JPH10316647A

JPH10316647A - グアニジン誘導体およびその用途

Info

Publication number: JPH10316647A
Application number: JP5029998A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Kuno; 敦司久野; Zenichi Inoue; 善一井上; Hisami Yamazaki; 久実山▲崎▼
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-03-04
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 1998-12-02
Also published as: AUPO545297A0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する強力な阻
害作用を有する、新規で有用なグアニジン誘導体および
その塩ならびにその用途を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）具体的には、例えば［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ
−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリロイル］
グアニジン・塩酸塩で示される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なグアニジン誘
導体またはその塩に関する。

【０００２】

【発明の目的】本発明の目的は、細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺
交換に対する強力な阻害作用を有する、新規で有用なグ
アニジン誘導体およびその塩を提供することである。本
発明の他の目的は、当該グアニジン誘導体およびその塩
の製造方法を提供することである。本発明の他の目的
は、当該グアニジン誘導体またはその医薬上許容される
塩を含有する医薬組成物を提供することである。本発明
の他の目的は、ヒトおよび哺乳類の心血管障害、脳血管
障害、腎疾患、動脈硬化症、ショック等の予防および／
または治療のための、当該グアニジン誘導体またはその
医薬上許容される塩の医薬としての使用を提供すること
である。

【０００３】

【発明の開示】本発明の目的のグアニジン誘導体は、新
規であり、以下の一般式（Ｉ）で表される：

【０００４】

【化８】

【０００５】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル、低級アルコ
キシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシ、塩素原子、保護されてもよいヒドロキシ（低級）
アルキル、アシル、シアノ、アシル（低級）アルケニ
ル、ジ（低級アルキル）アミノ（低級）アルコキシ、ア
ミノおよびニトロからなる群より選ばれる１〜３個の置
換基をそれぞれ有するフェニル、チエニル、ピリジルま
たはフリル；もしくは適当な置換基を有してもよい多環
式複素環基を示し、Ｙは−ＣＨ₂−、または式

【０００６】

【化９】

【０００７】（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原
子、低級アルキルまたは低級アルカノイルアミノを示す
か、あるいはＲ²およびＲ³が一緒に結合してヘテロ原
子を介してもよい低級アルキレンを形成し、Ｒ⁴および
Ｒ⁵はそれぞれ水素原子または低級アルキルを示す。）
で示される基を示す〕

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の目的化合物（Ｉ）は以下
の方法により製造することができる。

【０００９】

【化１０】

【００１０】（式中、Ｒ¹およびＹはそれぞれ上記で定
義した通りである。）原料化合物（ＩＩ）は、以下の方法または後述する原料
調製例、もしくはそれらに類似の方法により調製するこ
とができる。

【００１１】

【化１１】

【００１２】

【化１２】

【００１３】

【化１３】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ
⁵はそれぞれ上記で定義した通りであり、Ｒ⁶は低級ア
ルコキシ、Ｒ⁷は水素原子または低級アルキル、Ｒ⁸、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ低級アルキル、Ｒ¹¹はアリー
ル、Ｌは脱離基、Ｘ¹およびＸ ²はそれぞれハロゲンを
示す。）

【００１５】目的のグアニジン誘導体（Ｉ）の塩は医薬
上許容しうる慣用の無毒性塩であり、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモ
ニウム塩等の無機塩基との塩；有機アミン塩（例えば、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩等）等の有機塩基との塩；無機酸付加塩（例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボ
ン酸またはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、フマル酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等）；塩基性または酸性アミノ酸（例えば、アルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等のよう
な、塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。

【００１６】本明細書の上記および以下の記載において
用いられる本発明の範囲に包含される種々の定義の好適
な例および説明を以下に詳細に説明する。「低級」なる
語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子、好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。「高
級」なる語は、特に断りのない限り、７〜２０個の炭素
原子を有する基を意味する。

【００１７】好適な「低級アルキル」としては、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルキル、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、よ
り好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
る。

【００１８】好適な「低級アルキレン」としては、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルキレンで
あり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロ
ピレン、テトラメチレン、メチルメチレン、ジメチルメ
チレン、エチルメチレン、ジエチルメチレン、メチルエ
チレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、ジエチル
エチレン、メチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙
げられ、より好ましくはメチレン、エチレン、トリメチ
レンまたはジメチルメチレンである。

【００１９】好適な「低級アルケニル」としては、ビニ
ル、１−（または２−）プロペニル、１−（または２−
または３−）ブテニル、１−（または２−または３−ま
たは４−）ペンテニル、１−（または２−または３−ま
たは４−または５−）ヘキセニル、メチルビニル、エチ
ルビニル、１−（または２−または３−）メチル−１−
（または２−）プロペニル、１−（または２−または３
−）エチル−１−（または２−）プロペニル、１−（ま
たは２−または３−または４−）メチル−１−（または
２−または３−）ブテニル等が挙げられ、より好ましい
例はＣ₂−Ｃ₄アルケニルである。

【００２０】好適な「低級アルキニル」としては、エチ
ニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロ
パルギル、１−（または２−または３−）ブチニル、１
−（または２−または３−または４−）ペンチニル、１
−（または２−または３−または４−または５−）ヘキ
シニル等が挙げられる。

【００２１】好適な「低級アルコキシ」としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ
−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

【００２２】好適な「シクロ（低級）アルキル」として
は、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

【００２３】好適な「シクロ（低級）アルケニル」とし
ては、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙
げられる。

【００２４】好適な「保護されたアミノ」としては、慣
用の保護されたアミノ等が挙げられる。好適な「慣用の
保護されたアミノ」としては、アシルアミノ、または適
当な置換基を有してもよいアル（低級）アルキル（例え
ば、ベンジル、トリチル等）等の慣用の保護基で置換さ
れたアミノ基等が挙げられる。

【００２５】好適な「ハロゲン」としては、フッ素、臭
素、塩素およびヨウ素が挙げられる。

【００２６】好適な「脱離基」としては、酸残基、上記
で例示されたような低級アルコキシ等が挙げられる。

【００２７】好適な「酸残基」としては、上記で例示さ
れたようなハロゲン、アシルオキシ等が挙げられる。

【００２８】好適な「アシル」、並びに「アシルアミ
ノ」および「アシルオキシ」における「アシル部分」と
しては、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族アシル
と呼ばれる芳香環を有するアシル基、複素環アシルと呼
ばれる複素環を有するアシルが挙げられる。

【００２９】当該アシルの好適な例としては以下のよう
に実例により説明できる：カルバモイル；チオカルバモイル；スルファモイル；

【００３０】低級または高級アルカノイル（例えばホル
ミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチ
ルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロ
パノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカ
ノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデ
カノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オク
タデカノイル、ノナデカノイル、エイコサノイル等）；
低級または高級アルコキシカルボニル（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシ
カルボニル等）；低級または高級アルキルスルホニル
（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等）；低
級または高級アルコキシスルホニル（例えばメトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル等）；モノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル（例えばフ
ルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニ
ル、トリフルオロメチルスルホニル、クロロメチルスル
ホニル、ジクロロメチルスルホニル、トリクロロメチル
スルホニル、１−または２−フルオロエチルスルホニ
ル、１−または２−クロロエチルスルホニル等）等の脂
肪族アシル；

【００３１】アロイル（例えばベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル等）；アル（低級）アルカノイル［例え
ば、フェニル（低級）アルカノイル（例えばフェニルア
セチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、
フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェ
ニルヘキサノイル等）、ナフチル（低級）アルカノイル
（例えばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナ
フチルブタノイル等）等］；アル（低級）アルケノイル
［例えば、フェニル（低級）アルケノイル（例えばフェ
ニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタ
クリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノ
イル等）、ナフチル（低級）アルケノイル（例えばナフ
チルプロペノイル、ナフチルブテノイル等）等］；アル
（低級）アルコキシカルボニル［例えば、フェニル（低
級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカル
ボニル等）等］；アリールオキシカルボニル（例えばフ
ェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル
等）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（例えばフ
ェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等）；アリ
ールグリオキシロイル（例えばフェニルグリオキシロイ
ル、ナフチルグリオキシロイル等）；アリールスルホニ
ル（例えばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニル
等）等の芳香族アシル；

【００３２】複素環カルボニル；複素環（低級）アルカ
ノイル（例えば複素環アセチル、複素環プロパノイル、
複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサ
ノイル等）；複素環（低級）アルケノイル（例えば複素
環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイ
ル、複素環ヘキセノイル等）；複素環グリオキシロイル
等の複素環アシル；

【００３３】ここで、上述の「複素環カルボニル」、
「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級）ア
ルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」におけ
る好適な「複素環部分」は、より詳しくは、少なくとも
１つのヘテロ原子（例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原
子等）を含む、飽和または不飽和の、単環式または多環
式複素環基を意味する。

【００３４】特に好ましい複素環基としては、１〜４個
の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５また
は６員）不飽和複素単環基、例えばピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピ
リジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ト
リアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、
１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−
トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラ
ゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜４個の窒素原
子を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）
飽和複素単環基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジル、ピペラジニル等；１〜４個の窒素原子
を含有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イ
ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、テトラヒ
ドロイミダゾピリジル等；１〜２個の酸素原子と１〜３
個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、
イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，
４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１〜２個の
酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員
（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、例え
ばオキサゾリジニル、モルホリニル、シドノニル等；１
〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不
飽和縮合複素環基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾ
オキサジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５また
は６員）不飽和複素単環基、例えばチアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジ
アゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−
チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複素単環
基、例えばチアゾリジニル等；１〜２個の硫黄原子を含
有する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和
複素単環基、例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジ
ヒドロジチオニル等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、例えばベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等；１個の酸素原
子を含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）
不飽和複素単環基、例えばフリル等；１個の酸素原子と
１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜８員（より好まし
くは５または６員）不飽和複素単環基、例えばジヒドロ
オキサチイニル等；１〜２個の酸素原子を含有する不飽
和縮合複素環基、例えばベンゾフラニル、ジヒドロベン
ゾフラニル等；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮
合複素環基、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル
等；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不
飽和縮合複素環基、例えばベンゾオキサチイニル等；等
の複素環基である。

【００３５】上述のアシル部分は、上記で例示された低
級アルキル；上記で例示された低級アルコキシ；低級ア
ルキル部分が上記で例示された低級アルキルチオ；低級
アルキル部分が上記で例示された低級アルキルアミノ；
上記で例示されたシクロ（低級）アルキル；上記で例示
されたシクロ（低級）アルケニル；ハロゲン；アミノ；
上記で例示された保護されたアミノ；ヒドロキシ；保護
されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；保護
されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミノ；
オキソ；低級アルキル部分が上記で例示されたアミノ
（低級）アルキル；カルバモイルオキシ；低級アルキル
部分が上記で例示されたヒドロキシ（低級）アルキル；
ジアミノ（低級）アルキリデン（例えばジアミノメチレ
ン等）；低級アルキル部分が上記で例示されたジ（低
級）アルキルアミノ；低級アルキル部分が上記で例示さ
れたジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル；複素
環部分および低級アルキル部分がそれぞれ上記で例示さ
れた複素環（低級）アルキル等の、１〜１０個の、同一
でも異なってもよい置換基を有してもよい。

【００３６】好適な「アリール」としては、フェニル、
ナフチル等が挙げられる。

【００３７】好適な「保護されたカルボキシル」として
は、慣用の保護されたカルボキシ等が挙げられる。好適
な「慣用の保護されたカルボキシル」としては、エステ
ル化されたカルボキシ等が挙げられる。当該エステルの
好適な例としては、低級アルキルエステル（例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペン
チルエステル、ヘキシルエステル等）；低級アルケニル
エステル（例えばビニルエステル、アリルエステル
等）；低級アルキニルエステル（例えばエチニルエステ
ル、プロピニルエステル等）；低級アルコキシ（低級）
アルキルエステル（例えばメトキシメチルエステル、エ
トキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチル
エステル等）；低級アルキルチオ（低級）アルキルエス
テル（例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピ
ルチオメチルエステル等）；モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２−ヨード
エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
１−アセトキシエチルエステル、２−アセトキシエチル
エステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル
等）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキ
ルエステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プ
ロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２
−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１−（または２−）プロポキシカルボニルオキシエ
チルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカル
ボニルオキシエチルエステル等）；低級アルカンスルホ
ニル（低級）アルキルエステル（例えばメシルメチルエ
ステル、２−メシルエチルエステル等）；フタリジリデ
ン（低級）アルキルエステル；（５−低級アルキル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）
アルキルエステル（例えば５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、５
−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルエステル、５−イソプロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル
等）；モノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）ア
ルキルエステル［例えば、１個以上の適当な置換基を有
してもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低
級）アルキルエステル（例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒ
ドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）
等］；１個以上の適当な置換基を有してもよいアリール
エステル［例えば、置換または無置換のフェニルエステ
ル（例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブ
チルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−
メトキシフェニルエステル等）等］；トリ（低級）アル
キルシリルエステル；低級アルキルチオエステル（例え
ばメチルチオエステル、エチルチオエステル等）等が挙
げられる。

【００３８】「保護されたヒドロキシ」における好適な
「ヒドロキシ保護基」としては、慣用の保護基等が挙げ
られる。好適な「慣用の保護基」としては、上述のよう
なアシル、１個以上の適当な置換基を有してもよいモノ
（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（例
えばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチル等）、
３置換シリル［例えば、トリ（低級）アルキルシリル
（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
等）等］、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。

