細胞に注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）メカニズ
ムにより貫入する。

【０００４】治療上重要なべん毛虫類の代表的なものと
しては、ランブルべん毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂ
ｌｉａ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ
ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、リシューマニア種（Ｌｅｉｓｈ
ｍａｎｉａ ｓｐｐ．）、およびトリパノゾーマ種（Ｔ
ｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）がある。ランブルべ
ん毛虫は世界的に発生する水性の腸寄生虫であり、下痢
および他の腸症状を引き起こす。ジアルジアべん毛虫症
を治療するためにもっとも一般的に使用されている薬品
は、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）
または５−ニトロイミダゾール類に含まれる他の化合物
である。メトロニダゾールはエームス試験［Ｖｏｇｄ
ら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖｏｌ．２
６，４８３−４９０（１９７４）］において突然変異誘
発性であり、種々の有毒の副作用があった。これらの薬
品に対する抵抗性のあるべん毛虫および他の原生動物寄
生虫、たとえば赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈ
ｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、および膣トリコモナスの発現
も、これらの効果を制限する。リシューマニア種により
引き起こされるリシューマニア症は、生命の危険があ
り、１０００万から１５００万人が感染し、毎年４０
０，０００人が新たに感染する、世界的に大きな問題で
ある。現在ではリシューマニア症に対する十分な治療法
はない。選択されている治療法はスチボグリコネートナ
トリウム塩の形態の５価のアンチモンまたはメグルミン
アンチモネートである。どちらの薬品も静脈から投与さ
れ、激しい副作用を有し、治療の間入院することが必要
であり、常に効果があるわけではない［Ｍ．Ｏｕｅｌｅ
ｔｔｅ ａｎｄ Ｂ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ，Ｐａ
ｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，ｖｏｌ．９，ｐ
ｐ．１５０−１５３（１９９３）］。トリパノゾーマ種
は、アフリカ睡眠病およびシャガス病をはじめとする人
間の生命の危険のある疾病、および家畜の数多くの重大
な病気を引き起こす。リシューマニアおよびトリパノゾ
ーマは近い種であり、原生動物のキネトプラストグルー
プ（ｋｉｎｅｔｏｐｌａｓｔｉｄ ｇｒｏｕｐ）中の主
な病原の代表である。

【０００５】繊毛虫類は、家畜、特に豚の腸寄生虫であ
るＢａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉをのぞき、一般に
病原性ではない。場合によっては、Ｂ．ｃｏｌｉは人間
に感染し、激しい赤痢を引き起こす。アメーバ類は、腸
寄生虫であり、アメーバ性赤痢および肝臓及び肺のよう
な器官の腸外膿瘍（ｅｘｔｒａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ａｂｓｃｅｓｓｅｓ）を引き起こす、赤痢アメーバを含
む。赤痢アメーバ感染を治療するために使用されるもっ
とも一般的な薬剤はメトロニダゾールである。場合によ
っては人間に感染を引き起こす他の自由生活アメーバと
しては、アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂ
ａ）およびネゲレリア種（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｓｐ
ｐ．）がある。これらの感染は典型的には治療が困難で
ある。

【０００６】胞子虫類は多くの原生動物を包含し、それ
らのすべては純寄生菌である。代表的な胞子虫類として
は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．（マラリアを引き
起こす）、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｃｒ
ｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．、Ｔｈｅｉｌｅｒ
ｉａ ｓｐｐ．、およびＥｉｍｅｒｉａ ｓｐｐ．（鶏
および家畜にコクシジウム症を引き起こす）がある。Ｔ
ｏｘｏｐｌａｓｍａｇｏｎｄｉｉは、免疫無防備状態の
患者では重大な病原であり、生命の危険のある疾病であ
る脳炎を引き起こす。トキソプラズマ性の脳炎の標準的
な治療法は、ピリメタミンとスルファジアジンとの組み
合わせである。しかし、この治療の副作用はしばしば激
しく、治療の中止が必要とされる。Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏ
ｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍは、自己限定的な（ｓｅｌ
ｆ−ｌｉｍｉｔｅｄ）下痢を引き起こす腸感染の普通の
原因である。しかし、免疫無防備状態の人間では、Ｃ．
ｐａｒｖｕｍ感染は慢性的になり、生命の危険がある。
ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓには現在、効果的
な治療法はない。

【０００７】ミクロスポリディア（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒ
ｉｄｉａ）は真正の細胞内病原であり、免疫無防備状態
の患者では腸および全身の感染を引き起こすとともに、
魚類および無脊椎動物において商業的に重要な感染を引
き起こす。後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の患者に
おいては、小胞子菌病（ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓ
ｉｓ）は、主としてＥｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ種
（Ｅ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ，Ｅ．ｃｕｎｉｃｕｌ
ｉ，およびＥ．ｈｅｌｌｅｍを含む）およびＥｎｔｅｒ
ｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｂｉｅｎｅｕｓｉを伴う。ＡＩＤ
Ｓ患者においては、小胞子菌病はしばしば慢性的な下痢
を引き起こし、腸の外部、目、胆道、鼻洞（ｎａｓａｌ
ｓｉｎｕｓｅｓ）、尿路，気道などにみられる。

【０００８】原生動物の感染の治療に対して現在使用さ
れている多くの薬剤は、十分には効果的でなく、有害な
副作用を有し、投与が困難であったり高価だったりす
る。したがって、原生動物寄生虫を防除する新規な化学
薬剤が求められている。Ｎ−アセトニルアリールアミド
誘導体が寄生的原生動物の成長を禁止することを見いだ
した。本発明の第１の態様は、構造式：

【化４】

【０００９】（式中、Ａは、置換または非置換の、フェ
ニル、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、チアゾ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、キノ
リル、イソキノリル、ナフチル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ
_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜
Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、またはハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）
アルキニルから選択され、置換基は独立に以下から選択
される、

【００１０】ａ）１から４個のハロ、シアノ、（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２
〜Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキ
ニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１
〜Ｃ_６）アルキルチオ、ニトロ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＲ
^８＝ＮＯＲ^９、ＮＨＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ
^１２及び−ＣＯＯＲ^１３、 ｂ）上記の置換基の２つから形成される５，６または７
員縮合環、および ｃ）Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰからなる群から選択されるヘテ
ロ原子の２個以下を含んでいてもよい、５，６または７
員縮合環の炭素環式化合物：Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ
独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ _１〜
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ
_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルおよ
びハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、但しＲ
^１及びＲ^２の少なくとも一方はＨではなく；Ｒ^６及びＲ
^７は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル
及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルから選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）
アルケニル及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択さ
れ；Ｒ^９は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ
_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル及び（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルキルカルボニルから選択され；Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立してＨ、
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル及
び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され；Ｘ、Ｙ及び
Ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシア
ノ、イソチオシアノ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホ
ニルオキシから選択され、但しＸ、Ｙ及びＺの少なくと
も一つは、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ
又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオキシである）
を有する化合物、それらのエナンチオマー、立体異性
体、並びにそれらの薬物学的に許容可能な酸付加塩を、
原生動物の生育場所に施用することを含む、原生動物感
染の治療方法に関する。

【００１１】ここで用いる「ハロ」という用語は、フル
オロ、ブロモ、クロロ又はヨードを意味する。「（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキル」という用語は、基あたり１〜６個の
炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意
味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル及びヘキシルが挙げられる。ハロアルキルと称される
ハロ置換アルキル基としては、例えば、クロロメチル、
トリフルオロメチル、ブロモエチル、ペンタフルオロエ
チル、ヨードプロピル及びクロロブチルが挙げられる。
「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」という用語は、１つの基
あたり少なくとも１個の二重結合及び２〜６個の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、例えば、エテニ
ル、２−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２
−プロペニルが挙げられる。

【００１２】「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」という用語
は、１つの基あたり少なくとも１個の三重結合及び２〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を
意味し、例えば、エチニル、２−プロピニル及び２−ブ
チニルが挙げられる。「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」と
いう用語は、基あたり１〜６個の炭素原子を有する直鎖
又は分岐鎖アルコキシを意味し、例えば、メトキシ、プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられ
る。「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ」という用語は、１
つの基あたり１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖アルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ及びプ
ロピルチオが挙げられる。

【００１３】ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアル
キニル、ハロアルコキシ及びハロアルキルチオ基は、１
〜５個のハロゲン置換基を有するアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ及びアルキルチオを、それ
ぞれいう。「（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル」として
は、例えば、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げ
られる。「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル」は、１
つの基あたり１から６個の炭素原子を有し、カルボニル
基に結合している直鎖または分岐鎖のアルキル基をい
い、例えば、メチルカルボニル及びブチルカルボニルが
挙げられる。「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオキ
シ」は、１つの基あたり１から６個の炭素原子を有し、
スルホニルオキシ基に結合している直鎖または分岐鎖の
アルキル基をいい、例えば、メチルスルホニルオキシ及
びプロピルスルホニルオキシが挙げられる。

