JPH10316569A

JPH10316569A - アルガトロバンの可溶化方法及びそれによるアルガトロバン含有外用水性薬剤

Info

Publication number: JPH10316569A
Application number: JP14589297A
Authority: JP
Inventors: Koji Doi; 光司土井; Hiroshi Aki; 博安藝; Hideyuki Sakaki; 秀之榊; Miyoko Isaka; 美代子井坂; Kiyoko Kimura; 聖子木村
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1997-05-19
Filing date: 1997-05-19
Publication date: 1998-12-02

Abstract

(57)【要約】【課題】粘膜等への刺激性を生じさせることなくアル
ガトロバンを水に可溶化させた外用水性薬剤を提供する
こと。【解決手段】アルガトロバン含有外用水性薬剤の製
造におけるアルガトロバンの可溶化方法であって、アル
ガトロバン、その水和物又は塩を、陰イオン活性基を有
する界面活性剤と非イオン性界面活性剤とを１：１〜
１：６の重量濃度比で含有する水溶液と混合することを
特徴とする方法、及びこれにより得られる外用水性薬
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水に極めて難溶性
の薬物であるアルガトロバンを、刺激性を生じさせるこ
となく可溶化させる方法及びそれにより得られるアルガ
トロバン外用水性薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、白内障手術や硝子体手術及び緑内
障手術などの眼内手術において、かなりの高頻度でフィ
ブリンの形成が見られ、それが術後合併症を引き起こす
ことが知られており、これを防止するためにステロイド
剤やインドメタシン等が投与されている。しかしなが
ら、術後数週間のこれらの化合物の投与でも効果が確実
でなく、またこれらの化合物は、手術で生じた創傷の治
癒の遅延や角膜障害を稀に引き起こすことがある。

【０００３】アルガトロバンすなわち（２Ｒ，４Ｒ）−
４−メチル−１−〔Ｎ²−（（ＲＳ）−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸
は、強力な選択的抗トロンビン作用を有することが知ら
れている（特公昭６１−４８８２９号公報）。この作用
により、アルガトロバンは、トロンビンによるフィブリ
ノーゲンのアルギニン−グリコシド結合の切断の阻害を
介してフィブリン形成を阻害するため、フィブリン形成
の阻止を目的として、眼内手術時における眼内投与用薬
剤として又は手術後に投与される点眼剤としての用途が
期待されている。

【０００４】一方、フィブリン生成の阻害のためには、
水性媒質中にアルガトロバンを濃度１ｍｇ／ｍｌ以上溶
解させることが必要であるということも報告されている
（特開平7-228532）が、アルガトロバンは、水に対する
溶解度が極めて低く、例えばｐＨ7.2 〜7.8 という眼局
所部位への投与に最適なｐＨ領域においては、溶解度が
約0.9 ｍｇ／ｍｌ（25℃）程度に過ぎない。このため、
アルガトロバンをより高濃度に溶解させるための方法が
求められている。

【０００５】従来、アルガトロバンのようなアルギニン
アミド類を溶解する方法として、糖とアルコール類とを
多量に添加することが知られている（特開昭６４−３１
７２７号）。しかし、角膜、眼内組織等の眼局所部位は
刺激に対して極めて敏感であり、上記の糖とアルコール
類とを添加する方法ではアルコールによる刺激性が問題
となって、点眼剤や眼内灌流液として用い得るようなア
ルガトロバン水性薬剤を得ることができない。

【０００６】一方、一般に、点眼剤、点鼻剤、点耳剤そ
の他の外用の水性薬剤において、不溶性ないし難溶性の
薬物を水に溶解させるために、また完全には溶解しない
までも乳濁又は懸濁状態で均質に分散するのを補助する
ために、溶解補助剤（本明細書において、乳化及び懸濁
化の補助をも含む。）として界面活性剤を使用すること
が知られている。この目的で、点眼剤等に従来使用され
ている界面活性剤は、モノオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ、ポリソルベート）、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノス
テアリルその他の非イオン性界面活性剤である。非イオ
ン性界面活性剤は粘膜や角膜に対する刺激性が比較的弱
いことが知られており、このため汎用されているが、溶
解補助作用は余り強くはない。また、溶解補助作用を高
めるには理論上は高濃度で使用すればよいが、そうする
と刺激性も同時に増大してしまい、医薬品としての使用
に耐えなくなる。このため実際にはこれらの非イオン性
界面活性剤は、眼科用剤、耳鼻科用剤などにおいては粘
膜等に対する刺激性が無視しうる上限濃度以下で使用さ
れており、それらの使用濃度は、例えばモノオレイン酸
ポリオキシエチレンソルビタン８０（ポリソルベート８
０）では0.5 Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油６０（ＨＣＯ−６０）では0.5 Ｗ／Ｖ％、ポリオキシ
エチレンモノステアリルでは0.08Ｗ／Ｖ％である。しか
しながら、これらの濃度によって水に溶解させ又は均質
に分散させることのできる不溶性・難溶性の薬物の種類
は限られており、不溶性ないし難溶性薬物の多くは、こ
れら非イオン性界面活性剤の事実上の上限濃度を用いて
も、薬効を現すのに必要な濃度まで水に溶解・分散させ
ることができない。