【００３９】好適な「多環式複素環基」としては、上記
で例示されたものに引用される飽和または不飽和の縮合
複素環基が挙げられる。

【００４０】「適当な置換基を有してもよい多環式複素
環基」における好適な「置換基」としては、上記で例示
された低級アルキル、上記で例示された低級アルコキ
シ、上記で例示された低級アルケニル、上記で例示され
た低級アルキニル、ハロゲン部分および低級アルキル部
分がそれぞれ上記で例示されたモノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン部分および低級ア
ルコキシ部分がそれぞれ上記で例示されたモノ（または
ジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、上記で例示さ
れたシクロ（低級）アルキル、上記で例示されたシクロ
（低級）アルケニル、上記で例示されたハロゲン、上記
で例示された保護されてもよいカルボキシ、上記で例示
された保護されてもよいヒドロキシ、上記で例示された
アリール、アリール部分および低級アルキル部分がそれ
ぞれ上記で例示されたアル（低級）アルキル、保護され
たカルボキシ部分および低級アルキル部分がそれぞれ上
記で例示された保護されてもよいカルボキシ（低級）ア
ルキル、ニトロ、上記で例示された保護されたアミノ、
低級アルキル部分が上記で例示された（低級）アルキル
アミノ、保護されたアミノ部分および低級アルキル部分
がそれぞれ上記で例示された保護されてもよいアミノ
（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ部分および低
級アルキル部分がそれぞれ上記で例示された保護されて
もよいヒドロキシ（低級）アルキル、上記で例示された
アシル、シアノ、スルホ、オキソ、カルバモイルオキ
シ、メルカプト、低級アルキル部分が上記で例示された
低級アルキルチオ、イミノ、低級アルキル部分が上記で
例示されたヒドロキシイミノ（低級）アルキル、低級ア
ルコキシ部分および低級アルキル部分がそれぞれ上記で
例示された低級アルコキシイミノ（低級）アルキル、低
級アルキル部分が上記で例示されたジ（低級）アルキル
アミノ（低級）アルキル、アシル部分および低級アルケ
ニル部分がそれぞれ上記で例示されたアシル低級（低
級）アルケニル、低級アルキル部分および低級アルコキ
シ部分がそれぞれ上記で定義されたジ（低級アルキル）
アミノ（低級）アルコキシ、保護されたカルボキシ部分
および低級アルケニル部分がそれぞれ上記で例示された
保護されてもよいカルボキシ（低級）アルケニル等が挙
げられる。

【００４１】本発明の目的化合物および原料化合物の製
造方法は以下に詳細に説明する。方法１化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
のカルボキシル基における反応性誘導体あるいはそれら
の塩と、化合物（ＩＩＩ）またはそのイミノ基における
反応性誘導体あるいはそれらの塩とを反応させることに
より調製することができる。

【００４２】化合物（ＩＩＩ）のイミノ基における好適
な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とシリル化
合物［例えば、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド（例えばＮ
−（トリメチルシリル）アセトアミド等）、ビス（トリ
メチルシリル）ウレア等］との反応により形成されるシ
リル誘導体；化合物（ＩＩＩ）と三塩化リンまたはホス
ゲンとの反応により形成される誘導体等が挙げられる。

【００４３】化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体としては、慣用の誘導体（例えば酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル等）
等が挙げられる。

【００４４】当該反応性誘導体の好適な例としては、酸
塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、
フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロ
ゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸等）、
脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２
−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）、芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸
無水物；イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミ
ド；活性エステル（例えばシアノメチルエステル、メチ
ルエステル、エチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル[(ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−]
エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニ
トロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステ
ル、ベンゾチアゾリルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；
またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール等）とのエステル等が挙げられる。これらの反
応性誘導体は使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じて、
それらの中から適宜選択することができる。

【００４５】反応は、通常、慣用の溶媒、例えば水、ア
ルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、また
は反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒の
中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混合物と
して用いてもよい。

【００４６】この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離
酸の形で、またはその塩の形で使用するときには、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス（２−メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、
ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリ
ル）、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキザリル、ハロ
ギ酸低級アルキル（例えばクロロギ酸エチル、クロロギ
酸イロプロピル等）、トリフェニルホスフィン、２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、水
酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキ
サゾリウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル、塩化Ｎ−低級アルキルハロピリジウム（例えばヨウ
化１−メチル−２−クロロピリジウム等）とトリ（低
級）アルキルアミン（例えばトリエチルアミン等）との
複合体、および所謂ヴィルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ
ギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応により
調製される）等の慣用の縮合剤の存在下に反応を実施す
るのが好ましい。

【００４７】重炭酸アルカリ金属、トリ（低級）アルキ
ルアミン（例えばトリエチルアミン等）、ピリジン、Ｎ
−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルベンジルアミン、アルカリ金属低級アルコキシド
（例えば、ナトリウムメトキシド等）等の無機もしくは
有機塩基の存在下で反応を実施することもできる。反応
温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反
応を実施する。

【００４８】方法（Ａ）化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）また
はその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させること
により調製することができる。この反応は、通常、水、
アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、ベン
ゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロ
ホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、または反応に
悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒の中で実施され
る。これらの慣用の溶媒は、水との混合物として用いて
もよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ない
し加熱下に反応を実施する。原料化合物が液体である場
合、溶媒としても使用できる。

【００４９】方法（Ｂ）化合物（ＩＩｂ）またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体あるいはそれらの塩は、化合物（ＶＩ）また
はそのカルボキシル基における反応性誘導体あるいはそ
れらの塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させる
ことにより調製することができる。当該反応は、原料調
製例２５で開示した方法またはそれと類似した方法で実
施される。

【００５０】方法（Ｃ）化合物（ＩＩｃ）またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体あるいはそれらの塩は、化合物（ＩＩｂ）ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体あるいは
それらの塩を還元反応に付すことにより調製することが
できる。当該反応は、原料調製例２７または原料調製例
３８で開示した方法あるいはそれらと類似した方法で実
施される。

【００５１】方法（Ｄ）化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）また
はその塩を化合物（ＩＸ）と反応させることにより調製
することができる。当該反応は、原料調製例３０で開示
した方法またはそれと類似した方法で実施される。

【００５２】方法（Ｅ）化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはそ
の塩を酸化反応に付すことにより調製することができ
る。当該反応は、原料調製例３２で開示した方法または
それと類似した方法で実施される。

【００５３】方法（Ｆ）化合物（ＩＩｄ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）また
はその塩をエステル化反応に付すことにより調製するこ
とができる。当該反応は、原料調製例３３で開示した方
法またはそれと類似した方法で実施される。

【００５４】方法（Ｇ）化合物（ＩＩｅ）またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体あるいはそれらの塩は、化合物（ＸＩＩ）ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体あるいは
それらの塩を化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることによ
り調製することができる。当該反応は、原料調製例３５
で開示した方法またはそれと類似した方法で実施され
る。

【００５５】目的化合物（Ｉ）は、不斉炭素および二重
結合による１またはそれ以上の立体異性体を含むことが
あるが、そのような異性体およびそれらの混合物は全て
本発明の範囲に含まれる。

【００５６】本明細書中の２重結合を有する基または化
合物を表記する一般式、例えば、

【００５７】

【化１４】

【００５８】はそれぞれ、各々の２重結合に基づく立体
異性体であるＺ体またはＥ体の両者を含み、代表的にか
かる表記形態をとったにすぎない。即ち、これらの一般
式のうち代表的に一般式

【００５９】

【化１５】

【００６０】について例示すると、この一般式は、

【００６１】

【化１６】

【００６２】のいずれをも意味し、代表的に

【００６３】

【化１７】

【００６４】と表記したにすぎないのである。

【００６５】目的化合物（Ｉ）については、互変異性体
が含まれることが理解されるだろう。即ち、式

【００６６】

【化１８】

【００６７】の基は、また代わりにその互変異性の式

【００６８】

【化１９】

【００６９】により表すことができる。

【００７０】即ち、これらの基の両方は平衡状態にあ
り、そのような互変異性は以下の平衡により表すことが
できる。

【００７１】

【化２０】

【００７２】両方の互変異性体は容易に相互に転換で
き、本質的に化合物の同じカテゴリー内に包含されるこ
とは当業者には明らかである。従って、目的化合物
（Ｉ）の両方の互変異性の形態は明らかに本発明の範囲
内に包含される。本明細書においては、目的化合物のそ
のような互変異性体の基は、便宜上その表現のひとつ、
即ち、式

【００７３】

【化２１】

【００７４】のみを用いて表される。

【００７５】目的化合物（Ｉ）の異性化または転位は、
光、酸、塩基等の影響により生じ、異性化または転位の
結果として得られた化合物もまた本発明の範囲内に包含
される。

【００７６】化合物（Ｉ）の溶媒和形態（例えば水和物
等）および化合物（Ｉ）のいかなる結晶状態も本発明の
範囲内に包含される。

【００７７】方法（１）および方法（Ａ）における目的
化合物、原料化合物およびそれらの反応性誘導体の好適
な塩は、化合物（Ｉ）に対して例示された塩を引用する
ことができる。

【００７８】本発明の新規なグアニジン誘導体（Ｉ）お
よびその医薬上許容される塩は、細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺
交換に対する強力な阻害作用を有し、従って、細胞での
Ｎａ ⁺／Ｈ⁺交換に対する阻害剤として有用である。従
って、新規なグアニジン誘導体（Ｉ）およびその医薬上
許容される塩は、去痰薬として、および心血管障害［例
えば高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心不全（例えば鬱血
性心不全、急性心不全、心肥大症等）、不整脈（例えば
虚血性不整脈、心筋梗塞に起因する不整脈、ＰＴＣＡま
たは血栓崩壊後の不整脈等）、ＰＴＣＡ後の再狭窄
等］、脳血管障害［例えば虚血性発作、出血性発作
等］、腎疾患［例えば糖尿病性腎症、虚血性急性腎不全
等］、動脈硬化症、ショック［例えば出血誘発性ショッ
ク、エンドトキシンショック等］等の予防および／また
は治療のために使用することができ、また臓器移植、開
心術等における虚血再灌流損傷、心筋保護、臓器保護の
ための薬としても使用することもできる。

【００７９】さらに、新規なグアニジン誘導体（Ｉ）お
よびその医薬上許容される塩は、高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症、高脂血症および高リポタン
パク血症（例えば、家族性高コレステロール血症、家族
性タイプIII の高リポタンパク血症および家族性の高脂
血症と動脈硬化症との合併症（例えば粥状硬化症）のよ
うな家族性の高リポタンパク血症）、およびそれらの合
併状態（例えば肥満症、糖尿病、狭心症、心筋梗塞、脳
血管閉塞、動脈瘤、末梢血管疾患、反復性膵炎、キサン
トーマ等）の治療または予防に使用することができる。

【００８０】本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）およびそ
の医薬上許容される塩の有用性を示すために、グアニジ
ン誘導体（Ｉ）の代表的な化合物の薬理試験データを以
下に示す。

【００８１】[1] 試験化合物 (a) ［（Ｅ）−３−（２，５−ジクロロチオフェン−３
−イル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・塩酸
塩 (b) ［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２
−メチルアクリロイル］グアニジン・塩酸塩

【００８２】[2] 細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する阻
害作用 (i) 試験方法Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１７３，７７７頁（１９８９）
に記載の方法に類似した方法に従って行われた。

【００８３】細胞調製：体重２５０〜３００ｇのＳＤ系
雄性ラットを頭を殴打して屠殺した。その胸腺を取り出
し、氷冷したＮａＣｌ媒体（１４０ｍＭ塩化ナトリウ
ム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍ
Ｍ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび２０ｍ
ＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−
エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．３）に入
れ、小さいフラグメントにカットし、ガラスホモジナイ
ザーに移した。細胞を緩やかなストロークで分離し、得
られた懸濁液を６層の外科用ガーゼを通して濾過し、濾
液を４℃で１０００ｇで５分間遠心分離した。ペレット
を室温で、ＲＰＭＩ１６４０培地（ｐＨ７．３）中で再
び懸濁し、最終細胞濃度（１×１０⁷cell/ml ）を調整
した。

【００８４】アッセイ：この方法は、プロピオン酸ナト
リウムで培養された細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性
化を行う膨張を検出する。プロピオン酸は迅速に膜に浸
透する。細胞内の分離は、細胞質の酸性化、続いて細胞
外Ｎａ⁺を細胞質Ｈ⁺と交換するＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の
活性化を引き起こす。浸透して与えられた水の取り込み
が細胞膨張として現れた。細胞の寸法を見ることおよび
数を数えることは、コウルターカウンター−チャネライ
ザー（Coulter Counter-Channelyzer ）（ＡＴ−ＩＩ）
を用いて電気的に行われた。０．１ｍｌの胸腺細胞溶液
を、ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物（ジメ
チルスルホキシド最終濃度は０．１％）を含む、２０ｍ
ｌのプロピオン酸ナトリウム媒体（１４０ｍＭプロピオ
ン酸ナトリウム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カル
シウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコース
および２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン
−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ
６．８）に懸濁した。４分間、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体によ
り誘発された細胞体積の増加が直線に維持され、胸腺細
胞の添加後、各時間で膨張の経時変化が観察された。膨
張の割合（Δ体積／分）は３〜５つの濃度の試験化合物
を用いて測定した。試験化合物の見かけのＫｉ値はライ
ンウェーバー−ブルクプロット（Line weaver-Burk plo
t ）を用いて計算した。

【００８５】[3] 試験結果

【００８６】

【表１】

【００８７】目的化合物（Ｉ）またはその医薬上許容し
うる塩は、通常、ヒトを含む哺乳動物に、経口投与形態
（例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、散
剤、トローチ、シロップ、エアゾール、吸入剤、懸濁
剤、エマルジョン等）、注射投与形態、座薬、軟膏等の
慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。

【００８８】本発明の医薬組成物は、医薬目的で慣用
の、賦形剤（例えばシュクロース、スターチ、マンニッ
ト、ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロー
ス、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等）、
結合剤（例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼ
ラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シュ
クロース、スターチ等）、崩壊剤（例えばスターチ、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グリ
コールスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン
酸カルシウム、クエン酸カルシウム等）、滑沢剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等）、着香剤（例えばクエン酸、メントール、
グリシン、オレンジパウダー等）、保存剤（例えば安息
香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等）、安定剤（例えばクエン酸、
クエン酸ナトリウム、酢酸等）、懸濁化剤（例えばメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸ア
ルミニウム等）、分散剤、水性希釈剤（例えば水等）、
基材ワックス（例えばカカオバター、ポリエチレングリ
コール、白色ワセリン等）等の、種々の有機または無機
の担体材料を含有してもよい。

【００８９】通常、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／
ｋｇの有効成分の単位投与量を、一日１〜４回投与す
る。しかし、上記投与量は、患者の年齢、体重および症
状、または投与方法により増加または減少させてもよ
い。

【００９０】本発明の目的化合物（Ｉ）の好適な態様は
以下の通りである：Ｒ¹は低級アルキル、低級アルコキ
シ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキ
シ（より好ましくはトリハロ（低級）アルコキシ）、塩
素原子、保護されてもよいヒドロキシ（低級）アルキル
（より好ましくはヒドロキシ（低級）アルキル）、アシ
ル（より好ましくは低級アルキルスルホニルまたはジ
（低級アルキル）アミノ（低級）アルキルカルバモイ
ル）、シアノ、アシル（低級）アルケニル（より好まし
くはジアミノ（低級）アルキリデンカルバモイル（低
級）アルケニル）、ジ（低級アルキル）アミノ（低級）
アルコキシ、アミノおよびニトロからなる群より選ばれ
る１〜３個の置換基をそれぞれ有するフェニル、チエニ
ル、ピリジルまたはフリル；もしくはハロゲンおよび低
級アルキルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基を
それぞれ有してもよい、１〜４個の窒素原子を含有する
不飽和縮合複素環基または１〜２個の硫黄原子を含有す
る不飽和縮合複素環基であり、Ｙは−ＣＨ₂−、または
式

