JPH10330369A - 複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＩＬ−４、ＩＬ−5等のＴｈ２タイプサイト
カインの産生を抑制することによる、アレルギー性疾
患、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、あるい
は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療剤の提
供。 【解決手段】 式１ 【化１】 （式中、−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表
す。 【化２】 は、ベンゼン環、置換ベンゼン環、窒素原子を１または
２個含む６員環のヘテロ環、または窒素原子を１または
２個含む６員環の置換ヘテロ環を表す。 【化３】 は、ベンゼン環、電子吸引性基で置換されたベンゼン
環、ピリジン環、または電子吸引性基で置換されたピリ
ジン環を表す。）で表される複素環化合物またはその薬
学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は有効成分として複素環化
合物を含有する新規な医薬組成物に関する。詳しくいえ
ば、本発明はタイプ２ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ２と
略す。）の免疫応答を抑制する新規なアミノフェノール
誘導体に関する。さらに詳しくいえば、インターロイキ
ン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）等
のＴｈ２に特徴的なサイトカインの産生を抑制する複素
環化合物を含有する新規な医薬組成物に関する。本発明
の複素環化合物を含有する新規な医薬組成物は、 Ｔｈ
２の免疫応答が病的に異常亢進した状態にある疾患、例
えば、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス等の
自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の
治療剤として有用である。また、本発明は新規な複素環
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】免疫応答において中心的な役割を担って
いるヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと略す。）と呼ばれる
リンパ球が、異なる二つのサブセットに分類されること
を初めてMosmannらが提唱し、マウスのヘルパーＴ細胞
（Ｔｈ）を、産生するサイトカインのパターンによりＴ
ｈ１とＴｈ２の２群に分類した（J. Immunol. (1986) 1
36 : 2348-2357 ）。 Ｔｈ１に特徴的なサイトカイン
（Ｔｈ１タイプサイトカイン）としてはインターロイキ
ン２（ＩＬ−２）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）
等があり、Ｔｈ２に特徴的なサイトカイン（Ｔｈ２タイ
プサイトカイン）としてはＩＬ−４、ＩＬ−５等があ
る。今日では、このＴｈ１のＴｈ２の分類は、単にヘル
パーＴ細胞のサブセットの分類にとどまらず、生体にお
ける種々の免疫応答をＴｈ１側の免疫応答あるいはＴｈ
２側の免疫応答と分類するようになった。さらに細胞性
免疫はＴｈ１タイプサイトカインが、液性免疫はＴｈ２
タイプサイトカインが関与することが知られている。

【０００３】Ｔｈ１側の免疫応答の主体をなすものとし
ては、Ｔｈ１の活性化に伴って産生されるＩＬ−２、Ｉ
ＦＮ−γ等のＴｈ１タイプサイトカインによるマクロフ
ァージやナチュラルキラー細胞等の活性化、あるいは逆
に、活性化したマクロファージから産生されるＩＬ−１
２などの作用によるＴｈ１活性化の増強などの機構が確
認されている。具体的には、ウイルス、バクテリア等に
対する感染防御などにＴｈ１側の免疫応答が関与するこ
とが知られている。

【０００４】一方、Ｔｈ２側の免疫応答としては、Ｔｈ
２から産生されるＩＬ−４、ＩＬ−５等のＴｈ２タイプ
サイトカインによるＢ細胞からの抗体産生（ＩｇＥクラ
スを含む。）などがある。Ｔｈ２側はアレルギー反応に
関与する多くのサイトカインを産生することから、アレ
ルギー反応の制御細胞として重要視されている。例え
ば、ＩＬ−４はＢ細胞に対し、ＩｇＥ抗体の産生を誘導
するとともに、好酸球が血管内皮細胞に接着、組織浸潤
する際に機能する重要な分子であるＶＣＡＭ−１の遺伝
子発現も誘導する。最近では、Ｔｈ２自身の分化増殖因
子としても注目されている。また、ＩＬ−５は好酸球の
分化増殖および遊走、活性化を誘導し、アレルギー性炎
症反応の惹起因子と考えられている。したがって、Ｔｈ
２は、ＩｇＥ抗体や肥満細胞が関与する即時型反応、好
酸球が関与する遅発型反応という二つのアレルギー反応
を制御する中心的な細胞である。すなわち、アレルギー
性疾患はＴｈ２が病的に機能亢進した状態であると言え
る。実際に、アレルギー性疾患病変部である気道、皮膚
にＩＬ−４、ＩＬ−５等のＴｈ２タイプサイトカインの
産生、あるいはＴｈ２の存在が確かめられるにいたり、
アレルギー性疾患を治療する為には、Ｔｈ２の活性化を
制御することが重要であるとの認識が、広く一般に受け
入れられている（臨床医 (1994) 20 : 40-46）。

【０００５】全身性エリテマトーデス等の抗体産生ある
いは液性免疫が異常亢進状態にある自己免疫疾患におい
ても、やはりＴｈ２が病的に機能亢進した状態にあると
推定されている(Medical Immunology (1988) 15 : 40
1)。また、最近の研究において、ＡＩＤＳの発症後期に
おいてＴｈ２がＴｈ１に比して優位になるバランス異常
状態が確認されており、このバランス異常状態を経過す
ることが最終的な免疫不全状態に移行する上で重要な段
階である可能性が考えられている。このＴｈ２がＴｈ１
に比して優位になるバランス異常状態を改善できれば、
ＡＩＤＳの発症を遅らせ、発症をとめることが出来る可
能性が指摘されている(Immunology Today (1993) 14 :
107-111)。

【０００６】Chemical Abstracts Vol.59, 14141e (196
3)には、染料の製造中間体として２−（２−ベンゾチア
ゾリル）アミノ−５−ニトロフェノールが記載されてい
る。特開昭６４−７９１６２号公報には、２−フェニル
アミノ−ベンゾチアゾール誘導体が５−リポキシゲネー
スを阻害することによって抗喘息薬等として有用である
ことが記載されている。また、英国特許１３４５５２号
公報には、２−フェニルアミノ−ベンゾチアゾール誘導
体が抗菌剤等として有用であることが記載されている。
Ｔｈ２側の免疫応答を抑制するあるいは、ＩＬ−４、Ｉ
Ｌ−５等のタイプ２ヘルパーＴ細胞に特徴的なサイトカ
インの産生を抑制するような複素環誘導体は知られてい
ない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、Ｔｈ
２の免疫応答を抑制することにより、Ｔｈ２が病的に機
能亢進した状態を改善する化合物の提供である。具体的
には、ＩＬ−４、ＩＬ−5等のＴｈ２タイプサイトカイ
ンの産生を抑制する化合物を提供することにある。より
具体的には、例えば、アレルギー性疾患、全身性エリテ
マトーデス等の自己免疫疾患、あるいは後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）等の治療剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ね、複素環化合物がＴｈ
２の免疫応答を抑制することにより、Ｔｈ２が病的に機
能亢進した状態を改善することを見いだし本発明を完成
させるに至った。

