JPH10324633A - 血液凝固促進剤 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗原性が低く、安全性が高く、副作用が少な
く、かつ優れた血液凝固活性を有し、目的部位で正確に
血液の凝固を起こす新規な血液凝固促進剤を提供する。 【解決手段】 硫酸化糖脂質又はコレステロール硫酸な
どの硫酸化脂質を有効成分とする止血剤、血管閉塞剤の
ような局所血液凝固促進剤。
く、かつ優れた血液凝固活性を有し、目的部位で正確に
血液の凝固を起こす新規な血液凝固促進剤を提供する。 【解決手段】 硫酸化糖脂質又はコレステロール硫酸な
どの硫酸化脂質を有効成分とする止血剤、血管閉塞剤の
ような局所血液凝固促進剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、硫酸化脂質を有効
成分として含有し、局所的に作用させることを目的とす
る局所血液凝固促進剤に関する。より詳細には、硫酸化
脂質を外傷性又は皮下の出血部位、あるいは閉塞を望む
血管の任意の部位に投与することにより、当該部位で血
液凝固を促進して出血を阻害し又は血管を閉塞するため
の医薬組成物に関する。
成分として含有し、局所的に作用させることを目的とす
る局所血液凝固促進剤に関する。より詳細には、硫酸化
脂質を外傷性又は皮下の出血部位、あるいは閉塞を望む
血管の任意の部位に投与することにより、当該部位で血
液凝固を促進して出血を阻害し又は血管を閉塞するため
の医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、血液凝固を促進することにより、
血管からの血液の流出を抑える止血剤と、血管を閉塞す
ることにより血管内の血流を止める血管閉塞剤が存在し
た。
血管からの血液の流出を抑える止血剤と、血管を閉塞す
ることにより血管内の血流を止める血管閉塞剤が存在し
た。
【０００３】生体に傷が生ずると、自然に備わっている
止血機構、すなわち血小板や血液凝固因子群と呼ばれて
いる各種血漿タンパク質が活性化され、血液が凝固し、
破損した血管壁をふさぐ働きにより、血管からの血液の
流出が抑えられるが、傷が大きい場合には、失血による
ショックなど重大な問題を引き起こし、ときには死に至
るため、それを防止するために出血抑制剤が用いられて
きた。これら出血抑制剤には、血管壁を強化するも
の、凝固を促進させるもの（止血剤）、できた血栓
の溶解を抑えるもの（抗プラスミン剤など）が主に使用
されてきた。具体的には止血剤として、例えばトロンビ
ン、コラーゲンやアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
また、キトサンを外傷部位に適用することにより止血を
行うことも知られている（特公平５−４３６９）。
止血機構、すなわち血小板や血液凝固因子群と呼ばれて
いる各種血漿タンパク質が活性化され、血液が凝固し、
破損した血管壁をふさぐ働きにより、血管からの血液の
流出が抑えられるが、傷が大きい場合には、失血による
ショックなど重大な問題を引き起こし、ときには死に至
るため、それを防止するために出血抑制剤が用いられて
きた。これら出血抑制剤には、血管壁を強化するも
の、凝固を促進させるもの（止血剤）、できた血栓
の溶解を抑えるもの（抗プラスミン剤など）が主に使用
されてきた。具体的には止血剤として、例えばトロンビ
ン、コラーゲンやアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
また、キトサンを外傷部位に適用することにより止血を
行うことも知られている（特公平５−４３６９）。
【０００４】また、癌や食道静脈瘤のような病態では、
癌の存在部位や静脈瘤を起こしている血管内で選択的に
血流を止めることにより、栄養化されている癌細胞を殺
したり、静脈瘤の破裂を防ぐ目的で血管閉塞剤が用いら
れてきた。例えば、血管内皮細胞を局所的に損傷させ
ることによって血液凝固を起こさせる医薬品や、血管
の閉塞を起こしたい部位近辺にある種のスポンジやジェ
ルを内視鏡的に運び、そこでこれらの物質を放出するこ
とにより、血管を閉塞させて血流の遮断を引き起こす方
法や装置などが開発されてきている。例えばゼラチン綿
撒子、コイル線、プラスチック材料のようなものであ
る。また、キトサンなどの液体状の薬剤を血管中の目的
部位に局所投与し、投与箇所から下流の血管内に凝塊を
つくり血流を止める血管閉塞剤も知られている（特公平
５−４３７０）。
癌の存在部位や静脈瘤を起こしている血管内で選択的に
血流を止めることにより、栄養化されている癌細胞を殺
したり、静脈瘤の破裂を防ぐ目的で血管閉塞剤が用いら
れてきた。例えば、血管内皮細胞を局所的に損傷させ
ることによって血液凝固を起こさせる医薬品や、血管