【０００７】また、他の領域で汎用されている陰イオン
性界面活性剤は溶解補助作用が強く、外用水性薬剤に使
用できれば非常に有利であるものの、それ以上に粘膜等
に対する刺激性が強く、低濃度でも重大な刺激性を示す
ため、点眼剤、点鼻剤、点耳剤（鼓膜に穿孔があると粘
膜側へ移行しうる）その他、粘膜など感受性の高い組織
に適用される外用水性薬剤又はそのような組織に接触す
る可能性のある薬剤には使用することができなかった。
また、両性界面活性剤は、陽イオン活性基と陰イオン活
性基とを同一分子中に有する界面活性剤であるが、やは
り粘膜など感受性の高い組織に適用される外用水性薬剤
又はそのような組織に接触する可能性のある薬剤には使
用されていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】このような背景のもと
に、本発明は、粘膜や角膜等に対して実質的に刺激性を
生じさせることなく、アルガトロバン、その水和物（一
水和物が知られている）又は薬剤学的に許容し得る塩を
水に可溶化させて、均質な外用水性薬剤とするための方
法及びそれにより得られるアルガトロバン含有外用水性
薬剤を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、陰イオン
活性基を有する界面活性剤（陰イオン性界面活性剤及び
両性界面活性剤を含む。）と非イオン性界面活性剤とを
水中に一定の比率で混合したとき、これら界面活性剤の
刺激性が殆ど完全に除去されることを見出した。加えて
本発明らは、この様な界面活性剤の組合せがアルガトロ
バンを水に可溶化させることを可能にし、しかも得られ
る水性薬剤が、前記従来方法により得られるアルガトロ
バン水性薬剤に比して刺激性が遙に低いことも見出し
た。

【００１０】すなわち、陰イオン活性基を有する界面活
性剤はごく低濃度でさえ刺激性が非常に強くこのため点
眼剤、点鼻剤等には使用されていない程であり、また非
イオン性界面活性剤もある程度の濃度（例えばポリソル
ベート８０では点眼剤中0.5Ｗ／Ｖ％）を超えると刺激
性が大きくなり使用に適さなくなる場合があるにもかか
わらず、本発明者等はこれらを一定の比率で含有する水
溶液は、著しい高濃度（例えば、１Ｗ／Ｖ％のラウリル
硫酸ナトリウム＋５Ｗ／Ｖ％のＰＯＥ（25）ラウリルエ
ーテル）においてさえ殆ど刺激性を示さなくなるという
ことを、本発明に到達する過程で見出した。またこの現
象が特定の非イオン性界面活性剤と特定の陰イオン活性
基を有する界面活性剤との組み合わせに限定されず、陰
イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活性
剤との種々の組み合わせにおいても同様に見られるとい
うことも確認した。また陰イオン活性基を有する界面活
性剤と非イオン性界面活性剤とが重量濃度（Ｗ／Ｖ％）
比で１：１でも効果が認められ、１：２では一層効果が
明らかであり、１：４〜１：６では効果が更に顕著であ
ることも確認した。

【００１１】この現象は、粘膜等の敏感な部位に対して
は到底使用に耐えない高度の刺激性を現す陰イオン活性
基を有する界面活性剤と、強い刺激性を現すことになる
高濃度の非イオン性界面活性剤とが、水中に一定比率で
配合されることによって刺激性のない溶解補助作用のあ
る組成物になるというものであり、従来の技術常識から
は全く予想外である。この現象の機序については現在の
ところ明らかでない。本発明者等は、さらにこのような
界面活性剤組合せを、従来困難であったアルガトロバン
の可溶化に用いたところ、アルガトロバンを可溶化する
ことができ、しかも得られる水性薬剤の刺激性を、前記
の従来方法によって可溶化した場合よりも低くすること
ができることを見出した。

【００１２】すなわち本発明は、アルガトロバン含有外
用水性薬剤の製造におけるアルガトロバンの可溶化方法
であって、アルガトロバン、その水和物又は薬剤学的に
許容し得る塩を、陰イオン活性基を有する界面活性剤と
非イオン性界面活性剤とを一定の比率で含有する水溶液
と混合することを特徴とする方法を提供する。また本発
明は、有効成分であるアルガトロバンを可溶化して含有
する外用水性薬剤であって、陰イオン活性基を有する界
面活性剤と非イオン性界面活性剤とを一定の比率で含有
することを特徴とする薬剤をも提供する。

【００１３】本発明において、「外用水性薬剤」は、内
服、注射等によって全身的に投与するものでない、身体
局部の治療・処置の目的で該局部に適用される水性の薬
剤をいい、点眼剤、眼内患流液等のような眼球内投与製
剤、点鼻剤、点耳剤、皮膚用剤及び歯磨剤が含まれる。

【００１４】本発明の外用水性薬剤及びその製造方法に
おいて、陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン
性界面活性剤との比率は、重量濃度比で、好ましくは
１：１〜１：６、より好ましくは１：２〜１：６、更に
好ましくは１：４〜１：６である。