【００１４】好適な−ＮＲ^６Ｒ^７基としては、アミノ、
モノ置換アミノ及び二置換アミノ、例えば、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、アセチルアミノ及びジエチ
ルアミノが挙げられる。「ニトロ」という用語は、構造
式：−ＮＯ_２を有する基を意味する。「シアノ」という
用語は、構造式：−ＣＮを有する基を意味する。「チオ
シアノ」という用語は、構造式：−ＳＣＮを有する基を
意味する。「イソチオシアノ」という用語は、構造式：
−ＮＣＳを有する基を意味する。好適な−ＣＲ^８＝ＮＯ
Ｒ^９基としては、例えば、ヒドロキシイミノメチル、メ
トキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、メトキシ
イミノエチル及びメチルカルボニルオキシイミノメチル
が挙げられる。

【００１５】好適な−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２置換基として
は、アミド（−ＣＯＮＨ_２）、モノ置換アミド及び二置
換アミド、例えば、メチルアミド（−ＣＯＮＨＣ
Ｈ_３）、ジメチルアミド（−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２）、プ
ロピルアミド及びジブチルアミドが挙げられる。好適な
ＮＨＣＯＯＲ^１０置換基としては、例えば、メチルカル
バメート及びイソプロピルカルバメートが挙げられる。

【００１６】本発明において使用されることが意図され
る化合物としては、構造式（ＩＩ）を有し、式中、Ｒ^４
およびＲ^５がＯ、Ｓ、ＮおよびＰからなる群から選択さ
れるヘテロ原子の２個以下を含んでいてもよい、５，６
または７員縮合環を一緒になって形成し、Ｒ^１及びＲ^２
は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル及び（Ｃ_２〜
Ｃ_６）アルキニルであり、但しＲ^１及びＲ^２の少なくと
も一方はＨではなく；Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ
_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
ルチオ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、カル
ボニル、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＲ^８＝ＮＯＲ^９、ＮＨＣＯ
ＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２及び−ＣＯＯＲ^１３か
ら選択され、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、
Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキルであり；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、
ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ_１
〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオキシから選択され、但し
Ｘ及びＹの少なくとも一つはＨではない）化合物があ
る。

【００１７】好ましくは、Ａは、置換または非置換の、
フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾ
リル、オキサゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、キ
ノリル、イソキノリル、ナフチル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾフラニ
ル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルから選択
される。

【００１８】本発明方法の好ましい実施態様において
は、Ａがフェニルである構造式（Ｉ）を有し、以下の構
造式を有する化合物を使用する：

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立し
て、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル及び（Ｃ_２〜
Ｃ_６）アルキニルから選択され、但しＲ^１及びＲ^２の少
なくとも一方はＨではなく；Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、そ
れぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
ルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）
アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−
ＣＲ^８＝ＮＯＲ^９、ＮＨＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１１
Ｒ^１２及び−ＣＯＯＲ^１３からなる群から選択され、Ｒ
^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ
^１３は、それぞれ独立してＨおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
キルから選択され；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、
Ｈ、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオキシから選択さ
れ、但しＸ及びＹの少なくとも一つはＨではない）。

【００２０】本発明の特に好ましい態様においては、使
用される化合物は構造式（ＩＩ）を有し、式中、Ｘがク
ロロであり；ＹがＨであり；Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^２
がメチル及びエチルから選択され；Ｒ^３及びＲ^５が、そ
れぞれ独立して、Ｈ、ハロ、メチル、ニトロ、シアノ、
アミノ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ_３および−ＮＨＣＯＯＣＨ _３
から選択され、Ｒ^４がＨ、ハロ、アミノ、シアノ、−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_３、
および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される。

【００２１】本発明のさらに好ましい態様においては、
使用される化合物は構造式（ＩＩ）を有し、式中、Ｘが
クロロであり；ＹがＨであり；Ｒ^１がメチルであり；Ｒ
^２がエチルであり；Ｒ^３及びＲ^５が、それぞれ独立し
て、ハロ、メチル、シアノ、および−ＣＨ＝ＮＯＣＨ_３
から選択され、Ｒ^４がＨ、アミノ、メチル、または−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＣＨ_３から選択される。

【００２２】本発明の他の好ましい態様においては、Ａ
が３−ピリジルである構造式（Ｉ）の構造を有し、以下
の構造式を有する化合物を使用する：

【化６】

【００２３】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立し
て、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル及び（Ｃ_２〜
Ｃ_６）アルキニルから選択され、但しＲ^１及びＲ^２の少
なくとも一方はＨではなく；Ｒ^３およびＲ^４は、それぞ
れ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
ル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アル
ケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
ルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＲ^８＝
ＮＯＲ^９、ＮＨＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２及
び−ＣＯＯＲ^１３から選択され、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈまたは
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｘ及びＹは、それぞれ
独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシ
アノ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオキシから
選択され、但しＸ及びＹの少なくとも一つはＨではな
い）。

【００２４】Ｒ^１及びＲ^２が異なる場合には、Ｒ^１とＲ
^２とを結合する不整炭素原子の存在によって、本発明化
合物の光学的対掌体であることが可能である。多くの生
物学的に活性な化合物は、一つが他のものよりもより活
性である光学的対掌体を有することが知られている。同
様に、本発明方法において用いる化合物に関しては、一
つの光学的対掌体の生物学的活性が他の光学的対掌体の
ものを超える可能性がある。かかる場合においては、両
方の光学的対掌体が本発明の範囲内である。例えば、光
学的対掌体には「Ｓ光学的対掌体」および「Ｒ光学的対
掌体」が知られている。「Ｓ光学的対掌体」という用語
は、Ｒ^１及びＲ^２が結合している炭素上の四つの基が、
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステム（Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５，３８
５−４１５（１９６６））の一連の配列規則に従ってラ
ンク付けした際に、Ｓ構造を有するような炭素として定
義されるものである。「Ｒ光学的対掌体」という用語
は、四つの基がＲ構造を形成することを意味する。

【００２５】本発明方法は、原生動物感染を治療するの
に有用である。本発明の方法により制御することのでき
る原生動物としては、Ｇｉａｒｄｉａ種、Ｌｅｉｓｈｍ
ａｎｉａ種、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ種、Ｔｏｘｏｐｌａｓ
ｍａ種、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種、およびｍ
ｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ種があげられるが、これらに
限定されない。本発明の方法は、人間、並びに牛および
豚のような家畜、および家檎類を含む動物における、原
生動物により引き起こされる疾病を治療するために使用
することができる。

【００２６】本発明方法は、治療される状態に対して適
当な任意の経路により、記載される効果的な化合物を動
物に投与することを含む。ここに記載する化合物の薬学
的に許容し得る酸付加塩もまた、疾病を治療するのに有
用である。「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語
は、ここに記載する化合物の塩基形態の任意の非毒性の
有機又は無機酸の付加塩を包含するものと意図される。
概して、塩基性基を有する化合物は酸付加塩を形成する
ことができる。複数の塩基を有する場合には、モノまた
はポリ塩を形成することができる。例えば、ピリジン環
又はアミノ置換基を有するもののような化合物は、薬学
的に許容し得る酸と反応することができ、得られる酸付
加塩を投与することができる。酸付加塩を調製するのに
用いるのに好適な無機酸としては、薬剤製造技術におい
て周知であり、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸及
びリン酸及びオルトリン酸モノ水素ナトリウム塩及び硫
酸水素カリウム塩のような酸金属塩が挙げられる。好適
な塩を形成する有機酸の例としては、モノ、ジ及びトリ
カルボン酸、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、マ
レイン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、スルファミン酸、シュウ酸、パモイル酸（ｐａｍ
ｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸又は２−フェノキシ安息香酸
又はこれらの混合物が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ
ら，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７
７）を参照）。酸付加塩は、標準法によって、例えば遊
離塩基を適当な酸を含む水性液又は水性アルコール溶液
又は他の好適な溶媒中に溶解し、溶液を蒸発させること
によって、又は有機溶媒中の遊離塩基を反応させること
によって（この場合には、塩は直接分離するか又は溶液
の濃縮によって得ることができる）調製することができ
る。概して、酸付加塩は結晶性物質であり、これは遊離
塩基よりも水中により可溶性である。具体例として、化
合物１１（下表１０に記載）の塩酸塩は、無水エチルエ
ーテル中に化合物を溶解し、乾燥塩化水素ガスをバブリ
ングし、濾過し、得られた沈殿物を乾燥することによっ
て調製することができる。

【００２７】薬学的用途のためには、ここに記載する化
合物を、例えば、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、軟
膏、エリキシル及び注射可能な組成物のような薬学的に
許容し得るキャリアとともに用いることができる。薬学
的製剤は、０．１〜９９重量％の活性成分を含むことが
できる。単一投与形態である「ユニット投与形態（ｕｎ
ｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」の製剤は、好ましく
は２０〜９０％の活性成分を含み、単一投与形態でない
製剤は、好ましくは５〜２０％の活性成分を含む。ここ
で用いる「活性成分」という用語は、ここで記載する化
合物、その塩、及びここで記載する化合物と他の薬学的
に活性の化合物との混合物を意味する。例えば、錠剤又
はカプセルのような投与ユニット形態は、典型的には、
約０．０５〜約１．０ｇの活性成分を含む。

【００２８】医薬製剤を投与する好適な経路としては、
経口、直腸投与、局所投与（例えば、経皮、口内投与及
び舌下投与）、膣投与、腸管外投与（例えば、皮下投
与、筋肉内投与、静脈内投与、皮内投与、包膜内投与及
び硬膜外投与）、並びに経鼻胃管による投与が挙げられ
る。好ましい投与経路は、処理される条件に依存し、患
者の状態のようなファクターによって変化することがで
きることを、当業者は理解するであろう。