【００９１】

【化２２】

【００９２】（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原
子、低級アルキルまたは低級アルカノイルアミノを示す
か、あるいはＲ²およびＲ³が一緒に結合して１個の酸
素原子を介してもよい低級アルキレンを形成し、Ｒ⁴お
よびＲ⁵はそれぞれ水素原子または低級アルキルを示
す。）で示される基である。

【００９３】本発明の目的化合物（Ｉ）のより好適な態
様は以下の通りである：Ｒ¹は低級アルキル、低級アル
コキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
コキシ（より好ましくはトリハロ（低級）アルコキ
シ）、塩素原子、保護されてもよいヒドロキシ（低級）
アルキル（より好ましくはヒドロキシ（低級）アルキ
ル）、アシル（より好ましくは低級アルキルスルホニル
またはジ（低級アルキル）アミノ（低級）アルキルカル
バモイル）、シアノ、ジアミノ（低級）アルキリデンカ
ルバモイル（低級）アルケニル、ジ（低級アルキル）ア
ミノ（低級）アルコキシ、アミノおよびニトロからなる
群より選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル；１
〜３個（より好ましくは１または２個）のハロゲンを有
するチエニル；もしくはハロゲンおよび低級アルキルか
らなる群より選ばれる１〜３個（より好ましくは１また
は２個）の置換基をそれぞれ有してもよい、ベンゾチエ
ニルまたはインドリルであり、Ｙは−ＣＨ₂−、または
式

【００９４】

【化２３】

【００９５】（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原
子、低級アルキルまたは低級アルカノイルアミノを示す
か、あるいはＲ²およびＲ³が一緒に結合して１個の酸
素原子を介してもよい低級アルキレンを形成し、Ｒ⁴お
よびＲ⁵はそれぞれ水素原子または低級アルキルを示
す。）で示される基である。

【００９６】本発明の目的化合物（Ｉ）の最も好適な態
様は以下の通りである：Ｒ¹が、モノ（またはジ）クロ
ロフェニル、シアノフェニル、トリハロ（低級）アルコ
キシフェニル、塩素原子およびヒドロキシ（低級）アル
キルを有するフェニル、塩素原子および低級アルコキシ
を有するフェニル、低級アルキルおよび低級アルキルス
ルホニルを有するフェニル、塩素原子およびジアミノ
（低級）アルキリデンカルバモイル（低級）アルケニル
を有するフェニル、塩素原子およびジ（低級アルキル）
アミノ（低級）アルキルカルバモイルを有するフェニ
ル、２つの塩素原子および低級アルコキシを有するフェ
ニル、２つの塩素原子およびジ（低級アルキル）アミノ
（低級）アルコキシを有するフェニル、ジクロロチエニ
ル、ベンゾチエニル、ハロゲンを有するベンゾチエニ
ル、インドリル、低級アルキルを有するインドリル、ハ
ロゲンおよび低級アルキルを有するインドリル、低級ア
ルキルを有するフェニル、低級アルコキシを有するフェ
ニル、低級アルキルスルホニルを有するフェニル、ニト
ロフェニル、アミノフェニル、低級アルキルを有するピ
リジル、イミダゾピリジル、テトラヒドロイミダゾピリ
ジル、ベンゾフラニルまたはジヒドロベンゾフラニルで
あり、Ｙが

【００９７】

【化２４】

【００９８】（式中、Ｒ³は水素原子、低級アルキルま
たは低級アルカノイルアミノを示し、Ｒ¹²およびＲ¹³は
それぞれ低級アルキルである）からなる群より選ばれる
基である。

【００９９】

【実施例】以下の原料調製例および実施例は本発明を実
例によってより詳細に説明するために示されるものであ
る。

【０１００】原料調製例１水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物、０．５１ｇ）
を、窒素ガス下室温で、乾燥テトラヒドロフラン（４０
ｍｌ）中のジエチル１−エトキシカルボニルエチルホ
スホネート（２．７ｍｌ）に加え、混合物を同温度で１
０分間攪拌した。混合物に、３，５−ジクロロ−４−メ
トキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）溶液を３〜８℃で３分間かけて滴
下し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水
に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出層に
水を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを２に調整した。分離した有
機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で溶媒留去した。残さをｎ−ヘキサンとトルエンの混合
溶媒（４：１〜１：１）で溶出させるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。溶出した、所望の
物質を含有するフラクションを集め、真空下で溶媒留去
して、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−
メトキシフェニル）−２−メチルアクリレート（２．３
１ｇ）を得た。 mp : 45-46℃ IR (Nujol) : 1710 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.04(1
H, s), 3.86(3H, s),4.21(2H, q, J=7.1Hz), 7.51(1H,
s), 7.60(2H, s)

【０１０１】原料調製例２原料調製例１に類似の方法に従って、以下の化合物を得
た。 (1) エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−２−ブテネート IR (Film) : 1717, 1629 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2.48(3
H, d, J=1.2Hz), 4.16(2H, q, J=7.1Hz),6.24(1H, d, J
=1.2Hz), 7.64(3H, s) (+) APCI MASS : 259 [M + H] ⁺

【０１０２】(2) エチル（Ｅ）−２−メチル−３−
（３−トリフルオロメトキシフェニル）アクリレート IR (Film) : 1710 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(3
H, s), 4.22(2H, q, J=7.1Hz),7.38(1H, d, J=8.0Hz),
7.43-7.60(3H, m), 7.63(1H, s) (+) APCI MASS : 275 [M + H] ⁺

【０１０３】(3) エチル（Ｅ）−３−（３−フルオロ
フェニル）−２−メチルアクリレートIR (Film) : 1705
cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(3
H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz),7.15-7.35(3H, m), 7.42
-7.55(1H, m), 7.59(1H, s) (+) APCI MASS : 239 [M + H] ⁺

【０１０４】(4) エチル（Ｅ）−３−（３−クロロフ
ェニル）−２−メチルアクリレートIR (Film) : 1708
cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.04(3
H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz),7.38-7.48(3H, m), 7.52
(1H, s), 7.58(1H, s)

【０１０５】(5) エチル（Ｅ）−３−（３−シアノフ
ェニル）−２−メチルアクリレートIR (Nujol) : 2230,
1705 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(1
H, s), 4.22(2H, q, J=7.1Hz),7.60-7.69(1H, m), 7.61
(1H, s), 7.78-7.87(2H, m), 7.93(1H, s) (+) APCI MASS : 216 [M + H] ⁺

【０１０６】(6) エチル（Ｅ）−３−（２，５−ジク
ロロフェニル）−２−メチルアクリレート mp : 54-55℃ IR (Nujol) : 1718 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.92(3
H, d, J=1.4Hz), 4.23(2H, q, J=7.1Hz),7.44-7.63(4H,
m)

【０１０７】(7) エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジク
ロロフェニル）−２−メチルアクリレート IR (Film) : 1708 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.03(3
H, s), 4.11(2H, q, J=7.1Hz),7.51-7.55(3H, m), 7.60
-7.64(1H, m)

【０１０８】(8) エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジク
ロロフェニル）−２−エチルアクリレート IR (Film) : 1718 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.07(3H, t, J=7.4Hz), 1.28(3
H, t, J=7.1Hz), 2.41(2H, q, J=7.4Hz),4.23(2H, q, J
=7.1Hz), 7.42-7.47(2H, m), 7.48-7.53(1H, m),7.60-
7.65(1H, m) (+) APCI MASS : 273 [M + H] ⁺

【０１０９】(9) エチル（Ｅ）−３−［３−クロロ−
５−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−プロペニ
ル］フェニル］−２−メチルアクリレート IR (Film) : 1717, 1702, 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(6H, t, J=7.0Hz), 2.06(6
H, s), 4.22(4H, q, J=7.0Hz),7.49(1H, s), 7.53(2H,
s), 7.60(2H, s)

【０１１０】(10)エチル（Ｅ）−３−（３−クロロ−
５−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチルアクリレ
ート IR (Film) : 3380, 1702 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(3
H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz),4.54(2H, d, J=5.7Hz),
5.40(1H, t, J=5.7Hz), 7.33-7.47(3H, m),7.57(1H, s) (+) APCI MASS : 255 [M + H] ⁺

【０１１１】(11)エチル（Ｅ）−３−（３−クロロ−
５−メトキシフェニル）−２−メチルアクリレート IR (Film) : 1704 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.04(3
H, s), 3.80(3H, s),4.21(2H, q, J=7.1Hz), 6.96-6.71
(1H, m), 7.01-7.05(1H, m),7.06-7.10(1H, m), 7.53(1
H, s) (+) APCI MASS : 255 [M + H] ⁺

【０１１２】(12)エチル（Ｅ）−３−［３−クロロ−
５−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フ
ェニル］−２−メチルアクリレート mp : 77-78℃ IR (Nujol) : 3300, 1708, 1628 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(3
H, s), 2.18(6H, s),2.40(2H, t, J=6.8Hz), 3.30-3.42
(2H, m), 4.22(2H, q, J=7.1Hz),7.61(1H, s), 7.68(1
H, s), 7.84-7.88(2H, m), 8.55(1H, t, J=5.5Hz)

【０１１３】(13)エチル（Ｅ）−３−（４−イソプロ
ピル−３−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルア
クリレート IR (Film) : 1702, 1305, 1142 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.28(6
H, d, J=6.7Hz), 2.07(3H, s),3.28(3H, s), 3.74-3.90
(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 7.63(1H, s),7.73(1
H, d, J=8.2Hz), 7.80(1H, dd, J=1.7, 8.2Hz),7.96(1
H, d, J=1.7Hz) (+) APCI MASS : 311 [M + H] ⁺

【０１１４】(14)エチル（Ｅ）−２−メチル−３−
（３−ピリジル）アクリレート IR (Film) : 1705 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.06(3
H, s), 4.23(2H, q, J=7.1Hz),7.47(1H, dd, J=4.8, 7.
9Hz), 7.61(1H, s), 7.86-7.95(1H, m),8.55(1H, dd, J
=1.6, 4.8Hz), 8.65-8.69(1H, m) (+) APCI MASS : 192 [M + H] ⁺

【０１１５】(15)エチル（Ｅ）−３−（２，５−ジク
ロロチオフェン−３−イル）−２−メチルアクリレート IR (Film) : 1706 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.02(3
H, d, J=1.4Hz), 4.21(2H, q, J=7.1Hz),7.36(1H, d, J
=1.4Hz), 7.40(1H, s) (+) APCI MASS : 265 [M + H] ⁺

【０１１６】(16)エチル（Ｅ）−３−（２，５−ジク
ロロチオフェン−３−イル）−２−ブテネート IR (Film) : 1715, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.40(3
H, d, J=1.4Hz), 4.15(2H, q, J=7.1Hz),6.06(1H, d, J
=1.4Hz), 7.33(1H, s)

【０１１７】(17)エチル（Ｅ）−３−（３−クロロフ
ェニル）−２−エチルアクリレート IR (Nujol) : 1717-1700 (br) cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.09(3H, t, J=7.4Hz), 1.28(3
H, t, J=7.1Hz), 2.44(2H, q, J=7.4Hz),4.22(2H, q, J
=7.1Hz), 7.34-7.50(4H, m), 7.54(1H, s) (+) APCI MASS : 239 [M + H] ⁺

【０１１８】原料調製例３三臭化ボロン（ジクロロメタン１０７．９ｍｌの１Ｍ溶
液）を、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４
−メトキシフェニル）−２−メチルアクリレート（１
３．０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に−５０
〜−４０℃で２０分間かけて滴下し、その後、混合物を
室温で２０時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２
０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。分離した
水層を６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、この混合物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出された有機層を塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去した。残さを
ｎ−ヘキサンおよびイソプロピルエーテルの混合溶液中
で粉砕して、（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−メチルアクリル酸（６．８７
ｇ）を得た。 mp : 223-225℃ IR (Nujol) : 3440, 1682 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.01(3H, s), 7.45(1H, s), 7.
49(2H, s), 10.49(1H, br s),12.51(1H, br s)

【０１１９】原料調製例４エタノール（７０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３，５−ジ
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリ
ル酸（６．７ｇ）と濃硫酸（５ｍｌ）の混合物を５時間
加熱還流し、その後、エタノールを濃縮により留去し
た。残差に、酢酸エチルと水の混合物を加え、この混合
物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ７に調整した。分
離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下溶媒留去した。残さをｎ−ヘキサンおよび酢
酸エチルの混合溶液中で粉砕して、エチル（Ｅ）−３−
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−
メチルアクリレート（５．７２ｇ）を得た。 mp : 81-83℃ IR (Nujol) : 3280, 1690 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.04(3
H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz),7.47(1H, s), 7.51(2H,
s) (+) APCI MASS : 275 [M + H] ⁺

【０１２０】原料調製例５原料調製例４に類似の方法に従って、以下の化合物を得
た。メチル（Ｅ）−３−（２，５−ジクロロチオフェン−
３−イル）アクリレート mp : 67-68℃ IR (Nujol) : 1727, 1710 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.74(3H, s), 6.64(1H, d, J=1
5.9Hz), 7.44(1H, d, J=15.9Hz),7.73(1H, s) (+) APCI MASS : 237 [M + H] ⁺

【０１２１】原料調製例６３−（ジメチルアミノ）プロパノール（１．０ｍｌ）
を、氷冷下、窒素ガス下で、乾燥テトラヒドロフラン
（１５ｍｌ）中の、エチル（Ｅ）−３−（３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリレ
ート（１．５ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１
ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１．３ｍ
ｌ）混合物に加え、混合物を５時間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチルと水の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ１
に調整した。分離した水層を２０％炭酸カリウム水溶液
でｐＨ１０に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出し
た。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下溶媒留去した。残さをエタノールおよ
びわずかに過剰の４Ｎ−塩化水素−酢酸エチルに溶解
し、溶媒を濃縮により留去した。残さをエーテル中で粉
砕して、エチル（Ｅ）−３−［３，５−ジクロロ−４
−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−
２−メチルアクリレート・塩酸塩（１．６０ｇ）を得
た。 mp : 162-165℃ IR (Nujol) : 3320, 2600, 1690 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.04(3
H, s), 2.16-2.33(2H, m), 2.79(6H, s),3.25-3.40(2H,
m), 4.09(2H, t, J=6.0Hz), 4.21(2H, q, J=7.1Hz),7.
51(1H, s), 7.63(2H, s), 11.01(1H, s) (+) APCI MASS : 360 [M + H] ⁺