【００１５】本発明において、アルガトロバンを可溶化
させるための陰イオン活性基を有する界面活性剤及び非
イオン性界面活性剤各々の濃度が、従来の技術常識から
は考えられない高濃度であっても、それらを一定の比率
で含む水性薬剤は、粘膜及び角膜等の敏感な組織に対す
る刺激性を実質的に有しない。例えば、陰イオン活性基
を有する界面活性剤（従来は刺激性のため事実上使用不
能であった）を１％もの高濃度に含有しこれと共に非イ
オン性界面活性剤を従来より遙に高い５Ｗ／Ｖ％もの濃
度に含有しても、実質的に刺激性を示さず、更には、陰
イオン活性基を有する界面活性剤を２Ｗ／Ｖ％、非イオ
ン性界面活性剤を10Ｗ／Ｖ％の濃度に含有しても、実質
的に刺激性を示さない。またこれによりアルガトロバン
を可溶化した場合も、刺激性が生じることもない。

【００１６】また本発明の外用水性薬剤中におけるアル
ガトロバンの濃度は、（ａ）好ましくは0.01〜５Ｗ／Ｖ
％、（ｂ）より好ましくは0.05〜2.5 Ｗ／Ｖ％、（ｃ）
更に好ましくは0.1 〜２Ｗ／Ｖ％である。これらの各濃
度範囲にアルガトロバンを可溶化するには、用いる陰イ
オン活性基を有する界面活性剤及び非イオン性界面活性
剤との好ましい使用濃度は、陰イオン活性基を有する界
面活性剤と非イオン性界面活性剤とが重量濃度比率１：
１〜１：10の範囲にあることを条件に、それぞれ、上記
（ａ）の場合例えば0.01〜５Ｗ／Ｖ％及び５〜50Ｗ／Ｖ
％、（ｂ）の場合例えば0.05〜2.5 Ｗ／Ｖ％及び0.3 〜
15Ｗ／Ｖ％、（ｃ）の場合例えば0.1 〜２Ｗ／Ｖ％及び
0.6 〜12Ｗ／Ｖ％である。

【００１７】陰イオン活性基を有する界面活性剤のう
ち、本発明において使用できる陰イオン性界面活性剤の
例としては、スルホン酸塩及び硫酸エステル塩の区分に
属するラウリル硫酸ナトリウム等、カルボン酸塩である
ラウロイルサルコシンナトリウム（サルコシネートＬ
Ｎ：NIKKOL等）等、及びリン酸エステル塩であるホステ
ンＨＬＰ−Ｎ等が挙げられるが、これらに限定されな
い。

【００１８】また、陰イオン活性基を有する界面活性剤
のうち、本発明において使用できる両性イオン性界面活
性剤の例としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイ
ンが挙げられるが、これに限定されない。

【００１９】非イオン性界面活性剤の例としては、ポリ
オキシエチレン型界面活性剤であるポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油例えばＨＣＯ−６０、モノオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビタン例えばＴｗｅｅｎ８０、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル（例えばＰＯＥ（25）
ラウリルエーテル等）、ポリオキシエチレンモノステア
レート（例えばＰＯＥ（40）モノステアレート等）、多
価アルコールエステルであるデカグリセリルモノラウレ
ート（Decaglyn 1-L: NIKKOL）、エチレンオキシドプロ
ピレンオキシドブロック共重合体であるポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール（例、プロノン１
０２等：NIKKOL）等が挙げられるが、これらに限定され
ない。

【００２０】また、本発明により水性薬剤を製造するに
際して、陰イオン活性基を有する界面活性剤及び非イオ
ン性界面活性剤のいずれについても、１種又は２種以上
を用いてよい。

【００２１】更に、本発明のアルガトロバンを可溶化し
て含有する外用水性薬剤は、用途に応じ他の成分、例え
ば、他の薬効成分、ｐＨ調節剤、緩衝剤、浸透圧調節
剤、懸濁化剤、酸化防止剤、保存剤その他を含有してよ
い。本発明の外用水性薬剤のｐＨは用途に応じて適宜設
定することができるが、一般には、好ましくは３〜10、
より好ましくは４〜９、更に好ましくは５〜８である。

【００２２】次に、本発明において用いる界面活性剤組
合せにつき、組合せによる刺激性の除去という点につき
先ず明らかにするため、以下に動物試験の例を幾つか提
示する。

【００２３】〔界面活性剤組み合わせについての家兎前
眼部刺激性試験−１〕（動物及び点眼操作）下記の処方１〜３の組成物につ
き、８〜９週齢の日本白色雄性家兎（それぞれ第１〜３
群、３羽／群）に点眼投与して前眼部刺激性の有無及び
程度を試験した。処方１及び２の点眼は、一方の眼（被
検眼）に１回２滴、１時間間隔で８回行い、同時に反対
側の眼（対照眼）には生理食塩液を点眼した。処方３
（比較処方）の点眼は、一方の眼（被検眼）に１回のみ
行い、他眼には同時に生理食塩液を点眼した。

