JPH10316588A - 糖尿病性心筋症の予防または逆転におけるアルドースレダクターゼ阻害 - Google Patents
糖尿病性心筋症の予防または逆転におけるアルドースレダクターゼ阻害Info
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- JPH10316588A JPH10316588A JP10123230A JP12323098A JPH10316588A JP H10316588 A JPH10316588 A JP H10316588A JP 10123230 A JP10123230 A JP 10123230A JP 12323098 A JP12323098 A JP 12323098A JP H10316588 A JPH10316588 A JP H10316588A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒト患者における糖尿病性心筋症を処置また
は逆転させる方法を提供することである。 【解決手段】 糖尿病性心筋症の処置を必要とするヒト
患者の糖尿病性心筋症を処置する方法であって、前記ヒ
ト患者に治療学的に有効量のアルドースレダクターゼ阻
害剤を投与することを含む方法。
は逆転させる方法を提供することである。 【解決手段】 糖尿病性心筋症の処置を必要とするヒト
患者の糖尿病性心筋症を処置する方法であって、前記ヒ
ト患者に治療学的に有効量のアルドースレダクターゼ阻
害剤を投与することを含む方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト患者の糖尿病性心
筋症の処置または逆転におけるアルドースレダクターゼ
阻害剤の使用に関する。
筋症の処置または逆転におけるアルドースレダクターゼ
阻害剤の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】全ての特定された糖尿病性後遺症のう
ち、心臓血管系に関係する合併症が、恐らく、最も生理
学的に悪影響を及ぼす。これらは、例えば、心臓または
心筋（心筋層）に、直接、血液または神経を供給するこ
とに影響を及ぼすこともある。心筋層異常に関して付随
する疾病の状態は、糖尿病性心筋症であり、それに苦し
められる患者が、とりわけ、心臓機能の全体としての低
下、緩慢で、不完全な心臓の充填を特徴とする心室コン
プライアンスの低下（拡張機能不全）、うっ血性の心不
全の発生率の増大および心筋梗塞の症状の出現の間の死
亡可能性の著しい増加のような症候群を発現することを
苦痛の原因とする。さらに、例えば、結合組織および筋
細胞組織異常（結合、脈管周囲および病巣瘢痕様の結合
組織の蓄積を含む）の発現のような第２の指標が、微小
血管病（毛細管基礎膜の増粘、特に、毛細管周囲および
毛細管微小動脈瘤を含む）以外に存在してもよい。これ
らの特徴的な異常は、糖尿病性心筋症の症候群を定義す
る。この状態についての詳細な考察は、例えば、F. S.
Fein, et al., “Diabetic Cardiomyopathy", Cardiova
scular Drugs and Therapy, Vol. 8, pp. 65-73, 1994
およびD. S. H. Bell, “Diabetic Cardiomyopathy", D
iabetes Care, Vol. 18, pp. 708-714, 1995に見ること
ができ、そこに関連参考文献が引用されている。
ち、心臓血管系に関係する合併症が、恐らく、最も生理
学的に悪影響を及ぼす。これらは、例えば、心臓または
心筋（心筋層）に、直接、血液または神経を供給するこ
とに影響を及ぼすこともある。心筋層異常に関して付随
する疾病の状態は、糖尿病性心筋症であり、それに苦し
められる患者が、とりわけ、心臓機能の全体としての低
下、緩慢で、不完全な心臓の充填を特徴とする心室コン
プライアンスの低下（拡張機能不全）、うっ血性の心不
全の発生率の増大および心筋梗塞の症状の出現の間の死
亡可能性の著しい増加のような症候群を発現することを
苦痛の原因とする。さらに、例えば、結合組織および筋
細胞組織異常（結合、脈管周囲および病巣瘢痕様の結合
組織の蓄積を含む）の発現のような第２の指標が、微小
血管病（毛細管基礎膜の増粘、特に、毛細管周囲および
毛細管微小動脈瘤を含む）以外に存在してもよい。これ
らの特徴的な異常は、糖尿病性心筋症の症候群を定義す
る。この状態についての詳細な考察は、例えば、F. S.