【０１２２】原料調製例７乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の、３，５−ジ
クロロ−１−メトキシベンゼン（１０．０ｇ）、マグネ
シウム（１．４ｇ）およびヨウ化メチル（０．０４ｇ）
の混合物を窒素ガス下、２４時間加熱還流した。氷冷し
た混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０
ｍｌ）を１０分間かけて滴下し、この混合物を室温で１
時間攪拌した。反応混合物を３Ｎ−塩酸（５６．５ｍ
ｌ）に注いだ。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去した。残さをｎ−
ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１９：１）で溶出さ
せるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。溶出した、所望の物質を含有するフラクションを集
め、真空下で溶媒留去して、３−クロロ−５−メトキシ
ベンズアルデヒド（４．５６ｇ）を油状物として得た。 IR (Film) : 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.86(3H, s), 7.36-7.40(1H,
m), 7.41-7.44(1H, m), 7.51-7.55(1H, m),9.95(1H, s)

【０１２３】原料調製例８クロロギ酸イソブチル（２．８ｍｌ）を、−３０〜−２
０℃で窒素ガス下で１分間かけて、乾燥テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）中の、３−クロロ−５−メトキシカル
ボニル安息香酸（３．８ｇ）およびトリエチルアミン
（３．０ｍｌ）の混合物に滴下し、混合物を同温度で１
時間攪拌した。単離した沈殿物を濾過により除去した。
濾液を、氷冷下１５分間かけて、テトラヒドロフラン
（３２ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合溶液中の水素化ホウ
素ナトリウム（２．０ｇ）に滴下し、混合物を２時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に注ぎ、
６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。分離した有機層を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去し
て、メチル３−クロロ−５−ヒドロキシメチルベンゾ
エート（３．４ｇ）を油状物として得た。 IR (Film) : 3380, 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.87(3H, s), 4.58(2H, d, J=
5.6Hz), 5.48(1H, t, J=5.6Hz),7.63-7.67(1H, m), 7.7
6-7.80(1H, m), 7.86-7.90(1H, m)

【０１２４】原料調製例９メチル３−クロロ−５−ヒドロキシメチルベンゾエー
ト（３．２ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
（３．２ｍｌ）の混合物を、テトラヒドロフランと水の
混合溶媒に溶解した後、９０〜１００℃で７時間攪拌し
た。混合物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下溶媒留去して、３−クロロ−５−［（２−ジ
メチルアミノエチル）カルバモイル］ベンジルアルコー
ル（３．３５ｇ）を油状物として得た。 IR (Film) : 3290, 1638 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.17(6H, s), 2.39(2H, t, J=
6.8Hz), 3.27-3.41(2H, m),4.55(2H, d, J=5.3Hz), 5.4
2(1H, t, J=5.3Hz), 7.49-7.53(1H, m),7.72-7.77(2H,
m), 8.49(1H, t, J=5.5Hz) (+) APCI MASS : 257 [M + H] ⁺

【０１２５】原料調製例１０クロロホルム（３２ｍｌ）中の、３−クロロ−５−
［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンジ
ルアルコール（３．２ｇ）と二酸化マンガン（１６．０
ｇ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。二酸化マンガ
ンを濾過により除去した後、濾液を溶媒留去した。残さ
をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（４：１）で溶
出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製した。溶出した、所望の物質を含有するフラクション
を集め、真空下で溶媒留去して、３−クロロ−５−
［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンズ
アルデヒド（２．４４ｇ）を油状物として得た。 IR (Nujol) : 3300, 1704, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.19(6H, s), 2.43(2H, t, J=
6.7Hz), 3.33-3.45(2H, m),8.07-8.12(1H, m), 8.16-8.
20(1H, m), 8.30-8.35(1H, m),8.74(1H, t, J=5.4Hz),
10.05(1H, s) (+) APCI MASS : 255 [M + H] ⁺

【０１２６】原料調製例１１原料調製例１０に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンズアルデ
ヒド IR (Film) : 1700, 1600, 1300, 1140 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.36(6H, d, J=6.7Hz), 3.32(3
H, s), 3.75-3.94(1H, m),7.93(1H, d, J=8.1Hz), 8.19
(1H, dd, J=1.7, 8.1Hz),8.41(1H, d, J= 1.7Hz), 10.0
7(1H, s)

【０１２７】原料調製例１２メタノール（３．０ｍｌ）を、４０〜５５℃で１０分間
かけて、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の、メチル
４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾエー
ト（３．０ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ）
の混合物に滴下し、その後この混合物を２時間加熱還流
した。反応混合物を酢酸エチルと水の混合溶液に注ぎ、
６Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整した。分離した有機層を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去
して、４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジ
ルアルコール（２．６３ｇ）を油状物として得た。 IR (Film) : 3440, 1295, 1143 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.26(6H, d, J=6.8Hz), 3.21(3
H, s), 3.70-3.89(1H, m),4.54(2H, d, J=4.0Hz), 5.36
(1H, t, J=4.0Hz), 7.56-7.66(2H, m),7.87(1H, s)

【０１２８】原料調製例１３ピリジン（１７ｍｌ）およびピペリジン（０．２ｍｌ）
中の、２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボアルデ
ヒド（１．７ｇ）とマロン酸（２．０ｇ）の混合物を９
０〜１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注
ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。単離した沈殿物を濾
過により集め、水で洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−３−
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）アクリル酸
（１．６５ｇ）を得た。 mp : 189-191℃ IR (Nujol) : 1673, 1627 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：6.52(1H, d, J=15.9Hz), 7.39
(1H, d, J=15.9Hz), 7.70(1H, s)

【０１２９】実施例１グアニジン塩酸塩（１．７ｇ）のＮ，Ｎ，−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド
（３．１ｍｌ、メタノール中２８％）を加えた。室温で
５分間攪拌した後、この混合物に、エチル（Ｅ）−３
−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−
メチルアクリレート（１．０ｇ）を加え、混合物を同温
度で５時間攪拌した。攪拌しながら反応混合物を水に注
いだ。単離した沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥
した。沈殿物をエタノールに溶解し、僅かに過剰の４Ｎ
塩化水素−酢酸エチルから結晶化した。結晶を濾過によ
り集め、エタノールから再結晶し、［（Ｅ）−３−
（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−メ
チルアクリロイル］グアニジン・塩酸塩（０．４７ｇ）
を得た。 mp : 231-232℃ IR (Nujol) : 3370, 3240, 3120, 1709, 1683, 1619 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.08(3H, s), 3.87(3H, s), 7.
63(2H, s), 7.72(1H, s), 8.50(2H, s),8.67(2H, s), 1
1.93(1H, s) (+) APCI MASS : 302 [M + H] ⁺

【０１３０】実施例２実施例１に類似の方法に従って、以下の化合物を得た。 (1) ［（Ｅ）−３−［３，５−ジクロロ−４−（３−ジ
メチルアミノプロピルオキシ）フェニル］−２−メチル
アクリロイル］グアニジン・２塩酸塩 mp : 212-214℃ IR (Nujol) : 3330, 2680, 1693, 1609 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.08(3H, s), 2.15-2.33(2H,
m), 2.80(6H, m), 3.27-3.50(2H, m),4.11(2H, t, J=5.
8Hz), 7.64(2H, s), 7.80(1H, s), 8.66(2H, s),8.78(2
H, s), 10.86(1H, s), 12.17(1H, s) (+) APCI MASS : 373 [M + H] ⁺

【０１３１】(2) ［（Ｅ）−３−（２−クロロフェニ
ル）アクリロイル］グアニジン・塩酸塩 mp : 251-253℃ IR (Nujol) : 3330, 1688, 1602 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：6.85(1H, d, J=15.8Hz), 7.44-
7.63(3H, m),7.81(1H, dd, J=2.9, 7.3Hz), 8.05(1H,
d, J=15.8Hz), 8.48(4H, s),12.47(1H, s) (+) APCI MASS : 224 [M + H] ⁺

【０１３２】(3) ［（Ｅ）−３−（３−クロロフェニ
ル）アクリロイル］グアニジン・塩酸塩mp : 228-230℃ IR (Nujol) : 3330, 1713, 1685, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：6.83(1H, d, J=16.0Hz), 7.46-
7.61(2H, m), 7.63-7.69(1H, m),7.76-7.79(1H, m), 7.
85(1H, d, J=16.0Hz), 8.47(4H, s),12.34(1H, s) (+) APCI MASS : 224 [M + H] ⁺

【０１３３】(4) ［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフ
ェニル）アクリロイル］グアニジン・塩酸塩 mp : 266-267℃ IR (Nujol) : 3370, 3170, 1717, 1702, 1638, 1605 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：6.88(1H, d, J=15.9Hz), 7.70-
7.80(3H, m), 7.82(1H, d, J=15.9Hz),8.46(4H, s), 1
2.32(1H, s)

【０１３４】(5) ［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−２−ブテノイル］グアニジン・塩酸塩 mp : 168-170℃ IR (Nujol) : 3320, 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.53(3H, s), 6.41(1H, s), 7.
63(2H, s), 7.72(1H, s), 8.33(4H, s),12.10(1H, s)

【０１３５】(6) ［（Ｅ）−２−メチル−３−（３−ト
リフルオロメトキシフェニル）アクリロイル］グアニジ
ン・メタンスルホン酸塩 mp : 134-135℃ IR (Nujol) : 3350, 3130, 1702, 1600, 1170, 1050 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.09(3H, s), 2.42(3H, s), 7.
40-7.69(5H, m), 8.37(2H, s),8.42(2H, s), 11.07(1H,
s) (+) APCI MASS : 288 [M + H] ⁺

【０１３６】(7) ［（Ｅ）−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・メタンス
ルホン酸塩 mp : 157-158℃ IR (Nujol) : 3350, 3125, 1700, 1175, 1050 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.08(3H, s), 2.46(3H, s), 7.
44-7.51(4H, m), 7.56(1H, s),8.45(4H, s), 11.09(1H,
s) (+) APCI MASS : 238 [M + H] ⁺

【０１３７】(8) ［（Ｅ）−３−（３−シアノフェニ
ル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・メタンス
ルホン酸塩 mp : 161-163℃ IR (Nujol) : 3330, 3120, 2230, 1700, 1170, 1050 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.09(3H, s), 2.40(3H, s), 7.
50(1H, s), 7.69(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz),7.80-7.92(2
H, m), 7.96(1H, s), 8.37(4H, s), 11.05(1H, s) (+) APCI MASS : 229 [M + H] ⁺

【０１３８】(9) ［（Ｅ）−３−（２，５−ジクロロフ
ェニル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・塩酸
塩 mp : 181-182℃ IR (Nujol) : 3330, 1700, 1683, 1617 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, s), 7.48-7.56(2H,
m), 7.59-7.66(1H, m), 7.69(1H, s),8.59(2H, s), 8.7
4(2H, s), 11.86(1H, s) (+) APCI MASS : 272 [M + H] ⁺

【０１３９】(10)［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・塩酸
塩 mp : 209-210℃ IR (Nujol) : 3350, 3100-3220 (br), 1703, 1625 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.07(3H, s), 7.53-7.56(2H,
m), 7.65-7.69(1H, m), 7.75(1H, s),8.52(2H, s), 8.6
7(2H, s), 11.99(1H, s) (+) APCI MASS : 272 [M + H] ⁺

【０１４０】(11)［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−２−エチルアクリロイル］グアニジン・塩酸
塩 mp : 164-165℃ IR (Nujol) : 3360, 3220, 1707 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.06(3H, t, J=7.3Hz), 2.49(2
H, q, J=7.3Hz), 7.45-7.49(2H, m),7.65-7.69(2H, m),
8.54(2H, s), 8.64(2H, s), 12.10(1H, s)

【０１４１】(12)［（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−
（（Ｅ）−２−ジアミノメチレンカルバモイル−１−プ
ロペニル）フェニル］−２−メチルアクリロイル］グア
ニジン・２塩酸塩 mp : 108-110℃ IR (Nujol) : 3340, 3100, 1700-1687 (br), 1638 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.11(6H, s), 7.56-7.65(3H,
m), 7.84(2H, s), 8.55(4H, s),8.69(4H, s), 11.99(2
H, s) (+) APCI MASS : 363 [M + H] ⁺

【０１４２】(13)［（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルフェニル）−２−メチルアクリロイル］
グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 163-164℃ IR (Nujol) : 3340, 3140, 1700, 1175, 1050 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.08(3H, s), 2.40(3H, s), 4.
55(2H, s), 7.41(3H, s), 7.45(1H, s),8.37(4H, s), 1
1.01(1H, s) (+) APCI MASS : 268 [M + H] ⁺

【０１４３】(14)［（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−メ
トキシフェニル）−２−メチルアクリロイル］グアニジ
ン・メタンスルホン酸塩 mp : 214-215℃ IR (Nujol) : 3360, 3310, 3130, 1700, 1170, 1048 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.08(3H, s), 2.44(3H, s), 3.
82(3H, s), 7.01-7.05(1H, m),7.07-7.11(1H, m), 7.11
-7.15(1H, m), 7.44(1H, s), 8.36(2H, s),8.45(2H,
s), 11.07(1H, s) (+) APCI MASS : 268 [M + H] ⁺

【０１４４】(15)［（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−
［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フェニ
ル］−２−メチルアクリロイル］グアニジン・２塩酸塩 mp : 227-229℃ IR (Nujol) : 3350, 3230, 1700, 1654, 1608 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.11(3H, s), 2.83(6H, s), 3.
27-3.36(2H, m), 3.63-3.70(2H, m),7.72(1H, s), 7.85
(1H, s), 7.97(1H, s), 8.05(1H, s), 8.62(2H, s),8.7
6(2H, s), 9.14(1H, t, J=5.4Hz), 10.43(1H, s), 12.1
2(1H, s) (+) APCI MASS : 352 [M + H] ⁺

【０１４５】(16)［（Ｅ）−３−（４−イソプロピル−
３−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルアクリロ
イル］グアニジン・塩酸塩 mp : 195-197℃ IR (Nujol) : 3330, 3230-3130, 1703, 1295, 1145 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(6H, d, J=6.8Hz), 2.11(3
H, s), 3.29(3H, s), 3.74-3.90(1H, m),7.74-7.87(3H,
m), 8.01(1H, s), 8.52(2H, s), 8.65(2H, s)

【０１４６】(17)［（Ｅ）−３−（２，５−ジクロロチ
オフェン−３−イル）アクリロイル］グアニジン・塩酸
塩 mp : 253-255℃ IR (Nujol) : 3340, 1688, 1597 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：6.69(1H, d, J=15.8Hz), 7.55
(1H, s), 7.63(1H, d, J=15.8Hz),8.49(4H, s), 12.30
(1H, s)