【００２４】（観察・評価方法）第１及び２群について
は、前眼部の肉眼観察を点眼開始直前、第１、２、３、
４、６、８回目の点眼のそれぞれ30分後及び翌日（24時
間後）に行い、フルオレッセインによる角膜染色斑の細
隙灯顕微鏡観察を点眼開始直前及び最終点眼の30分後に
行った。第３群については、前眼部の肉眼観察を点眼開
始直前、点眼の0.5 、１、1.5 、２、2.5 、３、５、及
び24時間後に行い、フルオレッセインによる角膜染色斑
の細隙灯顕微鏡観察を点眼開始直前及び点眼の５時間後
に行った。肉眼観察については改良ドレーズ法により採
点評価した。

【００２５】

【００２６】

【００２７】

【００２８】（結果）（１）前眼部の肉眼所見：結果を表１〜６に示す。角膜
及び虹彩に付いてはスコアが全て０であったため記載を
省略してある。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】

【表４】

【００３３】

【表５】

【００３４】

【表６】

【００３５】表より明らかな通り、処方１及び２の点眼
による前眼部所見は、対照である生理食塩液を投与した
眼の所見とほぼ同等であった。一方処方３（比較処方）
では、瞼結膜、球結膜、瞬膜の発赤及び分泌物が認めら
れ、３眼中２眼において結膜の浮腫が認められた。瞼結
膜の浮腫が顕著に認められた眼では、浮腫に隠れて球結
膜が見えなくなり球結膜の発赤の程度が確認不能である
ため、球結膜の発赤の評価は顕著な浮腫のない眼につい
てのみ行われた。このため、表５における球結膜の発赤
に関する数値は、実際に生じている発赤よりも低いもの
と推定される。これらの変化は処方３の点眼の１時間後
に最大となり３時間後まで継続して観察された。点眼５
時間後には回復の傾向を示し、翌日には回復しているの
が認められた。

【００３６】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：何れの群にも異常は認められなかった。

【００３７】考察：結果より明らかな通り、界面活性
剤として陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナト
リウムのみを含有する比較処方（処方３）は、ただ１回
の点眼で結膜に対して高度の刺激性を現したのに対し、
同濃度（処方２）又はより高濃度（処方１）のラウリル
硫酸ナトリウムとその５倍量の非イオン性界面活性剤
（ポリソルベート８０又はポリオキシエチレン（４０）
モノステアレート）とを含有する溶液（処方１、２）は
殆ど刺激性を示していない。このことは、陰イオン性界
面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムの強い刺激性が
これら非イオン性界面活性剤の配合により封じられたこ
とを示している。同時に、このような高い濃度では当然
明らかな刺激性を現す筈のこれら非イオン性界面活性剤
が、上記結果（処方１及び２）に示すように何ら刺激性
を現さなかったことは、陰イオン性界面活性剤を配合す
ることによって非イオン性界面活性剤の刺激性もまた封
じられたことを示している。このように、当業者常識で
は結膜に対し明らかに高度に刺激性である高濃度の２種
の界面活性剤が、配合によって相互にその刺激性を封じ
たことは全く予想外である。

【００３８】〔界面活性剤組み合わせについての家兎前
眼部刺激性試験−２〕界面活性剤濃度を更に高め、界面
活性剤の組み合わせを変えて前記試験と同様の試験を行
った。（動物及び点眼操作）下記の処方４及び５に示した界面
活性剤の水溶液につき、８〜９週齢の日本白色家兎（そ
れぞれ第４及び５群、３羽／群）に点眼投与して前眼部
刺激性の有無及び程度を試験した。各処方とも、一方の
眼（被検眼）に１回２滴、１時間間隔で３回点眼し、同
時に反対側の眼（対照眼）には下記の陰イオン性界面活
性剤単独の比較処方４Ｃ及び５Ｃを点眼した。

【００３９】（処方４）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 1.0 Ｗ／Ｖ％ＰＯＥ（25）ラウリルエーテル・・ 5.0 Ｗ／Ｖ％（処方４Ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 1.0 Ｗ／Ｖ％

【００４０】（処方５）サルコシネートＬＮ・・・・・・ 1.0 Ｗ／Ｖ％デカグリセリルモノラウレート・・ 5.0 Ｗ／Ｖ％（処方５Ｃ）サルコシネートＬＮ・・・・・・ 1.0 Ｗ／Ｖ％

【００４１】（観察・評価方法）各群とも、前眼部の肉
眼観察を点眼開始直前、各回の点眼の30分後、並びに最
終点眼の24及び48時間後に行い、改良ドレーズ法により
採点評価した。フルオレッセインによる角膜染色斑の観
察は、点眼開始直前及び最終点眼の30分後及び24時間後
に行った。