【００２９】本発明方法によれば、ここで記載する有効
な化合物を、単独で、或いは他の薬学的に活性な化合物
と組み合わせて投与することができる。ここに記載する
化合物と組み合わせて用いられる薬学的に活性な化合物
は、患者に対する悪影響又は化合物間の望ましくない相
互作用を防止するように選択されることを、当業者は理
解するであろう。ここで用いる「活性成分」とは、単独
で、或いは１以上の更なる薬学的に活性な化合物と組み
合わせて用いた場合のここに記載する化合物を包含する
ことを意味する。

【００３０】原生動物感染の治療又は予防において用い
るのに必要なここに記載する化合物の量は、とりわけ、
投与の系路、治療される動物（例えば人間）の年齢及び
体重、並びに治療される条件の激しさに依存する。概し
て、原生動物感染の治療のために人間に投与するのに好
適な投与量は、１日あたり、体重１ｋｇについて１．０
ｍｇ〜２００．０ｍｇ、例えば、５ｍｇ／ｋｇ〜１００
ｍｇ／ｋｇ、特に２５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であ
る。新生児への投与に関しては、より低い投与量が要求
される場合がある。

【００３１】予防処置のためには、式Ｉの化合物又はそ
の生理学的に許容し得る塩は、例えば１日おきに１回の
投与、１週間に１回又は２回の投与、或いは１月に１回
又は２回の投与のようなより低い頻度で与えることもで
きる。予防処置のための投与量は、とりわけ、投与の頻
度に依存し、貯蔵製剤（ｄｅｐｏｔ ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎ）又は制御解離性配合物を用いる場合には、活性
成分の解離速度に依存する。而して、１週間に１回の投
与に関しては、好適な予防投与量は、０．５〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ、例えば１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に５〜５
０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

【００３２】ここで記載する化合物を、単独で投与し
て、原生動物の感染を治療することができるが、これら
は医薬配合物として投与することが好ましい。有用な配
合物は、１以上の活性成分及び１以上の薬学的に許容し
得るキャリヤを含む。「薬学的に許容し得る」という用
語は、配合物の他の成分に適合性で、患者に対して非毒
性であることを意味する。有用な医薬配合物としては、
経口、直腸投与、鼻投与、局所投与、膣投与又は腸管外
投与、並びに経鼻胃管による投与が挙げられる。配合物
は、単位投与形態で簡便に調製することができ、医薬分
野において公知の任意の方法によって調製することがで
きる。かかる方法としては、活性成分を、１以上の補助
成分を構成することのできるキャリヤと一緒にする工程
を含む。概して、配合物は、活性成分を液体キャリヤ又
は微粉砕固体キャリヤ或いは両方と一緒にし、次に所望
の場合には生成物を成形することによって、均一に調製
される。

【００３３】経口投与に好適な配合物は、それぞれ所定
量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤のよう
な別々の単位で、粉末又は粒状物として、水性又は非水
性液体中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油型又は
油中水型液体エマルジョンとして用いることができる。
活性成分は、また、巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）又はペースト
として投与することもでき、或いはリポソーム内に含ま
せることができる。

【００３４】錠剤は、圧縮又は成形によって調製するこ
とができ、１以上の補助成分を含むことができる。圧縮
錠剤は、好適な機械中で、粉末又は粒状物のような自由
流動形態の活性成分を圧縮することによって調製するこ
とができる。活性成分と混合することのできる補助成分
としては、以下の１以上のもの：ポビドン、ゼラチン又
はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなバイン
ダー；潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、ナトリウムスタ
ーチグリコレート、架橋ポビドン又は架橋ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；表面活性
剤；或いは分散剤；が挙げられる。成形錠剤は、好適な
機械中で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末活性成分
の混合物を成形することによって調製することができ
る。錠剤は、被覆又は刻切することができ、例えば、所
望の解離特性を与える割合のヒドロキシプロピルメチル
セルロースを用いて、その中の活性成分のゆっくりとし
た又は制御された解離を与えるように配合することがで
きる。

【００３５】カプセルは、適当な充填機で、余裕がある
か又は圧縮された粉末化活性成分で、場合によっては１
以上の添加剤と共に充填することができる。好適な添加
剤の例としては、錠剤に関して上述したような、ポビド
ン、ゼラチンのようなバインダー、潤滑剤、不活性希釈
剤及び崩壊剤が挙げられる。カプセルは、また、ペレッ
ト又は別のサブ単位を含んで、活性成分の制御された又
はゆっくりとした解離を与えるように配合することもで
きる。これは、例えば、活性成分と、微結晶セルロース
のような押出剤との湿潤混合物を押出して長球形にする
ことによって行うことができる。かくして得られた長球
形物を、例えばエチルセルロースのような半透膜で被覆
して、持続解離特性を与えることができる。

【００３６】局所投与のためには、化合物は、好ましく
は、例えば０．０７５〜２０重量％、好ましくは０．２
〜１５重量％、最も好ましくは０．５〜１０重量％の量
の活性成分を含む軟膏又はクリームとして施される。軟
膏中に配合される場合には、活性成分は、パラフィン系
又は水混和性の軟膏ベースのいずれかの中に含ませるこ
とができる。また、活性成分は、水中油型クリームベー
ス又は油中水型ベースと共にクリーム中に配合すること
ができる。

【００３７】クリームベースの水性層は、多価アルコー
ルを含むことができる。多価アルコールは、例えばプロ
ピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニ
トール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレン
グリコール並びにこれらの混合物のような、２以上のヒ
ドロキシル基を有するアルコールである。多価アルコー
ルの量は、典型的には、約３０重量％である。局所配合
物は、皮膚又は他の感染領域を通した活性成分の吸収又
は浸透を向上させる１以上の化合物を含むことができ
る。かかる皮膚浸透向上剤の例としては、ジメチルスル
ホキシド及び関連する類縁体が挙げられる。

【００３８】クリームベースの油相は、１以上の乳化
剤、脂肪又はオイル或いは脂肪とオイルの両方のよう
な、当該技術において通常用いられている他の成分を含
むことができる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤
として作用する親油性乳化剤と共に含ませる。また、オ
イル及び脂肪の両方を含ませることも好ましい。乳化剤
に安定剤を加えるか又は加えずに乳化ワックスが形成さ
れ、乳化ワックスをオイル又は脂肪と一緒にして、乳化
軟膏ベースが形成され、これはクリーム配合物の油分散
相を形成する。

【００３９】本発明方法において用いる化合物の配合物
中で用いるのに好適な乳化剤及び乳化安定剤としては、
セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グ
リセロールモノステアレート及びナトリウムラウリルス
ルフェートが挙げられる。好適な商業的に入手し得る乳
化剤の例としては、Ｔｗｅｅｎ６０ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノステアレート及びＳｐａｎ８０
ソルビタンモノオレエートが挙げられる。

【００４０】配合物に好適なオイル又は脂肪の選択は、
所望の特性に依存する。クリームは、好ましくは、チュ
ーブ又は他の容器からの漏れを防ぐ好適なコンシステン
シーを有する、非グリース状で、非着色性で、洗浄可能
な生成物であるべきである。例えばジイソアジペート、
イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレン
グリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デ
シルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルス
テアレート又は２−エチルヘキシルパルミテートのよう
な、直鎖又は分枝鎖の、モノ又はジ塩基性アルキルエス
テルを用いることができる。エステルは、所望の特性に
依存して、単独で又は組み合わせて用いることができ
る。また、白色軟質パラフィン又は液体パラフィンのよ
うな比較的高融点の脂質又は他の鉱油を用いることもで
きる。目に局所投与するために好適な配合物は、また、
活性成分が、活性成分に対する水性溶媒のような好適な
キャリヤ中に溶解又は懸濁されている点眼液を含む。活
性成分の濃度は、好ましくは０．５〜２０重量％、より
好ましくは０．５〜１０重量％、最も好ましくは約１．
５重量％である。

【００４１】直腸投与に好適な配合物は、例えばココア
バター又はより高級な脂肪アルコール、トリグリセリド
又は飽和脂肪酸を含む好適なベースを有する坐剤の形態
であってよい。膣投与に好適な配合物は、適当なキャリ
ヤを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペー
スト、フォーム又はスプレー配合物として投与すること
ができる。活性成分は、また、経鼻胃管による投与のた
めに好適な溶液又は懸濁液として配合することもでき
る。

【００４２】腸管外投与に好適な配合物は、酸化防止
剤、緩衝剤、静菌剤及び配合物を患者の血液と等浸透圧
にする溶質を含んでいてもよい水性及び非水性の滅菌注
射溶液；懸濁剤及び増粘剤、リポソーム、又は活性成分
を血液成分又は１以上の器官に向かわせるように設計さ
れた他の微粒系を含んでいてもよい水性及び非水性の滅
菌懸濁液を含む。配合物は、例えば密封アンプル及びガ
ラス瓶のような単位投与形態又は多重投与形態の容器中
に含ませてよく、使用の直前に、注射に好適な水のよう
な滅菌液体キャリヤを添加することしか必要としない、
凍結乾燥条件中で保存することができる。注射溶液及び
懸濁液は、ここに記載する種類の滅菌粉末、粒状物及び
錠剤から即座に調製することができる。好ましい単位投
与配合物は、活性成分の１日分の投与量又は単位、１日
分のサブ投与量、あるいはその適当な部分を含むもので
ある。