【０１４７】(18)［（Ｅ）−３−（２，５−ジクロロチ
オフェン−３−イル）−２−メチルアクリロイル］グア
ニジン・塩酸塩 mp : 111-112℃ IR (Nujol) : 3310, 3100, 1688 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.08(3H, s), 7.35(1H, s), 7.
44(1H, s), 8.41(4H, s), 11.41(1H, s) (+) APCI MASS : 278 [M + H] ⁺

【０１４８】(19)［（Ｅ）−３−（２，５−ジクロロチ
オフェン−３−イル）−３−メチルアクリロイル］グア
ニジン・塩酸塩 mp : 192-194℃ IR (Nujol) : 3340, 1718-1700 (br), 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.47(3H, s), 6.31(1H, s), 7.
34(1H, s), 8.40(4H, s), 12.38(1H, s)

【０１４９】(20)［（Ｅ）−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−エチルアクリロイル］グアニジン・メタンス
ルホン酸塩 mp : 153-155℃ IR (Nujol) : 3350, 3140, 1698, 1165, 1050 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.07(3H, t, J=7.4Hz), 2.40(3
H, s), 2.49(2H, q, J=7.4Hz),7.38-7.54(5H, m), 8.36
(4H, s), 11.14(1H, s)

【０１５０】原料調整例１４メチル４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．７
５ｇ）を加えた。その後、混合物にメタノール（１．５
ｍｌ）を滴下した。１時間室温で攪拌した後、反応混合
物を希塩酸に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下溶媒留去して、４−クロロ−２−ヒドロキシ
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．２８ｇ）を得た。 mp : 62-64℃ IR (Nujol) : 3230, 1410 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：4.80(2H, d, J=5.8Hz), 5.76(1
H, t, J=5.8Hz),7.31(1H, dd, J=7.8, 7.7Hz), 7.34(1
H, s), 7.44(1H, d, J=7.7Hz),7.92(1H, d, J=7.8Hz)

【０１５１】原料調整例１５原料調整例１４に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−２
−プロペン−１−オール IR (Film) : 3300, 1590, 1560, 885 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.79(3H, s), 3.97(2H, d, J=
5.7Hz), 5.02(1H, t, J=5.7Hz),6.45(1H, s), 7.22-7.4
2(4H, m)

【０１５２】原料調整例１６酢酸エチル（１２ｍｌ）中の、４−クロロ−２−ヒドロ
キシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．２１ｇ）と酸
化マンガン（ＩＶ）（３．０ｇ）の混合物を３時間加熱
還流した。酸化マンガンを濾過で除き、酢酸エチルで洗
浄した。濾液を減圧下濃縮して、４−クロロ−２−ホル
ミルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０７ｇ）を得た。 mp : 92-96℃ IR (Nujol) : 1670, 1130 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：7.54-7.64(2H, m), 8.06-8.14
(1H, m), 8.48(1H, s), 10.20(1H, s) (+) APCI MASS : 197 [M + H] ⁺, 199 [M + H] ⁺

【０１５３】原料調整例１７４−クロロ−１−メチルインドール（１．０ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ブチルリチウムヘ
キサン溶液（１．６０Ｍ、４．５３ｍｌ）を０℃で滴下
した。０℃で１．５時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５１ｍｌ）のテトラヒドロフラン
（２ｍｌ）溶液を混合物に滴下し、０℃で２時間攪拌を
続けた。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下溶媒留去して、４−クロロ−２
−ホルミル−１−メチルインドール（１．１５ｇ）を得
た。 mp : 103-107℃ IR (Nujol) : 1680, 1610, 1350 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：4.06(3H, s), 7.26(1H, d, J=
7.5Hz), 7.42(1H, dd, J=8.4, 7.5Hz),7.48(1H, s), 7.
63(1H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, s) (+) APCI MASS : 194 [M + H] ⁺, 196 [M + H] ⁺

【０１５４】原料調整例１８原料調整例１７に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。２−ホルミル−１−メチルインドール mp : 73-78℃ IR (Nujol) : 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：4.04(3H, s), 7.17(1H, dd, J=
7.8, 7.8Hz), 7.38-7.47(2H, m),7.61(1H, d, J=7.8H
z), 7.78(1H, d, J=7.8Hz), 9.92(1H, s) (+) APCI MASS : 160 [M + H] ⁺

【０１５５】原料調整例１９トリエチル２−ホスホノプロピオネート（１．３６
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化
ナトリウム（０．２５ｇ）を室温でゆっくりと加えた。
１０分後、混合物を氷浴で冷却し、４−クロロ−２−ホ
ルミルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．９６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を冷却した混合物に加え
た。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル
で希釈した。この混合物を水、塩酸、塩水の順で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去した。
残さをヘキサンとトルエンの混合溶媒（２：１）で溶出
させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、エチル（Ｅ）−３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）−２−メチルアクリレート（１．
３９ｇ）を得た。 mp : 83-85℃ IR (Nujol) : 1710, 1610, 1240 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.30(3H, t, J=7.1Hz), 2.22(3
H, s), 4.23(2H, q, J=7.1Hz),7.43(1H, dd, J=7.8, 7.
7Hz), 7.52(1H, d, J=7.7Hz), 7.86(1H, s),7.94(1H,
s), 8.02(1H, d, J=7.8Hz) (+) APCI MASS : 281 [M + H] ⁺, 283 [M + H] ⁺

【０１５６】原料調整例２０原料調整例１９に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。 (1) エチル（Ｅ）−３−（４−クロロ−１−メチルイ
ンドール−２−イル）−２−メチルアクリレート mp : 60-66℃ IR (Nujol) : 1690, 1450, 1260 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.31(3H, t, J=7.1Hz), 2.21(3
H, s), 3.82(3H, s),4.25(2H, q, J=7.1Hz), 6.80(1H,
s), 7.15(1H, d, J=7.5Hz),7.22(1H, dd, J=7.8, 7.5H
z), 7.54(1H, d, J=7.8Hz), 7.71(1H, s) (+) APCI MASS : 278 [M + H] ⁺, 280 [M + H] ⁺

【０１５７】(2) エチル（Ｅ）−２−メチル−３−
（１−メチルインドール−２−イル）アクリレート mp : 62-68℃ IR (Nujol) : 1700, 1630, 1320, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.30(3H, t, J=7.1Hz), 2.19(3
H, s), 3.79(3H, s),4.24(2H, q, J=7.1Hz), 6.87(1H,
s), 7.07(1H, dd, J=7.0, 7.0Hz),7.23(1H, dd, J=7.0,
7.0Hz), 7.52(1H, d, J=7.0Hz),7.62(1H, d, J=7.0H
z), 7.75(1H, s) (+) APCI MASS : 244 [M + H] ⁺

【０１５８】(3) エチル（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル）−２−メチルアクリレート mp : 71-73℃ IR (Nujol) : 1690, 1360, 1270, 1210 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.23(3
H, s), 4.23(2H, q, J=7.1Hz),7.39-7.48(2H, m), 7.83
(1H, s), 7.89(1H, s), 7.88-7.96(1H, m),7.99-8.07(1
H, m) (+) APCI MASS : 247 [M + H] ⁺

【０１５９】原料調整例２１エチル（Ｅ）−３−（４−クロロ−１−メチルインド
ール−２−イル）−２−メチルアクリレート（０．６９
ｇ）の乾燥メタノール（１７ｍｌ）およびテトラヒドロ
フラン（７ｍｌ）溶液に、窒素下、マグネシウム屑
（０．１２ｇ）を加えた。さらに６時間攪拌を続けて、
マグネシウムを完全に溶解し、その後、反応混合物を氷
冷した３Ｎ塩酸に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下溶媒留去して、エチル３−（４−クロ
ロ−１−メチルインドール−２−イル）−２−メチルプ
ロピオネート（０．６７ｇ）を得た。 mp : 52-54℃ IR (Nujol) : 1730, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.12(3H, t, J=7.1Hz), 1.20(3
H, d, J=6.5Hz), 2.82-2.98(2H, m),3.02-3.18(1H, m),
3.71(3H, s), 4.05(2H, q, J=7.1Hz), 6.24(1H, s),7.
02-7.12(2H, m), 7.40(1H, d, J=6.8Hz) (+) APCI MASS : 280 [M + H] ⁺, 282 [M + H] ⁺

【０１６０】原料調整例２２原料調整例２１に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。エチル３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−
２−メチルプロピオネート IR (Neat) : 3400, 1730 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.10-1.23(6H, m), 2.78-2.90
(1H, m), 3.00-3.20(2H, m),4.07(2H, q, J=7.1Hz), 7.
04-7.34(3H, m), 7.74(1H, dd, J=6.7, 2.0Hz),7.89(1
H, dd, J=6.4, 2.0Hz)

【０１６１】原料調整例２３水素化ナトリウム（０．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍｌ）懸濁液に、インドール−３−酢
酸（２ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。そ
の後、ヨウ化メチル（２．９１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を混合物に滴下した。
室温で一晩攪拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。生
成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２回）、塩水
の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒
留去した。残さをトルエンで溶出させるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、メチル１−メチ
ルインドール−３−アセテート（１．６４ｇ）を油状物
として得た。 IR (Neat) : 1730, 1470, 1330 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.60(3H, s), 3.74(2H, s), 3.
74(3H, s), 7.02(1H, dd, J=7.0, 7.0Hz),7.15(1H, dd,
J=7.0, 7.0Hz), 7.23(1H, s), 7.39(1H, d, J=7.0Hz),
7.50(1H, d, J=7.0Hz) (+) APCI MASS : 204 [M + H] ⁺

【０１６２】原料調整例２４原料調整例２３に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。 (1) メチル（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ア
セテート IR (Neat) : 1730, 1430, 1260 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.63(3H, s), 3.97(2H, s), 7.
34-7.46(2H, m), 7.62(1H, s),7.73-7.81(1H, m), 7.95
-8.02(1H, m) (+) APCI MASS : 207 [M + H] ⁺

【０１６３】(2) メチル（５−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）アセテート IR (Neat) : 1730, 1430, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.65(3H, s), 4.00(2H, s), 7.
42(1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 7.73(1H, s),7.87(1H, d,
J=2.1Hz), 8.03(1H, d, J=8.6Hz) (+) APCI MASS : 241 [M + H] ⁺, 243 [M + H] ⁺

【０１６４】原料調整例２５Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）中の、メチ
ル３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−
２，５−ジヒドロフラン−４−カルボキシレート（１．
２０ｇ）、３−クロロフェニルジヒドロキシボラン
（０．８８ｇ）、トリエチルアミン（１．８２ｍｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．１５ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、１０
０℃で５時間攪拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチ
ルと水を加え、２層に分離した。有機層を水（２回）、
炭酸カリウム水溶液、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下溶媒留去した。残さをトルエンと
酢酸エチルの混合溶媒（５０：１）で溶出させるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル
４−（３−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロフラン
−３−カルボキシレート（０．７０ｇ）を油状物として
得た。 IR (Neat) : 3400 (br), 1770, 1720, 1560, 1430, 122
0 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.64(3H, s), 4.89-4.94(2H,
m), 5.01-5.07(2H ,m), 7.40-7.51(3H, m),7.63(1H, d
d, J=1.3, 1.3Hz) (+) APCI MASS : 239 [M + H] ⁺, 241 [M + H] ⁺

【０１６５】原料調整例２６原料調整例２５に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。 (1) メチル４−（３−メチルフェニル）−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−カルボキシレート IR (Neat) : 3400 (br), 1770, 1720, 1430, 1280, 124
0 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.31(3H, s), 3.63(3H, s), 4.
87-4.93(2H, m), 4.99-5.04(2H, m),7.18-7.23(1H, m),
7.27-7.32(3H, m) (+) APCI MASS : 219 [M + H] ⁺

【０１６６】(2) メチル４−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシレー
ト mp : 123-126℃ IR (Nujol) : 1730, 1560, 1280, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.65(3H, s), 4.88-4.93(2H,
m), 5.01-5.06(2H, m),7.62(2H, d, J=1.9Hz), 7.66(1
H, dd, J=1.9, 1.9Hz)

【０１６７】(3) エチル２−（３−クロロフェニル）
−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート IR (Neat) : 3350, 1710, 1590, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.06(3H, t, J=7.1Hz), 1.92(2
H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.67-2.89(4H, m),4.02(2H, q,
J=7.1Hz), 7.24-7.32(1H, m), 7.34-7.38(3H, m) (+) APCI MASS : 251 [M + H] ⁺, 253 [M + H] ⁺

【０１６８】(4) エチル２−（３−メチルフェニル）
−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート IR (Neat) : 3400, 1710 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.05(3H, t, J=7.1Hz), 1.91(2
H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.29(3H, s),2.68-2.85(4H,
m), 4.02(2H, q, J=7.1Hz), 7.06-7.14(3H, m),7.18-7.
26(1H, m) (+) APCI MASS : 231 [M + H] ⁺

【０１６９】原料調整例２７メチル４−（３−クロロフェニル）−２，５−ジヒド
ロフラン−３−カルボキシレート（０．３６ｇ）および
塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０２ｇ）をメタノール（７
ｍｌ）に溶解した。氷浴中のこの溶液に少量ずつ水素化
ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を加え、水素ガスを放
出させ、混合物は黒色に変化した。水素化ホウ素ナトリ
ウムを完全に加えた後、室温で６時間攪拌した。黒色沈
殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を
合わせ、真空下溶媒留去した。酢酸エチルと水を残さに
加え、２層に分離した。有機層を塩酸、塩水の順で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去して、
メチル４−（３−クロロフェニル）テトラヒドロフラ
ン−３−カルボキシレート（０．３１ｇ）を油状物とし
て得た。 IR (Neat) : 1730, 1600, 1480, 1430, 1200 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.21-3.38(1H, m), 3.55-3.82
(2H, m), 3.60(3H, s), 3.90-4.22(3H, m),7.22-7.40(4
H, m) (+) APCI MASS : 241 [M + H] ⁺, 243 [M + H] ⁺

【０１７０】原料調整例２８原料調整例２７に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。 (1) メチル４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ
フラン−３−カルボキシレート IR (Neat) : 3400 (br), 1730, 1610, 1430, 1200 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.28(3H, s), 3.22-3.35(1H,
m), 3.50-3.75(2H, m), 3.60(3H, s),3.90-3.99(1H,
m), 4.01-4.18(2H, m), 6.99-7.24(4H, m)

【０１７１】(2) メチル４−（３，５−ジクロロフェ
ニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート IR (Neat) : 3400 (br), 1730, 1590, 1570, 1430, 120
0 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.25-3.52(1H, m), 3.52-3.85
(2H, m), 3.61(3H, s), 3.90-4.22(3H, m),7.43(2H, d,
J=1.9Hz), 7.48(1H, dd, J=1.9, 1.9Hz)

