JPH10316567A - 過敏性腸症候群の症状の治療用のｎｋ−１受容体アンタゴニスト - Google Patents

過敏性腸症候群の症状の治療用のｎｋ−１受容体アンタゴニスト

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JPH10316567A
JPH10316567A JP10106398A JP10639898A JPH10316567A JP H10316567 A JPH10316567 A JP H10316567A JP 10106398 A JP10106398 A JP 10106398A JP 10639898 A JP10639898 A JP 10639898A JP H10316567 A JPH10316567 A JP H10316567A
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JP10106398A
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Stephen Alaric Williams
スティーヴン・アラリック・ウィリアムズ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 過敏性腸症候群の症状の治療用のＮＫ−１受
容体アンタゴニストを提供すること。 【解決手段】 本発明は、ＮＫ−１受容体アンタゴニス
ト、特に、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストである
化合物を用いる、ヒトを含めた哺乳動物の過敏性腸症候
群の症状を治療するまたは予防する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、ＮＫ−１受容体アンタゴニストを用いる、ヒ
トを含めた哺乳動物の過敏性腸症候群の症状、特に、過
敏性腸症候群に関係した腹痛を治療するまたは予防する
方法に関する。本発明は、更に、サブスタンスＰ受容体
アンタゴニストである若干のキヌクリジン誘導体、ピペ
リジン誘導体および関連化合物を用いる、ヒトを含めた
哺乳動物の過敏性腸症候群の症状、特に、過敏性腸症候
群に関係した腹痛を治療するまたは予防する方法に関す
る。
【０００２】次の参考文献は、集合的に、サブスタンス
Ｐ受容体アンタゴニストとしての活性を示すキヌクリジ
ン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジンおよび
アザノルボルナン並びに関連化合物に関する。米国特許
第3,560,510号（1991年２月２日発行）；米国特許第4,3
58,446号（1982年11月９日発行）；米国特許第4,680,28
3号（1987年７月14日発行）；米国特許第4,552,960号
（1985年11月12日発行）；米国特許第4,767,759号（198
8年８月30日発行）；米国特許第5,138,060号（1992年８
月11日発行）；米国特許第5,162,339号（1992年11月10
日発行）；米国特許第5,232,929号（1993年８月３日発
行）；米国特許第5,364,943号（1994年11月15日発
行）；米国特許第5,451,586号（1995年９月19日発
行）；米国特許第5,498,614号（1996年３月12日発
行）；米国特許第5,332,817号（1994年７月26日発
行）；米国特許第5,422,354号（1995年６月６日発
行）；米国特許第5,216,163号（1993年６月１日発
行）；米国特許第5,442,068号（1995年８月15日発
行）；米国特許第5,373,003号（1994年12月13日発
行）；米国特許第5,294,744号（1993年３月15日発
行）；米国特許第5,393,762号（1995年２月28日発
行）；米国特許第5,340,826号（1994年８月23日発
行）；米国特許第5,360,820号（1994年11月１日発
行）；米国特許出願第08/060,195号（1993年５月10日出
願）；米国特許出願第08/377,552号（1995年１月24日出
願）；欧州特許出願第436,334号（1991年７月10日公
開）；欧州特許出願第499,313号（1992年２月４日公
開）；欧州特許出願第520,555号（1992年６月17日公
開）；欧州特許出願第522,808号（1992年７月３日公
開）；欧州特許公開第653,208号（1995年５月31日公
開）；欧州特許出願第655,246号（1995年５月31日公
開）；欧州特許出願第100,158号（1984年２月８日公
開）；欧州特許出願第15,628号（1980年９月17日公
開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ91/09844号（1991年７月11日
公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/01170号（1993年１月21
日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ92/21677号（1992年12月
10日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ92/17449号（1992年10
月15日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ94/26740号（1994年
11月24日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ90/05525号（1990
年５月31日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ90/05729号（19
90年５月31日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ91/18899号
（1991年12月12日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ94/11368
号（1994年５月26日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/060
99号（1993年４月１日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/1
0073号（1993年５月27日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93
/23380号（1995年11月25日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ
94/03445号（1994年２月17日公開）；ＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ93/19064号（1993年９月30日公開）；ＰＣＴ特許出願
ＷＯ92/20676号（1992年11月26日公開）；ＰＣＴ特許出
願ＷＯ94/13663号（1994年６月23日公開）；ＰＣＴ特許
出願ＷＯ94/10170号（1994年５月11日公開）；ＰＣＴ特
許出願ＷＯ94/08997号（1994年４月28日公開）；ＰＣＴ
特許出願ＷＯ94/20500号（1994年９月15日公開）；ＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ95/07908号（1995年３月23日公開）；Ｐ
ＣＴ特許出願ＷＯ94/04496号（1994年３月３日公開）；
ＰＣＴ特許出願ＷＯ95/02595号（1995年１月26日公
開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ95/07886号（1995年３月23日
公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ95/18129号（1995年７月６
日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ92/01688号（1992年２月
６日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ92/12151号（1992年７
月23日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ92/15585号（1992年
９月17日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/00331号（1993
年１月７日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/00330号（19
93年１月７日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ92/06079号
（1992年４月16日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/14084
