JPH10316700A - Ｄ−ホモ−１７−オキサ−１，３，５（１０）−エストラトリエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗酸化作用を有しており、動脈硬化、妊娠中
毒症、老化等の疾病の予防薬又は治療薬として有用な化
合物を提供する。 【解決手段】 本発明は、式 【化１】 式中、ＸはＣ＝Ｏ又はＣＨ₂を表わし、そしてＲ¹及びＲ
²の一方は水素原子を表わし且つ他方はヒドロキシ基を
表わすか、或いはＸはＣＨ₂を表わし、そしてＲ¹及びＲ
²は共に水素原子を表わす、で示されるエストラトリエ
ン誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なＤ−ホモ−１
７−オキサ−１，３，５（１０）−エストラトリエン誘
導体に関する。本発明の化合物は抗酸化作用を有してお
り、例えば、活性酸素や過酸化脂質が関与する疾病の予
防又は治療に有用である。

【０００２】

【従来の技術】近年、活性酸素が老化や成人病の発生に
おける一つの原因となっていることが明らかにされてき
ている。活性酸素は、生体防御反応にも関与している
が、一方、脂質過酸化による細胞膜障害や血管内皮細胞
障害などの組織障害を引き起こし、種々の疾患の発症及
び増悪因子ともなっている。そのために、活性酸素や過
酸化脂質が関与する疾病の予防又は治療を目的とする物
質として、活性酸素消去作用や過酸化脂質の生成抑制作
用を有する、いわゆる抗酸化剤の探索研究が行われてい
る。そして、それらの抗酸化剤は、動脈硬化症、高脂血
症、脳梗塞、心疾患、ストレス性潰瘍などの虚血障害、
リウマチ、妊娠中毒症、成人性呼吸圧迫症候群、潰瘍性
大腸炎、肺水腫、肺気腫、エンドトキシン血症、皮膚血
管炎、老化などに対する治療薬としての応用が一部で試
みられている。しかしながら、抗酸化剤としてこれらの
疾患に十分対処しうるような化合物は未だ見い出されて
いないのが現状である。

【０００３】一方、エストロゲンは、抗酸化作用を持っ
ている化合物の一つであるが、その主代謝物であるカテ
コールエストロゲンの方がより強力な抗酸化作用を有し
ており、臨床への応用が期待されている。しかしなが
ら、カテコールエストロゲンは赤血球内カテコール−Ｏ
−メチルトランスフェラーゼとの親和性が高く、血中で
は速やかにＯ−メチル化を受けて、抗酸化作用が弱いグ
アヤコールエストロゲンに変換されてしまうという欠点
を有している。

【０００４】なお、化学構造上から見た場合に、本発明
の化合物と近似の化合物としては、血中コレステロール
低下作用を有するある種のＤ−ホモ−１７−オキサ−
１，３，５（１０）−エストラトリエン誘導体が知られ
ている（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、１０巻、１０３９−１０４７頁（１９６７年））。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗酸化作用を示し、しかも代謝不活性化を受けにくい
化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ステロイ
ドのＤ環部に酸素原子が導入された新規なＤ−ホモ−１
７−オキサ−１，３，５（１０）−エストラトリエン誘
導体を創製し、それが優れた抗酸化作用を示し、しかも
代謝不活性化を受けにくいことを見い出した。

【０００７】しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】式中、ＸはＣ＝Ｏ又はＣＨ₂を表わし、そ
してＲ¹及びＲ²の一方は水素原子を表わし且つ他方はヒ
ドロキシ基を表わすか、或いはＸはＣＨ₂を表わし、Ｒ¹
及びＲ²は共に水素原子を表わす、で示されるエストラ
トリエン誘導体が提供される。

【００１０】上記式（Ｉ）において好ましい一群の化合
物は、ＸがＣ＝Ｏ又はＣＨ₂を表わし、そしてＲ¹及びＲ
²の一方が水素原子を表わし且つ他方がヒドロキシ基を
表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。また、上記式
（Ｉ）において特に好ましい一群の化合物は、Ｒ¹がヒ
ドロキシ基を表わし且つＲ²が水素原子を表わす場合の
式（Ｉ）の化合物である。