【００４２】（結果）（１）前眼部の肉眼所見：結果を表７〜１０に示す。角
膜及び虹彩に付いてはスコアが全て０であったため記載
を省略してある。

【００４３】

【表７】

【００４４】

【表８】＊：３眼中一眼で結膜浮腫のため観察できず。

【００４５】

【表９】

【００４６】

【表１０】＊１：３眼中１眼で結膜浮腫のため観察できず。＊２：３眼中２眼で結膜浮腫のため観察できず。 −：３眼中全ての眼で結膜浮腫のため観察できず。

【００４７】表より明らかな通り、比較処方である処方
４Ｃ（１％ラウリル硫酸ナトリウム単独）及び処方５Ｃ
（１％サルコシネートＬＮ単独）では、表に示した全て
の項目にわたって高度な刺激性が認められ、特に瞼結膜
の浮腫が著しかった。瞼結膜の浮腫が顕著に認められた
眼では、浮腫に隠れて球結膜が見えなくなり球結膜の発
赤の程度が確認不能であるため、球結膜の発赤の評価は
顕著な浮腫のない眼についてのみ行われた。このため、
表８及び１０における球結膜の発赤に関する数値は、実
際に生じている発赤よりも低いものと推定される。これ
ら比較処方とは対照的に、処方４の点眼によっては正常
でも見られる程度の僅かな瞼結膜発赤があったのみで、
刺激性は全く認められなかった。処方５では、これより
やや発赤等が多かったものの、刺激性は、あったとして
もごく軽微であり、比較処方５Ｃの著しい刺激性に比し
て刺激性が殆ど除去されていることが認められた。

【００４８】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：比較処方４Ｃ及び５Ｃでは瀰漫性の染色斑の数
が著明に増加し、特に比較処方５Ｃでは大きな地図状の
染色斑が観察されたが、これらに対し、処方４及び５で
は異常は認められなかった。

【００４９】考察：この結果より明らかな通り、陰イ
オン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムのみを
１％濃度に含有する比較処方４Ｃ及びやはり陰イオン性
界面活性剤であるサルコシネートＬＮのみを１％濃度に
含有する比較処方５Ｃが高度の刺激性を示したのに対
し、これらにそれぞれ、５％濃度のＰＯＥ（25）ラウリ
ルエーテル及び５％濃度のデカグリセリルモノラウレー
トを共存させた処方４及び５は殆ど刺激性を示さず特に
処方４は全く刺激性を示していない。このことは先の試
験−１の結果と同様、陰イオン性界面活性剤と非イオン
性界面活性剤との組み合わせが、陰イオン性界面活性剤
の強い刺激性を封じると共に高濃度の非イオン性界面活
性剤から来る筈の刺激性をも封じていることを再び明ら
かにしている。

【００５０】〔界面活性剤組み合わせについての家兎前
眼部刺激性試験−３〕（動物及び点眼操作）陰イオン活性基を有する界面活性
剤として、両性界面活性剤であるラウリルジメチルアミ
ノ酢酸ベタイン（ＡＭ−３０１の商品名の下に35％水溶
液として入手）を含有する下記の処方６及び６ｃの組成
物につき、日本白色雄性家兎の一方の眼（被検眼）に処
方６を、他方の眼に処方６ｃ（比較処方）を、１回２滴
（約100 μＬ）、１時間間隔で３回点眼を行った。

【００５１】点眼開始直前並びに第１、２、及び３回目
の点眼のそれぞれ30分後及び翌日に、前眼部の肉眼観察
を行い、点眼開始30分前及び最終点眼の30分後及び翌日
に、フルオレッセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微鏡
観察を行った。肉眼観察については改良ドレーズ法によ
り採点評価した。

【００５２】（処方６）（ｐＨ6.2 、浸透圧46ｍＯｓｍ）

【００５３】（処方６ｃ）（ｐＨ6.7 、浸透圧39ｍＯｓｍ）

【００５４】（結果）（１）前眼部の肉眼所見：結果を表１１及び１２に示
す。

【００５５】

【表１１】

【００５６】

【表１２】 −：浮腫のため観察できず。

【００５７】表より明らかな通り、処方６ｃ（両性界面
活性剤ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン単独）の点
眼では眼瞼結膜及び瞬膜に発赤を認め、結膜浮腫や分泌
物、更には角膜混濁等の非常に強い刺激性が認められ
た。瞼結膜の浮腫が顕著に認められた眼では、浮腫に隠
れて球結膜が見えなくなり球結膜の発赤の程度が確認不
能であるため、球結膜の発赤の評価は顕著な浮腫のない
眼についてのみ行われた。このため、表１２における球
結膜の発赤に関する数値は、実際に生じている発赤より
も低いものと推定される。これに対してラウリルジメチ
ルアミノ酢酸ベタインとポリソルベートとの混合溶液投
与では、眼瞼結膜、球結膜及び瞬膜にごく軽度の発赤と
分泌物とが認められるのみであった。

【００５８】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン単独溶液
である処方６ｃについては瀰漫性の点状染色斑が認めら
れたのに対し、ポリソルベートとの混合溶液である処方
６では異常は認められなかった。

【００５９】考察：結果より明らかな通り、陰イオン
活性基を有する界面活性剤として両性界面活性剤ラウリ
ルジメチルアミノ酢酸ベタインのみを含有する処方６ｃ
は高度の刺激性を示したのに対し、５倍量の非イオン性
界面活性剤ポリソルベート８０を同時に含有する処方６
ではごく軽度の刺激が認められたに過ぎない。このこと
は、両性界面活性剤ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイ
ンの強い刺激性が非イオン性界面活性剤ポリソルベート
８０の配合により封じられたことを示している。同時
に、このような高い濃度であるにも関わらずポリソルベ
ート８０が刺激性を現さなかったことは、両性界面活性
剤を配合することによって非イオン性界面活性剤の刺激
性もまた封じられたことを示している。