Fein, et al., “Diabetic Cardiomyopathy", Cardiova
scular Drugs and Therapy, Vol. 8, pp. 65-73, 1994
およびD. S. H. Bell, “Diabetic Cardiomyopathy", D
iabetes Care, Vol. 18, pp. 708-714, 1995に見ること
ができ、そこに関連参考文献が引用されている。
【０００３】アルドースレダクターゼ阻害剤は、例え
ば、眼性白内障の形成および糖尿病性神経障害ならびに
ネフロパシーのようなある種の糖尿病性合併症の処置に
おけるそれらの有用性について周知となった、１つの化
合物類を構成する。このような化合物は、当業者周知で
あり、標準的な生物学的方法によって特定することがで
きる。
ば、眼性白内障の形成および糖尿病性神経障害ならびに
ネフロパシーのようなある種の糖尿病性合併症の処置に
おけるそれらの有用性について周知となった、１つの化
合物類を構成する。このような化合物は、当業者周知で
あり、標準的な生物学的方法によって特定することがで
きる。
【０００４】化合物ゾポルレスタット(zopolrestat）、
すなわち、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−
トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）
フタラジン−１−イル酢酸は、例えば、共通して譲渡さ
れた米国特許 4,939,140より公知であり、その開示は、
アルドースレダクターゼ阻害剤として有効性を有する多
数の関連化合物とともに、参照により本明細書に取り込
まれる。ゾポルレスタットは、構造式：
すなわち、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−
トリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）
フタラジン−１−イル酢酸は、例えば、共通して譲渡さ
れた米国特許 4,939,140より公知であり、その開示は、
アルドースレダクターゼ阻害剤として有効性を有する多
数の関連化合物とともに、参照により本明細書に取り込
まれる。ゾポルレスタットは、構造式：
【化２】 を有し、アルドースレダクターゼ阻害剤として、真性糖
尿病によって生ずるある種の合併症の処置において有用
性を有する。
尿病によって生ずるある種の合併症の処置において有用
性を有する。
【０００５】その他のアルドースレダクターゼ阻害剤
は、ヒトを含め、哺乳動物において、脂質レベルを低下
させる用途を有することが公知である。例えば、米国特
許 4,492,706およびEP 0 310 931 A2ならびに共通して
譲渡された米国特許 5,391,551を参照とし、それらの開
示も、また、参照により本明細書に取り込まれる。
は、ヒトを含め、哺乳動物において、脂質レベルを低下
させる用途を有することが公知である。例えば、米国特
許 4,492,706およびEP 0 310 931 A2ならびに共通して
譲渡された米国特許 5,391,551を参照とし、それらの開
示も、また、参照により本明細書に取り込まれる。
【０００６】共通して譲渡された米国特許 5,064,830
は、その開示を本明細書で参考のために引用するが、血
液尿酸レベルを低下させるための、ゾポルレスタットを
含め、ある種のオキソフタラジニル酢酸類の使用を開示
している。
は、その開示を本明細書で参考のために引用するが、血
液尿酸レベルを低下させるための、ゾポルレスタットを
含め、ある種のオキソフタラジニル酢酸類の使用を開示
している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ヒト患者にお
ける糖尿病性心筋症を処置または逆転させる方法に係
る。本方法は、そのような処置または逆転を必要とする
ヒト患者に、治療学的に有効量のアルドースレダクター
ゼ阻害剤を投与することを含む。
ける糖尿病性心筋症を処置または逆転させる方法に係
る。本方法は、そのような処置または逆転を必要とする
ヒト患者に、治療学的に有効量のアルドースレダクター
ゼ阻害剤を投与することを含む。
【０００８】以下に記載するように、ゾポルレスタット
(zopolrestat）を含む構造式（Ｉ）：
(zopolrestat）を含む構造式（Ｉ）：
【化３】 で表されるある種の化合物およびそれらの薬学的に許容
可能な塩類が、本発明の方法の実施において、特に重要
である。
可能な塩類が、本発明の方法の実施において、特に重要
である。
【０００９】いずれのアルドースレダクターゼ阻害剤
も、本発明の方法に従い、糖尿病性心筋症を処置または
逆転するのに活性剤として使用することができる。
も、本発明の方法に従い、糖尿病性心筋症を処置または
逆転するのに活性剤として使用することができる。
【００１０】本明細書で使用する“処置”という用語
は、予防を完全とするかまたは実質的に予防を完全とす
る以外に、薬剤を摂取しないかまたはプラシーボを摂取
することによって生ずるそれよりもより大きいが、１０
０％未満である予防または一部予防を含めることを特に
意図するものである。したがって、活性化合物は、特に
危険であると思われる患者に、糖尿病性心筋症の発症を
予防するか、鈍らせるか、または、止めるために、予防
として使用することができる。また、“逆転”という用
語も、また、逆転を完全とするかまたは実質的に逆転を
完全とする以外に、薬剤を摂取しないかまたはプラシー
ボを摂取することによって生ずるそれよりもより大きい
が、１００％未満である逆転または一部逆転を含めるこ
とを意図するものである。
は、予防を完全とするかまたは実質的に予防を完全とす
る以外に、薬剤を摂取しないかまたはプラシーボを摂取
することによって生ずるそれよりもより大きいが、１０
０％未満である予防または一部予防を含めることを特に
意図するものである。したがって、活性化合物は、特に
危険であると思われる患者に、糖尿病性心筋症の発症を
予防するか、鈍らせるか、または、止めるために、予防
として使用することができる。また、“逆転”という用
語も、また、逆転を完全とするかまたは実質的に逆転を
完全とする以外に、薬剤を摂取しないかまたはプラシー
ボを摂取することによって生ずるそれよりもより大きい
が、１００％未満である逆転または一部逆転を含めるこ
とを意図するものである。
【００１１】“アルドースレダクターゼ阻害剤”という
用語は、酵素アルドースレダクターゼの活性を阻害する
ことによって機能を果たす化合物を言い、その酵素アル
ドースレダクターゼは、グルコースまたはガラクトース
のようなアルドース類の体内におけるそれらの対応する
ポリオール類、例えば、ソルビトールおよびガラクチト
ールへの代謝還元を制御することを主としてつかさど
る。糖尿病患者の組織におけるこれらポリオール代謝物
の累進的で異常な蓄積は、例えば、神経障害、眼性白内
障の形成、腎炎、ネフロパシー等の重大な合併症を必ず
や伴う。
用語は、酵素アルドースレダクターゼの活性を阻害する
ことによって機能を果たす化合物を言い、その酵素アル
ドースレダクターゼは、グルコースまたはガラクトース
のようなアルドース類の体内におけるそれらの対応する
ポリオール類、例えば、ソルビトールおよびガラクチト
ールへの代謝還元を制御することを主としてつかさど
る。糖尿病患者の組織におけるこれらポリオール代謝物
の累進的で異常な蓄積は、例えば、神経障害、眼性白内
障の形成、腎炎、ネフロパシー等の重大な合併症を必ず
や伴う。
【００１２】以下、種々のアルドースレダクターゼ阻害
剤を開示し、参考とする。しかし、これら以外のさらな
るアルドースレダクターゼ阻害剤も、また、当業者公知
である。適用可能な場合には、一般ＵＳＡＮ名またはそ
の他の名称を、その化合物を開示した適当な特許文献の
引用とともに、括弧内に示す。以下に列挙する米国特許
の開示は、参照により本明細書に取り込まれる。
剤を開示し、参考とする。しかし、これら以外のさらな
るアルドースレダクターゼ阻害剤も、また、当業者公知
である。適用可能な場合には、一般ＵＳＡＮ名またはそ
の他の名称を、その化合物を開示した適当な特許文献の
引用とともに、括弧内に示す。以下に列挙する米国特許
の開示は、参照により本明細書に取り込まれる。