の閉塞を起こしたい部位近辺にある種のスポンジやジェ
ルを内視鏡的に運び、そこでこれらの物質を放出するこ
とにより、血管を閉塞させて血流の遮断を引き起こす方
法や装置などが開発されてきている。例えばゼラチン綿
撒子、コイル線、プラスチック材料のようなものであ
る。また、キトサンなどの液体状の薬剤を血管中の目的
部位に局所投与し、投与箇所から下流の血管内に凝塊を
つくり血流を止める血管閉塞剤も知られている（特公平
５−４３７０）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
出血抑制剤の場合、には効果が不確かなものが多いと
いう問題点があり、の止血剤は、血液凝固因子による
凝固がその作用の中心であることから、例えばその因子
の一つである牛の血液から抽出、精製されたトロンビン
が用いられているが、異種タンパクであるためアナフィ
ラキシーショックなどの重篤な副作用を引き起こす他、
プリオンなどによるバイオハザードの重大な問題が残
る。これらの問題点を克服するためヒト血液から抽出、
精製されたトロンビンの利用や、遺伝子組換えトロンビ
ンの利用などが試みられている。しかし前者には、ＨＩ
ＶやＨＢＶなどによるバイオハザードの問題がある。ま
た後者には、コスト面での問題がある。または、効果
を発揮させる適切な用量の決定が困難であり、ときには
反対に、不必要な血栓形成を起こす問題点がある（今日
の治療薬９６、PP.398-403南江堂）。出血抑制剤として
従来用いられている物質中、最も抗原性が低いと考えら
れるアルギン酸ナトリウムの場合、出血抑制活性が低い
ため、目的の効果を得るのに大量の投与を行わなくては
ならず、患者への負担が大きいという問題点があった。
出血抑制剤の場合、には効果が不確かなものが多いと
いう問題点があり、の止血剤は、血液凝固因子による
凝固がその作用の中心であることから、例えばその因子
の一つである牛の血液から抽出、精製されたトロンビン
が用いられているが、異種タンパクであるためアナフィ
ラキシーショックなどの重篤な副作用を引き起こす他、
プリオンなどによるバイオハザードの重大な問題が残
る。これらの問題点を克服するためヒト血液から抽出、
精製されたトロンビンの利用や、遺伝子組換えトロンビ
ンの利用などが試みられている。しかし前者には、ＨＩ
ＶやＨＢＶなどによるバイオハザードの問題がある。ま
た後者には、コスト面での問題がある。または、効果
を発揮させる適切な用量の決定が困難であり、ときには
反対に、不必要な血栓形成を起こす問題点がある（今日
の治療薬９６、PP.398-403南江堂）。出血抑制剤として
従来用いられている物質中、最も抗原性が低いと考えら
れるアルギン酸ナトリウムの場合、出血抑制活性が低い
ため、目的の効果を得るのに大量の投与を行わなくては
ならず、患者への負担が大きいという問題点があった。
【０００６】また、従来の血管閉塞剤の場合、血管の任
意の場所のみで血液凝固を起こさせたり、血栓溶解を防
いで血流を止めることは不可能であり、更にでは、シ
ョック、ＤＩＣ及び血管壁そのものを破損することによ
る出血などの重篤な副作用の問題があり（今日の治療薬
９６、PP.398-403南江堂）、では、狙った特定の部位
の血管以外の部位が閉塞し、その下流で栄養障害、壊死
などの問題を引き起こすことが多い。また、異物を投与
する場合は、出血抑制剤と同様、抗原抗体反応によるア
ナフィラキシーショックにより重篤な副作用が引き起こ
されることも多かった。例えば従来、この目的で使用さ
れてきたゼラチン綿撒子などは、目的部位を特異的に閉
塞することが困難なため、目的部位を閉塞するためには
多量のゼラチン綿撒子を血管内に投入する必要がある。
また液状の物質として使用されているキトサンは、投入
した箇所から血流に乗り下流へ流れる間に、繊維化した
キトサンが血球成分とからまり、凝塊を形成するため、
投与部で正確に血管を閉塞することができず、また形成
される凝塊は通常生体内には存在しない異物であるた
め、抗原性があること、代謝しにくいこと、などの問題
が存在した。
意の場所のみで血液凝固を起こさせたり、血栓溶解を防
いで血流を止めることは不可能であり、更にでは、シ
ョック、ＤＩＣ及び血管壁そのものを破損することによ
る出血などの重篤な副作用の問題があり（今日の治療薬
９６、PP.398-403南江堂）、では、狙った特定の部位
の血管以外の部位が閉塞し、その下流で栄養障害、壊死
などの問題を引き起こすことが多い。また、異物を投与
する場合は、出血抑制剤と同様、抗原抗体反応によるア
ナフィラキシーショックにより重篤な副作用が引き起こ
されることも多かった。例えば従来、この目的で使用さ
れてきたゼラチン綿撒子などは、目的部位を特異的に閉
塞することが困難なため、目的部位を閉塞するためには