【００１１】本発明によれば、前記式（Ｉ）においてＸ
がＣ＝Ｏ又はＣＨ₂を表わし、そしてＲ¹及びＲ²の一方
が水素原子を表わし且つ他方がヒドロキシ基を表わす場
合の化合物（以下、これを化合物ＩＡという）は、下記
式

【００１２】

【化３】

【００１３】式中、Ｒ³及びＲ⁴の一方はホルミル基又は
低級アルカノイル基（例えばアセチル基、プロピオニル
基等）を表わし且つ他方は水素原子を表わし、そしてＸ
は前記の意味を有する、で示される化合物をバイヤー−
ビリガー反応及びそれに続く加水分解反応に付すること
により製造することができる。

【００１４】バイヤー−ビリガー反応は、上記式（II）
の化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロルメ
タン等の不活性溶媒中で、過酸化物、例えば、過酸化水
素、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ−クロロ過安息香
酸等で処理することにより行うことができる。その際の
反応温度は、一般に０℃乃至反応混合物の還流温度、好
ましくは室温付近の温度が挙げられる。また、該バイヤ
ー-ビリガー反応は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モ
ル当たり少なくとも１モル、好ましくは１．１〜２モル
程度の過酸化物を用いて実施することができる。

【００１５】続く加水分解反応は、バイヤー−ビリガー
反応により生成する反応混合物を、常法に従い、水酸化
アルカリで処理することにより容易に行うことができ
る。

【００１６】かくして、本発明が目的とする化合物ＩＡ
が得られる。

【００１７】さらに、前記式（Ｉ）においてＸがＣＨ₂
を表わし、そしてＲ¹及びＲ²が共に水素原子を表わす場
合の化合物（以下、化合物ＩＢという）は、下記式

【００１８】

【化４】

【００１９】の化合物を還元するか、或いは、下記式

【００２０】

【化５】

【００２１】の化合物を閉環反応に付することにより製
造することができる。

【００２２】上記式（ＩＩＩ）の化合物の還元は、例え
ば、ジクロルメタン等の不活性溶媒中で、トリエチルシ
ラン及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を用いて
処理することにより行うことができる。

【００２３】また、上記式（ＩＶ）の化合物の閉環反応
は、例えば、トルエン、ベンゼン等の不活性溶媒中で、
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアリ
ールスルホン酸を用いて処理することにより行うことが
できる。

【００２４】前記した本発明の反応において、出発原料
として使用される前記式（ＩＩ）の化合物は従来の文献
に未載の新規な化合物であるが、例えば、Ｒ³及びＲ⁴が
共に水素原子を表わす場合の式（ＩＩ）の化合物をフリ
ーデルクラフツ低級アルカノイル化反応又はホルミル化
反応に付することにより製造することができる。また、
出発原料として使用される前記式（ＩＩＩ）の化合物も
従来の文献に未載の新規な化合物であるが、例えば、１
７ａ位がオキソ基である場合の前記式（ＩＩＩ）の化合
物を還元することにより製造することができる。さら
に、出発原料として使用される前記式（ＩＶ）の化合物
もまた従来の文献に未載の新規な化合物であるが、３，
１６α−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オンのＤ環部を開環する反応に付し、
次いで還元することにより製造することができる。な
お、反応条件等の詳細は後記実施例及び製造例を参照さ
れたい。

【００２５】かくして、本発明の方法に従い製造される
前記式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物ＩＡ及びＩＢ
は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法
により、反応混合物から単離、精製することができる。

【００２６】

【発明の効果】以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わ
されるエストラトリエン誘導体は、優れた抗酸化作用を
有しており、活性酸素や過酸化脂質が関与する疾病、例
えば、動脈硬化症、高脂血症、脳梗塞、心疾患、ストレ
ス性潰瘍などの虚血障害、癌、糖尿病、腎炎、肝炎、ベ
ーチェット病、クーロン病、パーキンソン病、リウマ
チ、妊娠中毒症、成人性呼吸圧迫症候群、潰瘍性大腸
炎、肺水腫、肺気腫、エンドトキシン血症、皮膚血管
炎、老化などの予防又は治療に有用である。

【００２７】かくして得られる本発明の式（Ｉ）のエス
トラトリエン誘導体は、抗酸化剤として、人間その他の
哺乳動物に対する治療、処置のため経口投与又は非経口
投与（例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）
することができる。