【００１３】１． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラ
ジン酢酸（ポナルレスタット，米国特許 4,251,528)； ２． Ｎ−［６−メトキシチオ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフトイル］サルコシン（トルレスタッ
ト，米国特許 4,600,724）； ３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］
−４−オキソ−２−チオオキソ−３−チアゾリデン酢酸
（エパルレスタット，米国特許 4,464,382, 米国特許
4,791,126および米国特許 4,831,045）； ４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット，米国特許
4,734,419および米国特許 4,883,800）； ５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許 4,883,41
0）； ６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国
特許 4,883,410）； ７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸
（米国特許 4,771,050）； ８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンズチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０，米国特許 5,252,571）； ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンア
セトアミド（ＺＤ５５２２，米国特許 5,270,342および
米国特許 5,430,060）； １０． （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４’−イミダゾリジン］−２，５’−ジオン（ソルビニ
ル，米国特許 4,130,714）； １１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ［クロ
マン−４’，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジ
オン（米国特許 4,540,704）； １２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米
国特許 4,438,272）； １３． ２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオ
レン−９，４’−イミダゾリジン）２’，５’−ジオン
（米国特許 4,436,745および米国特許 4,438,272）； １４． ２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−
２’，５’−ジオン（米国特許 4,436,745および米国特
許 4,438,272）； １５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノル
［１，２ｂ］ピリジン−５，３’−ピロリジン）−２，
５’−ジオン（米国特許 4,436,745および米国特許 4,4
38,272）； １６． ｄ−ｃｉｓ−６’−クロロ−２’，３’−ジヒ
ドロ−２−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，
４’，４’−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−
２，５−ジオン（米国特許 4,980,357）； １７． スピロ［イミダゾリジン−４，５’−（６Ｈ）
−キノリン］−２，５−ジオン−３’−クロロ−７’，
８’−ジヒドロ−７’−メチル（５’−ｃｉｓ）（米国
特許 5,066,659）； １８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−
ジオキソスピロ（クロマン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキサアミド（米国特許 5,447,964）；
および、 １９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−６−フルオロ−スピロ［イソキノリン−４
（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’−
（２Ｈ）−テトロン（ＷＡＹ−１２１５０９，米国特許
5,037,831）。
ンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラ
ジン酢酸（ポナルレスタット，米国特許 4,251,528)； ２． Ｎ−［６−メトキシチオ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフトイル］サルコシン（トルレスタッ
ト，米国特許 4,600,724）； ３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］
−４−オキソ−２−チオオキソ−３−チアゾリデン酢酸
（エパルレスタット，米国特許 4,464,382, 米国特許
4,791,126および米国特許 4,831,045）； ４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット，米国特許
4,734,419および米国特許 4,883,800）； ５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許 4,883,41
0）； ６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国
特許 4,883,410）； ７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸
（米国特許 4,771,050）； ８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンズチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０，米国特許 5,252,571）； ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンア
セトアミド（ＺＤ５５２２，米国特許 5,270,342および
米国特許 5,430,060）； １０． （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４’−イミダゾリジン］−２，５’−ジオン（ソルビニ
ル，米国特許 4,130,714）； １１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ［クロ
マン−４’，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジ
オン（米国特許 4,540,704）； １２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米
国特許 4,438,272）； １３． ２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオ
レン−９，４’−イミダゾリジン）２’，５’−ジオン
（米国特許 4,436,745および米国特許 4,438,272）； １４． ２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−
２’，５’−ジオン（米国特許 4,436,745および米国特
許 4,438,272）； １５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノル
［１，２ｂ］ピリジン−５，３’−ピロリジン）−２，
５’−ジオン（米国特許 4,436,745および米国特許 4,4
38,272）； １６． ｄ−ｃｉｓ−６’−クロロ−２’，３’−ジヒ