【００６０】〔界面活性剤組み合わせについての家兎前
眼部刺激性試験−４〕（動物及び点眼操作）陰イオン活性基を有する界面活性
剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含有する下記の処方
７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、８、８Ｃ、９及び９Ｃ、並びに蒸留
水につき、日本白色雄性家兎を用いて、１回２滴（約10
0 μＬ）、１時間間隔で３回点眼して、観察を行った。

【００６１】点眼開始直前並びに第１、２及び３回目の
点眼のそれぞれ30分後及び翌日に、前眼部の肉眼観察を
行い、点眼開始30分前及び最終点眼の30分後及び翌日
に、フルオレッセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微鏡
観察を行った。肉眼観察については改良ドレーズ法によ
り採点評価した。

【００６２】（処方７Ａ）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 0.5 ｇポリソルベート８０・・・・・・ 0.5 ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ6.5 ）全量 100 ｍＬ

【００６３】（処方７Ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 0.5 ｇポリソルベート８０・・・・・・ 1.0 ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ6.6 ）全量 100 ｍＬ

【００６４】（処方７Ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 0.5 ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ6.0 ）全量 100 ｍＬ

【００６５】（処方８）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 0.1 ｇポリソルベート８０・・・・・・ 0.5 ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ6.7 ）全量 100 ｍＬ

【００６６】（処方８Ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 0.1 ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ5.9 ）全量 100 ｍＬ

【００６７】（処方９）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 2.0 ｇポリソルベート８０・・・・・・ 10.0 ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ6.8 ）全量 100 ｍＬ

【００６８】（処方９Ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム・・・・ 2.0 ｇ蒸留水・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ6.0 ）全量 100 ｍＬ

【００６９】（結果）（１）結果を表１３〜２０に示す。表の表題中「ＳＬ
Ｓ」はラウリル硫酸ナトリウムを、「ＰＳ」はポリソル
ベート８０を表す。

【００７０】

【表１３】

【００７１】

【表１４】

【００７２】

【表１５】

【００７３】

【表１６】

【００７４】

【表１７】

【００７５】

【表１８】

【００７６】

【表１９】

【００７７】

【表２０】 −：浮腫のため観察不能

【００７８】表１５に示されるように、0.5 ％ラウリル
硫酸ナトリウム溶液（処方７Ｃ）では、全般に強い刺激
性が認められ、特に結膜浮腫が生じ、３回点眼後の合計
スコアで7.0 に達している。瞼結膜の浮腫が顕著に認め
られた眼では、浮腫に隠れて球結膜が見えなくなり球結
膜の発赤の程度が確認不能であるため、球結膜の発赤の
評価は顕著な浮腫のない眼についてのみ行われた。この
ため、表２０における球結膜の発赤に関する数値は、実
際に生じている発赤よりも低いものと推定される。一
方、これに1.0 ％のポリソルベート８０を加えた表１４
の処方７Ｂ（陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面活
性剤＝１：２）では、全般に刺激性がはるかに少なく、
特に結膜浮腫の発生がなく、また３回点眼後の合計スコ
アは1.75と顕著に抑制されている。更に、0.5 ％ラウリ
ル硫酸ナトリウム＋0.5 ％ポリソルベート８０の溶液
（処方７Ｂ：陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面活
性剤＝１：１）でさえ、刺激性は処方７Ｃに比して全般
的に少なく、結膜浮腫も見られず、３回点眼後の合計ス
コアも4.00と、処方７Ｃの7.0 に比して明確に抑制され
ている。蒸留水点眼では刺激性は全く認められない（表
１６）。これらの結果から、ラウリル硫酸ナトリウム
（陰イオン界面活性剤）とポリソルベート８０（非イオ
ン性界面活性剤）の比率が１：１でも、刺激の抑制効果
が存在すること、及び、この比が１：２では抑制効果が
一層顕著であることが分かる。

【００７９】また、界面活性剤の一層低濃度の範囲に関
して、表１８に示された0.1 ％の濃度のラウリル硫酸ナ
トリウム溶液（処方８Ｃ）での合計スコアと、表１７の
0.1％ラウリル硫酸ナトリウム＋0.5 ％ポリソルベート
８０（処方８：陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面
活性剤＝１：５）での合計スコアとを比較すると、前者
において見られる若干の刺激が後者では全く見られない
ことが分かる。このことは、陰イオン性界面活性剤であ
るラウリル硫酸ナトリウムはこのような低濃度において
も幾分の刺激性を示すが、このような濃度領域において
も、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０と
組み合わせることによって刺激性の抑制が得られること
を示している。

【００８０】更にまた、界面活性剤の一層高濃度の範囲
に関して、表２０に示された2.0 ％濃度のラウリル硫酸
ナトリウム（処方９Ｃ）でのスコアと、表１９の2.0 ％
ラウリル硫酸ナトリウム＋10％ポリソルベート８０（処
方９：陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面活性剤＝
１：５）での合計スコアを比較すると、前者での際立っ
た刺激性が、後者では実質的に完全に抑制されているこ
とが分かる。