【００４３】ここに記載する化合物は、また、筋肉内注
射によるか、或いは例えば皮下又は筋肉内への移植によ
って投与することのできる、長時間作用型貯蔵製剤とし
て配合することもできる。貯蔵製剤は、例えば、好適な
ポリマー又は疎水性材料、或いはイオン交換樹脂を含む
ことができる。かかる長時間作用型配合物は、予防用途
に特に有用である。特に上記した成分に加えて、本発明
方法において用いるための配合物は、投与方法に依存し
て、当該技術において通常の他の薬剤を含むことができ
ることを理解すべきである。例えば、経口投与に好適な
配合物は、調味剤を含むことができる。ここに記載する
化合物は、また、本発明にしたがって、他の治療剤、例
えば、免疫無防備状態の患者の処置に用いる薬剤、例え
ば抗菌剤、抗真菌剤；インターフェロン、例えばα−イ
ンターフェロンのような抗癌剤；アジドチミジンのよう
な抗ウィルス剤；免疫刺激剤及び免疫調節剤と組み合わ
せて用いることもできる。式Ｉの化合物は、また、ロペ
ラミドヒドロクロリド及び／又はジフェノキシレートヒ
ドロクロリドのような止痢剤、或いはモルフィンスルフ
ェートと組み合わせるか或いは同時に投与することもで
いう。経口再水和治療（ｏｒａｌ ｒｅｈｙｄｒａｔｉ
ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）を同時に行うこともできる。

【００４４】獣医学用途に好適な組成物としては、経
口、腸管外及び胃内投与に適したものが挙げられる。経
口投与に好適な化合物としては、溶液又は懸濁液であっ
てよい水薬（経口液投与）、錠剤、巨丸剤、ペースト、
又は粉末、粒状物又はペレットの形態の飼料中製剤が挙
げられる。また、獣医学組成物は、滅菌溶液又は懸濁液
の皮下、筋肉内又は静脈内注射によって、移植によっ
て、或いは乳房内注射としてそれによって懸濁液又は溶
液を乳首を通して乳腺中に導入することによって、非経
口的に投与するように適合させることができる。胃内注
射のためには、本発明の組成物は、溶液又は固体又はマ
イクロカプセル懸濁液であってよい。典型的には、組成
物は、ここで記載した経口液体製剤又は腸管外製剤と同
様である。かかる組成物は、通常は動物の側部を通し
て、例えば皮下シリンジ及び針によって、或いは単一又
は多重投与を与えることのできる自動注射装置によっ
て、胃中に直接注射される。獣医学投与のためには、式
Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩は、好まし
くは１以上の獣医学的に許容し得るキャリヤと共に配合
される。

【００４５】経口投与のためには、微粉末又は粒状物
は、希釈剤、例えばラクトース、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、無機キャリヤ等、分散及び／又は界面活
性剤、例えばＴｗｅｅｎ又はＳｐａｎのようなポリソル
ベートを含むことができ、水薬中、水中或いはシロップ
中、巨丸剤中、ペースト中、或いは飼料製剤中、乾燥状
態でカプセル又はサシェイ（ｓａｃｈｅｔ）中、或いは
非水性懸濁液中、或いは水又はシロップ中の懸濁液中に
存在させることができる。所望か又は必要な場合には、
保存剤、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を含ませることがで
きる。経口用途に用いる場合には、巨丸剤には、吐き戻
しを抑制するための保持手段が与えられる。例えば、鉄
又はタングステンなどのような重密度金属で加重してよ
く、或いはその形状によって、例えば投与後に開く羽に
よって保持することができる。巨丸剤は、メイズスター
チ又はカルシウム若しくはナトリウムメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアーベー
スの植物性ゴム、アルギン酸ナトリウム又はナトリウム
スターチグリコレートのような崩壊剤；粘漿剤の形態の
スターチ、スターチ誘導体、例えば「スノーフレー
ク」、セルロース誘導体、例えばタルク、ステアリン酸
カルシウム、メチルセルロース、ゼラチン又はポリビニ
ルピロリドンのような粒化剤又は結合剤；及び／又はス
テアリン酸マグネシウム又はステアリン酸のような潤滑
剤を含むことができる。

【００４６】腸管外投与のためには、化合物は、酸化防
止剤又は緩衝剤を含むことのできる滅菌注射溶液中に、
或いは注射可能な懸濁液として存在させることができ
る。好適な溶媒としては、懸濁液の場合には水、及びジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチル
アセトアミド、エチルラクテート、ジメチルスルホキシ
ド、アルコール、例えばエタノール、グリコール、例え
ばエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレ
ングリコール及びヘキサメチレングリコール、約９０〜
７，５００の平均分子量を有するポリエチレングリコー
ル、グリセリンホルマール、グリコフラール、グリセロ
ール、イソプロピルミリステート、Ｎ−メチルピロリド
ン、テトラヒドロフルフリルアルコールの２−ピロリジ
ノンポリエチレングリコエーテル及びジエチレングルコ
ール、並びに固定油（ｆｉｘｅｄｏｉｌ）及び中性油、
例えば分別ココナツ油、のような有機溶媒が挙げられ
る。腸管外配合物は、また、等浸透圧剤を含むこともで
きる。

【００４７】獣医学的用途のためには、式Ｉの化合物又
はその生理学的に許容し得る塩は、動物衛生の分野で用
いられている他の治療剤と共に、例えば抗コクシジア剤
（ａｎｔｉｃｏｃｃｉｄｉａｌ）又は抗タイレリア剤
（ａｎｔｉｔｈｅｉｌｅｒｉａｌ）と一緒に用いること
ができる。本発明方法において特に有用な化合物として
は、表１〜３に示す化合物が挙げられる。表１において
は、構造式ＩＩを有する化合物を示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】表２は、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物
を示す。

【００５０】

【表２】

【００５１】表３は、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって縮合環
を形成する構造式（ＩＩ）を有する化合物を示す。

【００５２】

【表３】

【００５３】表１−３に示された化合物を調製するため
に使用される方法表１の化合物３，４，５，７，８，９，１１，１２及び
１３ 表１の化合物３，４，５，７，８，９，１１，１２及び
１３を、米国特許第４，８２２，９０２号の５−８欄お
よび１１−１７欄に記載されている合成法にしたがって
調製した。表１の化合物２ 表１の化合物２を、米国特許第５，２５４，５８４号の
１０−１４欄に記載されている合成法にしたがって調製
した。表１の化合物１０ 表１の化合物１０を、米国特許第５，３０４，５７２号
の４−８欄に記載されている合成法にしたがって調製し
た。表１の化合物１及び１４ 化合物１及び１４を、例えば米国特許第４，８６３，９
４０号の５−７欄に記載されている公知の合成法を用い
て、適当な安息香酸又はベンゾイルクロリドから調製し
た。すなわち、化合物１及び１４を、それぞれ４−アミ
ノ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリド及び４−アミ
ノ−３，５−ジブロモベンゾイルクロリドから調製し
た。

【００５４】表１の化合物６ 化合物６を、スキームＡに示すように、ベンゾイルクロ
リドＩＶ（式中、Ｒ^３はＣｌであり、Ｒ^４はＮＨ_２であ
り、Ｒ^５はＣＨＮＯＣＨ_３である）と、α−アミノ−
α’−クロロケトン誘導体Ｖ（式中、Ｒ^１はメチルであ
り、Ｒ^２はエチルである）との反応によって調製した。

【００５５】

【化７】

【００５６】化合物６を調製するのに用いた出発ベンゾ
イルクロリドは、下のスキームＢに示すようにして調製
することができる。

【００５７】

【化８】

【００５８】化合物Ｖは、アセチレンアミン（ＶＩＩ）
を、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、又
は水のような溶剤及びトリエチルアミン、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムのような塩
基の存在下で、トリフルオロ酢酸無水物で処理して、ア
セチレンアミドＶＩＩＩを得ることによって調製され
た。

【００５９】

【化９】

【００６０】塩化メチレン又はクロロホルムのような溶
媒の存在下、−７８℃〜０℃の温度で、アセチレンアミ
ドＶＩＩＩを塩素又は塩素源で処理することによって、
中間体オキサゾリン（ＩＸ）が得られる。オキサゾリン
ＩＸは、塩酸又は硫酸のような酸を使用した酸性条件下
で、メタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒を
用いて、４０℃〜６０℃の温度で容易に加水分解して、
α−アミノ−α’，α’−ジクロロケトン（Ｘ）を生成
させることができる。

【００６１】

【化１０】

【００６２】化合物Ｘの選択的接触脱ハロゲン化によっ
て、それぞれのα−アミノ−α’−クロロケトン誘導体
Ｖが得られる。

【００６３】

【化１１】

【００６４】（ａ）メチル３−メチル−４−ニトロベン
ゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー及びガス導入口
を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラスコに、３−
メチル−４−ニトロ安息香酸３００ｇ及びメタノール３
リットルを投入した。得られた良く撹拌された溶液に、
塩化水素２０．８ｇをバブリングして加え、得られた混
合物を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、一
晩静置した。所期のメチル３−メチル−４−ニトロベン
ゾエートが明黄色の結晶として沈殿し、これを吸引濾過
によって採取して、乾燥して、２５９．３ｇを得た。こ
の固体をそのまま次の段階において用いた。