多量のゼラチン綿撒子を血管内に投入する必要がある。
また液状の物質として使用されているキトサンは、投入
した箇所から血流に乗り下流へ流れる間に、繊維化した
キトサンが血球成分とからまり、凝塊を形成するため、
投与部で正確に血管を閉塞することができず、また形成
される凝塊は通常生体内には存在しない異物であるた
め、抗原性があること、代謝しにくいこと、などの問題
が存在した。
【０００７】そのため、抗原性が低く、安全性が高く、
副作用が少ない、一方優れた血液凝固活性を有し、目的
部位で正確に血液の凝固を起こす新規血液凝固促進剤が
望まれていた。
副作用が少ない、一方優れた血液凝固活性を有し、目的
部位で正確に血液の凝固を起こす新規血液凝固促進剤が
望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決すべく、
本発明者は鋭意検討を重ねた結果、生体内において硫酸
化脂質が血液中に存在する凝固因子を活性化し、血液凝
固促進効果をもつことを見いだし、これを血液凝固促進
剤に利用することにより本発明を完成した。すなわち、
硫酸化脂質が異物面及び血液と接触する際に急激に血液
を凝固させる作用を、止血剤、血管閉塞剤に応用するこ
とにより、発明を完成させた。
本発明者は鋭意検討を重ねた結果、生体内において硫酸
化脂質が血液中に存在する凝固因子を活性化し、血液凝
固促進効果をもつことを見いだし、これを血液凝固促進
剤に利用することにより本発明を完成した。すなわち、
硫酸化脂質が異物面及び血液と接触する際に急激に血液
を凝固させる作用を、止血剤、血管閉塞剤に応用するこ
とにより、発明を完成させた。
【０００９】硫酸化脂質は、ヒトをはじめ哺乳動物に広
く存在し、動物間で共通性が高いため、タンパク製剤で
みられたような異種タンパクによるアレルギー反応はみ
られない。牛、羊由来の物質はプリオン混入の危険性が
あるが、当該物質はプリオンの問題が起こっていないブ
タなどの臓器からも容易に抽出可能である。また一方、
該物質の多くはすでに構造が決定されており、化学的手
段により人工的に同一物質を合成することも可能であ
る。本発明に用いる硫酸化脂質は、血液凝固第XII 因子
を活性化することで血栓形成を促進すると考えられる。
第XII 因子は内因系血液凝固因子のひとつであり、皮膚
やプラスチック表面など接触相とよばれる部位で活性化
される特徴があり（最新内科学大系, 21, 血小板、凝固
・線溶異常, p.157 (1992)中山書店）、通常自然に起こ
る止血に重要とされる外因系血液凝固因子と異なり、接
触相のうえでより効率よく血栓を形成させることが期待
できる。すなわち接触相に結合して血液の凝固が起こる
ため、場所を問わずに血栓を作らせた従来の止血剤と異
なり、場所の特定がしやすく、また生成した血栓が特定
部位に保持されて留まるため、必要なところで正確に止
血血栓あるいは血栓形成による血管閉塞を可能とした。
く存在し、動物間で共通性が高いため、タンパク製剤で
みられたような異種タンパクによるアレルギー反応はみ
られない。牛、羊由来の物質はプリオン混入の危険性が
あるが、当該物質はプリオンの問題が起こっていないブ
タなどの臓器からも容易に抽出可能である。また一方、
該物質の多くはすでに構造が決定されており、化学的手
段により人工的に同一物質を合成することも可能であ
る。本発明に用いる硫酸化脂質は、血液凝固第XII 因子
を活性化することで血栓形成を促進すると考えられる。
第XII 因子は内因系血液凝固因子のひとつであり、皮膚
やプラスチック表面など接触相とよばれる部位で活性化
される特徴があり（最新内科学大系, 21, 血小板、凝固
・線溶異常, p.157 (1992)中山書店）、通常自然に起こ
る止血に重要とされる外因系血液凝固因子と異なり、接
触相のうえでより効率よく血栓を形成させることが期待
できる。すなわち接触相に結合して血液の凝固が起こる
ため、場所を問わずに血栓を作らせた従来の止血剤と異
なり、場所の特定がしやすく、また生成した血栓が特定
部位に保持されて留まるため、必要なところで正確に止
血血栓あるいは血栓形成による血管閉塞を可能とした。
【００１０】
【発明の実施の形態】本明細書中において「局所的に作
用する」とは、医薬活性を得たい特定の部位に医薬組成
物を投与した際に、当該部位においてのみ作用を示すこ
とを意味する。本発明の局所血液凝固促進剤は、例えば
前述のキトサンを用いた血管閉塞剤などのように、投与
した薬剤が体内の血流によって移動して効果を示す薬剤
とは明確に区別される。
用する」とは、医薬活性を得たい特定の部位に医薬組成
物を投与した際に、当該部位においてのみ作用を示すこ
とを意味する。本発明の局所血液凝固促進剤は、例えば
前述のキトサンを用いた血管閉塞剤などのように、投与