号（1993年７月22日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/011
69（1993年１月21日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ93/011
59（1993年１月21日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ92/206
61（1992年11月26日公開）；ＰＣＴ特許出願ＷＯ97/081
44（1997年３月６日公開）；欧州特許出願第528,495号
（1993年２月24日公開）；欧州特許出願第517,589号（1
992年12月12日公開）；欧州特許出願第428,434号（1991
年５月22日公開）；および欧州特許出願第360,390号（1
990年３月28日公開）。前述のＰＣＴ特許出願は全て、
米国を指定する。前述の米国、欧州およびＰＣＴの特許
および特許出願はそれぞれ、本明細書中にそのまま援用
される。上で論及されたＰＣＴ特許出願はそれぞれ、米
国を指定する。本明細書中で具体的に論及されたＮＫ−
１受容体アンタゴニストおよびサブスタンスＰ受容体ア
ンタゴニストに加えて、前述の特許および特許出願で論
及されたＮＫ−１受容体アンタゴニストおよびサブスタ
ンスＰ受容体アンタゴニストを本発明の方法によって用
いることができる。
【０００３】発明の概要 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の過敏性腸症候群の症
状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治療するま
たは予防する方法であって、このような哺乳動物に対し
て、このような症状を治療するまたは予防する場合に有
効である量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを投与する
ことを含む上記方法に関する。
【０００４】本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の
過敏性腸症候群の症状、特に、過敏性腸症候群に関係し
た腹痛を治療するまたは予防する方法であって、このよ
うな哺乳動物に対して、このような症状を治療するまた
は予防する場合に有効である量のサブスタンスＰ受容体
アンタゴニストを投与することを含む上記方法に関す
る。
【０００５】本発明は、更に、哺乳動物の過敏性腸症候
群の症状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治療
するまたは予防する方法であって、該哺乳動物に対し
て、（Ａ）過敏性腸症候群の症状、特に、過敏性腸症候
群に関係した腹痛を治療するまたは予防する場合に有効
である量の式
【化４】 （式中、Ｗは、ＹまたはＸ（ＣＨ2）n−であり、ここに
おいて、ｎは０〜４の整数であり；Ｙは、水素、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルキルであり、ここにおいて、前述の
アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの基Ｙはそ
れぞれ、場合により、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ｘ
は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ1Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ1、−ＣＨＲ1ＯＲ2、−ＣＨＲ1Ｎ
Ｒ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ＯＲ2または
アリールであり、ここにおいて、該アリールは、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリ
ル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選
択され、そして該アリール基およびアルコキシ基は、場
合により、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ａｒ1、Ａｒ2
およびＡｒ3は、それそれ独立して、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキ
シフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここ
において、前述の基Ａｒ2およびＡｒ3は、場合により、
１〜３個の基Ｒ6で置換され、そして前述の基Ａｒ1は、
場合により、１〜３個の基Ｒ5で置換され；Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は、それぞれ独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキル；アリールであって、フェニル、ナフチル、ピ
リジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェ
ニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリルおよびピラゾリルから選択される該アリール；
およびヘテロサイクリルであって、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルおよびチアモルホリノ
から選択される該ヘテロサイクリルであり、ここにおい
て、該アリール基およびヘテロサイクリル基は、場合に
より、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ｒ4は、それぞれ独
立して、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチルおよ
びトリフルオロメトキシから選択され；Ｒ5は、それぞ
れ独立して、ハロ、場合により１〜３個のハロ基で置換
された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により１〜３個のハ
ロ基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
スルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノお
よびジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択され、こ
こにおいて、該アルキル基および該基Ｒ5のアルキル残
基は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルま
たは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニルで置換され；そ
してＲ6は、それぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキ
シから選択される）を有する化合物またはこのような化
合物の薬学的に許容しうる塩；または（Ｂ）過敏性腸症
候群の症状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治
療するまたは予防する場合に有効である量の式
【化５】 （式中、Ｙは、（ＣＨ2）nであり、ここにおいて、ｎは
１〜６の整数であり、そして該（ＣＨ2）n中の炭素−炭
素単結合のいずれか一つは、場合により、炭素−炭素二
重結合で置き換えられていてよいし、そして該（Ｃ
Ｈ2）n中の炭素原子のいずれか一つは、場合により、Ｒ
4またはＲ7で置換されていてよく；ｍは、０〜８の整数
であり、そして該（ＣＨ2）m中の炭素−炭素単結合のい
ずれか一つは、場合により、炭素−炭素二重結合または
炭素−炭素三重結合で置き換えられていてよく；Ｒ
1は、水素；または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであって、場
合によりヒドロキシ、アルコキシ若しくはフルオロで置
換されたものであり；Ｒ2は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであって、該シクロ
アルキルの炭素原子の一つが、場合により、窒素、酸素
または硫黄で置き換えられていてよいもの；フェニルお
よびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チ
エニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリ
ール；フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル；ベンズヒドリ
ル；およびベンジルから選択され、ここにおいて、該ア
リール基およびヘテロアリール基並びに該ベンジル、フ
ェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキルおよびベンズヒドリルの
フェニル残基は、場合により、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−
ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択
される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして
該ベンズヒドリルのフェニル残基の一つは、場合によ
り、ナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルで置き
換えられていてよく；Ｒ5は、水素、フェニルまたは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；またはＲ2およびＲ5は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７
個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここに
おいて、該炭素原子の一つは、場合により、酸素、窒素
または硫黄で置き換えられていてよく；Ｒ3は、フェニ
ルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテ
ロアリール；および３〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、ここにおいて、該炭素原子の一つは、
場合により、窒素、酸素または硫黄で置き換えられてい
てよく、該アリール基およびヘテロアリール基はそれぞ
れ、場合により、１〜３個の置換基で置換されていてよ
く、そして該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、場合によ
り、１個または２個の置換基で置換されていてよく、該
置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メチル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、
アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
択され；そしてＲ4およびＲ7は、それぞれ独立して、水
素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニト
リル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、およびＲ2の定義で示された基から選
択され；Ｒ6は、水素、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣＨ
2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ8、またはＲ2、Ｒ4およびＲ7の定義で示
された基であり；そしてＲ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、水素、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルである）を有する化合物またはこのような化合物の
薬学的に許容しうる塩；または（Ｃ）過敏性腸症候群の
症状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治療する
または予防する場合に有効である量の式
【化６】 （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロで置換された
Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロで置換されたＣ2−Ｃ8アルケニ
ル、ハロで置換されたＣ2−Ｃ8アルキニル、ハロおよび
ヒドロキシで置換されたＣ1−Ｃ8アルキルであり；Ｒ1
は、Ｈ、ハロまたはＣ1−Ｃ8アルコキシであり；または
ＲおよびＲ1は、それらが結合している２個の炭素と一
緒になって、縮合Ｃ4−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
ここにおいて、１個の炭素原子は、場合により酸素で置
き換えられ、そして１個または２個の炭素炭素原子は、
場合により、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびハロで置
換されたＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜
５個の置換基で置換され；Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ハロで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェノキシまた
はハロであり；そしてＡｒは、場合によりハロで置換さ
れたフェニルである）を有する化合物またはこのような
化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上
記方法に関する。
【０００６】好ましい実施態様において、本発明によっ
て投与される化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニ
ルメチル−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン、（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（５−トリフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン、（２Ｓ，３Ｓ）−２
−ジフェニルメチル−３−（５−イソプロピル−２−メ
トキシベンジル）アミノ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル
−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸および前述の
化合物の薬学的に許容しうる塩から成る群より選択され
る。
【０００７】もう一つの好ましい実施態様において、本
発明によって投与される化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−２
−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ−ブチル−２−メト
キシベンジル）アミノ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンまたは該化合物の薬学的に許容しうる塩で
ある。
【０００８】概して、過敏性腸症候群に罹患した患者
は、次の症状、すなわち、（ａ）排便によって緩和され
るまたは便通の回数若しくは堅さの変化に関係した腹痛
または不快；および（ｂ）次の判定基準、すなわち、
（ｉ）便通回数が変化する、（ii）便の形態が変化する
（堅いまたは軟らかいおよび水様）、（iii）便通が変
化する（緊張したすなわち緊急の便通、または排便不十
分感）、（iv）粘液の排泄および（ｖ）鼓脹感または腹
部膨満感の三つまたはそれ以上を満たしている期間が少
なくとも２５％の不規則な排便パターンを有するまたは
示す。過敏性腸症候群に関係した症状は、更に、ドロス
マン（Drossman）ら，Gastroenterol.Int.，３巻，159-
172頁（1990）で記載されている。
【０００９】本明細書中で用いられる「ハロ」という用
語には、特に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモ
およびヨードが含まれる。
【００１０】本明細書中で用いられる「アルキル」とい
う用語には、特に断らない限り、直鎖状、環状若しくは
分岐状残基またはそれらの組合せを有する飽和一価炭化
水素基が含まれる。環状残基について、少なくとも３個
の炭素原子が前記アルキル基中に必要とされることは理
解される。
【００１１】本明細書中で用いられる「アルケニル」と
いう用語は、特に断らない限り、アルキルが上に定義の
通りである１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル
基を意味し、制限されるものではないが、エテニル、１
−および２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル
並びに１−および２−ブテニルが含まれる。
【００１２】本明細書中で用いられる「アルコキシ」と
いう用語は、特に断らない限り、アルキルが上に定義の
通りである−Ｏ−アルキル基を意味し、制限されるもの
ではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブト
キシが含まれる。
【００１３】本明細書中で用いられる「アルキルチオ」
という用語は、特に断らない限り、アルキルが上に定義
の通りである−Ｓ−アルキル基を意味し、制限されるも
のではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチル
チオおよびｔ−ブチルチオが含まれる。
【００１４】本明細書中で用いられる「薬学的に許容し