【００６５】（ｂ）メチル３−ブロモメチル−４−ニト
ロベンゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー、添加漏斗及び
窒素導入口を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラス
コに、メチル３−メチル−４−ニトロベンゾエート２２
０ｇ、無水四塩化炭素２リットル及びベンゾイルペルオ
キシド４ｇを投入した。得られた溶液に、２７５ワット
のＵＶ光を照射し、臭素１９８ｇを還流下で２時間かけ
て滴下した。添加が終了したら、反応混合物を更に６０
時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。形成した
固体を吸引濾過によって分離した。この固体（１５９．
１ｇ）は、所期のメチル３−ブロモメチル−４−ニトロ
ベンゾエート及び少量の出発物質からなっていた。母液
を、メチル３−メチル−４−ニトロベンゾエートの更な
る２２０ｇ及びベンゾイルペルオキシド４ｇと共にフラ
スコに戻して、上記記載のようにして、臭素１９８ｇで
処理した。添加が終了したら、反応混合物を更に９６時
間還流し、室温に冷却し、得られた固体を濾過によって
分離して、メチル３−ブロモメチル−４−ニトロベンゾ
エートの更なる２５２ｇを得た。固体を合わせて、全量
で４１１．１ｇのメチル３−ブロモメチル−４−ニトロ
ベンゾエートと、少量の出発物質のメチル３−メチル−
４−ニトロベンゾエート及びメチル３−ジブロモメチル
−４−ニトロベンゾエートと共に得た。この固体をその
まま次の段階において用いた。

【００６６】（ｃ）メチル３−アセトキシメチル−４−
ニトロベンゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー及び窒素導入口
を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に
調製したメチル３−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエ
ート４１１ｇ、無水酢酸カリウム４４１ｇ及び氷酢酸２
リットルを投入した。得られた混合物を４時間還流し、
室温に冷却し、一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポ
レーターで除去し、得られた明黄色の固体を、酢酸エチ
ル２リットル及び水１リットルの混合物で処理した。有
機相を分離し、水（３×４００ｍｌ）、ブライン（１×
４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し
た。粗反応混合物を、ヘキサンでトリチュレート（ｔｒ
ｉｔｕｒａｔｅ）し、濾過して、所期のメチル３−アセ
トキシメチル−４−ニトロベンゾエート３１８ｇを得
た。この化合物をそのまま次の段階において用いた。

【００６７】（ｄ）メチル３−ヒドロキシメチル−４−
ニトロベンゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー及び窒素導入口
を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に
調製したメチル３−アセトキシメチル−４−ニトロベン
ゾエート３１８ｇ及び無水メタノール３．２リットルを
投入した。得られた溶液に、塩化水素４０ｇをバブリン
グして加え、得られた混合物を３時間還流した。室温に
冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて
除去して、メチル３−ヒドロキシメチル−４−ニトロベ
ンゾエート２７３ｇを、微量のメタノールを含む黄色の
固体として得、これをそのまま次の段階において用い
た。

【００６８】（ｅ）メチル３−ホルミル−４−ニトロベ
ンゾエートの調製 ５リットルの四つ口丸底フラスコ中において、塩化メチ
レン１．５リットルを−７８℃に冷却した。オキサリル
クロリド（１６４ｇ、１．２９モル）をゆっくりと加
え、次に、温度を−７０℃以下に保持しながら塩化メチ
レン１２５ｍｌ中の乾燥ジメチルスルホキシド２０２ｇ
（２．５９モル）を滴下した。添加が終了したら、反応
混合物を−７８℃で３０分撹拌し、塩化メチレン２５０
ｍｌ中に溶解した先に調製したメチル３−ヒドロキシメ
チル−４−ニトロベンゾエート２７３ｇ（１．２９モ
ル）を滴下した。反応混合物を更に３０分撹拌した。温
度を−６５℃以下に保持しながら、塩化メチレン１２５
ｍｌ中のトリエチルアミン（３９２ｇ、３．８８モル）
を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、一
晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて
除去し、得られた固体を、酢酸エチル２リットルと水１
リットルとの混合物で処理した。有機相を分離し、珪藻
土を通して濾過し、希塩酸水溶液（２×２５０ｍｌ）、
水（２×２５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（２×２５０ｍｌ）、水（２×２００ｍｌ）、ブライン
（１×２００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターを用
いて除去した。粗反応混合物を、ヘキサンと共にトリチ
ュレートし、濾過して、所期のメチル３−ホルミル−４
−ニトロベンゾエート２３４．１ｇを黄色の固体として
得た。この化合物をそのまま次の段階において用いた。

【００６９】（ｆ）メチル３−メトキシイミノメチル−
４−ニトロベンゾエートの調製 メチル３−ホルミル−４−ニトロベンゾエート１９５
ｇ、塩化メチレン１リットル及び水３７０ｍｌの良く撹
拌した混合物に、メトキシルアミンヒドロクロリド７
７．６ｇ、酢酸ナトリウム７６．２ｇ及びテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム硫酸水素塩６．８ｇを順次加えた。
得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、２リットルの
エチルエーテルで希釈した。有機相を分離し、水（１×
５００ｍｌ）、２％塩酸水溶液（２×５００ｍｌ）、水
（２×２５０ｍｌ）及びブライン（１×２５０ｍｌ）で
順次洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、所
期のメチル３−メトキシイミノメチル−４−ニトロベン
ゾエート２１８．６ｇを、赤みがかった油状物として
得、これを放置して凝固させて、これをそのまま次の段
階において用いた。

【００７０】（ｇ）メチル４−アミノ−３−メトキシイ
ミノメチルベンゾエートの調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、５％酢酸水溶液
０．９リットル及び鉄１５７ｇ（２．８モル）を投入し
た。得られた良く撹拌された混合物に、酢酸エチル０．
９リットル中に溶解した先に調製したメチル３−メトキ
シイミノメチル−４−ニトロベンゾエート１６６．６ｇ
（０．７モル）を加え、次に、温度を３５℃以下に保持
しながら酢酸０．９リットルを滴下した。得られた混合
物を３５℃で３０分撹拌し、珪藻土を通して濾過した。
濾液を水５リットル中に注いだ。水性相を分離し、エチ
ルエーテル（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合
わせて、水（４×５００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液（２×５００ｍｌ）、水（２×５００ｍｌ）及び
ブライン（１×４００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒をロータリーエ
バポレーターを用いて除去して、所期のメチル４−アミ
ノ−３−メトキシイミノメチルベンゾエート１３０ｇを
得た。

【００７１】（ｈ）メチル４−アミノ−３−クロロ−５
−メトキシイミノメチルベンゾエートの調製 ２リットルの三つ口丸底フラスコに、先に調製した４−
アミノ−３−メトキシイミノメチルベンゾエート１０６
ｇ（０．５１モル）及びアセトニトリル５００ｍｌを投
入した。得られた混合物を７０℃に加熱し、温度を８０
℃以下に保持しながら、Ｎ−クロロスクシンイミド７
５．２ｇ（０．５６モル）を数回に分けて加えた。添加
が完了したら、反応混合物を１時間還流した。反応混合
物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーター内
で除去した。粗生成物を酢酸エチル５リットル中に溶解
した。有機溶液を、水（３×５００ｍｌ）、次にブライ
ンで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応混合物
をロータリーエバポレーター内でスラリーに濃縮し、ヘ
キサンでトリチュレートし、濾過して、所期のメチル４
−アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチルベン
ゾエートを黄色の固体として得た。同等量を用いてこの
反応を繰り返して、全部で２１０．５ｇのメチル４−ア
ミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチルベンゾエ
ートを得、これをそのまま次の段階において用いた。

【００７２】（ｉ）４−アミノ−３−クロロ−５−メト
キシイミノメチル安息香酸の調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に調製した４−
アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチルベンゾ
エート２１０ｇ（０．８６モル）、メタノール１．７リ
ットル及び１５％水酸化ナトリウム水溶液４６２ｇ
（１．７３モル）を投入した。得られた混合物を３時間
還流した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混
合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。粗
反応混合物を水２リットル中に溶解した。得られた水溶
液を酢酸エチル５００ｍｌで１回洗浄し、氷浴中で冷却
し、濃塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化した。所期の４−
アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチル安息香
酸が、明黄色の固体として沈殿し、これを吸引濾過によ
って分離した。濾過ケーキを、エチルエーテル及びヘキ
サンの１：２混合物で洗浄し、乾燥して、１８５．２ｇ
（収率９４％）を得た。

【００７３】（ｊ）４−アミノ−３−クロロ−５−メト
キシイミノメチルベンゾイルクロリドの調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に調製した４−
アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチル安息香
酸１８０ｇ、トルエン２リットル、ジメチルホルムアミ
ド３ｍｌ及び塩化チオニル１０４ｇ（６４ｍｌ）を投入
した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、熱いま
まで濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて
除去して、所期の４−アミノ−３−クロロ−５−メトキ
シイミノメチルベンゾイルクロリド１７８．１ｇを得
た。