ドロ−２−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，
４’，４’−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−
２，５−ジオン（米国特許 4,980,357）； １７． スピロ［イミダゾリジン−４，５’−（６Ｈ）
−キノリン］−２，５−ジオン−３’−クロロ−７’，
８’−ジヒドロ−７’−メチル（５’−ｃｉｓ）（米国
特許 5,066,659）； １８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−
ジオキソスピロ（クロマン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキサアミド（米国特許 5,447,964）；
および、 １９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−６−フルオロ−スピロ［イソキノリン−４
（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’−
（２Ｈ）−テトロン（ＷＡＹ−１２１５０９，米国特許
5,037,831）。
【００１４】本発明の方法に有効なその他の化合物は、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化４】 ［式中、Ｒ1は、ヒドロキシ、または、インビボで脱離
してＲ1がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物
を生成することのできるプロドラッグ基であり；Ｒ2お
よびＲ3は、同一または異なり、かつ、水素、トリフル
オロメチル、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群
より選択される。］で表される化合物またはそれらの薬
学的に許容可能な塩類である。
してＲ1がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物
を生成することのできるプロドラッグ基であり；Ｒ2お
よびＲ3は、同一または異なり、かつ、水素、トリフル
オロメチル、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群
より選択される。］で表される化合物またはそれらの薬
学的に許容可能な塩類である。
【００１５】本発明によって提供される方法に特に有効
な式（Ｉ）で表される具体的な化合物としては：（括弧
内に示した式（Ｉ）の値を参照とし、） ３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベン
ゾ−チアゾル−２−イルメチル）フタラジン−１−イル
酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2がＣＦ3であり；Ｒ3がＨで
ある。）；３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−
フルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）フタ
ラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2がＦであ
り；Ｒ3がＨである。）；３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−（５−クロロベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）フタラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2
がＣｌであり；Ｒ3がＨである。）；３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−（５−ブロモベンゾチアゾル−２−
イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨで
あり；Ｒ2がＢｒであり；Ｒ3がＨである。）；３−
（５，７−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2およびＲ3がともにＦ
である。）；３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾル−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2およびＲ
3がともにＣｌである。）；および、３−（５，７−ビ
ストリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2およびＲ3がともにＣ
Ｆ3である。）が挙げられる。ゾポルレスタット（３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾル−２−イルメチル）フタラジン−１
−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2がＣＦ3であり；Ｒ3
がＨである。）が特に好ましい。
な式（Ｉ）で表される具体的な化合物としては：（括弧
内に示した式（Ｉ）の値を参照とし、） ３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベン
ゾ−チアゾル−２−イルメチル）フタラジン−１−イル
酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2がＣＦ3であり；Ｒ3がＨで
ある。）；３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−
フルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチル）フタ
ラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2がＦであ
り；Ｒ3がＨである。）；３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−（５−クロロベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）フタラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2
がＣｌであり；Ｒ3がＨである。）；３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−（５−ブロモベンゾチアゾル−２−
イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨで
あり；Ｒ2がＢｒであり；Ｒ3がＨである。）；３−
（５，７−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2およびＲ3がともにＦ
である。）；３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾル−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2およびＲ
3がともにＣｌである。）；および、３−（５，７−ビ
ストリフルオロメチルベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2およびＲ3がともにＣ
Ｆ3である。）が挙げられる。ゾポルレスタット（３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾル−２−イルメチル）フタラジン−１
−イル酢酸（Ｒ1がＯＨであり；Ｒ2がＣＦ3であり；Ｒ3
がＨである。）が特に好ましい。
【００１６】インビボで脱離してＲ1がＯＨである式
（Ｉ）で表される化合物を生成することのできるプロド
ラッグ群は、概して、当業者公知であり、例えば、ベン
ジルオキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノエチルオキ
シ、アセキトキシメトキシ、ピバロイルオキシメトキ
シ、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエトキ
シ、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソリ−４
−イルメトキシ、モルホリノによって任意に置換された
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシのようなエステル形成基および
ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノのようなアミド形成基が
挙げられる。
（Ｉ）で表される化合物を生成することのできるプロド
ラッグ群は、概して、当業者公知であり、例えば、ベン
ジルオキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノエチルオキ
シ、アセキトキシメトキシ、ピバロイルオキシメトキ
シ、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエトキ
シ、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソリ−４
−イルメトキシ、モルホリノによって任意に置換された
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシのようなエステル形成基および
ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノのようなアミド形成基が
挙げられる。
【００１７】溶剤、温度、触媒および製造のための処理
法および／または前駆体化合物源のような詳細事項を含
む式（Ｉ）で表される化合物を合成するための製造法
は、前述の米国特許 4,939,140および共通して譲渡され
た米国特許 4,868,301の教示より得ることができ、その
開示も、また、参照により本明細書に取り込まれる。
法および／または前駆体化合物源のような詳細事項を含
む式（Ｉ）で表される化合物を合成するための製造法
は、前述の米国特許 4,939,140および共通して譲渡され
た米国特許 4,868,301の教示より得ることができ、その
開示も、また、参照により本明細書に取り込まれる。
【００１８】本発明の方法に有効な若干の化合物は、不
整炭素原子を有し、したがって、エナンチオマーまたは
ジアステレオマー配置で存在することができる。ジアス
テレオマー混合物は、必要とあらば、それらの物理化学
的差に基づき、それら自体公知の方法、例えば、クロマ
トグラフィーおよび／または分別結晶によって、それら
の個々のジアステレオマーに分離することができる。
整炭素原子を有し、したがって、エナンチオマーまたは
ジアステレオマー配置で存在することができる。ジアス
テレオマー混合物は、必要とあらば、それらの物理化学
的差に基づき、それら自体公知の方法、例えば、クロマ
トグラフィーおよび／または分別結晶によって、それら
の個々のジアステレオマーに分離することができる。
【００１９】当業者であれば、多くのアルドースレダク
ターゼ阻害剤、特に、Ｒ1がＯＨである式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、塩基性の付加塩類を形成することがで
き、このような薬学的に許容可能な塩基性付加塩類が本
発明の範囲内であることを意図したものであることが理
解できるであろう。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的
に許容可能な塩基性付加塩類は、従来法によって、薬学
的に許容可能なカチオン類で形成することができる。例
えば、このような塩類は、所望される薬学的に許容可能
なカチオンの水酸化物の水溶液で式（Ｉ）で表される化
合物を処理し、ついで、生成した溶液を、好ましくは、
減圧下で、蒸発乾固することによって容易に製造するこ
とができる。これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物
の低級アルキルアルコールを所望される金属カチオンの
水酸化物と混合し、続いて、溶液を蒸発乾固してもよ
い。このために適した薬学的に許容可能なカチオン類と
しては、アルカリ金属カチオン類、例えば、カリウムお
よびナトリウム；アンモニウムまたは水溶性アミン付加
塩類、例えば、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）；
低級アルカノールアンモニウム；および、薬学的に許容
可能な有機アミン類とその他の塩基塩類；ならびに、カ
ルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属
カチオン類が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。概して、ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミ
ン塩類が好ましい。
ターゼ阻害剤、特に、Ｒ1がＯＨである式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、塩基性の付加塩類を形成することがで
き、このような薬学的に許容可能な塩基性付加塩類が本
発明の範囲内であることを意図したものであることが理
解できるであろう。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的
に許容可能な塩基性付加塩類は、従来法によって、薬学
的に許容可能なカチオン類で形成することができる。例
えば、このような塩類は、所望される薬学的に許容可能
なカチオンの水酸化物の水溶液で式（Ｉ）で表される化
合物を処理し、ついで、生成した溶液を、好ましくは、
減圧下で、蒸発乾固することによって容易に製造するこ
とができる。これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物
の低級アルキルアルコールを所望される金属カチオンの
水酸化物と混合し、続いて、溶液を蒸発乾固してもよ
い。このために適した薬学的に許容可能なカチオン類と
しては、アルカリ金属カチオン類、例えば、カリウムお
よびナトリウム；アンモニウムまたは水溶性アミン付加
塩類、例えば、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）；
低級アルカノールアンモニウム；および、薬学的に許容
可能な有機アミン類とその他の塩基塩類；ならびに、カ
ルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属
カチオン類が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。概して、ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミ
ン塩類が好ましい。
【００２０】薬学的に許容可能な酸付加塩類は、本発明
のある種のアルドースレダクターゼ阻害剤で形成するこ
とができ、このような酸付加塩類も、また、本発明の範
囲内に含まれることを意図したものであることが理解さ
れるであろう。薬学的に許容可能な酸付加塩類は、従来
技術により、化合物の遊離塩基の溶液または懸濁液を約
１化学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することによ
って形成することができる。このようにして製造した酸
付加塩類の単離は、従来の濃縮および再結晶技術によっ
て最も便宜的に達成される。このような薬学的に許容可
能な酸付加塩類の典型例としては、酢酸塩、乳酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グル
コン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、
フマル酸塩、硫酸塩、リン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、スルファミン酸塩、スルホン
酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、およびその他の関連する酸類の塩が挙げられる。
のある種のアルドースレダクターゼ阻害剤で形成するこ
とができ、このような酸付加塩類も、また、本発明の範
囲内に含まれることを意図したものであることが理解さ
れるであろう。薬学的に許容可能な酸付加塩類は、従来