うる塩」という句には、特に断らない限り、式Ｉ、IIお
よびIIIを有する化合物中に存在しうる酸性基または塩
基性基の塩が含まれる。性質において塩基性である式
Ｉ、IIおよびIIIを有する化合物は、種々の無機酸およ
び有機酸と一緒に種々様々な塩を形成することができ
る。このような塩基性化合物の薬学的に許容しうる酸付
加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性酸
付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン
酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテ
ン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、グルカロネート、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、
グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩およびパモエート［すなわち、１，１′−メチレン−
ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩など
の、薬学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成す
るものである。
【００１５】性質において酸性である式Ｉ、IIおよびII
Iを有する化合物は、種々の薬学的に許容しうる陽イオ
ンと一緒に塩基塩を形成することができる。このような
塩の例には、式Ｉ、IIおよびIIIを有する化合物のアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
が含まれる。
【００１６】式Ｉ、IIおよびIIIを有する若干の化合物
は、不斉中心を有することができ、したがって、種々の
鏡像異性体およびジアステレオマーの形で存在しうる。
本発明は、式Ｉ、IIおよびIIIを有する化合物の光学異
性体および立体異性体並びにそれらの混合物全ての使用
に関する。
【００１７】本発明には、１個またはそれ以上の水素、
炭素または他の原子がそれらの同位体で置き換えられて
いる式ＩおよびIIを有する化合物並びにそれらの薬学的
に許容しうる塩の使用が含まれる。本発明によるこのよ
うな化合物の使用は、研究および薬動学実験において有
用でありうる。
【００１８】発明の詳細な記述 式Ｉ、IIおよびIIIを有する化合物は、当業者が熟知し
ている方法によって製造することができる。特に断らな
い限り、構造式Ｉ、IIおよびIIIは上のように定義され
る。
【００１９】式Ｉを有する化合物は、ＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ92/20676号（1992年11月26日公開）、ＰＣＴ特許出願
ＷＯ90/05729号（1990年５月31日公開）、ＰＣＴ特許出
願ＷＯ94/11368号（1994年５月26日公開）、ＰＣＴ特許
出願ＷＯ92/21677号（1992年12月10日公開）および米国
特許出願第08/377,552号（1995年１月24日出願）で記載
のように製造することができる。前述の米国特許出願お
よびＰＣＴ特許出願（それぞれ、米国を指定する）は、
本明細書中にそのまま援用される。
【００２０】式IIを有する化合物は、ＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ93/00331号（1993年１月７日公開）およびＰＣＴ特許
出願ＷＯ93/01170号（1993年１月21日公開）で記載のよ
うに製造することができる。前述のＰＣＴ特許出願は、
米国を指定し、本明細書中にそのまま援用される。
【００２１】式IIIを有する化合物は、ＰＣＴ特許出願
ＷＯ97/08144号（1997年３月６日公開）で記載のように
製造することができる。
【００２２】式Ｉ、IIおよびIIIを有する化合物は、不
斉炭素原子を有することができ、したがって、種々の鏡
像異性体およびジアステレオマーの形で存在しうる。ジ
アステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に
基づき、当業者に知られている方法によって、例えば、
クロマトグラフィーまたは分別結晶によってそれらの個
々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異
性体は、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）
との反応によってその鏡像異性体をジアステレオマー混
合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、そして
個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に
変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離す
ることができる。ジアステレオマー混合物および純粋な
鏡像異性体を含めたこのような異性体はいずれも、本発
明によって用いることができ、そして本発明の一部分と
考えられる。
【００２３】性質において塩基性である式Ｉ、IIおよび
IIIを有する化合物は、アミノ酸を含めた種々の無機酸
および有機酸と一緒に種々様々な異なった塩を形成する
ことができる。このような塩は、哺乳動物への投与のた
めに薬学的に許容しうる必要があるが、実際には、式Ｉ
またはIIの化合物を反応混合物から薬学的に許容しえな
い塩として最初に単離した後、それをアルカリ性試薬で
の処理によって遊離塩基化合物へ単純に変換し戻し、そ
して引続き、その遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加
塩へ変換することがしばしば望まれる。本発明の塩基化
合物の酸付加塩は、その塩基化合物を、水性溶媒中にお
いてまたはメタノール若しくはエタノールなどの適当な
有機溶媒中において実質的に等量の選択された無機酸ま
たは有機酸で処理することによって容易に製造される。
溶媒の慎重な蒸発で、所望の固体塩が容易に得られる。
所望の酸付加塩はまた、有機溶媒中の遊離塩基の溶液か
ら、その溶液に対して適当な無機酸または有機酸を加え
ることによって沈殿することができる。
【００２４】性質において酸性である式Ｉ、IIおよびII
Iを有する化合物は、種々の薬学的に許容しうる陽イオ
ンと一緒に塩基塩を形成することができる。このような
塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
これら塩はいずれも、慣用的な技法によって製造され
る。本発明の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに
試薬として用いられる化学塩基は、式ＩおよびIIの酸性
化合物と一緒に無毒性塩基塩を形成するものである。こ
のような無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、種々のアミン陽イオン等のよ
うな薬学的に許容しうる陽イオンから誘導されるものが
含まれる。これら塩は、所望の薬学的に許容しうる陽イ
オンを含有する水性溶液を用いて該当する酸性化合物を
処理した後、得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発
乾固させることによって容易に製造できる。或いは、そ
れらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液および
所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合した後、
得られた溶液を前と同様に蒸発乾固させることによって
製造できる。どちらの場合も、反応の完全さおよび所望
の最終生成物の最大収率を確実にするために、好ましく
は、化学量論的量の試薬を用いる。
【００２５】式Ｉ、IIおよびIIIを有する化合物並びに
それらの薬学的に許容しうる塩（以下、集合的に「治療
薬」と称される）は、サブスタンスＰ受容体アンタゴニ
ストとして有用である、すなわち、それらは、哺乳動物
においてサブスタンスＰ受容体部位でのタチキニンの作
用に拮抗する能力を有する。それらおよび他のＮＫ−１
受容体アンタゴニストは、ヒトを含めた哺乳動物の過敏
性腸症候群の症状、特に、過敏性腸症候群に関係した痛
みの治療または予防において治療薬として作用できる。
哺乳動物の過敏性腸症候群の症状、特に、過敏性腸症候
群に関係した痛みの治療または予防に対して活性を示す
と期待される他のサブスタンスＰ受容体アンタゴニスト
は、「発明の背景」において上で論及されている。
【００２６】上で論及された治療薬および他のＮＫ−１
受容体アンタゴニストは、経口、肛門、局所および非経
口経路によって投与できる。概して、これら化合物は、
最も望ましくは、約５．０ｍｇ〜約１５００ｍｇ／日ま
での用量で投与されるが、治療される対象の体重および
状態並びに選択された具体的な投与経路に応じて、必然