【００７４】（ｋ）３−アミノ−１−クロロ−３−メチ
ル−２−ペンタノンヒドロクロリド（化合物Ｖ、Ｒ^１は
メチル、Ｒ^２はエチル）の調製 （ｉ）Ｎ−［３−（３−メチル−１−ペンチニル）］ト
リフルオロアセトアミドの調製 メカニカルスターラー、窒素導入口及び温度計を取り付
けた３リットルの四つ口丸底フラスコに、３−アミノ−
３−メチル−１−ペンチンヒドロクロリド２３４ｇ
（１．７５モル）及び塩化メチレン１０００ｍｌを投入
した。得られた良く撹拌された混合物に、温度を３０℃
以下に保持しながら、トリエチルアミン（ＴＥＡ）３５
４ｇ（３．５１モル）をゆっくりと滴下した。添加が終
了したら、反応混合物を１２０分撹拌した後、塩化メチ
レン５００ｍｌ中に溶解したトリフルオロ酢酸無水物３
３４．５ｇ（１．５９モル）を、反応温度を０℃に保持
するような速度で滴下した。添加が終了したら、反応混
合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた
スラリーをエチルエーテルで洗浄した。エチルエーテル
層を、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブラインで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭
で処理し、Ｃｅｌｉｔｅ濾過材（Ａｌｄｒｉｃｈ化学社
製）を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。得ら
れた粗生成物を冷ペンタンで処理し、濾過し、乾燥し
て、所期のＮ−［３−（３−メチル−１−ペンチニ
ル）］トリフルオロアセトアミド２５５．５ｇ（８３
％）を白色の固体として得た。

【００７５】（ｉｉ）５−クロロ−５−（ジクロロメチ
ル）−４−エチル−４−メチル−２−トリフルオロメチ
ルオキサゾリンヒドロクロリドの調製 メカニカルスターラー、温度計及びガス導入口を取り付
けた５リットルの四つ口丸底フラスコ中において、Ｎ−
［３−（３−メチル−１−ペンチニル）］トリフルオロ
アセトアミド２５５．５ｇ（１．３２モル）を塩化メチ
レン４０００ｍｌ中に溶解した。得られた混合物を−３
０℃に冷却し、２時間かけて塩素２３５ｇをバブリング
した。添加が終了したら、反応混合物を−３０℃で３０
分撹拌し、室温に加温した。粗反応混合物をロータリー
エバポレーターで蒸発させて、所期の５−クロロ−５−
（ジクロロメチル）−４−エチル−４−メチル−２−ト
リフルオロメチルオキサゾリンヒドロクロリドを得、こ
れをそのまま次の段階において用いた。

【００７６】（ｉｉｉ）３−アミノ−１，１−ジクロロ
−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリドの調製 前の段階で調製した５−クロロ−５−（ジクロロメチ
ル）−４−エチル−４−メチル−２−トリフルオロメチ
ルオキサゾリンヒドロクロリドを、メタノール１８００
ｍｌ、水７２ｍｌ及び濃塩酸１９０ｍｌ中に溶解し、５
０℃に加温し、この温度で一晩撹拌した。粗反応混合物
を冷却し、氷／水／エチルエーテル混合物中に注いだ。
相を分離し、エーテル層を水で１回抽出した。エーテル
を保存した（有機層Ｉ）。水性層を合わせて、エチルエ
ーテルで１回洗浄し、有機層を有機層Ｉと合わせた（有
機層ＩＩ）。水性層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中
性化し、エチルエーテルで２回抽出した。エーテル層を
合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、活性炭で処理し、Ｃｅｌｉｔｅ濾過材を
通して濾過した。得られた無色の溶液に、温度を２０℃
以下の保持しながら、無水塩化水素をバブリングした。
得られた白色の固体を濾過し、乾燥して、所期の３−ア
ミノ−１，１−ジクロロ−３−メチル−２−ペンタノン
ヒドロクロリド１２４．８ｇを白色の固体として得た。
エチルエーテル濾液を有機層ＩＩと合わせて、減圧下で
濃縮し、得られた残渣（１５０ｇ）を、メタノール／水
／濃塩酸の混合物中に溶解し、週末に亙って５０℃に加
熱した。上記に記載の精製によって、３−アミノ−１，
１−ジクロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロ
リドの更に５１ｇを得た。得られた全量は１７５．８ｇ
（収率６１％）であった。

【００７７】（ｉｖ）３−アミノ−１−クロロ−３−メ
チル−２−ペンタノンヒドロクロリドの調製 ２ＬのＰａｒｒボトルに、３−アミノ−１，１−ジクロ
ロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリド４１
ｇ、チャコール上１０％パラジウム０．８ｇ及びエタノ
ール４００ｍｌを投入した。得られた混合物を、Ｐａｒ
ｒ装置内で、５０ｐｓｉで３時間振盪した。粗反応混合
物を、Ｃｅｌｉｔｅ濾過材を通して濾過し、減圧下で蒸
発させて粘稠質の油状物を得、これを酢酸エチル３００
〜４００ｍｌ中に溶解し、室温で数時間撹拌した。所期
の３−アミノ−１−クロロ−３−メチル−２−ペンタノ
ンヒドロクロリドが、白色の固体として結晶化した。得
られた懸濁液にヘキサン３００ｍｌを加え、濾過して、
所期の３−アミノ−１−クロロ−３−メチル−２−ペン
タノンヒドロクロリド３４ｇ（９８％）を得た。

【００７８】３−アミノ−１，１−ジクロロ−３−メチ
ル−２−ペンタノンヒドロクロリド４１ｇ；４１ｇ；及
び５１ｇを用いて反応を繰り返して、全量で１３２．１
ｇ（全収率９０％）の３−アミノ−１−クロロ−３−メ
チル−１−ペンタノンヒドロクロリドを得た。

【００７９】（ｌ）４−アミノ−３−クロロ−５−メト
キシイミノメチル−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１
−メチル−２−オキソプロピル）ベンズアミド（化合物
６）の調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、３−アミノ−１−
クロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリド９
３ｇ及び水８８５ｍｌを投入した。得られた溶液に、重
炭酸ナトリウム１３８．６ｇ、次に酢酸エチル５００ｍ
ｌを加えた。得られた良く撹拌された混合物に、酢酸エ
チル１０００ｍｌ中に溶解した４−アミノ−３−クロロ
−５−メトキシイミノメチルベンゾイルクロリド１２
３．５ｇを、室温で５０分かけて加えた。添加が終了し
たら、反応混合物を室温で１時間撹拌した。二つの相を
分離し、有機層を水（２×５００ｍｌ）、ブライン（１
×５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、粗
生成物を褐色の油状物として得た。この油状物を、溶出
液として塩化メチレンを用いて短シリカゲルカラムを通
過させた。溶媒を蒸発させることによって、所期の４−
アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチル−Ｎ−
（３−クロロ−１−エチル−１−メチル−２−オキソプ
ロピル）ベンズアミド１３３．３ｇを、オフホワイトの
固体として得た（融点１４０〜１４１℃）。

【００８０】表２の化合物１５ 表２の化合物１５を米国特許第４，８６３，９４０号に
記載された合成方法にしたがって調製した。

【００８１】表３の化合物１６ 上記スキームＡに示すようにして、対応する芳香族誘導
体（ＩＶ）（式中、Ｒ ^３はクロロであり、Ｒ^４及びＲ^５
は一緒になって縮合環を形成している）と３−アミノ−
１−クロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリ
ド（化合物Ｖ、Ｒ^１はメチル、Ｒ^２はエチル）とを反応
させることによって化合物１６を調製した。

【００８２】化合物１６の芳香族部分を調製するため
に、当該技術において公知であり、例えばＥ．Ｃ．Ｔａ
ｙｌｏｒ編のＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌ．
４７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８７，”
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｓｅｄ Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ”，Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ編；ｐ．５０，パ
ートＩ及びｐ．７１３−７１４，パートＩＩに記載され
ている手順によって、６−カルボキシベンゾオキサゾー
ル誘導体ＸＩを、対応する２−アミノフェノール誘導体
から調製した。この手順を下記に示す。

【００８３】

【化１２】

【００８４】化合物１６を調製するために、４−アミノ
−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸をトリメチルオ
ルトホルメートで処理することによって、６−カルボキ
シ−４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾールを調製し
た。６−カルボキシ−４−クロロ−１，３−ベンゾオキ
サゾールを、まず、塩化チオニルで処理して酸クロリド
を得た。酸クロリドを、トリエチルアミンの存在下で、
３−アミノ−１−クロロ−３−メチル−２−ペンタノン
ヒドロクロリドで処理して、化合物１６を得た。

【００８５】以下の実施例は、本発明方法を例示するた
めのものである。 実施例１ 腸べん毛虫類Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉ
ａ に対する試験 Ｋａｔｉｙａｒ，Ｓ．Ｋ．およびＥｄｌｉｎｄ，Ｔ．
Ｄ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．３５，ｐ
ｐ．２１９８−２２０２（１９９１）に記載されている
方法により、Ｇ．ｌａｍｂｌｉａに対する成長阻害活性
について、生体外試験をした。試験化合物に対するＥＣ
５０値はｐｐｍで示され、薬量−反応率曲線から計算さ
れ、表４に示された。本明細書において「ＥＣ５０」
は、試験化合物を含まない対照と比較して５０％だけ成
長を阻害するために必要とされる試験化合物の濃度をい
う。メトロニダゾールは比較のため、試験の標準として
含まれる。