した薬剤が体内の血流によって移動して効果を示す薬剤
とは明確に区別される。
【００１１】また、本明細書中において「血液凝固」と
は、血液が本来兼ね備えている血液凝固経路により、血
液がその構成成分として含んでいる繊維素から生じた繊
維と血球成分との複合体を形成して固まることを意味
し、血液由来でない繊維様物質と血球成分とが複合体を
形成して不溶物を形成する場合とは明確に区別される。
は、血液が本来兼ね備えている血液凝固経路により、血
液がその構成成分として含んでいる繊維素から生じた繊
維と血球成分との複合体を形成して固まることを意味
し、血液由来でない繊維様物質と血球成分とが複合体を
形成して不溶物を形成する場合とは明確に区別される。
【００１２】本発明の血液凝固促進剤の有効成分である
硫酸化脂質としては、硫酸基を有する脂質であれば特に
限定されず、例えば硫酸化糖脂質及びコレステロール硫
酸が挙げられ、血液凝固活性の強さと抗原性の低さか
ら、硫酸化糖脂質が好ましい。硫酸化糖脂質としては、
硫酸化スフィンゴ糖脂質及び硫酸化グリセロ糖脂質、又
はそれらの誘導体が好ましい。
硫酸化脂質としては、硫酸基を有する脂質であれば特に
限定されず、例えば硫酸化糖脂質及びコレステロール硫
酸が挙げられ、血液凝固活性の強さと抗原性の低さか
ら、硫酸化糖脂質が好ましい。硫酸化糖脂質としては、
硫酸化スフィンゴ糖脂質及び硫酸化グリセロ糖脂質、又
はそれらの誘導体が好ましい。
【００１３】硫酸化スフィンゴ糖脂質としては、例えば
ガラクトシルセラミドモノ硫酸（例えばGal(3SO4) β1-
1Cer）、グルコシルセラミドモノ硫酸（例えばGlc(3S
O4) β1-1Cer）、ラクトシルセラミドモノ硫酸（例えば
Gal(3SO4) β1-4Glcβ1-1Cer）、ガングリオトリアオシ
ルセラミドモノ硫酸（例えばGalNAcβ1-4Gal(3SO4)β1-
4Glcβ1-1Cer）、ガングリオトリアオシルセラミド−ビ
ス硫酸（例えばGalNAc(3SO4)β1-4Gal(3SO4)β1-4Glcβ
1-1Cer）、ラクトトリアオシルセラミドモノ硫酸（例え
ばGlcNAc(6SO4)β1-3Galβ1-4Glcβ1-1Cer）、トリヘキ
ソシルセラミドモノ硫酸（例えばGal(3SO4)1-4Gal1-4Gl
c β1-1Cer）、ガングリオテトラオシルセラミド−ビス
硫酸（例えばGal(3SO4) β1-3GalNAc β1-4Gal(SO4) β
1-4Glcβ1-1Cer）、ラクトネオテトラオシルセラミドモ
ノ硫酸（例えばGal β1-4GlcNAc(6SO4) β1-3Galβ1-4G
lcβ1-1Cer）、ガングリオテトラオシルセラミドモノ硫
酸（例えばGal(3SO4) β1-3GalNAc β1-4Galβ1-4Glcβ
1-1Cer）、グルクロニルラクトネオテトラオシルセラミ
ドモノ硫酸（例えばGlcA(3SO4)β1-3Galβ1-4GlcNAcβ1
-3Galβ1-4Glcβ1-1Cer）、グルクロニルラクトネオヘ
キサオシルセラミドモノ硫酸（例えばGlcA(3SO4)β1-3G
alβ1-4GlcNAc β1-3Galβ1-4GlcNAc β1-3Galβ1-4Glc
β1-1Cer）、Sial(8SO4)α2-6Glcβ1-1Cer及びSial(8SO
4)α2-6Glc1-8Sial α2-6Glcβ1-1Cerなど（それぞれの
記号は以下のとおりである；Glc:グルコース、Gal:ガラ
クトース、GlcA: グルクロン酸、GlcNAc: Ｎ−アセチル
グルコサミン、GalNAc: Ｎ−アセチルガラクトサミン、
Sial: シアル酸、Cer:セラミド）が挙げられる。中でも
ヒトの体内に存在するガラクトシルセラミドモノ硫酸、
ラクトシルセラミドモノ硫酸、グルクロニルラクトネオ
テトラオシルセラミドモノ硫酸又はグルクロニルラクト
ネオヘキサオシルセラミドモノ硫酸が好ましい。
ガラクトシルセラミドモノ硫酸（例えばGal(3SO4) β1-
1Cer）、グルコシルセラミドモノ硫酸（例えばGlc(3S
O4) β1-1Cer）、ラクトシルセラミドモノ硫酸（例えば
Gal(3SO4) β1-4Glcβ1-1Cer）、ガングリオトリアオシ
ルセラミドモノ硫酸（例えばGalNAcβ1-4Gal(3SO4)β1-
4Glcβ1-1Cer）、ガングリオトリアオシルセラミド−ビ
ス硫酸（例えばGalNAc(3SO4)β1-4Gal(3SO4)β1-4Glcβ
1-1Cer）、ラクトトリアオシルセラミドモノ硫酸（例え
ばGlcNAc(6SO4)β1-3Galβ1-4Glcβ1-1Cer）、トリヘキ
ソシルセラミドモノ硫酸（例えばGal(3SO4)1-4Gal1-4Gl
c β1-1Cer）、ガングリオテトラオシルセラミド−ビス