【０００９】すなわち、本発明は（ａ）式１

【化１２】 （式中、−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表
す。

【化１３】 は、ベンゼン環、置換ベンゼン環、窒素原子を１または
２個含む６員環のヘテロ環、または窒素原子を１または
２個含む６員環の置換ヘテロ環を表す。

【化１４】 は、ベンゼン環、電子吸引性基で置換されたベンゼン
環、ピリジン環、または電子吸引性基で置換されたピリ
ジン環を表す。）で表される複素環化合物またはその薬
学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物
に関する。

【００１０】具体的には、（ｂ）タイプ２ヘルパーＴ細
胞の免疫応答抑制剤である（ａ）記載の医薬組成物に関
する。

【００１１】具体的には（ｃ）

【化１５】 における電子吸引性の置換基がハロゲン原子、ニトロ
基、パーハロゲノアルキル基、シアノ基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミド基、パー
ハロゲノアルキルアミド基、アルカノイル基、置換アル
カノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルキルス
ルホニル基、置換アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、置換アリールスルホニル基、アルキルスルホ
ンアミド基、置換アルキルスルホンアミド基、アリール
スルホンアミド基、または置換アリールスルホンアミド
基である（ａ）または（ｂ）記載の医薬組成物。

【００１２】具体的には（ｄ）

【化１６】 におけるベンゼン環または窒素原子を１または２個含む
６員環のヘテロ環の置換基がハロゲン原子、ニトロ基、
パーハロゲノアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、アルキルアミド基、パーハロ
ゲノアルキルアミド基、アルカノイル基、置換アルカノ
イル基、アロイル基、置換アロイル基、アルキルスルホ
ニル基、置換アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、置換アリールスルホニル基、アルキルスルホンア
ミド基、置換アルキルスルホンアミド基、アリールスル
ホンアミド基、置換アリールスルホンアミド基、水酸
基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換
アルコキシ基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル
基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
置換アリールオキシ基、複素環基、置換複素環基、アミ
ノ基、置換アミノ基、カルバモイル基、置換カルバモイ
ル基、アルコキシカルボニル基、または置換アルコキシ
カルボニル基である（ａ）、（ｂ）または（ｃ）記載の
医薬組成物。

【００１３】更に具体的には（ｅ）

【化１７】 における電子吸引性の置換基がハロゲン原子、ニトロ
基、パーハロゲノアルキル基、シアノ基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミド基、パー
ハロゲノアルキルアミド基、アルカノイル基、置換アル
カノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルキルス
ルホニル基、置換アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、置換アリールスルホニル基、アルキルスルホ
ンアミド基、置換アルキルスルホンアミド基、アリール
スルホンアミド基、または置換アリールスルホンアミド
基である（ａ）、（ｂ）または（ｃ）記載の医薬組成物
に関する。

【００１４】更に具体的には（ｆ）タイプ２ヘルパーＴ
細胞産生サイトカインの産生抑制剤である（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）記載の医薬組成物
または（ｇ）アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデ
ス等の自己免疫疾患または後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）の治療剤である（ｆ）記載の医薬組成物。

【００１５】また、本発明は（ｈ）式（２）

【化１８】 （式中、−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表
す。

【化１９】 は、窒素原子を１または２個含む６員環のヘテロ環、ま
たは窒素原子を１または２個含む６員環の置換ヘテロ環
を表す。

【化２０】 は、ベンゼン環、電子吸引性基で置換されたベンゼン
環、ピリジン環、または電子吸引性基で置換されたピリ
ジン環を表す。）で表される複素環化合物またはその薬
学上許容される塩に関する。

【００１６】具体的には（ｉ）−Ｘ−が、−Ｏ−または
−Ｓ−である（ｈ）記載の複素環化合物またはその薬学
上許容される塩に関する。具体的には（ｊ）電子吸引性
基が、ハロゲン原子、ニトロ基、パーハロゲノアルキル
基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アルキルアミド基、パーハロゲノアルキルアミド
基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル
基、置換アロイル基、アルキルスルホニル基、置換アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アリー
ルスルホニル基、アルキルスルホンアミド基、置換アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、ま
たは置換アリールスルホンアミド基で（ｈ）または
（ｉ）記載の複素環化合物またはその薬学上許容される
塩に関する。

【００１７】更に具体的には（ｋ）電子吸引性基が、フ
ッ素原子、塩素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、トリフルオロアセトアミド基、トリフル
オロアセチル基、p-クロロベンゾイル、メタンスルホニ
ル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホンアミド、
トリフルオロメタンスルホンアミド、ベンゼンスルホン
アミドまたはｐ−トルエンスルホンアミドである
（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）記載の複素環化合物または
その薬学上許容される塩。

【００１８】また本発明は（ｌ）式（３）

【化２１】 （式中、Ｘ¹は−Ｏ−または−Ｓ−を表す。Ｒ¹は、水素
原子、または電子吸引性基を表す。Ｒ²は、水素原子、
または電子吸引性基を表す。Ｒ^3'は、電子吸引性基を表
す。Ｒ⁴は、水素原子、または電子吸引性基を表す。

【化２２】 は、ベンゼン環、電子吸引性基で置換されたベンゼン
環、ピリジン環、または電子吸引性基で置換されたピリ
ジン環を表す。）で表される複素環化合物またはその薬
学上許容される塩に関する。

【００１９】具体的には（ｋ）電子吸引性基が、フッ素
原子、塩素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シ
アノ基、トリフルオロアセトアミド基、トリフルオロア
セチル基、p-クロロベンゾイル、メタンスルホニル、ト
リフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル、メタンスルホンアミド、トリフ
ルオロメタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド
またはｐ−トルエンスルホンアミドである請求項（ｌ）
記載の複素環化合物またはその薬学上許容される塩。関
する。

【００２０】式（１）で表される化合物群は、例えば、
以下の式で表される好ましい化合物群を含む。

【化２３】

【００２１】

【化２４】

【００２２】

【化２５】

【００２３】

【化２６】

【００２４】

【化２７】

【００２５】

【化２８】

【００２６】

【化２９】

【００２７】

【化３０】

【００２８】

【化３１】

【００２９】

【化３２】

【００３０】

【化３３】

【００３１】

【化３４】

【００３２】

【化３５】

【００３３】

【化３６】

【００３４】

【化３７】

【００３５】

【化３８】

【００３６】

【化３９】

【００３７】

【化４０】

【００３８】

【化４１】

【００３９】

【化４２】

【００４０】

【化４３】

【００４１】

【化４４】

【００４２】

【化４５】

【００４３】

【化４６】

【００４４】

【化４７】

【００４５】

【化４８】

【００４６】

【化４９】

【００４７】

【化５０】

【００４８】

【化５１】

【００４９】

【化５２】

【００５０】

【化５３】

【００５１】

【化５４】 （式中、Ｒ¹は、水素原子、または電子吸引性基を表
す。Ｒ²は、水素原子、または電子吸引性基を表す。Ｒ
^3'は、電子吸引性基を表す。Ｒ³は、水素原子、または
電子吸引性基を表す。Ｒ⁴は、水素原子、または電子吸
引性基を表す。Ｒ⁵は、水素原子、または電子吸引性基
を表す。Ｒ⁶は、水素原子、または電子吸引性基を表
す。Ｒ⁷は、水素原子、または電子吸引性基を表す。Ｒ⁸
は、水素原子、または電子吸引性基を表す。）