【００８１】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：0.5 ％ラウリル硫酸ナトリウムのみの処方７Ｃ
（表１５）では、角膜全体を覆って瀰漫性の点状染色斑
が認められたのに対し、それぞれ１：１及び１：２の濃
度比率でポリソルベートを含む処方７Ａ及び７Ｂ（表１
３及び１４）では、点状染色斑が局所的に認められたに
過ぎず、角膜に対する刺激は抑制されていた。低濃度の
処方８（表１７）及び８Ｃ（表１８）では、何れも異常
は認められなかった。2.0 ％ラウリル硫酸ナトリウムの
みの処方９Ｃ（表２０）では、フルオレッセインより濃
厚に染色される角膜上皮欠損が広範囲に認められたのに
対し、１：５の濃度比率でポリソルベート８０を含む処
方９（表１９）では角膜の異常は全く認められず、角膜
に対する刺激性が完全に抑制されていた。

【００８２】考察：上記結果は、陰イオン系界面活性
剤と非イオン系界面活性剤との比率が１：１の場合にも
陰イオン系界面活性剤の刺激性の軽減が認められ、ま
た、非イオン系界面活性剤の比率が高まるほど、刺激の
抑制効果が顕著になることを示している。また界面活性
剤の濃度の観点からは、0.1 ％という低濃度の陰イオン
性界面活性剤において見られる幾分の刺激性も、非イオ
ン系界面活性剤の添加によって抑制できること、及び、
2.0 ％という高濃度の陰イオン性界面活性剤の有する高
度の刺激性でも、非イオン性界面活性剤によって実質的
に完全に抑制できるということを示している。更にま
た、両方の界面活性剤の組み合わせにより、高濃度の非
イオン性界面活性剤単独に見られる筈の刺激性も、抑制
されることを示している。

【００８３】

【発明の実施の形態】外用水性薬剤を得るために本発明
によりアルガトロバン、その水和物又はそれらの薬剤学
的に許容し得る塩を水に可溶化させるには、通常の手順
で、陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界
面活性剤とを組み合わせた水溶液中と該薬物とを混合し
攪拌すればよい。使用すべき界面活性剤組み合わせの濃
度は、可溶化させるべきアルガトロバンの濃度に応じ
て、また得られる外用水性薬剤の用途に応じて適宜設定
すればよい。眼粘膜に直接適用する薬剤の場合でも、頻
繁に投与する薬剤でない限り、両界面活性剤のうち陰イ
オン活性基を有する界面活性剤２Ｗ／Ｖ％まで及び非イ
オン性界面活性剤10Ｗ／Ｖ％までの組み合わせなら、実
質的に刺激性を引き起こすことなく用いることができ
る。また水性薬剤の調製に通常使用される当業者に既知
である他の成分、例えばｐＨ調節剤、緩衝剤、浸透圧調
節剤、懸濁化剤、酸化防止剤、保存剤その他を得られる
外用水性薬剤の用途に応じて使用してよい。

【００８４】次に、本発明のアルガトロバン含有外用水
性薬剤についての刺激性試験の一例を示す。〔アルガトロバン含有外用水性薬剤の眼刺激性試験−
１〕（動物及び点眼操作）実施例の記載に準じて、アルガト
ロバンを可溶化させて含有する含有する次の被検処方Ａ
ＲＧ−1.0 、及び対照処方ＡＲＧ−０（基剤）を調製
し、体重約2.5ｋｇの日本白色種雄性家兎３羽に点眼投
与して前眼部刺激性の有無及び程度を試験した。処方Ａ
ＲＧ−及の点眼は、一方の眼（被検眼）に１回２滴ず
つ、２時間20分間隔で４回行い、他方の眼（対照眼）
は、対照処方ＡＲＧ−０で同様に処置した。

【００８５】（被検処方：ＡＲＧ−1.0 ）

【００８６】（対照処方：ＡＲＧ−０）

【００８７】（観察・評価方法）前眼部の肉眼観察を点
眼開始直前、各点眼の30分後、及び翌日（24時間後）に
行い、フルオレッセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微
鏡観察を点眼開始直前及び最終点眼の30分後に行った。
肉眼観察については改良ドレーズ法により採点評価し
た。

【００８８】（結果）（１）前眼部の肉眼所見：前眼部の肉眼観察の結果を表
２１及び２２に示す。

【００８９】

【表２１】

【００９０】

【表２２】

【００９１】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：何れの側にも異常は認められなかった。

【００９２】考察：表及び上記のフルオレッセインに
よる角膜染色斑所見より明らかな通り、被検処方ＡＲＧ
−1.0 には、対照処方（基剤）と同様、特に刺激性は認
められない。

【００９３】〔アルガトロバン含有外用水性薬剤の眼刺
激性試験−２〕（動物及び点眼操作）実施例の記載に準じて、アルガト
ロバンを可溶化させて含有する含有する次の被検処方Ａ
ＲＧ−0.75、及び対照である生理食塩溶液を調製し、体
重約2.5 ｋｇの日本白色雄性家兎３羽に、２週間にわた
って反復点眼投与して前眼部刺激性の有無及び程度を試
験した。被検処方及び生理食塩水の点眼は、それぞれ片
眼に、１回２滴ずつ、2.5 時間間隔で４回／日行った。