硫酸（例えばGal(3SO4) β1-3GalNAc β1-4Gal(SO4) β
1-4Glcβ1-1Cer）、ラクトネオテトラオシルセラミドモ
ノ硫酸（例えばGal β1-4GlcNAc(6SO4) β1-3Galβ1-4G
lcβ1-1Cer）、ガングリオテトラオシルセラミドモノ硫
酸（例えばGal(3SO4) β1-3GalNAc β1-4Galβ1-4Glcβ
1-1Cer）、グルクロニルラクトネオテトラオシルセラミ
ドモノ硫酸（例えばGlcA(3SO4)β1-3Galβ1-4GlcNAcβ1
-3Galβ1-4Glcβ1-1Cer）、グルクロニルラクトネオヘ
キサオシルセラミドモノ硫酸（例えばGlcA(3SO4)β1-3G
alβ1-4GlcNAc β1-3Galβ1-4GlcNAc β1-3Galβ1-4Glc
β1-1Cer）、Sial(8SO4)α2-6Glcβ1-1Cer及びSial(8SO
4)α2-6Glc1-8Sial α2-6Glcβ1-1Cerなど（それぞれの
記号は以下のとおりである；Glc:グルコース、Gal:ガラ
クトース、GlcA: グルクロン酸、GlcNAc: Ｎ−アセチル
グルコサミン、GalNAc: Ｎ−アセチルガラクトサミン、
Sial: シアル酸、Cer:セラミド）が挙げられる。中でも
ヒトの体内に存在するガラクトシルセラミドモノ硫酸、
ラクトシルセラミドモノ硫酸、グルクロニルラクトネオ
テトラオシルセラミドモノ硫酸又はグルクロニルラクト
ネオヘキサオシルセラミドモノ硫酸が好ましい。
【００１４】また、硫酸化グリセロ糖脂質としては、例
えばガラクトシルアルキルアシルグリセロールモノ硫酸
（例えばGal(3SO4) β1-3alkylacylglycerol）及びトリ
グルコシルアルキルアシルグリセロールモノ硫酸の一種
（例えばGlc(6SO4) α1-6Glcα1-6Glcα1-3alkylacylgl
ycerol）などが挙げられ、好ましい。
えばガラクトシルアルキルアシルグリセロールモノ硫酸
（例えばGal(3SO4) β1-3alkylacylglycerol）及びトリ
グルコシルアルキルアシルグリセロールモノ硫酸の一種
（例えばGlc(6SO4) α1-6Glcα1-6Glcα1-3alkylacylgl
ycerol）などが挙げられ、好ましい。
【００１５】上記硫酸化糖脂質の誘導体としては、例え
ば硫酸化糖脂質を構成する単糖の水酸基が硫酸化された
化合物、硫酸化糖脂質を構成するグリセロール又はセラ
ミドを硫酸化した化合物などが挙げられるが、構成単糖
が硫酸化された化合物が好ましい。
ば硫酸化糖脂質を構成する単糖の水酸基が硫酸化された
化合物、硫酸化糖脂質を構成するグリセロール又はセラ
ミドを硫酸化した化合物などが挙げられるが、構成単糖
が硫酸化された化合物が好ましい。
【００１６】本発明の血液凝固促進剤の有効成分である
硫酸化脂質は、薬理学的に許容されうる塩の形態で用い
ることもでき、また塩を形成しない遊離の形態で用いる
こともできる。上記塩は具体的には、抽出、精製し、又
は製品として供給された溶液状の硫酸化脂質（遊離型）
をアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液と混
合し、所望により、これを凍結乾燥することにより粉末
状の塩を得ることができる。当該処理に用いるアルカリ
金属及びアルカリ土類金属水酸化物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム
及び水酸化カルシウムなどの水溶液が挙げられるが、水
酸化ナトリウム水溶液が好ましく、その場合、得られる
硫酸化脂質の塩はナトリウム塩となる。
硫酸化脂質は、薬理学的に許容されうる塩の形態で用い
ることもでき、また塩を形成しない遊離の形態で用いる
こともできる。上記塩は具体的には、抽出、精製し、又
は製品として供給された溶液状の硫酸化脂質（遊離型）
をアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液と混
合し、所望により、これを凍結乾燥することにより粉末
状の塩を得ることができる。当該処理に用いるアルカリ
金属及びアルカリ土類金属水酸化物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム
及び水酸化カルシウムなどの水溶液が挙げられるが、水
酸化ナトリウム水溶液が好ましく、その場合、得られる
硫酸化脂質の塩はナトリウム塩となる。
【００１７】本発明の血液凝固促進剤の使用法として
は、当該血液凝固促進剤の作用を得たい部位に投与して
使用する方法が好ましく、例えば外傷などによる血管か
らの血液の流出を抑制する止血剤としては、本発明血液
凝固促進剤の剤形を粉末状又は液状とし、出血部位に直