技術により、化合物の遊離塩基の溶液または懸濁液を約
１化学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することによ
って形成することができる。このようにして製造した酸
付加塩類の単離は、従来の濃縮および再結晶技術によっ
て最も便宜的に達成される。このような薬学的に許容可
能な酸付加塩類の典型例としては、酢酸塩、乳酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グル
コン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、
フマル酸塩、硫酸塩、リン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、スルファミン酸塩、スルホン
酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、およびその他の関連する酸類の塩が挙げられる。
【００２１】構造式（Ｉ）で表される化合物を含む若干
の前述した化合物は、適当な条件下で、溶媒和物または
水和物を形成してもよく、このような化合物も、また、
本発明の範囲内に含まれることを意図したものである。
の前述した化合物は、適当な条件下で、溶媒和物または
水和物を形成してもよく、このような化合物も、また、
本発明の範囲内に含まれることを意図したものである。
【００２２】本発明の目的に従い、公知のアルドースレ
ダクターゼ阻害剤を使用する方法は、式（Ｉ）で表され
るアルドースレダクターゼ阻害剤を含め、ヒト患者にそ
のような化合物の治療学的に有効な量を投与することを
含む。このような投与は、経口投与、経皮投与、十二指
腸内投与または非経口投与のような従来のルート含め、
ヒト患者に活性化合物を治療学的に与えるための公知の
いずれかの方法を含む。本発明の方法については、経口
投与が、概して、好ましい。本発明の方法の目的を達成
するには、糖尿病性心筋症を処置または逆転するために
有効な量のアルドースレダクターゼ阻害剤が使用され
る。典型的には、本発明のアルドースレダクターゼ阻害
剤の有効用量は、１回投与（例：１日１回）または多数
回投与において、１日当たり約０．１mg〜１日当たり約
１０００mgの範囲内である。ゾポルレスタットを含め、
式（Ｉ）で表される化合物についての好ましい投薬量
は、１回経口投与において、約２５０mg／日〜約１００
０mg／日である。しかし、投薬量の若干の変更が、処置
される患者の状態に応じて必要とされるであろう。いず
れにしても、投与について責務を負う人が、処置を必要
とする個々の患者に対して適当な投薬量を決定するであ
ろう。
ダクターゼ阻害剤を使用する方法は、式（Ｉ）で表され
るアルドースレダクターゼ阻害剤を含め、ヒト患者にそ
のような化合物の治療学的に有効な量を投与することを
含む。このような投与は、経口投与、経皮投与、十二指
腸内投与または非経口投与のような従来のルート含め、
ヒト患者に活性化合物を治療学的に与えるための公知の
いずれかの方法を含む。本発明の方法については、経口
投与が、概して、好ましい。本発明の方法の目的を達成
するには、糖尿病性心筋症を処置または逆転するために
有効な量のアルドースレダクターゼ阻害剤が使用され
る。典型的には、本発明のアルドースレダクターゼ阻害
剤の有効用量は、１回投与（例：１日１回）または多数
回投与において、１日当たり約０．１mg〜１日当たり約
１０００mgの範囲内である。ゾポルレスタットを含め、
式（Ｉ）で表される化合物についての好ましい投薬量
は、１回経口投与において、約２５０mg／日〜約１００
０mg／日である。しかし、投薬量の若干の変更が、処置
される患者の状態に応じて必要とされるであろう。いず
れにしても、投与について責務を負う人が、処置を必要
とする個々の患者に対して適当な投薬量を決定するであ
ろう。
【００２３】本発明の方法において、少なくとも１つの
活性化合物は、個々に、もう１つのアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤と組み合わせるか、または、薬学的に許容可
能な担体と組み合わせるかして使用される。適当な担体
としては、固体の希釈剤もしくは充填剤、滅菌水溶液お
よび種々の生理学的に相溶性の有機溶剤を挙げることが
できる。活性化合物と薬学的に許容可能な担体とを合わ
せることによって形成される薬学的組成物は、ついで、
種々の剤形、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロッ
プ、注射可能な溶液等で容易に投与される。これら薬学
的組成物は、所望される場合には、追加の成分、例え
ば、芳香剤、結合剤、賦形剤等を含有してもよい。経口
投与の好ましいルートのためには、種々の賦形剤、例え
ば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
カルシウムを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば、
澱粉、アルギン酸およびある種の錯体シリケートととも
に、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シュクロ
ース、ゼラチンおよびアカシアと合わせて使用されう
る。また、滑剤、例えば、マグネシウムステアレート、
ナトリウムラウリルサルフェートおよびタルクが、錠剤
化目的用に有効であることが多い。同タイプの固体組成
物は、また、軟質および硬質充填されるゼラチンカプセ
ルにおいて、充填剤として使用することもできる。この
使用のための好ましい物質としては、ラクトースまたは
乳糖、および、高分子量のポリエチレングリコール類が
挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキ
シルが所望される時、その中の必須活性成分は、種々の
甘味剤もしくは芳香剤、着色物質もしくは染料、およ
び、所望される場合には、乳化剤もしくは懸濁剤と、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびそれらの種々の組み合わせのような希釈剤とともに
合わせることができる。
活性化合物は、個々に、もう１つのアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤と組み合わせるか、または、薬学的に許容可
能な担体と組み合わせるかして使用される。適当な担体
としては、固体の希釈剤もしくは充填剤、滅菌水溶液お
よび種々の生理学的に相溶性の有機溶剤を挙げることが
できる。活性化合物と薬学的に許容可能な担体とを合わ
せることによって形成される薬学的組成物は、ついで、
種々の剤形、例えば、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロッ
プ、注射可能な溶液等で容易に投与される。これら薬学
的組成物は、所望される場合には、追加の成分、例え
ば、芳香剤、結合剤、賦形剤等を含有してもよい。経口
投与の好ましいルートのためには、種々の賦形剤、例え
ば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
カルシウムを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば、
澱粉、アルギン酸およびある種の錯体シリケートととも
に、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シュクロ
ース、ゼラチンおよびアカシアと合わせて使用されう
る。また、滑剤、例えば、マグネシウムステアレート、
ナトリウムラウリルサルフェートおよびタルクが、錠剤
化目的用に有効であることが多い。同タイプの固体組成
物は、また、軟質および硬質充填されるゼラチンカプセ
ルにおいて、充填剤として使用することもできる。この
使用のための好ましい物質としては、ラクトースまたは
乳糖、および、高分子量のポリエチレングリコール類が
挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキ
シルが所望される時、その中の必須活性成分は、種々の
甘味剤もしくは芳香剤、着色物質もしくは染料、およ