【０１７２】原料調整例２９エチル２−（３−メチルフェニル）−１−シクロペン
テン−１−カルボキシレート（０．４８ｇ）をエタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、これを５時間接触水素化に付
した（パラジウム炭素０．１ｇを加えた）。パラジウム
炭素を濾過し、エタノールで洗浄して、濾液を真空下溶
媒留去して、エチル２−（３−メチルフェニル）シク
ロペンタン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ）を油
状物として得た。 IR (Neat) : 3400 (br), 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.76(3H, t, J=7.1Hz), 1.58-
2.03(6H, m), 2.25(3H, s)3.05-3.18(1H, m), 3.30-3.4
2(1H, m), 3.57-3.70(2H, m),6.90-7.02(3H, m), 7.13
(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz) (+) APCI MASS : 233 [M + H] ⁺

【０１７３】原料調整例３０３−（３−クロロフェニル）−２−プロペン−１−オー
ル（３．０ｇ）のトルエン（５４ｍｌ）溶液に、窒素雰
囲気下０℃で、ジエチル亜鉛（５４ｍｌ、０．９９Ｍヘ
キサン溶液）を滴下した。０℃で２０分間攪拌した後、
ジヨードメタン（８．６ｍｌ）を反応混合物に滴下し、
２時間室温でそのままにした。反応混合物に、飽和塩化
アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去した。残さをト
ルエンと酢酸エチルの混合溶媒（２０：１）で溶出させ
るシリカゲル（２００ｍｌ）カラムクロマトグラフィー
により精製した。所望の物質を含有するフラクションを
集め、真空下で溶媒留去して、２−（３−クロロフェニ
ル）シクロプロパンメタノール（１．３２ｇ）を得た。 IR (Film) : 1600, 1570, 1015, 770 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.85-0.95(2H, m), 1.20-1.38
(1H, m), 1.77-1.87(1H, m),3.27-3.55(2H, m), 4.61(1
H, t, J=5.6Hz), 7.00-7.30(4H, m)

【０１７４】原料調整例３１原料調整例３０に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。２−（３−クロロフェニル）−１−メチルシクロプロパ
ンメタノール IR (Film) : 3300, 1595, 1570, 1080, 775 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.76(3H, s), 0.88(2H, d, J=
7.2Hz), 2.01(1H, t, J=7.2Hz),3.2-3.45(2H, m), 4.64
(1H, t, J=5.6Hz), 7.1-7.3(4H, m)

【０１７５】原料調整例３２塩化オキザリル（０．８９ｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液に、−６０℃でジメチルスルホキシド（１．３
７ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、１０分間
攪拌した。この反応混合物に、２−（３−クロロフェニ
ル）シクロプロパンメタノール（１．０ｇ）の塩化メチ
レン（５ｍｌ）溶液を加えた。−６０℃で１５分間攪拌
した後、トリエチルアミン（４．８８ｍｌ）を滴下し、
室温で３時間そのままにした。反応混合物を、水（２０
ｍｌ）と塩化メチレン（３０ｍｌ）の混合物に注いだ。
有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下溶媒留去した。残さをベンゼン（４０ｍｌ）に溶解
し、過マンガン酸カリウム（１．２１ｇ）、テトラブチ
ルアンモニウムブロマイド（０．４ｇ）および水（４０
ｍｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を室温で２時
間攪拌した。この混合物にクロロホルム（８０ｍｌ）と
亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０分間攪拌し
た。水層をクロロホルム（４０ｍｌ）で抽出した。この
有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下溶媒留去して、２−（３−クロロフェニル）シクロ
プロパンカルボン酸（１．０１ｇ）を得た。 IR (Nujol) : 1680, 1600, 1235, 1080, 775 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.3-1.5(2H, m), 1.8-1.9(1H,
m), 2.38-2.52(1H, m), 7.11-7.4(4H, m),12.35(1H, s)

【０１７６】原料調整例３３２−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
（０．９１ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に濃硫酸
（０．９１ｍｌ）を加え、５時間還流した。溶媒を真空
下留去し、残さを酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍ
ｌ）の混合物に溶解した。有機層を、１０％炭酸カリウ
ム水溶液、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下溶媒留去し、メチル２−（３−クロロフェ
ニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．９０ｇ）
を得た。 IR (Film) : 1720, 1600, 920, 780 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.38-1.53(2H, m), 1.96-2.06
(1H, m), 2.40-2.53(1H, m), 3.65(3H, s),7.13-7.34(4
H, m)

【０１７７】原料調整例３４原料調整例３２に類似の方法を通して原料調整例３３に
類似の方法に従って、以下の化合物を得た。メチル２−（３−クロロフェニル）−１−メチルシク
ロプロパンカルボキシレート IR (Film) : 1720, 1595, 1570, 1050 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.91(3H, s), 1.43(1H, dd, J=
4.8, 7.1Hz),1.55(1H, dd, J=4.8, 9.1Hz), 2.71(1H, d
d, J=7.1, 9.1Hz),3.65(3H, s), 7.16-7.35(4H, m)

【０１７８】原料調整例３５ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウム（４．３
３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の懸濁液に、
０℃でブチルリチウムヘキサン溶液（３．９５ｍｌ、
１．６９Ｍ）を滴下し、１．５時間攪拌した。この混合
物に、イソプロピル３−（３−クロロフェニル）アク
リレート（４．３３ｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌
した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、６Ｎ塩酸で
ｐＨ４．０に調整し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×
２）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下溶媒留去した。残さをヘキサンと
トルエンの混合溶媒（９：２）で溶出させるシリカゲル
（２００ｍｌ）カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。所望の物質を含有するフラクションを集め、真空下
で溶媒留去して、イソプロピル３−（３−クロロフェ
ニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレ
ート（１．００ｇ）を得た。 IR (Film) : 1720, 1595, 1170, 1105, 785 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.88(3H, s), 1.22(3H, d, J=
6.2Hz), 1.24(3H, d, J=6.2Hz),1.29(3H, s), 2.17(1H,
d, J=6.0Hz), 2.54(1H, d, J=6.0Hz),4.85-5.04(1H,
m), 7.17-7.36(4H, m) (+) APCI MASS : 267 [M + H] ⁺

【０１７９】原料調整例３６原料調整例３５に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。イソプロピル３−（３−メチルフェニル）−２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシレート IR (Film) : 1720, 1080, 1105, 785, 720 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.87(3H, s), 1.21(3H, d, J=
6.2Hz), 1.23(3H, d, J=6.2Hz),1.29(3H, s), 2.04(1H,
d, J=5.9Hz), 2.28(3H, s),2.49(1H, d, J=5.9Hz), 4.
85-5.02(1H, m), 6.95-7.25(4H, m) (+) APCI MASS : 247 [M + H] ⁺

【０１８０】実施例３Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のグアニジ
ン・塩酸塩（０．８５ｇ）混合物に、ナトリウムメトキ
シド（２８％メタノール溶液、１．６１ｍｌ）を加え
た。１０分後、エチル（Ｅ）−３−（４−クロロベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチルアクリレ
ート（０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ｍｌ）溶液を混合物に加えた。この反応混合物を室
温で一晩攪拌し、その後、水に注いだ。濾過により結晶
を集め、水（２回）およびジエチルエーテルで洗浄し乾
燥した。生成物（０．４９ｇ）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液にメタンスルホン酸（０．１６
２ｍｌ）を加えた。メタンスルホン酸塩を濾過により集
め、エタノール、ジエチルエーテルの順で洗浄した。こ
の結晶をエタノール−水から再結晶して、［（Ｅ）−３
−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−
２−メチルアクリロイル］グアニジン・メタンスルホン
酸塩（０．５０ｇ）を得た。 mp : 238-240℃ IR (Nujol) : 3350, 1700, 1270 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.27(3H, s), 2.42(3H, s), 7.
47(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz),7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.8
5(1H, s), 7.88(1H, s),8.07(1H, d, J=7.7Hz), 8.36(4
H, br s), 11.07(1H, s) (+) APCI MASS : 294 [M + H] ⁺, 296 [M + H] ⁺

【０１８１】実施例４実施例３に類似の方法に従って、以下の化合物を得た。 (1) ［（Ｅ）−３−（４−クロロ−１−メチルインドー
ル−２−イル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン
・メタンスルホン酸塩 mp : 268-272℃ IR (Nujol) : 3100, 1710, 1330, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.25(3H, s), 2.40(3H, s), 3.
90(3H, s), 6.88(1H, s),7.18(1H, d, J=7.5Hz), 7.26
(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz),7.57(1H, d, J=7.9Hz), 7.61
(1H, s), 8.39(4H, br s), 11.12(1H, s) (+) APCI MASS : 291 [M + H] ⁺, 293 [M + H] ⁺

【０１８２】(2) ［（Ｅ）−２−メチル−３−（１−メ
チルインドール−２−イル）アクリロイル］グアニジン
・メタンスルホン酸塩 mp : 209-212℃ IR (Nujol) : 1700, 1680, 1320, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.23(3H, s), 2.40(3H, s), 3.
87(3H, s), 6.97(1H, s),7.09(1H, dd, J=7.0, 7.0Hz),
7.27(1H, dd, J=7.0, 7.0Hz),7.55(1H, d, J=7.0Hz),
7.63(1H, s), 7.65(1H, d, J=7.0Hz),8.38(4H, br s),
11.07(1H, s) (+) APCI MASS : 257 [M + H] ⁺

【０１８３】(3) ［３−（４−クロロ−１−メチルイン
ドール−２−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニ
ジン・メタンスルホン酸塩 mp : 179-180℃ IR (Nujol) : 3100, 1730, 1710, 1200 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.24(3H, d, J=6.4Hz), 2.42(3
H, s), 2.84-3.24(3H, m), 3.73(3H, s),6.26(1H, s),
7.03-7.13(2H, m), 7.42(1H, d, J=6.9Hz),8.28(4H, br
s), 11.40(1H, s) (+) APCI MASS : 293 [M + H] ⁺, 295 [M + H] ⁺

【０１８４】(4) ［（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−イル）−２−メチルアクリロイル］グアニジ
ン・メタンスルホン酸塩 mp : 237-240℃ IR (Nujol) : 3350, 1680, 1280 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.27(3H, s), 2.43(3H, s), 7.
42-7.51(2H, m), 7.80(1H, s),7.88(1H, s), 7.93-8.00
(1H, m), 8.02-8.08(1H, m), 8.38(4H, br s),11.06(1
H, s) (+) APCI MASS : 260 [M + H] ⁺

【０１８５】(5) ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニジン・メタ
ンスルホン酸塩 mp : 153-155℃ IR (Nujol) : 3400, 3150, 1690, 1200, 1180 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.19(3H, d, J=6.6Hz), 2.40(3
H, s), 2.90-3.10(2H, m),3.18-3.32(1H, m), 7.21(1H,
s), 7.26-7.38(2H, m),7.76(1H, dd, J=6.7, 2.1Hz),
7.90(1H, dd, J=6.3, 2.1Hz),8.26(4H, br s), 11.39(1
H, s) (+) APCI MASS : 262 [M + H] ⁺

【０１８６】(6) ［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）アセチル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 147-149℃ IR (Nujol) : 3350, 1730, 1700, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.46(3H, s), 4.09(2H, s), 7.
35-7.46(2H, m), 7.68(1H, s),7.82-7.86(1H, m), 7.99
-8.03(1H, m), 8.33(4H, br s), 11.59(1H, s) (+) APCI MASS : 234 [M + H] ⁺

【０１８７】(7) ［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）アセチル］グアニジン・メタンスルホン
酸塩 mp : 221-223℃ IR (Nujol) : 3350, 1740, 1700, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.46(3H, s), 4.11(2H, s), 7.
42(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz),7.77(1H, s), 7.97(1H, d,
J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=8.6Hz),8.31(4H, br s), 11.
56(1H, s) (+) APCI MASS : 268 [M + H] ⁺, 270 [M + H] ⁺

【０１８８】(8) ［（１−メチルインドール−３−イ
ル）アセチル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 180-182℃ IR (Nujol) : 3100, 1710, 1600, 1210, 1150 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.45(3H, s), 3.77(3H, s), 3.
86(2H, s), 7.04(1H, dd, J=7.0, 7.0Hz),7.17(1H, dd,
J=7.0, 7.0Hz), 7.31(1H, s), 7.43(1H, d, J=7.0Hz),
7.54(1H, d, J=7.0Hz), 8.30(4H, br s), 11.31(1H, s) (+) APCI MASS : 231 [M + H] ⁺

【０１８９】(9) ［（インドール−１−イル）アセチ
ル］グアニジン・メタンスルホン酸塩mp : 183-185℃ IR (Nujol) : 3350, 1750, 1690, 1610, 1200 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.46(3H, s), 5.21(2H, s), 6.
48(1H, d, J=3.2Hz),7.04(1H, dd, J=7.1, 7.1Hz), 7.1
4(1H, dd, J=7.1, 7.1Hz),7.35(1H, d, J=3.2Hz), 7.45
(1H, d, J=7.1Hz), 7.56(1H, d, J=7.1Hz),8.34(4H, br
s), 11.68(1H, s) (+) APCI MASS : 217 [M + H] ⁺

【０１９０】実施例５Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中のグア
ニジン・塩酸塩（０．６０ｇ）に、ナトリウムメトキシ
ド（２８％メタノール溶液、１．１４ｍｌ）を加えた。
１０分後、メチル４−（３−クロロフェニル）−２，
５−ジヒドロフラン−３−カルボキシレート（０．３０
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶
液を混合物に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌
し、その後、水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水（２回）および塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去した。残さ（０．１
９ｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、この溶液にメ
タンスルホン酸（０．０５６ｍｌ）を加えた。混合物を
減圧下濃縮し、エタノール−ジエチルエーテルから結晶
化した。結晶を濾過により集め、エタノール−ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、［［４−（３−クロロ
フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル］カル
ボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩（０．１５
ｇ）を得た。 mp : 187-189℃ IR (Nujol) : 3300, 1710, 1590, 1520, 1280 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.37(3H, s), 5.02-5.07(4H,
m), 7.40-7.49(3H, m),7.55(1H, dd, J=1.6, 1.6Hz),
8.27(4H, br s), 10.76(1H, s) (+) APCI MASS : 266 [M + H] ⁺, 268 [M + H] ⁺

【０１９１】実施例６実施例５に類似の方法に従って、以下の化合物を得た。 (1) ［［４−（３−クロロフェニル）テトラヒドロフラ
ン−３−イル］カルボニル］グアニジン・メタンスルホ
ン酸塩 mp : 168-169℃ IR (Nujol) : 3350, 3100, 1700, 1610, 1210, 1190 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.37(3H, s), 3.28-3.38(1H,
m), 3.65-3.78(2H, m),3.95(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz),
4.08-4.28(2H, m), 7.27-7.41(4H, m),8.24(4H, br s),
11.26(1H, s) (+) APCI MASS : 268 [M + H] ⁺, 270 [M + H] ⁺