的に変更があるであろう。しかしながら、約０．００１
ｍｇ〜約２１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲内である用
量を用いるのが最も望ましい。経口投与に好ましい用量
は、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であ
る。軟膏剤または点眼剤は、好ましくは、活性剤を約
０．０１〜約５％、更に好ましくは、約１％の濃度で含
有するであろう。
【００２７】それにもかかわらず、治療される動物の種
および前記薬剤に対するその個体応答、更には、選択さ
れた製剤の種類並びにこのような投与が行われる期間お
よび間隔に応じて変更がありうる。若干の場合、前記範
囲の下限未満の用量は適切よりも多量でありうるが、そ
の他の場合、何等かの有害な副作用を引き起こすことな
くもっと大きい用量を用いてよく、但し、このようなよ
り大きい用量は、当日中に投与するために最初に数回分
の小さい用量に分割されるという条件付きである。
【００２８】上で論及された治療薬および他のＮＫ−１
受容体アンタゴニストは、前に示された経路のいずれか
によって単独でまたは薬学的に許容しうる担体若しくは
希釈剤と組合せて投与することができ、このような投与
は、１回または多数回用量で行うことができる。更に詳
しくは、治療薬は、種々様々な異なった剤形で投与する
ことができる、すなわち、それらは、種々の薬学的に許
容しうる不活性担体と組合せて、錠剤、カプセル剤、口
中錠、トローチ、ハードキャンディ、坐剤、水性懸濁
剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形にす
ることができる。このような担体には、固体希釈剤また
は充填剤、滅菌水性基剤および種々の無毒性有機溶剤等
が含まれる。更に、経口用薬剤組成物は、適当に、甘味
剤を加えるおよび／または着香剤を加えることができ
る。概して、治療薬は、このような剤形中に約５．０重
量％〜約７０重量％の濃度水準で存在する。
【００２９】経口投与用に、治療薬を包含する錠剤はま
た、微結晶性セルロースなどの種々の賦形剤を含有する
ことができ、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リ
ン酸二カルシウムおよびグリシンは、テンプン（好まし
くは、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびタピ
オカデンプン）、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩
などの種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ス
クロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結
合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクな
どの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用であ
る。同様の種類の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル
中の充填剤として用いることができ、この点について好
ましい材料には、更に、ラクトースすなわち乳糖、更に
は、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口
投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ま
れる場合、治療薬は、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤または染料、そして所望ならば、乳化剤および／また
は懸濁化剤も一緒に、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリンおよびそれらの種々の組合せなどの
希釈剤と一緒に組合せることができる。
【００３０】非経口投与用には、ゴマ油若しくはピーナ
ッツ油中かまたは水性プロピレングリコール中の治療薬
の溶液を用いることができる。水性溶液は、必要ならば
適当に緩衝される必要があり、最初に、液体希釈剤を等
張にする必要がある。これら水性溶液は、静脈内注射用
に適している。油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下
注射用に適している。これら溶液全ての無菌条件下での
製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易
に行われる。肛門投与用には、治療薬を坐剤組成物中に
包含させることができる。
【００３１】サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとし
て上で論及された治療薬の活性は、ウシ尾状組織中にお
いてサブスタンスＰの受容体部位での結合を阻害するそ
れらの能力により、放射性リガンドを用いてタチキニン
受容体をオートラジオグラフィーによって可視化して測
定することができる。本明細書中で記載の化合物のサブ
スタンスＰ拮抗活性は、Ｍ．Ａ．カシエリ（Cascieri）
らによって記載の、Journal of Biological Chemistr
y，258巻，5158頁（1983）で報告されたような標準的な
検定法を用いることによって評価できる。この方法は、
本質的に、前記単離ウシ組織中において放射性標識サブ
スタンスＰリガンドの受容体部位での量を５０％まで減
少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、それ
によって試験されたそれぞれの化合物の特徴的なＩＣ50
値を与えることを行う。
【００３２】この方法では、ウシ尾状組織を−７０℃冷
凍庫から取出し、そして７．７のｐＨを有する氷冷５０
ｍＭトリス（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）
塩酸塩緩衝液５０容量（ｗ．／ｖ．）中で均一にする。
そのホモジネートを、３０，０００ｘＧで２０分間遠心
分離する。そのペレットを５０容量のトリス緩衝液中に
再懸濁させ、再度均一にした後、３０，０００ｘＧで更
に２０分間再度遠心分離する。次に、そのペレットを、
２ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、バシ
トラシン４μｇ／ｍｌ、ロイペプチン４μｇ／ｍｌ、キ
モスタチン２μｇおよびウシ血清アルブミン２００μｇ
／ｍｌを含有する氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．
７）４０容量中に再懸濁させる。この工程は、組織標本
の製造を完結する。
【００３３】次に、放射性リガンド結合法を次のよう
に、すなわち、１μＭの濃度に調製された試験化合物１
００μｌの添加によって反応を開始させ、続いて最終濃
度０．５ｍＭに調製された放射性リガンド１００μｌを
加えた後、最後に、上記のように製造された組織標本８
００μｌを加えることによって行われる。最終容量は、
したがって、１．０ｍｌであり、そして次に、反応混合
物を旋回させ且つ室温（約２０℃）で２０分間インキュ
ベートする。次に、細胞採取器を用いて試験管を濾過
し、そしてガラス繊維フィルター（ワットマン（Whatma
n）ＧＦ／Ｂ）を５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）
で４回洗浄するが、このフィルターは、濾過操作の前に
予め２時間浸漬された。次に、放射能をベータ（Beta）
カウンターにおいて５３％計数効率で測定し、そして標
準的な統計法を用いることによってＩＣ50値を計算す
る。
【００３４】上記インビトロ試験方法によって、下記化
合物のＩＣ50値を測定したところ、０．１３ｎＭであっ
た：
【化７】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年６月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｗは、ＹまたはＸ（ＣＨ2）n−であり、ここに
おいて、ｎは０〜４の整数であり；Ｙは、水素、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルキルであり、ここにおいて、前述の
アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの基Ｙはそ
れぞれ、場合により、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ｘ
は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ1Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ1、−ＣＨＲ1ＯＲ2、−ＣＨＲ1Ｎ
Ｒ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ＯＲ2または