び、所望される場合には、乳化剤もしくは懸濁剤と、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびそれらの種々の組み合わせのような希釈剤とともに
合わせることができる。
【００２４】非経口投与については、式（Ｉ）で表され
る化合物を含め、本発明の方法に有効な化合物の、ゴマ
油またはピーナツ油、水性プロピレングリコール溶液あ
るいは水溶液を使用することができる。このような水性
溶液は、必要とあらば、適度に緩衝させることが必要で
あり、液体希釈物を最初に十分なサリンまたはグルコー
スで等張とする。これら特定の水性溶液は、静脈内投
与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に特に適し
ている。これに関して、使用される滅菌水性媒体は、全
て、当業者公知の標準技術によって容易に入手可能であ
る。
る化合物を含め、本発明の方法に有効な化合物の、ゴマ
油またはピーナツ油、水性プロピレングリコール溶液あ
るいは水溶液を使用することができる。このような水性
溶液は、必要とあらば、適度に緩衝させることが必要で
あり、液体希釈物を最初に十分なサリンまたはグルコー
スで等張とする。これら特定の水性溶液は、静脈内投
与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に特に適し
ている。これに関して、使用される滅菌水性媒体は、全
て、当業者公知の標準技術によって容易に入手可能であ
る。
【００２５】本発明の方法に従うアルドースレダクター
ゼ阻害剤のヒト糖尿病性心筋症の処置におけるインビボ
有効性は、活性剤としてゾポルレスタットを使用するラ
ンダム化した、二重盲検プラシーボ−制御臨床試験によ
って示すことができる。
ゼ阻害剤のヒト糖尿病性心筋症の処置におけるインビボ
有効性は、活性剤としてゾポルレスタットを使用するラ
ンダム化した、二重盲検プラシーボ−制御臨床試験によ
って示すことができる。
【００２６】この研究において、World Health Organiz
ation判定基準（Ｗ．Ｈ．Ｏ． 1980/85 Technical Repo
rt Series No. 646/727)によって定義された真性糖尿病
を示した年齢１８歳〜６５歳の男性および女性の両方の
患者を、最初に、糖尿病性心筋症を示す悪化した心臓機
能の証拠について評価した。
ation判定基準（Ｗ．Ｈ．Ｏ． 1980/85 Technical Repo
rt Series No. 646/727)によって定義された真性糖尿病
を示した年齢１８歳〜６５歳の男性および女性の両方の
患者を、最初に、糖尿病性心筋症を示す悪化した心臓機
能の証拠について評価した。
【００２７】したがって、プラシーボ制御単純盲検ベー
スライン評価は、呼吸が制御されている間およびバルサ
バ試験(Valsava test）の間の心拍変動の測定、ならび
に、マルチ・ゲーテッド・アクイスチョン(multi-gated
acquistion)（ＭＵＧＡ）法(B. L. Holman, “Heart D
isease", 3rd Edition, Chapter 11）を使用する放射性
核種脳室造影法を使用して、４週間にわたり、予想され
る患者について行った。
スライン評価は、呼吸が制御されている間およびバルサ
バ試験(Valsava test）の間の心拍変動の測定、ならび
に、マルチ・ゲーテッド・アクイスチョン(multi-gated
acquistion)（ＭＵＧＡ）法(B. L. Holman, “Heart D
isease", 3rd Edition, Chapter 11）を使用する放射性
核種脳室造影法を使用して、４週間にわたり、予想され
る患者について行った。
【００２８】放射性核種脳室造影(ＲＶＧ）測定は、脳
室造影の間に使用するのに適した２サイクルシステムを
使用して、休止時、および、激しい活動の選択された段
階で行った。左心室への血液の充填および左心室よりの
血液の拍出速度、左心室の収縮期の容積および拡張期の
容積、計算された拍動容積、拍出画分および心臓出力に
影響を及ぼす指標が最も重大な指標である。左心室の容
積の測定は、収縮および拡張機能の測定に対して重大な
情報を提供する。絶対心室容積は、Massardo,et. al.,
J. Nucl. Med., Vol. 31, pp. 450-456, 1990の方法に
従い計算した。二重盲検相に入ることを許すには、各患
者は、ピーク充填速度３ＥＤＶ(End Diastolic Volume)
／秒以下、休止時の収縮拍出画分（ＥＦ）ＥＤＶの５０
％以下、または、休止時と激しい活動時の最大レベルと
の間の左心室拍出画分における正常以下の増大を示す必
要がある。
室造影の間に使用するのに適した２サイクルシステムを
使用して、休止時、および、激しい活動の選択された段
階で行った。左心室への血液の充填および左心室よりの
血液の拍出速度、左心室の収縮期の容積および拡張期の
容積、計算された拍動容積、拍出画分および心臓出力に
影響を及ぼす指標が最も重大な指標である。左心室の容
積の測定は、収縮および拡張機能の測定に対して重大な
情報を提供する。絶対心室容積は、Massardo,et. al.,
J. Nucl. Med., Vol. 31, pp. 450-456, 1990の方法に
従い計算した。二重盲検相に入ることを許すには、各患
者は、ピーク充填速度３ＥＤＶ(End Diastolic Volume)
／秒以下、休止時の収縮拍出画分（ＥＦ）ＥＤＶの５０
％以下、または、休止時と激しい活動時の最大レベルと
の間の左心室拍出画分における正常以下の増大を示す必
要がある。
【００２９】心臓の自律神経系活性の悪化の度合いは、
ＥＫＧ Ｒ−Ｒ間隔の、最も自明には、呼吸の間の正常
な変動の低下によって示される。静かな呼吸期間５分間
の平均Ｒ−Ｒ間隔の標準偏差は、一般に、Ｒ−Ｒ変動を
測定する方法に使用され、それは、主として、副交感神
経系の活性の尺度である。例えば、T. Roy, et. al.,A
m. J. Med. Vol. 87, pp. 382-388, 1989を参照。バル
サルバ試験(Valsalva）（Gorlin, et. al., Am. J. Me
d., Vol. 22, pp. 197-203）は、胸郭圧力の標準化され
た増大の間および増大の後の心臓の応答の評価による心
臓血管試験である(Valsalva操作）。異常に低いバルサ
ルバ比（バルサルバ操作の間の最も早い心拍÷バルサル
バ操作後の最も遅い心拍）は、心臓副交感神経系の低下
または心臓もしくは血管の交感神経系の緊張によるもの
であるかも知れない。かくして、それは、概括的な自律
神経性試験としての役割を果たす。悪化した心臓自律神
経の活性の証拠なしの患者も証拠ありの患者も調べた。
ＥＫＧ Ｒ−Ｒ間隔の、最も自明には、呼吸の間の正常
な変動の低下によって示される。静かな呼吸期間５分間
の平均Ｒ−Ｒ間隔の標準偏差は、一般に、Ｒ−Ｒ変動を
測定する方法に使用され、それは、主として、副交感神
経系の活性の尺度である。例えば、T. Roy, et. al.,A
m. J. Med. Vol. 87, pp. 382-388, 1989を参照。バル
サルバ試験(Valsalva）（Gorlin, et. al., Am. J. Me
d., Vol. 22, pp. 197-203）は、胸郭圧力の標準化され
た増大の間および増大の後の心臓の応答の評価による心
臓血管試験である(Valsalva操作）。異常に低いバルサ
ルバ比（バルサルバ操作の間の最も早い心拍÷バルサル
バ操作後の最も遅い心拍）は、心臓副交感神経系の低下
または心臓もしくは血管の交感神経系の緊張によるもの
であるかも知れない。かくして、それは、概括的な自律
神経性試験としての役割を果たす。悪化した心臓自律神
経の活性の証拠なしの患者も証拠ありの患者も調べた。
【００３０】ストレスタリウム試験も、また、冠状動脈
疾患の多義的な証拠を示す患者の関与を除外するための
ＥＫＧ変化の同時測定によって行った。このような証拠
を示す予想される患者は、研究より除外した。
疾患の多義的な証拠を示す患者の関与を除外するための
ＥＫＧ変化の同時測定によって行った。このような証拠
を示す予想される患者は、研究より除外した。
【００３１】単純盲検プラシーボベースライン評価に続
いて、５２週間の期間二重盲検を行ったが、その間、患
者は、プラシーボ、ゾポルレスタット１日１回５００m