【００８６】

【表４】

【００８７】実施例２ 血液／組織居住性べん毛虫類Ｌ
ｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒに対する試験 Ｋａｔｉｙａｒ，Ｓ．Ｋ．およびＥｄｌｉｎｄ，Ｔ．
Ｄ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．３５，ｐ
ｐ．２１９８−２２０２（１９９１）に記載されている
方法により、Ｌ．ｍａｊｏｒに対する成長阻害活性につ
いて、生体外試験をした。試験化合物に対するＥＣ５０
値は薬量−反応率曲線から計算され、表５に示された。

【００８８】

【表５】

【００８９】実施例３ 腸アメーバＥｎｔａｍｏｅｂａ
ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ に対する試験 Ｋａｔｉｙａｒ，Ｓ．Ｋ．およびＥｄｌｉｎｄ，Ｔ．
Ｄ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．３５，ｐ
ｐ．２１９８−２２０２（１９９１）に記載されている
方法により、Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａに対する成長
阻害活性について、生体外試験をした。試験化合物に対
するＥＣ５０値は薬量−反応率曲線から計算され、表６
に示された。メトロニダゾールは比較のため、試験の標
準として含まれる。

【００９０】

【表６】

【００９１】実施例４ 繊毛虫類Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎ
ａ ｐｙｒｉｆｏｒｍｉｓ およびアピコンプレクサ類
Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ およびＣｒｙｐ
ｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍに対する試験 繊毛虫類Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ ｐｙｒｉｆｏｒｍｉ
ｓに対する成長阻害活性について、生体外試験をした。
多くの基準において繊毛虫類とアピコンプレクサは非常
に類似しているので（Ｅｄｌｉｎｄ Ｔ．Ｄ．ら、Ｍｏ
ｌ．Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔ．Ｅｖｏｌ．ｖｏｌ．５，ｐ
ｐ．３５９−３６７，１９９６）、繊毛虫類Ｔｅｔｒａ
ｈｙｍｅｎａ ｐｙｒｉｆｏｒｍｉｓは、アピコンプレ
クサに対する指標生物として使用された。Ｔ．ｐｙｒｉ
ｆｏｒｍｉｓ（ＡＴＣＣストレイン３０００５）を１ミ
リリットルのＡＴＣＣ培地３５７中で、振とうすること
なく、４ミリリットルのポリアローマー培養管（ｐｏｌ
ｙａｌｌｏｍｅｒ ｃｕｌｔｕｒｅ ｔｕｂｅ）中で２
５℃において成長させた。化合物をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、培地（３０００細胞／ミリ
リットルを含む）に加え、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１−
０．３％にした。２４時間後、細胞数を血球計数機で決
定し、ＥＣ５０値を薬量−反応率曲線から評価した。結
果を表７に示す。アピコンプレクサ類Ｔｏｘｏｐｌａｓ
ｍａ ｇｏｎｄｉｉ（Ｓｔｏｋｋｅｒｍａｎｓら、Ｅｘ
ｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．ｖｏｌ．８４，ｐｐ．３５５
−３７０，１９９６）、およびＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉ
ｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ（Ａｒｒｏｗｏｏｄら、ＦＥＭ
Ｓ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．１３
６，ｐｐ．２４５−２４９，１９９６）に対して生体外
活性を有するジニトロアニリンズ トリフルラリン（ｄ
ｉｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅｓ ｔｒｉｆｌｕｒａｌｉ
ｎ）、ペンジメタリン（ｐｅｎｄｉｍｅｔｈａｌｉ
ｎ）、およびオリザリン（ｏｒｙｚａｌｉｎ）を比較の
ため試験した。

【００９２】

【表７】

【００９３】表７に示されるＴ．ｐｙｒｉｆｏｒｍｉｓ
に対する試験化合物の大きな活性は、Ｔｏｘｏｐｌａｓ
ｍａ ｇｏｎｄｉｉおよびＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉ
ｕｍｐａｒｖｕｍに対する選択された化合物の試験に期
待をいだかせるものである。 ［^３Ｈ］−ウラシル添加手法により、Ｌ９２９（Ｌ９２
９−ＡＴＣＣ ＣＣＬ１、マウス結合組織またはＨＦＦ
（人体表皮線維芽細胞：ｈｕｍａｎ ｆｏｒｅｓｋｉｎ
ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）宿主細胞におけるＴｏｘｏｐ
ｌａｓｍａｇｏｎｄｉｉレプリケーションに対する成長
阻害活性を生体外で試験した。宿主細胞は、９６ウエル
の平底マイクロタイタープレート中で、３７℃で、５％
二酸化炭素雰囲気下、ペニシリン、ストプトマイシンお
よび１０％馬胎児血清（ｆｅｔａｌ ｅｑｕｉｎｅ ｓ
ｅｒｕｍ）を含む変成Ｅａｇｌｅ培地中で成長させた。
均一に融合する（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）宿主細胞の単一
層を含むウエルに、Ｔ．ｇｏｎｄｉｉタキゾイトを細胞
あたり３の寄生虫の比率（１００マイクロリットルの培
地を含むウエルあたりほぼ６×１０^４のタキゾイト）で
感染させた。試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、
最終ＤＭＳＯ濃度が１％未満となるように、成長培地に
希釈し一連の濃度をつくった。感染後２時間、培地を洗
浄し、自由な寄生虫を除去し、試験化合物の種々の希釈
液を加えた。細胞は引き続き２４，４８及び７２時間後
に採集された。それぞれ収穫する４時間前に、５０マイ
クロリットルの［^３Ｈ］ウラシル（１マイクロＣｉ）を
加えた。細胞を細胞収穫機で集め、シンチレーションカ
ウンターで加えられた放射性を測定した。

【００９４】試験化合物の宿主細胞に対する細胞障害作
用を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅ
ｇａ社製）で、以下のようにして測定した。９６ウエル
の平底マイクロタイタープレートにおいて、１００マイ
クロリットルの媒体を含むウエル１個あたり、５×１０
^３個の濃度で細胞をシードし、３７℃で４時間、５％の
二酸化炭素雰囲気中でインキュベートした。ついで上記
のようにして調製された試験化合物の希釈液を加え、２
４時間、４８時間、または７２時間インキュベートを続
けた。これらの時点のそれぞれ４時間前に、試験化合物
を含む成長媒体を１００マイクロリットルの新鮮な媒体
と取り替え、１６マイクロリットルのキット染料溶液を
加えた。３７℃で更に４時間インキュベートした後、１
００マイクロリットルのキット溶解／停止溶液（ｋｉｔ
ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ／ｓｔｏｐ ｓｏｌｕ
ｔｉｏｎ）をそれぞれのウエルに加え、ウエルの内容物
を混合し、プレートを１時間室温で保持した。プレート
はついで５７０ｎｍの波長でプレートリーダーによりス
ペクトルを読みとった。試験化合物のＴ．ｇｏｎｄｉｉ
の成長に対する効果、および宿主細胞の成長に対する効
果（括弧内の数値）を、試験化合物を含まない対照にお
ける成長に対する、試験化合物の存在下における成長程
度のパーセントとして表８及び９に示した。試験におい
て標準として、アトバキノン（Ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）
を使用した。試験化合物は宿主細胞よりもＴ．ｇｏｎｄ
ｉｉに対してより大きな成長阻害効果を示している。

【００９５】

【表８】

【００９６】

【表９】

【００９７】ＭＤＢＫＦ５Ｄ２宿主細胞中で成長する
Ｃ．ｐａｒｖｕｍに対する成長阻害活性および宿主細胞
に対する毒性について、化合物を以下のようにして生体
外試験した。ＤＭＳＯ中の試験化合物溶液を、５０，
５，０．５，および０．０５ｍＭで調製し、Ｄｕｌｂｅ
ｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉ
ｕｍ中に希釈し、１００，１０，１および０．１マイク
ロＭの濃度とし、ＤＭＳＯ濃度０．２％とした。宿主細
胞に対する毒性を試験するために、試験化合物（２００
マイクロリットル）を含む媒体を、９６ウエルのマイク
ロタイタープレートにおいて、融合したＭＤＢＫＦ５Ｄ
２細胞単一層（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）を含む２つのウエ
ルと、単一層を含まない２つのウエルに入れ、３７℃で
８％の二酸化炭素雰囲気中でインキュベートした。４８
時間後、テトラゾリウム塩ＭＴＳ（Ｏｗｅｎ’ｓ 溶
液）とフェナジンメソスルフェートをそれぞれのウエル
に、それぞれ３３３マイクログラム／ミリリットルおよ
び２５マイクロＭの濃度で加えた。プレートを暗インキ
ュベーターに戻し、２時間発育させた。ついでそれぞれ
の上澄み液１００マイクロリットルを新たなマイクロタ
イタープレートに移し、４９０ｎｍの波長でプレートリ
ーダーによりスペクトルを読みとった。対照媒体（薬剤
非含有）の上澄みの平均光学濃度（ＯＤ）から薬剤を含
有する上澄みのＯＤを引き、対照媒体のＯＤで割り、１
００を乗じることにより毒性％を計算した。Ｃ．ｐａｒ
ｖｕｍに対する成長阻害試験は、１ウエルあたり３×１
０^４個のオオキスト（ｏｏｃｙｓｔ）を、それぞれの化
合物の上記の濃度において３７℃、８％ＣＯ_２で、９６
ウエルのマイクロタイタープレートにおいて、融合した
ＭＤＢＫＦ５Ｄ２細胞単一層でインキュベートした。４
８時間後、それぞれのウエルにおける感染程度を免疫蛍
光測定法により測定した。対照媒体ウエル（薬剤非含
有）中の平均寄生虫数から薬剤を含有するウエル中の平
均寄生虫数を引き、対照媒体中の平均寄生虫数で割り、
１００を乗じることにより成長阻害％を計算した。試験
化合物Ｃ．ｐａｒｖｕｍの成長に対する影響、およびそ
れらの宿主細胞に対する毒性を表１０に示す。試験の標
準として、パロモマイシン（Ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）
を使用した。