アリールであり、ここにおいて、該アリールは、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリ
ル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選
択され、そして該アリール基およびアルコキシ基は、場
合により、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ａｒ1、Ａｒ2
およびＡｒ3は、それそれ独立して、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキ
シフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここ
において、前述の基Ａｒ2およびＡｒ3は、場合により、
１〜３個の基Ｒ6で置換され、そして前述の基Ａｒ1は、
場合により、１〜３個の基Ｒ5で置換され；Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は、それぞれ独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキル；アリールであって、フェニル、ナフチル、ピ
リジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェ
ニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリルおよびピラゾリルから選択される該アリール；
およびヘテロサイクリルであって、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルおよびチアモルホリノ
から選択される該ヘテロサイクリルであり、ここにおい
て、該アリール基およびヘテロサイクリル基は、場合に
より、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ｒ4は、それぞれ独
立して、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチルおよ
びトリフルオロメトキシから選択され；Ｒ5は、それぞ
れ独立して、ハロ、場合により１〜３個のハロ基で置換
された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により１〜３個のハ
ロ基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
スルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノお
よびジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択され、こ
こにおいて、該アルキル基および該基Ｒ5のアルキル残
基は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルま
たは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニルで置換され；そ
してＲ6は、それぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキ
シから選択される）を有する化合物またはこのような化
合物の薬学的に許容しうる塩；または（Ｂ）過敏性腸症
候群の症状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治
療するまたは予防する場合に有効である量の式
【化２】 （式中、Ｙは、（ＣＨ2）nであり、ここにおいて、ｎは
１〜６の整数であり、そして該（ＣＨ2）n中の炭素−炭
素単結合のいずれか一つは、場合により、炭素−炭素二
重結合で置き換えられていてよいし、そして該（Ｃ
Ｈ2）n中の炭素原子のいずれか一つは、場合により、Ｒ
4またはＲ7で置換されていてよく；ｍは、０〜８の整数
であり、そして該（ＣＨ2）m中の炭素−炭素単結合のい
ずれか一つは、場合により、炭素−炭素二重結合または
炭素−炭素三重結合で置き換えられていてよく；Ｒ
1は、水素；または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであって、場
合によりヒドロキシ、アルコキシ若しくはフルオロで置
換されたものであり；Ｒ2は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであって、該シクロ
アルキルの炭素原子の一つが、場合により、窒素、酸素
または硫黄で置き換えられていてよいもの；フェニルお
よびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チ
エニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリ
ール；フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル；ベンズヒドリ
ル；およびベンジルから選択され、ここにおいて、該ア
リール基およびヘテロアリール基並びに該ベンジル、フ
ェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキルおよびベンズヒドリルの
フェニル残基は、場合により、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ
（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される
１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして該ベン
ズヒドリルのフェニル残基の一つは、場合により、ナフ
チル、チエニル、フリルまたはピリジルで置き換えられ
ていてよく；Ｒ5は、水素、フェニルまたは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり；またはＲ2およびＲ5は、それら
が結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭
素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここにおい
て、該炭素原子の一つは、場合により、酸素、窒素また
は硫黄で置き換えられていてよく；Ｒ3は、フェニルお
よびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チ
エニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリ
ール；および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、ここにおいて、該炭素原子の一つは、場合に
より、窒素、酸素または硫黄で置き換えられていてよ
く、該アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ、
場合により、１〜３個の置換基で置換されていてよく、
そして該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、場合により、
１個または２個の置換基で置換されていてよく、該置換
基は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、アミ
ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
択され；そしてＲ4およびＲ7は、それぞれ独立して、水
素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニト
リル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、およびＲ2の定義で示された基から選
択され；Ｒ6は、水素、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣＨ
2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ8、またはＲ2、Ｒ4およびＲ7の定義で示
された基であり；そしてＲ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、水素、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルである）を有する化合物またはこのような化合物の
薬学的に許容しうる塩；または（Ｃ）過敏性腸症候群の
症状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治療する
または予防する場合に有効である量の式
【化３】 （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロで置換された
Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロで置換されたＣ2−Ｃ8アルケニ
ル、ハロで置換されたＣ2−Ｃ8アルキニル、ハロおよび