【００５２】式２で表される化合物群は例えば式（１
９）〜式（１０８）等で表される化合物群を含む。式３
で表される化合物群は例えば式（４）、（５）、
（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１３）、（１
４）、（１６）、（１７）等で表される化合物群を含
む。

【００５３】式（１）〜式（１２０）及び以下の式で用
いられる基を具体的に、以下に説明する。

【００５４】

【化５５】 または

【化５６】 における窒素原子を１または２個含む６員環のヘテロ環
としては、例えば、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジ
ン環等が挙げられる。

【００５５】

【化５７】 における窒素原子を１または２個含む６員環のヘテロ環
としては、例えば、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジ
ン環等が挙げられる。

【００５６】電子吸引性基としては、芳香族吸電子置換
反応において、ｏ，ｐ配向性を示す不活性置換基または
ｍ配向性を示す不活性置換基が挙げられる。具体的に
は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、パーハロゲノアル
キル基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、アルキルアミド基、パーハロゲノアルキルアミ
ド基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル
基、置換アロイル基、アルキルスルホニル基、置換アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アリー
ルスルホニル基、アルキルスルホンアミド基、置換アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、ま
たは置換アリールスルホンアミド基等が挙げられる。好
ましいものとしては、例えば、フッ素原子、塩素原子、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリフル
オロアセトアミド基、トリフルオロアセチル基、p-クロ
ロベンゾイル、メタンスルホニル、トリフルオロメタン
スルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスル
ホンアミド、ベンゼンスルホンアミドまたはｐ−トルエ
ンスルホンアミド等が挙げられる。

【００５７】ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子等が挙げられる。

【００５８】パーハロゲノアルキル基としては、例え
ば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペン
タフルオロエチル基等があげられる。

【００５９】アルコキシカルボニル基とは、アルキル基
で置換されたカルボニル基をあらわし、具体的には、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、２−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル等が挙げられる。

【００６０】アルキルアミド基としては、アセトアミ
ド、プロピオンアミド、ブチルアミド、ｔ−ブチルアミ
ド等があげられる。

【００６１】パーハロゲノアルキルアミド基としては、
トリフルオロアセトアミド、トリクロロアセトアミド等
があげられる。

【００６２】アルカノイル基としては、例えば、直鎖ま
たは分枝した炭素数１〜６個のアルカノイル基が挙げら
れ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、
２−プロパノイル、ピバロイル等が挙げられる。

【００６３】置換アルカノイル基としては、例えば、ハ
ロゲン原子を置換基にもつアルカノイル等があげられ、
具体的には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、
トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル等があげら
れる。

【００６４】アロイル基とは、アリール基で置換された
カルボニル基を表す。具体的には、ベンゾイル、１−ナ
フチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等が挙げら
れる。

【００６５】置換アロイル基としては、ｐ−メトキシベ
ンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−トルエンカルボ
ニル、ｍ−ニトロベンゾイル等があげられる。

【００６６】アルキルスルホニル基としては、例えば、
メタンスルホニル、エタンスルホニル等があげられる。

【００６７】置換アルキルスルホニル基としては、例え
ば、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエ
タンスルホニル等があげられる。

【００６８】アリールスルホニル基としては、例えば、
ベンゼンスルホニル、ナフチルスルホニル等があげられ
る。

【００６９】置換アリールスルホニル基としては、例え
ば、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−トルエンスルホニ
ル、ｍ−トルエンスルホニル等があげられる。

【００７０】アルキルスルホンアミド基としては、例え
ば、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド等が
あげられる。

【００７１】置換アルキルスルホンアミド基としては、
例えば、トリフルオロメタンスルホンアミド、ペンタフ
ルオロエタンスルホンアミド等があげられる。

【００７２】アリールスルホンアミド基としては、例え
ば、ベンゼンスルホンアミド、ナフチルスルホンアミド
等があげられる。

【００７３】置換アリールスルホンアミド基としては、
例えば、 ｐ−トルエンスルホンアミド、ｏ−トルエン
スルホンアミド、ｍ−トルエンスルホンアミド等があげ
られる。

【００７４】アシル基としては、置換されてもよいアル
カノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されて
もよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリー
ルスルホニル基等が挙げられる。

【００７５】アルキル基としては、例えば、直鎖または
分枝した炭素数１〜６個のアルキル基が挙げられ、具体
的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロ
ピル、ブチル、２−ブチル、３−メチルプロピル、１，
１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。

【００７６】置換アルキル基における置換基としては、
例えばシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子お
よび複素環基が挙げられ、同一または異なった複数のも
のが独立して置換してもよい。具体的な置換アルキル基
としては、トリフルオロメチル、３−シクロヘキシルプ
ロピル、２−フェニルブチル、ベンジル、ナフチルメチ
ル、２−ピリジルエチル等が挙げられる。

【００７７】アルコキシ基としては、例えば、直鎖また
は分枝した炭素数１〜６個のアルコキシ基が挙げられ、
具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プ
ロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペン
トキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。

【００７８】置換アルコキシ基とは、アルコキシ基のア
ルキル基部分に置換基を有するものを表し、その置換基
としては例えば、シクロアルキル基、アリール基、ハロ
ゲン原子および複素環基が挙げられる。

【００７９】シクロアルキル基としては、例えば、炭素
数３〜７個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的に
は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ
る。

【００８０】置換シクロアルキル基における置換基とし
ては、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子お
よび複素環基が挙げられる。

【００８１】アリール基としては、例えば、炭素数６〜
１０個の基が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル等が挙げられる。

【００８２】置換アリール基における置換基としては、
例えばアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シア
ノ基、ハロゲン置換アルキル基、ニトロ基、水酸基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カル
バモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイル
基、アルカノイルアミノ基等が挙げられ、同一または異
なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な
置換アリール基としては、４−トリフルオロメチルオロ
フェニル、３−エチルフェニル、４−シアノフェニル、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル、２−
クロロ−４−ブロモフェニル、３−メトキシカルボニル
フェニル、４−カルボキシフェニル、４−メタンスルホ
ニルフェニル、７−メトキシ−１−ナフチル、１−アミ
ノフェニル、４−ニトロフェニル等が挙げられる。