【００９４】（被検処方：ＡＲＧ−0.75）

【００９５】（観察・評価方法）前眼部の肉眼観察、フ
ルオレッセインによる角膜染色斑の観察並びに点眼開始
前及び、点眼開始後０、３、７及び１３日目にいずれも
当該日の最終点眼の30分後に行った。また瞬目及び閉瞼
等、刺激性を示唆する眼挙動の有無の観察を、点眼開始
後０、３、７及び１３日目の各点眼時に行った。肉眼観
察については改良ドレーズ法により採点評価した。

【００９６】（結果）（１）前眼部の肉眼所見：前眼部の肉眼観察の結果を表
２３及び２４に示す。

【００９７】

【表２３】

【００９８】

【表２４】

【００９９】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：被検処方点眼側は生理食塩水点眼側と同様、正
常範囲の染色を時折示すに過ぎなかった。

【０１００】（３）眼挙動：被検処方点眼側に散発的な
瞬目が見られたが、通常見られる程度であり、異常を疑
わせる程のものではなかった。

【０１０１】考察：表より明らかな通り、上前眼部の肉
眼観察では、被検処方点眼側は生理食塩水点眼側と同
様、何らの異常も示さなかった。フルオレッセインによ
る角膜染色斑の観察においても、異常は認められなかっ
た。また瞬目及び閉瞼等の眼挙動についても、特に異常
は見られなかった。

【０１０２】

【実施例】以下に本発明による、アルガトロバンを可溶
化させて含有する外用水性薬剤の実施例を示す。

【０１０３】〔実施例１〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。

【０１０４】〔実施例２〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。（被検処方：ＡＲＧ−0.75）

【０１０５】〔実施例３〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。

【０１０６】〔実施例４〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。

【０１０７】〔実施例５〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。

【０１０８】〔実施例６〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。

【０１０９】〔実施例７〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。

【０１１０】〔実施例８〕点眼剤以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、難溶
性のアルガトロバンが溶解した。これを常法により濾過
滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者榊秀之兵庫県神戸市西区北別府３丁目17番地３− 301号 (72)発明者井坂美代子兵庫県神戸市西区大津和２丁目９−19 サンライフ大津和403号 (72)発明者木村聖子兵庫県加古川市野口町北野527の３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アルガトロバン含有外用水性薬剤の製造に
おけるアルガトロバンの可溶化方法であって、アルガト
ロバン、その水和物又は薬剤学的に許容し得る塩を、陰
イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活性
剤とを一定の比率で含有する水溶液と混合することを特
徴とする方法。
【請求項２】陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イ
オン性界面活性剤との該一定の比率が重量濃度比で１：
１〜１：10である、請求項１の方法。
【請求項３】該水性薬剤中において、アルガトロバンの
濃度が0.01〜５Ｗ／Ｖ％であり、該陰イオン活性基を有
する界面活性剤の濃度が0.01〜５Ｗ／Ｖ％であり、そし
て該非イオン性界面活性剤の濃度が0.01〜50Ｗ／Ｖ％で
あることを特徴とする、請求項１又は２何れかの方法。
【請求項４】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が陰
イオン性界面活性剤である、請求項１乃至３の何れかの
方法。
【請求項５】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が両
性界面活性剤である、請求項１乃至３の何れかの方法。
【請求項６】ｐＨを３〜10とすることを特徴とする、請
求項１乃至５の何れかの方法。
【請求項７】有効成分であるアルガトロバンを可溶化し
て含有する外用水性薬剤であって、陰イオン活性基を有
する界面活性剤と非イオン性界面活性剤とを一定の比率
で含有することを特徴とする外用水性薬剤。
【請求項８】陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イ
オン性界面活性剤との該一定の比率が重量濃度比で１：
１〜１：10である、請求項７の外用水性薬剤。
【請求項９】該水性薬剤中において、アルガトロバンの
濃度が0.01〜５Ｗ／Ｖ％であり、該陰イオン活性基を有
する界面活性剤の濃度が0.01〜５Ｗ／Ｖ％であり、そし
て該非イオン性界面活性剤の濃度が0.01〜50Ｗ／Ｖ％で
あることを特徴とする、請求項７又は８の外用水性薬
剤。
【請求項１０】粘膜又は眼球内適用のための、請求項７
乃至９の何れかの外用水性薬剤。
【請求項１１】点眼剤、眼球内投与製剤、点鼻剤、点耳
剤、皮膚用剤、歯磨剤である請求項７乃至１０の何れか
の外用水性薬剤。
【請求項１２】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が
陰イオン性界面活性剤である、請求項７乃至１１の何れ
かの外用水性薬剤。
【請求項１３】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が
両性界面活性剤である、請求項７乃至１２の何れかの外
用水性薬剤。
【請求項１４】ｐＨが３〜10である、請求項７乃至１３
の何れかの外用水性薬剤。