ヒドロキシで置換されたＣ1−Ｃ8アルキルであり；Ｒ1
は、Ｈ、ハロまたはＣ1−Ｃ8アルコキシであり；または
ＲおよびＲ1は、それらが結合している２個の炭素と一
緒になって、縮合Ｃ4−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
ここにおいて、１個の炭素原子は、場合により酸素で置
き換えられ、そして１個または２個の炭素炭素原子は、
場合により、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびハロで置
換されたＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜
５個の置換基で置換され；Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ハロで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェノキシまた
はハロであり；そしてＡｒは、場合によりハロで置換さ
れたフェニルである）を有する化合物またはこのような
化合物の薬学的に許容しうる塩を含む上記薬剤。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の過敏性腸症候群の症状を治療
    するまたは予防する方法であって、該哺乳動物に対し
    て、 （Ａ）過敏性腸症候群の症状、特に、過敏性腸症候群に
    関係した腹痛を治療するまたは予防する場合に有効であ
    る量の式 【化１】 （式中、Ｗは、ＹまたはＸ（ＣＨ2）n−であり、ここに
    おいて、ｎは０〜４の整数であり；Ｙは、水素、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ3
    −Ｃ8）シクロアルキルであり、ここにおいて、前述の
    アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの基Ｙはそ
    れぞれ、場合により、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ｘ
    は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲ1Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ1、−ＣＨＲ1ＯＲ2、−ＣＨＲ1Ｎ
    Ｒ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1ＯＲ2または
    アリールであり、ここにおいて、該アリールは、フェニ
    ル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリ
    ル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選
    択され、そして該アリール基およびアルコキシ基は、場
    合により、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ａｒ1、Ａｒ2
    およびＡｒ3は、それそれ独立して、フェニル、ナフチ
    ル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキ
    シフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリ
    ル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここ
    において、前述の基Ａｒ2およびＡｒ3は、場合により、
    １〜３個の基Ｒ6で置換され、そして前述の基Ａｒ1は、
    場合により、１〜３個の基Ｒ5で置換され；Ｒ1、Ｒ2お
    よびＲ3は、それぞれ独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
    アルキル；アリールであって、フェニル、ナフチル、ピ
    リジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェ
    ニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミ
    ダゾリルおよびピラゾリルから選択される該アリール；
    およびヘテロサイクリルであって、ピロリジノ、ピペリ
    ジノ、モルホリノ、ピペラジニルおよびチアモルホリノ
    から選択される該ヘテロサイクリルであり、ここにおい
    て、該アリール基およびヘテロサイクリル基は、場合に
    より、１〜３個の基Ｒ4で置換され；Ｒ4は、それぞれ独
    立して、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチルおよ
    びトリフルオロメトキシから選択され；Ｒ5は、それぞ
    れ独立して、ハロ、場合により１〜３個のハロ基で置換
    された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により１〜３個のハ
    ロ基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    スルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノお
    よびジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノから選択され、こ
    こにおいて、該アルキル基および該基Ｒ5のアルキル残
    基は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルま
    たは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニルで置換され；そ
    してＲ6は、それぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキ
    シから選択される）を有する化合物またはこのような化
    合物の薬学的に許容しうる塩；または（Ｂ）過敏性腸症
    候群の症状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治
    療するまたは予防する場合に有効である量の式 【化２】 （式中、Ｙは、（ＣＨ2）nであり、ここにおいて、ｎは
    １〜６の整数であり、そして該（ＣＨ2）n中の炭素−炭
    素単結合のいずれか一つは、場合により、炭素−炭素二
    重結合で置き換えられていてよいし、そして該（Ｃ
    Ｈ2）n中の炭素原子のいずれか一つは、場合により、Ｒ
    4またはＲ7で置換されていてよく；ｍは、０〜８の整数
    であり、そして該（ＣＨ2）m中の炭素−炭素単結合のい
    ずれか一つは、場合により、炭素−炭素二重結合または
    炭素−炭素三重結合で置き換えられていてよく；Ｒ
    1は、水素；または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであって、場
    合によりヒドロキシ、アルコキシ若しくはフルオロで置
    換されたものであり；Ｒ2は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであって、該シクロ
    アルキルの炭素原子の一つが、場合により、窒素、酸素
    または硫黄で置き換えられていてよいもの；フェニルお
    よびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チ
    エニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
    ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリ
    ール；フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル；ベンズヒドリ
    ル；およびベンジルから選択され、ここにおいて、該ア
    リール基およびヘテロアリール基並びに該ベンジル、フ
    ェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキルおよびベンズヒドリルの
    フェニル残基は、場合により、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
    ロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ
    （Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される
    １〜３個の置換基で置換されていてよく；そして該ベン
    ズヒドリルのフェニル残基の一つは、場合により、ナフ
    チル、チエニル、フリルまたはピリジルで置き換えられ