【０１９２】(2) ［［４−（３−メチルフェニル）−
２，５−ジヒドロフラン−３−イル］カルボニル］グア
ニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 170-172℃ IR (Nujol) : 3350, 3100, 1720, 1290, 1240, 1210 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.31(3H, s), 2.35(3H, s), 4.
99-5.06(4H, m), 7.22-7.35(4H, m),8.22(4H, br s), 1
0.77(1H, s) (+) APCI MASS : 246 [M + H] ⁺

【０１９３】(3) ［［４−（３−メチルフェニル）テト
ラヒドロフラン−３−イル］カルボニル］グアニジン・
メタンスルホン酸塩 mp : 150-153℃ IR (Nujol) : 3350, 3150, 1730, 1700, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.29(3H, s), 2.36(3H, s), 3.
28-3.38(1H, m), 3.63-3.73(2H, m),3.94(1H, dd, J=8.
8, 6.2Hz), 4.09-4.27(2H, m), 7.08-7.18(3H, m),7.23
(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 8.22(4H, br s), 11.25(1H,
s) (+) APCI MASS : 248 [M + H] ⁺

【０１９４】(4) ［［４−（３，５−ジクロロフェニ
ル）テトラヒドロフラン−３−イル］カルボニル］グア
ニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 183-184℃ IR (Nujol) : 3100, 1710, 1700, 1210 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.37(3H, s), 3.30-3.41(1H,
m), 3.68-3.78(2H, m),3.95(1H, dd, J=8.8, 5.8Hz),
4.05-4.29(2H, m), 7.43(2H, d, J=1.9Hz),7.52(1H, d
d, J=1.9, 1.9Hz), 8.24(4H, br s), 11.25(1H, s) (+) APCI MASS : 302 [M + H] ⁺, 304 [M + H] ⁺

【０１９５】(5) ［［２−（３−クロロフェニル）−１
−シクロペンテン−１−イル］カルボニル］グアニジン
・メタンスルホン酸塩 mp : 192-194℃ IR (Nujol) : 3300, 1710, 1690, 1300 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.00(2H, tt, J=7.5, 7.5Hz),
2.38(3H, s), 2.82-2.98(4H, m),7.27-7.34(1H, m), 7.
39-7.43(3H, m), 8.26(4H, br s), 10.60(1H, s) (+) APCI MASS : 264 [M + H] ⁺, 266 [M + H] ⁺

【０１９６】(6) ［［２−（３−メチルフェニル）−１
−シクロペンテン−１−イル］カルボニル］グアニジン
・メタンスルホン酸塩 mp : 159-161℃ IR (Nujol) : 3350, 3100, 1710, 1690 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.99(2H, tt, J=7.5, 7.5Hz),
2.30(3H, s), 2.36(3H, s),2.80-2.95(4H, m), 7.10-7.
22(3H, m), 7.25(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz),8.20(4H, br
s), 10.57(1H, s) (+) APCI MASS : 244 [M + H] ⁺

【０１９７】(7) ［２−（３−メチルフェニル）シクロ
ペンチルカルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 142-143℃ IR (Nujol) : 3300, 1720, 1700, 1170 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.64-1.90(4H, m), 2.02-2.30
(2H, m), 2.27(3H, s), 2.41(3H, s),2.90-3.02(1H,
m), 3.24-3.38(1H, m), 7.00-7.10(3H, m),7.18(1H, d
d, J=7.6, 7.6Hz), 8.23(4H, br s), 11.18(1H, s) (+) APCI MASS : 246 [M + H] ⁺

【０１９８】実施例７グアニジン・塩酸塩（１．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（７．８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ナ
トリウムメトキシド（２．６４ｍｌ、２８％メタノール
溶液）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、反応混合
物に、メチル２−（３−クロロフェニル）シクロプロパ
ンカルボキシレート（０．７８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加えた。室温で５時間攪
拌した後、溶媒を真空下留去した。残さを酢酸エチル
（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物に溶解し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下溶媒留去した。残さをクロロホルム、メタノ
ールおよびトリエチルアミンの混合溶媒（５：１：０．
５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製した。所望の物質を含有するフラクションを
集め、真空下で溶媒留去した。残さをメタノールおよび
僅かに過剰の４Ｎ塩化水素−ジオキサンに溶解した。溶
媒を真空下留去し、残さをジエチルエーテルから結晶化
させて、［２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル
カルボニル］グアニジン・塩酸塩（０．３ｇ）を得た。 mp : 93-96℃ IR (Nujol) : 3350, 3150, 1700, 1190, 1080 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.55-1.71(2H, m), 2.10-2.17
(1H, m), 2.50-2.63(1H, m),7.16-7.38(4H, m), 8.37(4
H, br s), 12.47(1H, s) (+) APCI MASS : 238 [M + H] ⁺

【０１９９】実施例８実施例７に類似の方法に従って、以下の化合物を得た。 (1) ［３−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル
シクロプロピルカルボニル］グアニジン・塩酸塩 mp : 145-147℃ IR (Nujol) : 3350, 1690, 1180, 780 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.91(3H, s), 1.32(3H, s), 2.
30(1H, d, J=5.9Hz),2.72(1H, d, J=5.9Hz), 7.18-7.42
(4H, m), 8.36(4H, br s),12.40(1H, s) (+) APCI MASS : 266 [M + H] ⁺

【０２００】(2) ［３−（３−メチルフェニル）−２，
２−ジメチルシクロプロピルカルボニル］グアニジン・
塩酸塩 mp : 134-136℃ IR (Nujol) : 3350, 1690, 1180, 1110, 770, 720 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.90(3H, s), 1.32(3H, s), 2.
24(1H, d, J=5.9Hz), 2.29(3H, s),2.67(1H, d, J=5.9H
z), 6.98-7.25(4H, m), 8.39(4H, br s),12.53(1H, s)

【０２０１】(3) ［２−（３−クロロフェニル）−１−
メチルシクロプロピルカルボニル］グアニジン・メタン
スルホン酸塩 mp : 167-169℃ IR (Nujol) : 3330, 1710, 1165, 1046 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.03(3H, s), 1.50-1.59(1H,
m), 1.66-1.76(1H, m), 2.41(3H, s),2.72-2.83(1H,
m), 7.24-7.38(3H, m), 7.42(1H, s), 8.39(4H, s),10.
25(1H, s) (+) APCI MASS : 252 [M⁺ + 1] (free)

【０２０２】原料調整例３７鉄粉（７．４ｇ）を、エチル（Ｅ）−３−（３−ニト
ロフェニル）−２−メチルアクリレート（７．４ｇ）の
酢酸（７４ｍｌ）と水（３０ｍｌ）溶液に加え、混合物
を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１
００ｍｌ）で希釈し、鉄粉を濾過により除去した。濾液
を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。分離
した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下溶媒留去して、（Ｅ）−３−（３−アミノフ
ェニル）−２−メチルアクリレート（６．０４ｇ）を油
状物として得た。 IR (Film) : 3300, 1705 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.04(3
H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz),5.16(2H, s), 6.53-6.63
(2H, m), 6.66(1H, s),7.07(1H, dd, J=each 7.8Hz),
7.46(1H, s) (+) APCI MASS : 206 [M + H] ⁺

【０２０３】原料調整例３８マグネシウム（０．５５ｇ）を、エチル（Ｅ）−３−
（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２
−メチルアクリレート（２．１ｇ）のメタノール（４０
ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加え、
混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を濃縮により留
去し、残さを酢酸エチルと水の混合物に溶解し、６Ｎ塩
酸でｐＨ２に調整した。分離した有機層を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒留去して、
メチル３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）−２−メチルプロピオネート（１．９５ｇ）を
油状物として得た。 IR (Film) : 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.17(3H, d, J=7.0Hz), 2.80-
2.98(1H, m), 3.04-3.30(2H, m),3.63(3H, s), 7.25(1
H, s), 7.31(1H, dd, J=each 7.8Hz),7.43(1H, d, J=7.
8Hz), 7.89(1H, d, J=7.8Hz)

【０２０４】原料調整例３９原料調整例２９に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。エチル３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イル）−２−メチルプロピオネート IR (Film) : 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.13-1.23(6H, m), 1.67-2.06
(2H, m), 2.55-2.94(2H, m),2.21-3.36(1H, m), 4.01-
4.13(2H, m), 4.66-4.87(1H, m),6.66-6.73(1H, m), 6.
75-6.84(1H, m), 7.02-7.12(1H, m),7.14-7.22(1H, m)

【０２０５】原料調整例４０ジメチルスルホキシド（１３２ｍｌ）中の、６−クロロ
−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２
６．５ｇ）、メチルチオグリコレート（１３．８ｍｌ）
およびトリエチルアミン（２３．５ｍｌ）の混合物を５
０〜６０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を水に注
ぎ、単離した沈殿物を濾過により集めた。沈殿物を水お
よびヘキサンで洗浄し、乾燥して、メチル４−クロロ
−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート（３０．４３ｇ）を得た。 mp : 128-129℃ IR (Nujol) : 1714 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.36(3H, s), 7.10(1H, d, J=
8.4Hz), 7.51(1H, d, J=8.4Hz),7.99(1H, s) (+) APCI MASS : 257 [M + H] ⁺

【０２０６】原料調整例４１原料調整例１２に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−７−メトキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン mp : 101-103℃ IR (Nujol) : 3263, 1572 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：3.95(3H, s), 4.78(2H, dd, J=
1.0, 5.8Hz), 5.77(1H, t, J=5.8Hz),6.90(1H, d, J=8.
4Hz), 7.30(1H, dd, J=each 1.0Hz),7.38(1H, d, J=8.4
Hz)

【０２０７】原料調整例４２原料調整例１０に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。４−クロロ−２−ホルミル−７−メトキシベンゾ［ｂ］
チオフェン mp : 122-127℃ IR (Nujol) : 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：4.00(3H, s), 7.17(1H, d, J=
8.4Hz), 7.57(1H, d, J=8.4Hz),8.45(1H, s), 10.17(1
H, s) (+) APCI MASS : 227 [M + H] ⁺

【０２０８】原料調整例４３原料調整例２７に類似の方法に従って、以下の化合物を
得た。エチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチ
ルプロピオネート IR (Film) : 1725 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.05-1.20(6H, m), 2.66-2.93
(3H, m), 4.01(2H, q, J=7.0Hz),7.25-7.33(2H, m), 7.
41-7.46(1H, m)

【０２０９】原料調整例４４原料調整例１に類似の方法に従って、以下の化合物を得
た。 (1) エチル（Ｅ）−３−（３−メタンスルホニルフェ
ニル）−２−メチルアクリレート IR (Film) : 1700, 1315, 1140 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.07(3
H, s), 3.26(3H, s),4.23(2H, q, J=7.1Hz), 7.68(1H,
s), 7.72(1H, dd, J=each 7.7Hz),7.83(1H, d, J=7.7H
z), 7.93(1H, d, J=7.7Hz), 7.99(1H, s) (+) APCI MASS : 269 [M + H] ⁺

【０２１０】(2) エチル（Ｅ）−３−（３−ニトロフ
ェニル）−２−メチルアクリレートIR (Film) : 1703,
1523 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.08(3
H, s), 4.24(2H, q, J=7.1Hz),7.70(1H, s), 7.73(1H,
dd, J=each 8.0Hz), 7.93(1H, d, J=8.0Hz),8.17-8.29
(2H, m) (+) APCI MASS : 236 [M + H] ⁺

【０２１１】(3) エチル（Ｅ）−３−（３−クロロフ
ェニル）−２−プロピルアクリレートIR (Film) : 1708
cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.27(3
H, t, J=7.1Hz), 1.36-1.59(2H, m),2.35-2.50(2H, m),
4.21(2H, q, J=7.1Hz), 7.34-7.65(5H, m) (+) APCI MASS : 253 [M + H] ⁺

【０２１２】(4) エチル（Ｅ）−２−メチル−３−
（５−メチルピリジン−３−イル）アクリレート IR (Film) : 1703 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.07(3
H, s), 2.33(3H, s),4.25(2H, q, J=7.1Hz), 7.57(1H,
s), 7.71(1H, s),8.39(1H, d, J=1.8Hz), 8.47(1H, d,
J=1.8Hz) (+) APCI MASS : 206 [M + H] ⁺

【０２１３】(5) エチル（Ｅ）−３−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルアク
リレート mp : 68-69℃ IR (Nujol) : 1699, 1639, 1624 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.36(3
H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz),6.87-6.96(1H, m), 7.23
-7.33(1H, m), 7.57(1H, d, J=7.8Hz),7.60(1H, s), 6.
27(1H, s), 8.54(1H, d, J=6.8Hz) (+) APCI MASS : 231 [M + H] ⁺

【０２１４】(6) エチル（Ｅ）−２−メチル−３−
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル）アクリレート mp : 111-112℃ IR (Nujol) : 1684, 1643 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.76-
1.97(4H, m), 2.17(3H, s),2.68-2.82(2H, m), 3.90-4.
03(2H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz),7.32-7.42(2H, m) (+) APCI MASS : 235 [M + H] ⁺

【０２１５】(7) エチル（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｂ］
フラン−２−イル）−２−メチルアクリレート IR (Film) : 1700, 1628 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.31(3
H, s), 4.22(2H, q, J=7.1Hz),7.25-7.46(2H, m), 7.37
(1H, s), 7.50(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.8Hz),7.71(1
H, d, J=7.8Hz)

【０２１６】(8) エチル（Ｅ）−３−（４−クロロ−
７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２
−メチルアクリレート IR (Nujol) : 1710, 1618 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.23(3
H, s), 3.98(3H, s),4.23(2H, q, J=7.1Hz), 7.03(1H,
d, J=8.4Hz), 7.48(1H, d, J=8.4Hz),7.85(1H, s), 7.9
5(1H, s) (+) APCI MASS : 311 [M + H] ⁺

【０２１７】(9) エチル（Ｅ）−２−エチル−３−
（２−メチルフェニル）アクリレート IR (Film) : 1700, 1625, 1475, 1450 cm^-1 NMR (CDCl ₃, δ）：1.08(3H, t, J=7.4Hz), 1.35(3H,
t, J=7.1Hz), 2.27(3H, s),2.38(2H, q, J=7.4Hz), 4.
29(2H, q, J=7.1Hz), 7.06-7.28(4H, m),7.68(1H, s)