【００８３】アリールオキシ基としては、例えば、炭素
数６〜１０個の基が挙げられ、具体的には、フェノキ
シ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等が挙げられる。

【００８４】置換アリールオキシ基とは、アリールオキ
シ基のアリール基部分に置換基を有するものを表し、そ
の置換基としては、例えばアルキル基、アルコキシ基、
ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換アルキル基、ニ
トロ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモ
イル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル
基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基等が挙げら
れ、その置換基は同一または異なった複数のものが独立
して有してもよい

【００８５】複素環基としては、例えば１から３個の窒
素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単
環もしくは２環の飽和複素環基または不飽和複素環基が
挙げられる。かかる飽和複素環基としては、具体的には
ピペリジル、モルホリル、ピロリジル、ピラゾリジル、
ピラジニル、テトラヒドルフリル等が挙げられる。かか
る不飽和複素環基としては、具体的にはピリジル、ピペ
ラジル、ピラジル、インドリル、イソチアゾリル、イソ
ベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、フリル、チエ
ニル、キノリル等が挙げられる。

【００８６】置換複素環基における置換基としては、例
えば、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シア
ノ基、ハロゲン置換アルキル基、ニトロ基、水酸基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カル
バモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイル
基、アルカノイルアミノ基等が挙げられ、その置換基は
同一または異なった複数のものが独立して有してもよい

【００８７】置換アミノ基における置換基としては、例
えばアシル基、アルキル基等が挙げられ、同一または異
なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な
置換アミノ基としては、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メチルアミノ、
２−メチルプロピルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げら
れる。

【００８８】置換カルバモイル基における置換基として
は、例えばアルキル基、アリール、複素環基等があげら
れ、同一または異なった複数のものが独立して置換して
もよい。具体的な置換カルバモイル基としては、Ｎ−エ
チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ
−フェニルカルバモイル、Ｎ−（２−ピリジル）カルバ
モイル等が挙げられる。

【００８９】アルコキシカルボニル基とは、アルキル基
で置換されたカルボニル基をあらわし、具体的には、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、２−プロポキシカルボニルが挙げられる。

【００９０】置換アルコキシカルボニル基とは、アルコ
キシカルボニル基のアルキル基部分に置換基を有するも
のを表し、その置換基としては例えば、シクロアルキル
基、アリール基、ハロゲン原子および複素環基が挙げら
れる。

【００９１】ハロゲン置換アルキル基、ハロゲン原子で
置換されたアルキル基を表し、具体的には例えば、トリ
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチ
ル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロ
メチル基、２、２、２−トリフルオロエチル基等が挙げ
られる

【００９２】アルキルアミノ基としては、例えば、炭素
数１〜６個の低級アルキル基で置換されたアミノ基等が
挙げられ、具体的には、例えばメチルアミノ基、エチル
アミノ基等が挙げられる。

【００９３】ジアルキルアミノ基としては、例えば、同
一または異なる炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換
されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、例えばジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。

【００９４】Ｎ−アルキルアミノカルボニル基として
は、例えば、炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換さ
れたアミノカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例
えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニ
ル基等が挙げられる。

【００９５】Ｎ，Ｎ−アルキルアミノカルボニル基とし
ては、例えば、同一または異なる炭素数１〜６個の低級
アルキル基で置換されたアミノカルボニル基等が挙げら
れ、具体的には、例えばジメチルアミノカルボニル基、
ジエチルアミノカルボニル基等が挙げられる。

【００９６】アルカノイルアミノ基は、アルカノイル基
で置換されたアミノ基を表し、具体的には、ホルミルア
ミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基等が
挙げられる。

【００９７】本発明の医薬の有効成分である複素環化合
物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許
容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げ
られる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩等の
有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム
塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙
げられる。また、本発明には、複素環化合物またはその
薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含む。

【００９８】

【化５８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、および
Ｒ⁸は前記と同じ意味を表す。） 式（１）で表される複素環化合物は互変異性を起こすこ
とがある。例えば、上記式（４）で表される複素環化合
物は互変異性を起こし複素環化合物（２０１）との平衡
混合物となることがある。本発明はその互変異性体およ
びその混合物も含む。