【００２８】本発明に係る化合物は、薬剤として用いる
場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬
カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟
膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシ
ョン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製する
ことができる。上記製剤に使用し得る無毒性の添加物と
しては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、
果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステ
ル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワ
セリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等
が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬
剤を含有することもできる。

【００２９】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
は、その剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固
体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有
していることが望ましい。

【００３０】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般には、１日当たり、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好
適には０．１〜５ｍｇ／ｋｇとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて
上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を
投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日
１回又は数回に分けて投与することができる。

【００３１】

【実施例】以下、実施例及び製造例により本発明をさら
に具体的に説明する。

【００３２】実施例１ 窒素雰囲気下に、Ｄ−ホモ−１７−オキサエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ａξ−ジオー
ル２６４ｍｇをジクロルメタン７ｍｌ中に懸濁し、氷冷
しながら、トリエチルシラン０．２４ｍｌと三フッ化ホ
ウ素エーテル錯塩０．１４ｍｌを加え、氷冷下で２０分
攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、室温に戻した後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られ
た粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロ
ロホルム：アセトン＝９：１）で精製して、Ｄ−ホモ−
１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−３−オール１６４ｍｇを得た。

【００３３】¹H-NMR(CDCl₃,δ):1.01(3H,s),3.05,3.48
(2H,ABq,J=11Hz),3.3-3.6(1H,m),4.0-4.2(1H,m),6.56-
6.68(2H,m),7.15(1H,d,J=8Hz) MS(m/z):272(M⁺) 実施例２ ３−ヒドロキシ−１６−オキソ−１６，１７−セコエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−酸３６．
４ｇ、ジオキサン１０００ｍｌ、テトラヒドロフラン１
０００ｍｌおよび水素化リチウムアルミニウム１０ｇの
混合物を水冷下で５時間攪拌した。反応混合物に５％塩
酸を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、１
６，１７−セコエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３，１６，１７−トリオール２９．２ｇを得た。

【００３４】１６，１７−セコエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３，１６，１７−トリオール２
９．２ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１．０ｇおよびトル
エン５００ｍｌの混合物をゆっくりと蒸留した。反応混
合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を
水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得ら
れた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、
クロロホルム：アセトン＝５０：１）で精製して、Ｄ−
ホモ−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３−オールを得た。

【００３５】実施例３ ２−アセチル−３−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１７−オキ
サエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ａ−
オン２５３ｍｇ及びテトラヒドロフラン１９．４ｍｌの
混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．９２ｍｌ及
び３％過酸化水素水１．０８ｍｌを加え、窒素雰囲気下
に室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸を加
え、酸性とした。減圧下濃縮して得られた残渣を薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：アセトン
＝４：１）で精製して、２，３−ジヒドロキシ−Ｄ−ホ
モ−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７ａ−オン１１０ｍｇを得た。

【００３６】¹H-NMR(CDCl₃,δ):1.25(3H,s),4.1-4.7(2
H,m),6.59(1H,s),6.81(1H,s) MS(m/z):302(M⁺) 実施例４ 実施例３において、２−アセチル−３−ヒドロキシ−Ｄ
−ホモ−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７ａ−オンの代わりに、２−ホルミル−Ｄ
−ホモ−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−３−オール及び４−ホルミル−Ｄ−ホモ−１
７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３−オールの混合物２６０ｍｇを用いて同様に操作し、
得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒、クロロホルム：アセトン＝１９：１）で精製して、
高極性化合物としてＤ−ホモ−１７−オキサエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−２，３−ジオール１３
７ｍｇを得た。

【００３７】¹H-NMR(CDCl₃,δ):1.01(3H,s),3.08,3.45
(2H,ABq,J=11Hz),3.3-3.6(1H,m),4.0-4.3(1H,m),6.57(1
H,s),6.80(1H,s) MS(m/z):288(M⁺) また、低極性化合物としてＤ−ホモ−１７−オキサエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，４−ジオー
ル２３ｍｇを得た。

【００３８】¹H-NMR(CDCl₃,δ):1.01(3H,s),3.08,3.45
(2H,ABq,J=11Hz),3.3-3.6(1H,m),4.0-4.3(1H,m),6.70(1
H,d,J-9Hz),6.75(1H,d,J=9Hz) MS(m/z):288(M⁺) 実施例５ 実施例３において、２−アセチル−３−ヒドロキシ−Ｄ
−ホモ−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７ａ−オンの代わりに、２−アセチル−Ｄ
−ホモ−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−３−オールを用いて同様に操作して、Ｄ−ホ
モ−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−２，３−ジオールを得た。