【０２１８】(10)エチル（Ｅ）−２−エチル−３−
（２−メトキシフェニル）アクリレート IR (Film) : 2960, 1700, 1625, 1595 cm^-1 NMR (CDCl ₃, δ）：1.15(3H, t, J=7.4Hz), 1.35(3H,
t, J=7.1Hz), 2.48(2H, q, J=7.4Hz),3.84(3H, s), 4.
27(2H, q, J=7.1Hz), 6.88-7.00(2H, m),7.26-7.35(2H,
m), 7.77(1H, s) (+) APCI MASS : 235 [M + H] ⁺

【０２１９】(11)エチル（Ｚ）−２−エチル−３−
（２−メトキシフェニル）アクリレート IR (Film) : 2960, 1705, 1595 cm^-1 NMR (CDCl ₃, δ）：1.05(3H, t, J=7.1Hz), 1.16(3H,
t, J=7.4Hz),2.48(2H, dq, J=1.5, 7.1Hz), 3.82(3H,
s), 4.09(2H, q, J=7.4Hz),6.77-6.96(4H, m), 7.14-7.
28(2H, m) (+) APCI MASS : 235 [M + H] ⁺

【０２２０】(12)エチル（Ｅ）−３−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−２−エチルアクリレート IR (Film) : 2910, 1700, 1590 cm^-1 NMR (CDCl ₃, δ）：1.05(3H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H,
t, J=7.1Hz), 2.35(2H, q, J=7.4Hz),3.82(3H, s), 4.
21(2H, q, J=7.1Hz), 7.10(1H, d, J=8.9Hz),7.22(1H,
d, J=2.5Hz), 7.42(1H, dd, J=2.5, 8.9Hz), 7.53(1H,
s) (+) APCI MASS : 269 [M + H] ⁺

【０２２１】実施例９実施例１に類似の方法に従って、以下の化合物を得た。 (1) ［（Ｅ）−３−（３−メタンスルホニルフェニル）
−２−メチルアクリロイル］グアニジン・メタンスルホ
ン酸塩 mp : 206-208℃ IR (Nujol) : 3350, 3120, 1697, 1165, 1050 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.11(3H, s), 2.40(3H, s), 3.
27(3H, s), 7.57(1H, s),7.76(1H, dd, J=each 7.7Hz),
7.87(1H, d, J=7.7Hz),7.97(1H, d, J=7.7Hz), 8.01(1
H, s), 8.37(4H, s), 11.06(1H, s) (+) APCI MASS : 282 [M + H] ⁺

【０２２２】(2) ［（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニ
ル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・メタンス
ルホン酸塩 mp : 186-188℃ IR (Nujol) : 3660, 1700, 1526 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.11(3H, s), 2.42(3H, s), 7.
59(1H, s),7.78(1H, dd, J=each 7.9Hz), 7.96(1H, d,
J=7.9Hz), 8.22-8.31(2H, m),8.39(4H, s), 11.11(1H,
s) (+) APCI MASS : 249 [M + H] ⁺

【０２２３】(3) ［（Ｅ）−３−（３−アミノフェニ
ル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・２塩酸塩 mp : 283-285℃ IR (Nujol) : 3350, 1700, 1685, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.09(3H, s), 7.32(1H, d, J=
7.8Hz), 7.40-7.58(2H, m), 7.45(1H, s),7.83(1H, s),
8.55(2H, s), 8.73(2H, s), 12.01(1H, s) (+) APCI MASS : 219 [M + H] ⁺

【０２２４】(4) ［（Ｅ）−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−プロピルアクリロイル］グアニジン・メタン
スルホン酸塩 mp : 172-173℃ IR (Nujol) : 3350, 3130, 1698, 1173, 1080 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.37-
1.54(2H, m), 2.40-2.52(2H, m),2.41(3H, s), 7.39-7.
57(4H, m), 7.40(1H, s), 8.37(4H, s),11.19(1H, s) (+) APCI MASS : 266 [M + H] ⁺

【０２２５】(5) ［（Ｅ）−２−メチル−３−（５−メ
チルピリジン−３−イル）アクリロイル］グアニジン・
２塩酸塩 mp : 245-247℃ IR (Nujol) : 3360, 3200, 2508, 1690 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.13(3H, s), 2.52(3H, s), 7.
86(1H, s), 8.40(1H, s),8.65-8.90(6H, m), 12.28(1H,
s)

【０２２６】(6) ［（Ｅ）−３−（イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルアクリロイル］
グアニジン・２塩酸塩 mp : 268-269℃ IR (Nujol) : 3325, 1692, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.34(3H, s), 7.42-7.52(1H,
m), 7.71(1H, s), 7.85-8.02(2H, m),8.78(1H, s), 8.8
0(4H, s), 8.90(1H, d, J=6.8Hz), 12.18(1H, s) (+) APCI MASS : 244 [M + H] ⁺

【０２２７】(7) ［（Ｅ）−２−メチル−３−（５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）アクリロイル］グアニジン・２塩酸塩 mp : 262-264℃ IR (Nujol) : 3330, 1700, 1610 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.94-2.08(4H, m), 2.18(3H,
s), 2.95-3.06(2H, m), 4.07-4.18(2H, m),7.48(1H,
s), 8.01(1H, s), 8.65(2H, s), 8.79(2H, s), 12.07(1
H, s) (+) APCI MASS : 248 [M + H] ⁺

【０２２８】(8) ［３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−イル）−２−メチルプロピオニル］グアニ
ジン・メタンスルホン酸塩 mp : 138-140℃ IR (Nujol) : 3320, 3143, 1728, 1714, 1167, 1043 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.20(3H, d, J=6.6Hz), 2.44(3
H, s), 2.91-3.15(2H, m),3.23-3.41(1H, m), 7.30(1H,
s), 7.32(1H, dd, J=each 7.9Hz),7.44(1H, d, J=7.9H
z), 7.92(1H, d, J=7.9Hz), 8.32(4H, s),11.47(1H, s) (+) APCI MASS : 296 [M + H] ⁺

【０２２９】(9) ［（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル）−２−メチルアクリロイル］グアニジン・
メタンスルホン酸塩 mp : 191-192℃ IR (Nujol) : 3342, 3143, 1703, 1687, 1173, 1051 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.35(3H, s), 2.43(3H, s), 7.
33(1H, dd, J=each 7.2Hz),7.39-7.48(3H, m), 7.67(1
H, d, J=8.0Hz), 7.75(1H, d, J=7.2Hz),8.38(4H, s),
11.00(1H, s)

【０２３０】(10)［３−（２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル）−２−メチルプロピオニル］
グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 130-131℃ IR (Nujol) : 3334, 3134, 1730, 1697, 1599, 1173, 1
049 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.19(3H, d, J=7.9Hz), 1.75-
1.91(1H, m), 1.98-2.15(1H, m),2.40(3H, s), 2.68-2.
92(2H, m), 3.21-3.41(1H, m), 4.66-4.91(1H, m),6.61
-6.72(1H, m), 6.76-6.86(1H, m), 7.02-7.12(1H, m),
7.16-7.23(1H, m), 8.26(4H, s), 11.28(1H, s)

【０２３１】(11)［（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−メ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−メチ
ルアクリロイル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 269-270℃ IR (Nujol) : 3365, 3136, 1703, 1689, 1167, 1049 cm
^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：2.27(3H, s), 2.38(3H, s), 3.
99(3H, s), 7.06(1H, d, J=8.4Hz),7.51(1H, d, J=8.4H
z), 7.84(2H, s), 8.32(4H, s), 11.03(1H, s)

【０２３２】(12)［２−アセトアミド−３−（３，５−
ジクロロフェニル）プロピオニル］グアニジン・メタン
スルホン酸塩 mp : 169-170℃ IR (Nujol) : 3350, 3295, 1744, 1710, 1665, 1648, 1
200, 1047 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.83(3H, s), 2.48(3H, s), 2.
82(1H, dd, J=10.1, 13.7Hz),3.13(1H, dd, J=9.6, 13.
7Hz), 4.42-4.55(1H, m),7.42(2H, d, J=1.9Hz), 7.49
(1H, dd, J=each 1.9Hz), 8.39(4H, s),8.52(1H, d, J=
7.2Hz), 11.40(1H, s) (+) APCI MASS : 317 [M + H] ⁺

【０２３３】(13)［３−（３，５−ジクロロフェニル）
−２−メチルプロピオニル］グアニジン・塩酸塩 mp : 54-56℃ IR (Nujol) : 3300, 1684 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.10(3H, d, J=6.7Hz), 2.62-
2.75(1H, m), 2.80-2.94(1H, m),3.00-3.10(1H, m), 7.
36(2H, d, J=1.9Hz), 7.46(1H, dd, J=1.9Hz),8.36(4H,
s), 12.23(1H, s)

【０２３４】(14)［（Ｅ）−２−エチル−３−（２−メ
チルフェニル）アクリロイル］グアニジン・メタンスル
ホン酸塩 mp : 150-151℃ IR (Nujol) : 3320, 3125, 1690, 1660, 1610 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.00(3H, t, J=7.4Hz), 2.27(3
H, s), 2.30(2H, q, J=7.4Hz),2.42(3H, s), 7.19-7.30
(4H, m), 7.50(1H, s), 8.47(4H, m),11.44(1H, s) 分析値 : C₁₃H₁₇N₃O ・CH₄O₃S・0.2H₂O 計算値 C : 50.80, H : 6.51, N : 12.69 実測値 C : 50.66, H : 6.42, N : 12.67 (+) APCI MASS : 232 [M + H] ⁺

【０２３５】(15)［（Ｅ）−２−エチル−３−（２−メ
トキシフェニル）アクリロイル］グアニジン・塩酸塩 mp : 145-146℃ IR (Nujol) : 3350, 1680, 1615, 1595, 1565 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.04(3H, t, J=7.4Hz), 2.45(2
H, q, J=7.4Hz), 3.82(3H, s),7.00-7.12(2H, m), 7.28
(1H, dd, J=1.4, 8.3Hz),7.41(1H, dt, J=1.4, 7.8Hz),
7.65(1H, s), 8.57-8.67(4H, m),11.72(1H, s) 分析値 : C₁₃H₁₇N₃O₂・HCl 計算値 C : 55.03, H : 6.39, N : 14.81 実測値 C : 54.82, H : 6.46, N : 14.72 (+) APCI MASS : 248 [M + H] ⁺

【０２３６】(16)［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−２−エチルアクリロイル］グアニジ
ン・塩酸塩 mp : 170-171℃ IR (Nujol) : 3350, 1690, 1620, 1570 cm^-1 NMR (DMSO-d ₆, δ）：1.02(3H, t, J=7.4Hz), 2.41(2
H, q, J=7.4Hz), 3.82(3H, s),7.14(1H, d, J=8.9Hz),
7.24(1H, d, J=2.6Hz),7.46(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz),
7.55(1H, s), 8.56-8.64(4H, m),11.79(1H, s) 分析値 : C₁₃H₁₆ClN₃O₂・HCl・1/3H₂O 分析値 C : 48.16, H : 5.49, N : 12.96 実測値 C : 48.13, H : 5.33, N : 12.80 (+) APCI MASS : 282 [M + H] ⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08 279/12 279/12 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 307/24 307/24 307/30 307/30 307/54 307/54 307/81 307/81 333/24 333/24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル、低級アルコキシ、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、塩素
原子、保護されてもよいヒドロキシ（低級）アルキル、
アシル、シアノ、アシル（低級）アルケニル、ジ（低級
アルキル）アミノ（低級）アルコキシ、アミノおよびニ
トロからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞ
れ有するフェニル、チエニル、ピリジルまたはフリル；
もしくは適当な置換基を有してもよい多環式複素環基を
示し、Ｙは−ＣＨ₂−、または式【化２】（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子、低級アル
キルまたは低級アルカノイルアミノを示すか、あるいは
Ｒ²およびＲ³が一緒に結合してヘテロ原子を介しても
よい低級アルキレンを形成し、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞ
れ水素原子または低級アルキルを示す。）で示される基
を示す〕で示される化合物またはその塩。
【請求項２】Ｒ¹が、モノ（またはジ）クロロフェニ
ル、シアノフェニル、トリハロ（低級）アルコキシフェ
ニル、塩素原子およびヒドロキシ（低級）アルキルを有
するフェニル、塩素原子および低級アルコキシを有する
フェニル、低級アルキルおよび低級アルキルスルホニル
を有するフェニル、塩素原子およびジアミノ（低級）ア
ルキリデンカルバモイル（低級）アルケニルを有するフ
ェニル、塩素原子およびジ（低級アルキル）アミノ（低
級）アルキルカルバモイルを有するフェニル、２つの塩
素原子および低級アルコキシを有するフェニル、２つの
塩素原子およびジ（低級アルキル）アミノ（低級）アル
コキシを有するフェニル、ジクロロチエニル、ベンゾチ
エニル、ハロゲンを有するベンゾチエニル、インドリ
ル、低級アルキルを有するインドリル、ハロゲンおよび
低級アルキルを有するインドリル、低級アルキルを有す
るフェニル、低級アルコキシを有するフェニル、低級ア
ルキルスルホニルを有するフェニル、ニトロフェニル、
アミノフェニル、低級アルキルを有するピリジル、イミ
ダゾピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、ベンゾ
フラニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、Ｙが【化３】（式中、Ｒ³は水素原子、低級アルキルまたは低級アル
カノイルアミノを示し、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ低級
アルキルである）からなる群より選ばれる基である、請
求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】一般式（Ｉ）【化４】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル、低級アルコキシ、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、塩素
原子、保護されてもよいヒドロキシ（低級）アルキル、
アシル、シアノ、アシル（低級）アルケニル、ジ（低級
アルキル）アミノ（低級）アルコキシ、アミノおよびニ
トロからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞ
れ有するフェニル、チエニル、ピリジルまたはフリル；
もしくは適当な置換基を有してもよい多環式複素環基を
示し、Ｙは−ＣＨ₂−、または式【化５】（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素原子、低級アル
キルまたは低級アルカノイルアミノを示すか、あるいは
Ｒ²およびＲ³が一緒に結合してヘテロ原子を介しても
よい低級アルキレンを形成し、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞ
れ水素原子または低級アルキルを示す。）で示される基
を示す〕で示される化合物またはその塩の製造方法であ
って、式【化６】（式中、Ｒ¹およびＹはそれぞれ上記で定義した通りで
ある。）で示される化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体もしくはその塩と、式【化７】で示される化合物またはそのイミノ基における反応性誘
導体もしくはその塩とを反応させることを含む製造方
法。
【請求項４】有効成分として、医薬上許容される担体
と混合された、請求項１に記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】請求項１に記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を含有する医薬。
【請求項６】請求項１に記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を含有する、細胞でのＮａ⁺／Ｈ⁺交換
に対する阻害剤。
【請求項７】請求項１に記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を医薬上許容される担体と混合すること
を含む医薬組成物の調製方法。