【００９９】式（２）及び（３）で表される化合物とし
ては、例えば以下のものが挙げられる。 表１

【表１】

【表２】

【表３】

【０１００】表２

【表４】

【表５】

【表６】

【０１０１】表３

【表７】

【表８】

【表９】

【０１０２】表４

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【０１０３】表５

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【０１０４】表６

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【０１０５】表７

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【０１０６】表８

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【０１０７】表９

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【０１０８】表１０

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【０１０９】表１１

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【０１１０】表１２

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【０１１１】表１３

【表３７】

【表３８】

【表３９】

【０１１２】表１４

【表４０】

【表４１】

【表４２】

【０１１３】表１５

【表４３】

【表４４】

【表４５】

【０１１４】表１６

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【０１１５】表１７

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【０１１６】表１８

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【０１１７】表１９

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【０１１８】表２０

【表５８】

【表５９】

【表６０】

【０１１９】表２１

【表６１】

【表６２】

【表６３】

【０１２０】表２２

【表６４】

【表６５】

【表６６】

【０１２１】表２３

【表６７】

【表６８】

【表６９】

【０１２２】表２４

【表７０】

【表７１】

【表７２】

【０１２３】表２５

【表７３】

【表７４】

【表７５】

【０１２４】表２６

【表７６】

【表７７】

【表７８】

【０１２５】表２７

【表７９】

【表８０】

【表８１】

【０１２６】表２８

【表８２】

【表８３】

【表８４】

【０１２７】表２９

【表８５】

【表８６】

【表８７】

【０１２８】表３０

【表８８】

【表８９】

【表９０】

【０１２９】表３１

【表９１】

【表９２】

【表９３】

【０１３０】表３２

【表９４】

【表９５】

【表９６】

【０１３１】表３３

【表９７】

【表９８】

【表９９】

【０１３２】表３４

【表１００】

【表１０１】

【表１０２】

【０１３３】表３５

【表１０３】

【表１０４】

【表１０５】

【０１３４】表３６

【表１０６】

【表１０７】

【表１０８】

【０１３５】表３７

【表１０９】

【表１１０】

【表１１１】

【０１３６】表３８

【表１１２】

【表１１３】

【表１１４】

【０１３７】表３９

【表１１５】

【表１１６】

【表１１７】

【０１３８】表４０

【表１１８】

【表１１９】

【表１２０】

【０１３９】表４１

【表１２１】

【表１２２】

【表１２３】

【０１４０】表４２

【表１２４】

【表１２５】

【表１２６】

【０１４１】表４３

【表１２７】

【表１２８】

【表１２９】

【０１４２】表４４

【表１３０】

【表１３１】

【表１３２】

【０１４３】表４５

【表１３３】

【表１３４】

【表１３５】

【０１４４】表４６

【表１３６】

【表１３７】

【表１３８】

【０１４５】表４７

【表１３９】

【表１４０】

【表１４１】

【０１４６】表４８

【表１４２】

【表１４３】

【表１４４】

【０１４７】表４９

【表１４５】

【表１４６】

【表１４７】

【０１４８】表５０

【表１４８】

【表１４９】

【表１５０】

【０１４９】表５１

【表１５１】

【表１５２】

【表１５３】

【０１５０】表５２

【表１５４】

【表１５５】

【表１５６】

【０１５１】表５３

【表１５７】

【表１５８】

【表１５９】

【０１５２】表５４

【表１６０】

【表１６１】

【０１５３】表５５

【表１６２】

【表１６３】

【０１５４】表５６

【表１６４】

【表１６５】

【０１５５】表５７

【表１６６】

【表１６７】

【０１５６】表５８

【表１６８】

【表１６９】

【０１５７】表５９

【表１７０】

【表１７１】

【０１５８】表６０

【表１７２】

【表１７３】

【０１５９】表６１

【表１７４】

【表１７５】

【０１６０】表６２

【表１７６】

【表１７７】

【０１６１】表６３

【表１７８】

【表１７９】

【０１６２】表６４

【表１８０】

【表１８１】

【０１６３】表６５

【表１８２】

【表１８３】

【０１６４】表６６

【表１８４】

【表１８５】

【表１８６】

【０１６５】表６７

【表１８７】

【表１８８】

【表１８９】

【０１６６】表６８

【表１９０】

【表１９１】

【表１９２】

【０１６７】表６９

【表１９３】

【表１９４】

【０１６８】表７０

【表１９５】

【表１９６】

【０１６９】表７１

【表１９７】

【表１９８】

【０１７０】表７２

【表１９９】

【表２００】

【０１７１】表７３

【表２０１】

【表２０２】

【０１７２】表７４

【表２０３】

【表２０４】

【０１７３】表７５

【表２０５】

【表２０６】

【０１７４】表７６

【表２０７】

【表２０８】

【０１７５】表７７

【表２０９】

【表２１０】

【０１７６】表７８

【表２１１】

【表２１２】

【０１７７】表７９

【表２１３】

【表２１４】

【０１７８】表８０

【表２１５】

【表２１６】

【０１７９】表８１

【表２１７】

【表２１８】

【表２１９】

【０１８０】表８２

【表２２０】

【表２２１】

【表２２２】

【０１８１】表８３

【表２２３】

【表２２４】

【０１８２】表８４

【表２２５】

【表２２６】

【０１８３】表８５

【表２２７】

【表２２８】

【０１８４】表８６

【表２２９】

【表２３０】

【０１８５】表８７

【表２３１】

【表２３２】

【０１８６】表８８

【表２３３】

【表２３４】

【０１８７】表８９

【表２３５】

【表２３６】

【０１８８】表９０

【表２３７】

【表２３８】

【０１８９】表９１

【表２３９】

【表２４０】

【表２４１】

【表２４２】

【表２４３】

【表２４４】

【０１９０】表９２

【表２４５】

【表２４６】

【表２４７】

【表２４８】

【表２４９】

【表２５０】

【０１９１】表９３

【表２５１】

【表２５２】

【表２５３】

【表２５４】

【表２５５】

【表２５６】

【０１９２】表９４

【表２５７】

【表２５８】

【表２５９】

【表２６０】

【表２６１】

【表２６２】

【０１９３】表９５

【表２６３】

【表２６４】

【表２６５】

【表２６６】

【表２６７】

【表２６８】

【０１９４】表９６

【表２６９】

【表２７０】

【表２７１】

【表２７２】

【表２７３】

【表２７４】

【０１９５】表９７

【表２７５】

【表２７６】

【表２７７】

【表２７８】

【表２７９】

【表２８０】

【０１９６】表９８

【表２８１】

【表２８２】

【表２８３】

【表２８４】

【表２８５】

【表２８６】

【０１９７】表９９

【表２８７】

【表２８８】

【表２８９】

【表２９０】

【表２９１】

【表２９２】

【０１９８】表１００

【表２９３】

【表２９４】

【表２９５】

【表２９６】

【表２９７】

【表２９８】

【０１９９】本発明のアミノフェノール誘導体は、例え
ば以下の２つの製造法で製造することができる。製造法１

【化５９】 （式中、

【化６０】 、

【化６１】 およびＸは前記と同じ意味を表す。）

【０２００】化合物（２０３）は、アミン誘導体（２０
２）と不活性有機溶媒中、約室温から約溶媒の沸点の範
囲で反応を制御しながら、適当なカルボニル化剤と反応
させることによって得ることができる。カルボニル化剤
の具体例としては例えば、カルボニルジイミダゾール、
クロロ炭酸エチル等の炭酸エステル類、ホスゲン等が挙
げられる。不活性有機溶媒としては例えば、ベンゼン、
トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また
この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン）
の存在下、反応を行ってもよい。

【０２０１】化合物（２０５）は、アミン誘導体（２０
２）と不活性有機溶媒中、約室温から約溶媒の沸点の範
囲で反応を制御しながら、適当なチオカルボニル化剤と
反応させることによって得ることができる。チオカルボ
ニル化剤の具体例としては例えば、チオカルボニルジイ
ミダゾール、またはチオホスゲン等が挙げられる。不活
性有機溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒が挙げられる。またこの反応は、塩基
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の三級アミン）の存在下反応を行
ってもよい。

【０２０２】化合物（２０３）は、アミン誘導体（２０
２）と二硫化炭素を水酸化カリウム水溶液とメタノール
の混合液中で反応させても得ることができる。反応温度
は約室温から約１００℃の範囲から選択される。

【０２０３】化合物（２０３）または、化合物（２０
５）をオキシ塩化リン中、五塩化リンと反応させ式７で
表される中間体を得ることができる（E. S. Lazer, et
al., J. Med. Chem., 37, 913 (1994))。反応温度は約
室温から約１００℃の範囲が挙げられる。

【０２０４】化合物（２０８）は、化合物（２０５）を
不活性有機溶媒中、塩基存在下、約−２０度から溶媒の
沸点の範囲で反応を制御しながら、ハロゲン化メチルと
反応させることにより得られる。塩基としては例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等の無機塩基や、ブチルリチウム、メ
チルリチウム、ジムシルアニオン、リチウムジイソプロ
ピルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド等
の有機金属塩基等が挙げられる。不活性有機溶媒として
は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素
系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。ハロゲン化
メチルとしては、例えば、塩化メチル、臭化メチル、あ
るいはヨウ化メチル等があげられる。

【０２０５】化合物（２０４）または化合物（２０６）
とアミノアルコール誘導体（２０７）を不活性有機溶媒
中、約室温から約溶媒の沸点の範囲で反応を制御しなが
ら、反応させ、式１で表される本発明の化合物を得るこ
とができる。不活性有機溶媒としては例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。ま
たこの反応は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミ
ン）の存在下、反応を行ってもよい。