【００９８】

【表１０】

【００９９】実施例５ 微胞子虫目 Ｅｎｃｅｐｈａｌ
ｉｔｏｚｏｏｎ（ｓｅｐｔａｔａ）ｉｎｔｅｓｔｉｎａ
ｌｉｓ に対する試験 化合物２、１０および１５を、アフリカグリーンモンキ
ーの腎臓細胞（Ｖｅｒｏ ｃｅｌｌ）において成長させ
たＥ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓに対する成長阻害活性
について生体外で試験した。Ｖｅｒｏ ｃｅｌｌは３７
℃、湿潤５％二酸化炭素インキュベーター中で、２５ｃ
ｍ^２培養フラスコ中で成長された。培養物はＬ−グルタ
ミン、アール塩、５％熱活性化牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏ
ｎｅ Ｌａｂｓ社製）、ファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏ
ｎｅ）（２マイクログラム／ミリリットル、Ｇｉｂｃｏ
ＢＲＬ社製）、およびジェンタマイシン（ｇｅｎｔａ
ｍｉｃｉｎ）（５０マイクログラム／ミリリットル、Ｇ
ｉｂｃｏ ＢＲＬ社製）を加えた最小必要媒地（ｍｉｎ
ｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）（Ｇｉ
ｂｃｏ ＢＲＬ社製）中で保持された。Ｅ．ｉｎｔｅｓ
ｔｉｎａｌｉｓの胞子は感染させたＶｅｒｏ ｃｅｌｌ
培養物の上澄みから採取し、正常細胞（ｎｏｒｍａｌ
ｃｅｌｌ）に感染させ、成長阻害試験のための新しい胞
子を作った。成長阻害試験は２４ウエルの培養プレート
で行った。１ミリリットルのＶｅｒｏ ｃｅｌｌ（１ミ
リリットルあたり５×１０^４細胞）を、それぞれのウエ
ル内におき、細胞を３７℃で１２−１５時間インキュベ
ートした。上澄み媒体を除去し、１ミリリットルあたり
１．５−２．０×１０^４個のＥ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｉｓ胞子を含む１ミリリットルの媒体と、ＤＭＳＯ中に
溶解した１マイクロリットルの試験化合物もしくは対照
処理のためには試験化合物を含まないＤＭＳＯのみを加
えた。プレートは３７℃でインキュベートし、媒体は７
２時間ごとに換え、ＤＭＳＯ中の新たな試験化合物また
はＤＭＳＯのみ（対照）もともに加えた。２週間後、上
澄み液をそれぞれのウエルから遠心分離管に移し、遠心
分離により濃縮し、得られたＥ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｉｓ胞子ペレットを３００−５００マイクロリットルの
新鮮な媒体中に再度分散させた。それぞれのサンプルに
おける胞子数は、血球計で計数する事により測定した。
表１１に示す結果は試験化合物の胞子数に対する効果を
示し、これは試験化合物を含まない対照処理における胞
子数の％で表された。

【０１００】

【表１１】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１０年５月８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９６】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エンリク・ルイス・ミケロッティ アメリカ合衆国ペンシルバニア州19034, フォート・ワシントン，ハイランド・アベ ニュー 1316 (72)発明者 トーマス・デービッド・エイドリンド アメリカ合衆国ペンシルバニア州19038, ウィンドムーア，ワイドナー・ロード 8510 (72)発明者 サントス・クーマー・カティヤー アメリカ合衆国ペンシルバニア州19144, フィラデルフィア，スクール・ハウス・レ ーン 3120，メディソン・ハウス・＃ａ− ８

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 （式中、Ａは、置換または非置換の、フェニル、ピリジ
   ル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリ
   ル、ピロリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリ
   ル、イミダゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノ
   リル、ナフチル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチ
   エニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンジル、（Ｃ
   _３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
   ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニ
   ル、ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ア
   ルキニル、またはハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選
   択され、 置換基は独立に以下から選択される、 ａ）１から４個のハロ、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
   ル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アル
   ケニル、ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜
   Ｃ_６）アルキニル、ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、
   （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコ
   キシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１〜
   Ｃ_６）アルキルチオ、ニトロ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＲ^８
   ＝ＮＯＲ^９、ＮＨＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２
   及び−ＣＯＯＲ^１３、 ｂ）上記の置換基の２つから形成される５，６または７
   員縮合環、および ｃ）Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰからなる群から選択されるヘテ
   ロ原子の２個以下を含んでいてもよい、５，６または７
   員縮合環の炭素環式化合物：Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ
   独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ _１〜
   Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ
   _２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルおよ
   びハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、但しＲ
   ^１及びＲ^２の少なくとも一方はＨではなく；Ｒ^６及びＲ
   ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル
   及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルから選択され；
   Ｒ^８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）
   アルケニル及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択さ
   れ；Ｒ^９は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ
   _６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル及び（Ｃ_１
   〜Ｃ_４）アルキルカルボニルから選択され；Ｒ^１０、Ｒ
   ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立してＨ、
   （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル及
   び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され；Ｘ、Ｙ及び
   Ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシア
   ノ、イソチオシアノ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホ
   ニルオキシから選択され、但しＸ、Ｙ及びＺの少なくと
   も一つは、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ
   又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオキシである）
   を有する化合物、それらのエナンチオマー、立体異性
   体、並びにそれらの薬物学的に許容可能な酸付加塩を、
   原生動物の生育場所に施用することを含む、原生動物感
   染の治療方法。
2. 【請求項２】 化合物が構造式： 【化２】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ
   _１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
   （Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニ
   ルからなる群から選択され、但しＲ^１及びＲ^２の少なく
   とも一方はＨではなく；Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞ
   れ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ _６）アルキ
   ル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アル
   ケニル、（Ｃ _２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
   ルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１〜
   Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＲ^８＝
   ＮＯＲ ^９、ＮＨＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２及
   び−ＣＯＯＲ^１３、並びにＯ、Ｓ、ＮおよびＰからなる
   群から選択されるヘテロ原子の２個以下を含んでいても
   よい、５，６または７員縮合環の炭素環式化合物からな
   る群から選択され、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立してＨおよ
   び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され；Ｘ及びＹは、
   それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシアノ、イ
   ソチオシアノ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオ
   キシから選択され、但しＸ及びＹの少なくとも一つはＨ
   ではない）を有する請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｘがクロロであり；ＹがＨであり；Ｒ^１
   がメチルであり；Ｒ ^２がメチル及びエチルから選択さ
   れ；Ｒ^３及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、メ
   チル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ_３、
   および−ＮＨＣＯＯＣＨ_３から選択され；Ｒ^４がＨ、ハ
   ロ、アミノ、シアノ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ _３、−ＮＨＣＯ
   ＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_３及び（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルか
   ら選択される請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｘがクロロであり、ＹがＨであり、Ｒ^１
   がメチルであり、Ｒ ^２がエチルであり、Ｒ^３およびＲ^５
   がそれぞれ独立してハロ、メチル、シアノ、およびＣＨ
   ＝ＮＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^４がＨ、アミノ、メチ
   ル、および−ＣＨ＝ＮＯＣＨ_３から選択される、請求項
   ３記載の方法。
5. 【請求項５】 化合物が構造式： 【化３】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ
   _１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、
   （Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニ
   ルから選択され、但しＲ^１及びＲ^２の少なくとも一方は
   Ｈではなく；Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、
   Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ
   _１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ
   _２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、
   （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
   コキシ、ニトロ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＲ^８＝ＮＯＲ^９、
   ＮＨＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２及び−ＣＯＯ
   Ｒ^１３から選択され、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、
   Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈまたは（Ｃ_１
   〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｘ及びＹは、それぞれ独立し
   て、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ及
   び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルオキシから選択さ
   れ、但しＸ及びＹの少なくとも一つはＨではない）を有
   する請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 化合物が、１日あたり、体重１ｋｇあた
   り、１．０ｍｇから２００．０ｍｇの投与量で施用され
   る、請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 ０．１から９９重量％の請求項１に記載
   された化合物、および薬学的に許容されるキャリアを含
   む薬剤組成物。
8. 【請求項８】 請求項７記載の薬剤組成物と、容器を含
   む、ユニット投与容器。
9. 【請求項９】 原生動物が、Ｇｉａｒｄｉａ種、Ｌｅｉ
   ｓｈｍａｎｉａ種、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ種、Ｃｒｙｐ
   ｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ種、お
   よびｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ種から選択される１種
   以上である、請求項１記載の方法。