接振りかけて投与することにより、出血している部位で
止血を行うことができる。また例えば、本発明の血液凝
固促進剤を、血管を閉塞して血流を止める血管閉塞剤と
して用いる場合は、本発明の血液凝固促進剤を溶液と
し、当該溶液を、例えばカニューレ、カテーテル、注射
器などの血管注入器具を、閉塞を行いたい血管内の所望
の部位までその先端を挿入し、投与する。当該部位で当
該器具の先端から本発明の血液凝固促進剤溶液５〜２０
０mlを１０〜１２０分間かけて投与することにより、血
管内の前記器具の先端部の血管閉塞を起こしたい所望の
部位に、正確に血栓を形成して血管閉塞を起こすことが
可能となる。血管閉塞剤として血管内に投与する量及び
投与時間は、血管閉塞を所望する血管の太さ、部位によ
って適宜選択される。
は、当該血液凝固促進剤の作用を得たい部位に投与して
使用する方法が好ましく、例えば外傷などによる血管か
らの血液の流出を抑制する止血剤としては、本発明血液
凝固促進剤の剤形を粉末状又は液状とし、出血部位に直
接振りかけて投与することにより、出血している部位で
止血を行うことができる。また例えば、本発明の血液凝
固促進剤を、血管を閉塞して血流を止める血管閉塞剤と
して用いる場合は、本発明の血液凝固促進剤を溶液と
し、当該溶液を、例えばカニューレ、カテーテル、注射
器などの血管注入器具を、閉塞を行いたい血管内の所望
の部位までその先端を挿入し、投与する。当該部位で当
該器具の先端から本発明の血液凝固促進剤溶液５〜２０
０mlを１０〜１２０分間かけて投与することにより、血
管内の前記器具の先端部の血管閉塞を起こしたい所望の
部位に、正確に血栓を形成して血管閉塞を起こすことが
可能となる。血管閉塞剤として血管内に投与する量及び
投与時間は、血管閉塞を所望する血管の太さ、部位によ
って適宜選択される。
【００１８】本発明の血液凝固促進剤の剤型は、例えば
粉末状の固形製剤又は液剤が挙げられ、有効成分として
の硫酸化脂質以外に投与方法及び投与形態に合わせた薬
理学的に許容されうる担体を加えた医薬組成物としても
よい。液剤として本発明の血液凝固促進剤を使用する場
合は、硫酸化脂質又はその薬理学的に許容されうる塩
を、薬理学的に許容されうる溶媒、例えば生理食塩水、
グリセロール、リン酸緩衝液などの適当な溶媒に０．０
１〜５０mg/ml の濃度で溶解又は懸濁して使用すること
が好ましい。粉末状などの固形製剤剤は、前記薬理学的
に許容されうる塩のみからなる固体であってもよく、ま
た上記液剤を乾固したものであってもよい。
粉末状の固形製剤又は液剤が挙げられ、有効成分として
の硫酸化脂質以外に投与方法及び投与形態に合わせた薬
理学的に許容されうる担体を加えた医薬組成物としても
よい。液剤として本発明の血液凝固促進剤を使用する場
合は、硫酸化脂質又はその薬理学的に許容されうる塩
を、薬理学的に許容されうる溶媒、例えば生理食塩水、
グリセロール、リン酸緩衝液などの適当な溶媒に０．０
１〜５０mg/ml の濃度で溶解又は懸濁して使用すること
が好ましい。粉末状などの固形製剤剤は、前記薬理学的
に許容されうる塩のみからなる固体であってもよく、ま
た上記液剤を乾固したものであってもよい。
【００１９】
１．本発明の血液凝固促進剤の静脈出血に対する止血活
性 抗原性を持たない物質の内、従来止血剤として使用され
ていたアルギン酸ナトリウム（アルト（登録商標）: カ
イゲン）と本発明の止血剤（ガラクトシルセラミドモノ
硫酸）との止血活性を比較した。ラットをネンブタ−ル
麻酔下（２５mg／０．５ml／kg）に開腹し、腹部大静脈
を露出した。採血の要領で２６ゲージ針を大静脈に突き
刺し出血させ、流出する血液をキムワイプに吸収した。
ガラクトシルセラミドモノ硫酸はブタ脊髄から抽出精製
（Hara and Radin, NS. Anal. Biochem, 100, 364-370
(1979)) されたものを用いた。ガラクトシルセラミドモ
ノ硫酸は、その３５〜４０mgを、出血させた後直ちに出
血部に散布した。アルトは、６００〜７００mgを同様に
出血部に散布した。止血の効果は、ヘモグロビンテスト
Ｂ−ワコー（和光純薬工業（株））を用いてキムワイプ
に吸収した血液のヘモグロビン量を測定して出血量とし
た。
性 抗原性を持たない物質の内、従来止血剤として使用され
ていたアルギン酸ナトリウム（アルト（登録商標）: カ
イゲン）と本発明の止血剤（ガラクトシルセラミドモノ
硫酸）との止血活性を比較した。ラットをネンブタ−ル
麻酔下（２５mg／０．５ml／kg）に開腹し、腹部大静脈
を露出した。採血の要領で２６ゲージ針を大静脈に突き
刺し出血させ、流出する血液をキムワイプに吸収した。
ガラクトシルセラミドモノ硫酸はブタ脊髄から抽出精製
（Hara and Radin, NS. Anal. Biochem, 100, 364-370