【０２０６】製造法２

【化６２】 （式中、

【化６３】 、

【化６４】及びＸは前記と同じ意味を表す。Ｐは水酸基
の保護基を表す。）

【０２０７】イソチオシアナート誘導体（２０９）は、
オルト位水酸基が適当な保護基で保護された公知の、ま
たは公知の方法に準じて得られるアミン誘導体（２０
８）と、不活性有機溶媒中、塩基の存在下、約室温から
約溶媒の沸点の範囲で反応を制御しながら、適当なチオ
カルボニル化剤と反応させることによって得ることがで
きる。チオカルボニル化剤としては例えば、チオカルボ
ニルジイミダゾールまたはチオホスゲン等が挙げられ
る。不活性有機溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系
溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等
の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。塩基として
は、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の三級アミンがあげられる。

【０２０８】水酸基の保護基としては、例えば、エーテ
ル（メチル、エチル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、t-ブトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、テ
トラヒドロピラニル、アリル、ベンジル、p-メトキシベ
ンジル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、
t-ブチルジフェニルシリル等）、エステル（アセテー
ト、クロロアセテート、メトキシアセテート、ベンゾエ
ート等）等があげられる。

【０２０９】イソチオシアナート誘導体（２０９）とア
ミン誘導体（２０２）を不活性有機溶媒中、約室温から
溶媒の沸点の範囲で反応を制御しながら、反応させ、化
合物（２１０）を得ることができる。不活性有機溶媒と
しては例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒等が挙げられる。また、反応系に酸化水銀や塩化水銀
などの二価の水銀塩を共存させてもよい。この反応は文
献（J. Heterocyclic Chem., 28, 359(1991)）に詳
しい記述がある。

【０２１０】化合物（２１０）を不活性有機溶媒中、約
-２０度から溶媒の沸点の範囲で反応を制御しながら、
酸、アルカリ、またはルイス酸等と反応させ、保護基を
脱保護し、本発明の有効成分である化合物（１）を得る
ことができる。不活性有機溶媒としては例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。酸
としては無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素
酸、リン酸、ホウ酸等）、有機酸（例えば、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等）があげられ、ア
ルカリとしては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等があげられ、ルイス酸としては塩化ア
ルミニウム、塩化スズ、塩化ホウ素、臭化ホウ素、塩化
トリメチルシラン、ヨウ化トリメチルシラン等があげら
れる。

【０２１１】また、本発明の有効成分である化合物
（１）を製造した後、

【化６５】 または

【化６６】 置換基をさらに導入することもできる。また、上述の反
応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用
いることができる。保護、脱保護の技術については、
（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Grou
ps in Organic Synthesis", 1990）に詳しく記されてい
る。

【０２１２】本発明のアミノフェノール誘導体は経口的
または非経口的に投与することができる。経口的に投与
する場合、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、懸濁液等で投与することができ
る。非経口的投与する場合は例えば、溶液、乳剤、懸濁
液等の液剤を注射剤として投与すること、坐剤の型で直
腸投与すること等ができる。このような投与剤型は通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合
することにより一般的方法に従って製造することができ
る。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等
張剤等を添加することもできる。投与量、投与回数は症
状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投
与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約
１０００mgの範囲、好ましくは約１０〜約５００mgの範
囲を１回または数回に分けて投与することができる。注
射剤として投与する場合には、通常は成人に対し１日あ
たり約０．１〜約５００mgの範囲、好ましくは約３〜約
１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与すること
ができる。

【０２１３】本発明のアミノフェノール誘導体は、抗原
特異的刺激によるマウスリンパ節細胞からのIL-4産生及
びIL-5産生を抑制する。サイトカイン産生調節活性試験
としては、例えば以下の方法で実行される。サイトカイン産生調節活性試験 Keyhole Lympet Hemocyanin（以下KLHと訳す。）０．２
mgを水酸化アルミニウム Alu-Gel-S（Serva Feinbioch
emica GmbH & Co., Code No.12261）あるいはフロイン
ト完全アジュバント（Difco Lab., Detroit, Michigan,
Code No.3113-60-5）とともにマウス足蹠皮下に注射す
る（0.1ml）。８〜１０日後に膝窩リンパ節を摘出し、
細胞浮遊液を調製する。リンパ節細胞浮遊液（2.5〜5 x
10⁶ cells/ml）にKLH（0.1mg/ml）および薬剤を添加
し、37℃、5%CO₂存在下で4日間培養（Corning 25850,
0.15ml/well）後、上清中に産生されるサイトカインを
特異的なELISA法により定量する。代表的なＴｈ２タイ
プサイトカインとしてインターロイキン４（IL-4）ある
いはインターロイキン５(IL-5)を定量する。

【０２１４】

【実施例】

実施例１２−（６−ニトロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
５−ニトロフェノールの合成 １） ２−メルカプト−６−ニトロベンズオキサゾール 窒素気流下、８５％水酸化カリウム（９４４ｍｇ，１
４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）−水（２．
９ｍｌ）に溶解し、二硫化炭素（８６０μｌ，１４．３
ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ニトロフェノール
（２．００ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱
環流した。反応液に酢酸（２．６ｍｌ）をくわえ、減圧
下溶媒を半分ほど留去し、析出した固体を濾取し、乾燥
し、標題化合物（１．９０ｇ，７４％）を得た。¹ H-NMR (Acetone-d₆) δ: 8.13 (dd, 1H, J = 2.1, 8.8
Hz), 8.06 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.
8 Hz), one proton is not detected.

【０２１５】２） ２−クロロ−６−ニトロベンズオキ
サゾール 窒素気流下、２−メルカプト−６−ニトロベンズオキサ
ゾール（３．０５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）にオキシ塩化
リン（１４．２ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ）を入れ懸濁液と
し、五塩化リン（３．４８ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を加
えて室温で１８時間攪拌した。オキシ塩化リンを減圧留
去した後酢酸エチル溶液とし、グラスフィルターにより
ろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合
物（５４０ｍｇ，２１％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 8.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.35
(dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.6 H
z)

【０２１６】３） ２−（６−ニトロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−５−ニトロフェノール 窒素気流下、２−クロロ−６−ニトロベンズオキサゾー
ル（３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（１５ｍｌ）溶液に、２−アミノ−５−ニトロフェノー
ル（３５２ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
６時間攪拌した後、さらに５０℃で４時間攪拌した。反
応溶液に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた
固体をメタノールで洗浄し、濾取し、乾燥し、標題化合
物（４７９ｍｇ，＞９９％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.2 (br, 1H), 10.9 (br, 1H),
8.46 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 2.2 H
z), 8.22 (dd, 1H, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.86 (dd, 1H,
J = 2.6, 8.9 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.66
(d, 1H, J = 8.9Hz)

【０２１７】実施例２２−（６−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル）アミノ−
５−ニトロフェノールの合成 １） ２−クロロベンズイミダゾール 窒素気流下、２−ベンズイミダゾロール（４．００ｇ，
２９．８ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１３ｍｌ）をく
わえ、４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷水
中に加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、ろ液から溶媒を留去し、標題化合物
（３．０７ｇ，６８％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.48-7.53 (m, 2H), 7.19-7.25
(m, 2H), one protonis not detected.