g、または、ゾポルレスタット１日１回１，０００mgの
いずれかからなる処置処方にランダムに割り当てた。
いて、５２週間の期間二重盲検を行ったが、その間、患
者は、プラシーボ、ゾポルレスタット１日１回５００m
g、または、ゾポルレスタット１日１回１，０００mgの
いずれかからなる処置処方にランダムに割り当てた。
【００３２】放射性核種脳室造影法によって測定したピ
ーク拍出画分終点の評価は、二重盲検期間の第４週、第
１６週および第５２週で行った。
ーク拍出画分終点の評価は、二重盲検期間の第４週、第
１６週および第５２週で行った。
【００３３】以下、表１に示すように、ゾポルレスタッ
ト５００mg（ゾポルレスタットＢ）および１，０００mg
（ゾポルレスタットＣ）投薬による患者の処置は、プラ
シーボと比較して、運動の間の心室ピーク拍出画分にお
いて、有意な改良をもたらした。特に、ベースラインプ
ラシーボ群は、５２週間の調査にわたって低下し、他
方、２つのゾポルレスタット群は、プラシーボよりも高
い心室ピーク拍出画分を示した。これは、心臓機能の低
下を予防するとともに、確定してしまった異常性を逆転
するゾポルレスタットの有効性を示す。
ト５００mg（ゾポルレスタットＢ）および１，０００mg
（ゾポルレスタットＣ）投薬による患者の処置は、プラ
シーボと比較して、運動の間の心室ピーク拍出画分にお
いて、有意な改良をもたらした。特に、ベースラインプ
ラシーボ群は、５２週間の調査にわたって低下し、他
方、２つのゾポルレスタット群は、プラシーボよりも高
い心室ピーク拍出画分を示した。これは、心臓機能の低
下を予防するとともに、確定してしまった異常性を逆転
するゾポルレスタットの有効性を示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】以下、表２において示すように、運動時に
おける拍出画分の最大差におけるこの改良は、統計学的
に有意である。
おける拍出画分の最大差におけるこの改良は、統計学的
に有意である。
【００３６】
【表２】
【００３７】統計学的に有意な測定は、全て、共変数と
してのベースライン応答および処理条件で、共変数モデ
ルの解析（ＡＮＣＯＶＡ）より誘導した。このような統
計学的方法は、当業者周知である。例えば、A. A. Afif
i, et. al., Statistical Analysis-A Computer Orient
ed Approach, 2nd Ed., pp.262-274,(1979)参照。
してのベースライン応答および処理条件で、共変数モデ
ルの解析（ＡＮＣＯＶＡ）より誘導した。このような統
計学的方法は、当業者周知である。例えば、A. A. Afif
i, et. al., Statistical Analysis-A Computer Orient
ed Approach, 2nd Ed., pp.262-274,(1979)参照。
Claims (12)
- 【請求項１】 糖尿病性心筋症の処置を必要とするヒト
患者の糖尿病性心筋症を処置する方法であって、前記ヒ
ト患者に治療学的に有効量のアルドースレダクターゼ阻
害剤を投与することを含む方法。 - 【請求項２】 前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、
構造式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、ＯＨ、または、インビボで脱離してＲ1
がＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を生成すること
のできるプロドラッグ基であり；Ｒ2およびＲ3は、同一
または異なり、かつ、水素、トリフルオロメチル、フル
オロ、クロロおよびブロモからなる群より選択され
る。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記化合物（Ｉ）が、３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾ−
チアゾル−２−イルメチル）フタラジン−１−イル酢
酸、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−フルオ
ロベンゾチアゾル−２−イルメチル）フタラジン−１−
イル酢酸、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−
クロロベンゾチアゾル−２−イルメチル）フタラジン−
１−イル酢酸、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
（５−ブロモベンゾチアゾル−２−イルメチル）フタラ
ジン−１−イル酢酸、３−（５，７−ジフルオロベンゾ
チアゾル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−
オキソフタラジン−１−イル酢酸、３−（５，７−ジク
ロロベンゾチアゾル−２−イルメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸および３−
（５，７−ビストリフルオロメチルベンゾチアゾル−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸からなる群より選択される、請求項
２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記化合物（Ｉ）が、３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾル−２−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸、
すなわち、ゾポルレスタットである、請求項３に記載の
方法。 - 【請求項５】 前記投与が経口である、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項６】 前記投与が経口である、請求項２に記載
の方法。 - 【請求項７】 前記投与が経口である、請求項３に記載
の方法。 - 【請求項８】 前記投与が経口である、請求項４に記載
の方法。 - 【請求項９】 前記処置が前記糖尿病性心筋症の予防ま
たは逆転を含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記処置が前記糖尿病性心筋症の予防
または逆転を含む、請求項２に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記処置が前記糖尿病性心筋症の予防
または逆転を含む、請求項３に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記処置が前記糖尿病性心筋症の予防
または逆転を含む、請求項４に記載の方法。
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| US4748280A (en) * | 1985-11-07 | 1988-05-31 | Pfizer Inc. | Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6) |
| US4939140A (en) * | 1985-11-07 | 1990-07-03 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids |
| US4743611A (en) * | 1986-07-02 | 1988-05-10 | American Home Products Corp. | Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors |
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| US5834466A (en) * | 1994-12-22 | 1998-11-10 | The Regents Of The University Of California | Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia |
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