(1979)) されたものを用いた。ガラクトシルセラミドモ
ノ硫酸は、その３５〜４０mgを、出血させた後直ちに出
血部に散布した。アルトは、６００〜７００mgを同様に
出血部に散布した。止血の効果は、ヘモグロビンテスト
Ｂ−ワコー（和光純薬工業（株））を用いてキムワイプ
に吸収した血液のヘモグロビン量を測定して出血量とし
た。
【００２０】
【表１】
【００２１】止血剤として陽性対照であるアルトとガラ
クトシルセラミドモノ硫酸を用いたときの出血量は、ほ
ぼ同程度で無処置群に比べると少なかったが、ガラクト
シルセラミドモノ硫酸の使用量はアルトの１／１０以下
である。
クトシルセラミドモノ硫酸を用いたときの出血量は、ほ
ぼ同程度で無処置群に比べると少なかったが、ガラクト
シルセラミドモノ硫酸の使用量はアルトの１／１０以下
である。
【００２２】２．ガラクトシルセラミドモノ硫酸の血栓
形成能を活かした血管閉塞実験 ラットにネンブタールを腹空内注射して麻酔し、左側大
腿部を切開し、ポリエチレンカニューレ（PE-10,イマム
ラ）を腹部大静脈より４cmの所へ同部位から逆行的に挿
入して固定した。ラットが覚醒後、リン酸緩衝生理食塩
水溶液(PBS) に溶解したガラクトシルセラミドモノ硫酸
を、インフュージョンポンプ(Model-22M, HARVARD)に装
着した注射筒を通して、１．２５mg/kg/h の割合で４時
間持続投与した。４時間後ラットを開腹し、ポリエチレ
ンカニューレの周囲を観察した。対照として、ガラクト
シルセラミドモノ硫酸と同様に陰性荷電を持つ糖脂質、
ガングリオシドＧM1(Sial α2-8Sial α2-3Galβ1-4Glc
β1-1Cer) やＧD3(Galβ1-3GalNAc β1-4Gal(3-2αSia
l) β1-4Glcβ1-1Cer) （記号は前述したものと同義）
を用いて同様の実験を行ったが、対照群に血栓は形成さ
れなかった。ガラクトシルセラミドモノ硫酸を用いると
ポリエチレンカニューレの周辺のみに血栓が作られ、血
管を閉塞していた。
形成能を活かした血管閉塞実験 ラットにネンブタールを腹空内注射して麻酔し、左側大
腿部を切開し、ポリエチレンカニューレ（PE-10,イマム
ラ）を腹部大静脈より４cmの所へ同部位から逆行的に挿
入して固定した。ラットが覚醒後、リン酸緩衝生理食塩
水溶液(PBS) に溶解したガラクトシルセラミドモノ硫酸
を、インフュージョンポンプ(Model-22M, HARVARD)に装
着した注射筒を通して、１．２５mg/kg/h の割合で４時
間持続投与した。４時間後ラットを開腹し、ポリエチレ
ンカニューレの周囲を観察した。対照として、ガラクト
シルセラミドモノ硫酸と同様に陰性荷電を持つ糖脂質、
ガングリオシドＧM1(Sial α2-8Sial α2-3Galβ1-4Glc
β1-1Cer) やＧD3(Galβ1-3GalNAc β1-4Gal(3-2αSia
l) β1-4Glcβ1-1Cer) （記号は前述したものと同義）
を用いて同様の実験を行ったが、対照群に血栓は形成さ
れなかった。ガラクトシルセラミドモノ硫酸を用いると
ポリエチレンカニューレの周辺のみに血栓が作られ、血
管を閉塞していた。
【００２３】
【発明の効果】本発明により、正確に所望の部位で止血
又は血管閉塞を行うことが可能であり、より安全性の高
い血液凝固促進剤が提供される。すなわち、抗原性が無
く優れた効果を示す止血剤として、外傷などへの適用が
可能であり、また投与用器具を用いて血管内に投与する
ことにより、正確に所望の部位に血栓を形成させ、血管
を閉塞して血流を遮断することが可能となった。
又は血管閉塞を行うことが可能であり、より安全性の高
い血液凝固促進剤が提供される。すなわち、抗原性が無
く優れた効果を示す止血剤として、外傷などへの適用が
可能であり、また投与用器具を用いて血管内に投与する
ことにより、正確に所望の部位に血栓を形成させ、血管
を閉塞して血流を遮断することが可能となった。
Claims (7)
- 【請求項１】 硫酸化脂質を有効成分とする局所血液凝
固促進剤。 - 【請求項２】 硫酸化脂質が、硫酸化糖脂質又はコレス
テロール硫酸である、請求項１記載の局所血液凝固促進
剤。 - 【請求項３】 硫酸化糖脂質が、硫酸化スフィンゴ糖脂
質、硫酸化グリセロ糖脂質、又はそれらの誘導体であ
る、請求項２記載の局所血液凝固促進剤。 - 【請求項４】 硫酸化スフィンゴ糖脂質が、ガラクトシ
ルセラミドモノ硫酸、グルコシルセラミドモノ硫酸、ラ
クトシルセラミドモノ硫酸、ガングリオトリアオシルセ
ラミドモノ硫酸、ガングリオトリアオシルセラミド−ビ
ス硫酸、ラクトトリアオシルセラミドモノ硫酸、トリヘ
キソシルセラミドモノ硫酸、ガングリオテトラオシルセ
ラミド−ビス硫酸、ラクトネオテトラオシルセラミドモ