【０２１８】２） ２−クロロ−６−ニトロベンズイミ
ダゾール 窒素気流下、８５％ニトロニウムテトラフルオロボレー
ト（６５６ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸
濁液（１０ｍｌ）に、２−クロロベンズイミダゾール
（６００ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁
液（２０ｍｌ）を氷冷下、滴下し、室温で７時間撹拌し
た。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７
〜８にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物（３７１
ｍｇ，４８％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.1
5 (dd, 1H, J = 2.3,8.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.9 H
z), one proton is not detected.

【０２１９】３） ２−（６−ニトロ−２−ベンズイミ
ダゾリル）アミノ−５−ニトロフェノール 窒素気流下、２−クロロ−６−ニトロベンズイミダゾー
ル（１２２ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）をジオキサン
（２．０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）に
溶解し、５−ニトロ−２−アミノフェノール（９５．０
ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、２３時間加熱還流
した。反応液を室温に戻し、析出した固体を濾取し、メ
タノールで洗浄し、乾燥し、標題化合物（４９．８ｍ
ｇ，２６％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.3 (br, 1H), 10.0 (brs, 1
H), 8.70 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.3
Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.87 (dd, 1
H, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.5
9 (d, 1H, J = 8.9Hz)

【０２２０】実施例３２−（６−ニトロ−２−ベンズチアゾリル）アミノ−５
−ニトロフェノールの合成 １） ２−メトキシ−４−ニトロフェニルイソチオシア
ナート 窒素気流下、２−メトキシ−４−ニトロアニリン（１．
００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）にクロロホルム（２８ｍ
ｌ）と飽和重曹水（１２ｍｌ）に溶解し、チオホスゲン
（７１０μｌ，９．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時
間撹拌した。反応液を分液し、クロロホルム層をとり、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去
し、標題化合物（１．２５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.83 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz),
7.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.6 H
z), 4.03 (s, 3H)

【０２２１】２） Ｎ−（２−ベンズチアゾリル）−２
−メトキシ−４−ニトロアニリン ２−メトキシ−４−ニトロフェニルイソチオシアナート
（５６３ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１
３ｍｌ）に、２−アミノチオフェノール（２８５μｌ，
２．６６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応
液に、酸化水銀（５７７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加
え、さらに５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、
濾過し、濾液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）
で精製し、標題化合物（６８６ｍｇ，８５％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.54 (brs, 1H), 8.97 (d, 1H,
J = 9.1 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz), 7.88
(d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.7
1 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.4, 7.4
Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 7.4, 7.4 Hz), 4.04 (s, 3H)

【０２２２】３） Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンズチア
ゾリル）−２−メトキシ−４−ニトロアニリン 窒素気流下、８５％ニトロニウムテトラフルオロボレー
ト（２２３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸
濁液（５ｍｌ）に、Ｎ−（２−ベンズチアゾリル）−２
−メトキシ−４−ニトロアニリン（３１９ｍｇ，１．０
６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（１０ｍｌ）を氷冷
下、滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。反応液に水
をくわえ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１→１／
１）で精製し、標題化合物（１９．１ｍｇ，５％）を得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.96 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J
= 8.9 Hz), 8.93 (d,1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H,
J = 2.4, 9.0 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 2.6,8.9 Hz),
7.86 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 H
z), 4.05 (s, 3H)

【０２２３】４） ２−（６−ニトロ−２−ベンズチア
ゾリル）アミノ−５−ニトロフェノール 窒素気流下、Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンズチアゾリ
ル）−２−メトキシ−４−ニトロアニリン（１４．０ｍ
ｇ，４．０４×１０^-2ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液
（１．８ｍｌ）に、０．５規定三臭化ホウ素塩化メチレ
ン溶液（６９０μｌ，３．４５×１０^-1ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水をくわえ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１→１／１）で精製し、標題化合物（４．１ｍｇ，３
１％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.25 (s, 1H), 10.91 (s, 1H),
8.91 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 8.9 H
z), 8.22 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.86 (dd, 1H,
J = 2.6, 8.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.73
(d, 1H, J = 2.6Hz)

【０２２４】実施例４２−（６−ニトロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
４−ニトロフェノールと２−（５−ニトロ−２−ベンズ
オキサゾリル）アミノ−５−ニトロフェノールとの平衡
混合物の合成 窒素気流下、２−クロロ−６−ニトロ−ベンズオキサゾ
ール（５１．０ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）と４−ニト
ロ−２−アミノフェノール（３８．８ ｍｇ，０．２５
２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．１ｍｌ）に溶解し、１
０時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、５％硫酸水
素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製し、
標題化合物（１８．８ｍｇ，２４％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.06 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.4
1 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7
Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.65(d, 1H, J
= 8.7 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.05 (s, 3H)

【０２２５】実施例５ ２−（５−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
４−ニトロフェノールの合成 １） ２−クロロ−５−ニトロベンズオキサゾール 窒素気流下、８５％ニトロニウムテトラフルオロボレー
ト（１．３８ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸
濁液（２５ｍｌ）に、２−クロロベンズオキサゾール
（１．００ｍｌ，８．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸
濁液（１５ｍｌ）を氷冷下、滴下し、同温度で３時間撹
拌した。反応液に水をくわえ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２
０／１）で精製し、標題化合物（１４１ｍｇ，８．１
％）を２−クロロ−６−ニトロベンズオキサゾール（３
５４ｍｇ，２０％）との混合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 8.60 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.36
(dd, 1H, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.9 H
z)

【０２２６】２） ２−（５−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−４−ニトロフェノール 実施例４と同様の条件で、２−クロロ−５−ニトロベン
ズオキサゾールと２−クロロ−６−ニトロベンズオキサ
ゾールとの混合物（１１２ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）
と４−クロロ−２−アミノフェノール（８０．３ｍｇ，
０．５５９ｍｍｏｌ）より標題化合物（５．３ｍｇ，１
１％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.78 (brs, 1H), 10.22 (s, 1
H), 9.13 (d, 1H, J =2.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 2.
6, 8.9 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.53(d, 1H,
J = 8.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.06
(d, 1H, J = 8.9 Hz)