    ていてよく；Ｒ5は、水素、フェニルまたは（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルであり；またはＲ2およびＲ5は、それら
    が結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭
    素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここにおい
    て、該炭素原子の一つは、場合により、酸素、窒素また
    は硫黄で置き換えられていてよく；Ｒ3は、フェニルお
    よびナフチルから選択されるアリール；インダニル、チ
    エニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
    ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリ
    ール；および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ルであり、ここにおいて、該炭素原子の一つは、場合に
    より、窒素、酸素または硫黄で置き換えられていてよ
    く、該アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ、
    場合により、１〜３個の置換基で置換されていてよく、
    そして該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、場合により、
    １個または２個の置換基で置換されていてよく、該置換
    基は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、メチル、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、アミ
    ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）
    Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
    択され；そしてＲ4およびＲ7は、それぞれ独立して、水
    素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニト
    リル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−、およびＲ2の定義で示された基から選
    択され；Ｒ6は、水素、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣＨ
    2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ8、またはＲ2、Ｒ4およびＲ7の定義で示
    された基であり；そしてＲ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、水素、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルである）を有する化合物またはこのような化合物の
    薬学的に許容しうる塩；または（Ｃ）過敏性腸症候群の
    症状、特に、過敏性腸症候群に関係した腹痛を治療する
    または予防する場合に有効である量の式 【化３】 （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロで置換された
    Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロで置換されたＣ2−Ｃ8アルケニ
    ル、ハロで置換されたＣ2−Ｃ8アルキニル、ハロおよび
    ヒドロキシで置換されたＣ1−Ｃ8アルキルであり；Ｒ1
    は、Ｈ、ハロまたはＣ1−Ｃ8アルコキシであり；または
    ＲおよびＲ1は、それらが結合している２個の炭素と一
    緒になって、縮合Ｃ4−Ｃ6シクロアルキル環を形成し、
    ここにおいて、１個の炭素原子は、場合により酸素で置
    き換えられ、そして１個または２個の炭素炭素原子は、
    場合により、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびハロで置
    換されたＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜
    ５個の置換基で置換され；Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
    ハロで置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェノキシまた
    はハロであり；そしてＡｒは、場合によりハロで置換さ
    れたフェニルである）を有する化合物またはこのような
    化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上
    記方法。
  2. 【請求項２】 治療されるまたは予防される前記症状
    が、過敏性腸症候群に関係した腹痛である請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 哺乳動物の過敏性腸症候群の症状を治療
    するまたは予防する方法であって、該哺乳動物に対し
    て、過敏性腸症候群の症状を治療するまたは予防する場
    合に有効である量の （２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ
    −ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタン、 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ
    −２−フェニルピペリジン、 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−２
    −メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
    ン、 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−（５−イ
    ソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン、 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−（２−メ
    トキシベンジル）アミノ−１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタン、 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル
    −２−メトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチ
    ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カ
    ルボン酸および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩か
    ら成る群より選択される化合物を投与することを含む上
    記方法。
  4. 【請求項４】 治療されるまたは予防される前記症状
    が、過敏性腸症候群に関係した腹痛である請求項３に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 前記方法で用いられる前記化合物が、
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ
    −ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタンまたは該化合物の薬学的
    に許容しうる塩である請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 哺乳動物の過敏性腸症候群の症状を治療
    するまたは予防する方法であって、該哺乳動物に対し
    て、過敏性腸症候群の症状を治療するまたは予防する場
    合に有効である量の、ＮＫ−１受容体アンタゴニストで
    ある化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与する
    ことを含む上記方法。
  7. 【請求項７】 前記方法で用いられる前記ＮＫ−１受容
    体アンタゴニストがサブスタンスＰ受容体アンタゴニス
    トである請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 治療されるまたは予防される前記症状
    が、過敏性腸症候群に関係した腹痛である請求項７に記
    載の方法。
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