ノ硫酸、ガングリオテトラオシルセラミドモノ硫酸、グ
ルクロニルラクトネオテトラオシルセラミドモノ硫酸及
びグルクロニルラクトネオヘキサオシルセラミドモノ硫
酸からなる群から選択される少なくとも１種である、請
求項３記載の局所血液凝固促進剤。 - 【請求項５】 硫酸化グリセロ糖脂質が、ガラクトシル
アルキルアシルグリセロールモノ硫酸又はトリグリコシ
ルアルキルアシルグリセロールモノ硫酸である、請求項
３記載の局所血液凝固促進剤。 - 【請求項６】 止血剤である、請求項１〜５のいずれか
１項記載の局所血液凝固促進剤。 - 【請求項７】 血管閉塞剤である、請求項１〜５のいず
れか１項記載の局所血液凝固促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9131927A JPH10324633A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | 血液凝固促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9131927A JPH10324633A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | 血液凝固促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10324633A true JPH10324633A (ja) | 1998-12-08 |
Family
ID=15069468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9131927A Pending JPH10324633A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | 血液凝固促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10324633A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010015378A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Dr. Suwelack Skin & Health Care Ag | Cholesteryl sulfate-containing composition as a haemostatic |
| CN106974925A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-07-25 | 中国海洋大学 | 一种硫代异鼠李糖基二酰甘油酯的用途 |
| CN114269350A (zh) * | 2019-08-14 | 2022-04-01 | 林春木 | 局部止血组合物 |
-
1997
- 1997-05-22 JP JP9131927A patent/JPH10324633A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010015378A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Dr. Suwelack Skin & Health Care Ag | Cholesteryl sulfate-containing composition as a haemostatic |
| CN106974925A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-07-25 | 中国海洋大学 | 一种硫代异鼠李糖基二酰甘油酯的用途 |
| CN106974925B (zh) * | 2017-05-31 | 2021-02-05 | 中国海洋大学 | 一种硫代异鼠李糖基二酰甘油酯的用途 |
| CN114269350A (zh) * | 2019-08-14 | 2022-04-01 | 林春木 | 局部止血组合物 |
| CN114269350B (zh) * | 2019-08-14 | 2024-07-23 | 林春木 | 局部止血组合物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040512 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070612 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070810 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070904 |