【００３９】製造例１ ３−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１７−オキサエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７ａ−オン２８６ｍ
ｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに懸濁し、氷冷下に
リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドライド４０
０ｍｇを加え、その後氷冷下で３０分攪拌した。反応混
合物に、水と５％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、Ｄ−ホモ−１７−オキサエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ａξ−ジオー
ル３２４ｍｇを得た。

【００４０】¹H-NMR(CD₃OD,δ):0.92(3H,s),6.47-6.60
(2H,m),7.06(1H,d,J=8Hz) MS(m/z):288(M⁺),214 製造例２ ３，１６α−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン１６７ｍｇ及びジオキサン
１ｍｌの混合物にオルト過ヨウ素酸１５５ｍｇ及び水
０．５５ｍｌの混合物を水冷下で加え、１時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製
して、３−ヒドロキシ−１６−オキソ−１６，１７−セ
コエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−酸
１０７ｍｇを得た。

【００４１】¹H-NMR((CD₃)₂SO,δ):1.04(3H,s),6.3-6.7
(2H,m),7.02(1H,d,J=8Hz),9.44(1H,br) 製造例３ ３−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１７−オキサエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７ａ−オン８５０ｍ
ｇ、１，２−ジクロロエタン６８ｍｌ、塩化アルミニウ
ム１．７ｇ及び塩化アセチル０．７ｍｌの混合物を０℃
で１時間、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を５％
塩酸に加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られ
た粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロ
ロホルム：アセトン＝１９：１）で精製して、２−アセ
チル−３−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１７−オキサエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ａ−オン４７
ｍｇを得た。

【００４２】¹H-NMR(CDCl₃,δ):1.26(3H,s),2.61(3H,
s),4.1-4.7(2H,m),6.70(1H,s),7.61(1H,s) 製造例４ ３Ｍエチルマグネシウムブロミドエーテル溶液４．６ｍ
ｌとエーテル８５ｍｌの混合物に、Ｄ−ホモ−１７−オ
キサエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オ
ール８４５ｍｇ及びベンゼン２３０ｍｌの混合物を加
え、ついでパラホルムアルデヒド７１０ｍｇ及びヘキサ
メチルホスホルアミド１．２ｍｌを加え、窒素雰囲気下
で６日間還流した。反応混合物に５％塩酸を加えて、生
成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗生成物を薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：アセ
トン＝１９：１）で精製して、２−ホルミル−Ｄ−ホモ
−１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３−オール及び４−ホルミル−Ｄ−ホモ−１７−オ
キサエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オ
ールの混合物４４０ｍｇを得た。

【００４３】製造例５ 製造例３において、３−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１７−
オキサエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
ａ−オンの代わりに、Ｄ−ホモ−１７−オキサエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール５００ｍ
ｇを用いて同様に操作して、２−アセチル−Ｄ−ホモ−
１７−オキサエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−３−オール６０ｍｇを得た。

【００４４】¹H-NMR(CDCl₃,δ):1.03(3H,s),2.60(3H,
s),3.08,3.46(2H,ABq,J=11Hz),3.3-3.6(1H,m),3.9-4.3
(1H,m),6.69(1H,s),7.60(1H,s)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 ＸはＣ＝Ｏ又はＣＨ₂を表わし、そしてＲ¹及びＲ²の一
   方は水素原子を表わし且つ他方はヒドロキシ基を表わす
   か、或いはＸはＣＨ₂を表わし、そしてＲ¹及びＲ²は共
   に水素原子を表わす、で示されるエストラトリエン誘導
   体。
2. 【請求項２】 ＸがＣ＝Ｏ又はＣＨ₂を表わし、そして
   Ｒ¹及びＲ²の一方が水素原子を表わし且つ他方がヒドロ
   キシ基を表わす請求項１記載のエストラトリエン誘導
   体。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がヒドロキシ基を表わし且つＲ²が水
   素原子を表わす請求項２記載のエストラトリエン誘導
   体。
4. 【請求項４】 請求項１記載のエストラトリエン誘導体
   を有効成分とする抗酸化剤。