【０２２７】実施例６２−（６−ニトロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
４−クロロフェノールと２−（５−クロロ−２−ベンズ
オキサゾリル）アミノ−５−ニトロフェノールとの平衡
混合物の合成 実施例５と同様の方法で、標題化合物（３３．２ｍｇ，
２７％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 10.4 (brs, 1H), 10.3 (brs, 1
H), 8.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.19 (dd,1H, J = 2.
1, 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.59 (d, 1H,
J = 8.7 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.6, 8.6 Hz), 6.92
(d, 1H, J = 8.6 Hz) δ: 11.15 (brs, 1H), 10.39 (brs, 1H), 8.50 (d, 1H,
J = 8.9 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 2.6, 8.97 Hz), 7.7
0 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.
56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.2, 8.5
Hz)

【０２２８】実施例７２−（４,６−ジクロロ−２−ベンズチアゾリル）アミ
ノ−５−ニトロフェノールの合成 １） Ｎ−（４，６−ジクロロ−２−ベンズチアゾリ
ル）−２−メトキシ−４−ニトロアニリン 窒素気流下、Ｎ−（２−ベンズチアゾリル）−２−メト
キシ−４−ニトロアニリン（１１４ｍｇ，０．３７８ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２．６ｍｌ）
に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１８７ｍｇ，１．４０
ｍｍｏｌ）を加え、約６０℃で２７時間撹拌した。水を
くわえ、酢酸エチル−トルエンで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、標
題化合物（２３．１ｍｇ，１７％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.81 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J
= 8.9 Hz), 8.03 (d,1H, J = 2.0 Hz), 8.01 (dd, 1H,
J = 2.6, 8.9 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.59
(d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.05 (s, 3H)

【０２２９】２） ２−（４,６−ジクロロ−２−ベン
ズチアゾリル）アミノ−５−ニトロフェノール 実施例３−４）の合成と同様の条件で、Ｎ−（４，６−
ジクロロ−２−ベンズチアゾリル）−２−メトキシ−４
−ニトロアニリン（１７．５ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏ
ｌ）と０．５規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（２０
０μｌ，０．１００ｍｍｏｌ）より標題化合物（０．８
ｍｇ，５％）を得た。¹ H-NMR (Acetone-d₆) δ: 9.9 (br, 2H), 9.02 (d, 1H,
J = 9.0 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.89
(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 2.5Hz), 7.5
1 (d, 1H, J = 2.1 Hz)

【０２３０】実施例８２−（６−クロロ−２−ベンズチアゾリル）アミノ−５
−ニトロフェノールの合成 １） Ｎ−（６−クロロ−２−ベンズチアゾリル）−２
−メトキシ−４−ニトロアニリン 実施例７−１）と同様の条件で、Ｎ−（２−ベンズチア
ゾリル）−２−メトキシ−４−ニトロアニリン（１０３
ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）とＮ−クロロコハク酸イミ
ド（５６．３ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）より標題化合
物（１３．３ｍｇ，１２％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.62 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J
= 9.1 Hz), 8.03 (d,1H, J = 2.3 Hz), 8.00 (dd, 1H,
J = 2.3, 9.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.68
(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 2.3, 8.7 H
z), 4.04 (s, 3H)

【０２３１】２） ２−（６−クロロ−２−ベンズチア
ゾリル）アミノ−５−ニトロフェノール 実施例２−３）と同様の条件で、Ｎ−（６−クロロ−２
−ベンズチアゾリル）−２−メトキシ−４−ニトロアニ
リン（１２．１ｍｇ，０．０３６０ｍｍｏｌ）と０．５
規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（２１０μｌ，０．
１０５ｍｍｏｌ）より標題化合物（７．８ｍｇ，６７
％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.14 (s, 1H), 10.54 (s, 1H),
8.85 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.1 H
z), 7.84 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J
= 2.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38 (dd, 1
H, J = 2.1, 8.7Hz)

【０２３２】実施例９２−（５−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
４−クロロフェノールの合成 １） ２−メトキシ−５−クロロフェニルイソチオシア
ナート 実施例３−１）と同様の条件で、２−メトキシ−５−ク
ロロアニリン（５５８ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）とチオ
ホスゲン（４００μｌ，５．２５ｍｍｏｌ）より標題化
合物（７７７ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.18 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 Hz),
7.08 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.9 H
z), 3.90 (s, 3H)

【０２３３】２） Ｎ−（５−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）−２−メトキシ−５−クロロアニリンの合成 実施例３−２）と同様の条件で、２−メトキシ−５−ク
ロロフェニルイソチオシアナート（２０５ｍｇ，１．０
３ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−クロロフェノール（１
４４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および、酸化水銀（２２
４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）より標題化合物（３０．３
ｍｇ，１０％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.09 (s, 1H), 8.30 (d, 1H),
7.58 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.6 Hz),
7.12-7.18 (m, 3H), 3.87 (s, 3H)

【０２３４】３） ２−（５−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−４−クロロフェノール 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（５−クロロ−２
−ベンズオキサゾリル）−２−メトキシ−５−クロロア
ニリン（１９．８ｍｇ，０．０６４０ｍｍｏｌ）と０．
５規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（３５０μｌ，
０．１７５ｍｍｏｌ）より標題化合物（１４．１ｍｇ，
７５％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.28 (s, 1H), 9.89 (s, 1H),
8.16 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.3 Hz),
7.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.14 (dd, 1H,J = 2.3,
8.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.89 (d,
1H, J = 8.6 Hz)

【０２３５】実施例１０２−（６−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
５−ニトロフェノールと２−（６−ニトロ−２−ベンズ
オキサゾリル）アミノ−５−クロロフェノールとの平衡
混合物の合成 １） ５−クロロ−２−ニトロフェノール 窒素気流下、８５％ニトロニウムテトラフルオロボレー
ト（７．６７ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸
濁液（５０ｍｌ）に、ｍ−クロロフェノール（５．１０
ｍｌ，４９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（１０
０ｍｌ）を氷冷下、滴下し、同温度で１時間撹拌した。
反応液に水をくわえ、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、標題化
合物（３．６２ｇ，４３％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 10.66 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J =
9.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.98 (dd, 1H,
J = 2.2, 9.0 Hz)

【０２３６】２） ２−アミノ−５−クロロフェノール 窒素気流下、５−クロロ−２−ニトロフェノール（６０
３ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１２０ｍｇ）を加
え、水素置換し、１．５時間水素添加した。反応液をセ
ライト濾過し、濾液の溶媒を留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）
で精製し、標題化合物（３３４ｍｇ，６７％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.43 (brs, 1H), 6.65-6.68 (m,
3H), 4.62 (brs, 2H)

【０２３７】３） Ｎ−（６−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）−２−メトキシ−４−ニトロアニリン 実施例３−２）と同様の条件で、２−メトキシ−５−ニ
トロフェニルイソチオシアナート（１４９ｍｇ，０．７
０９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−クロロフェノール
（１００ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）および、酸化水銀
（１５５ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）より標題化合物
（１４．８ｍｇ，７％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.57 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J
= 9.0 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.84
(d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.5
4 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 1.9, 8.5
Hz), 4.01 (s, 3H)

【０２３８】４） ２−（６−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−５−ニトロフェノールと ２−（６
−ニトロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−５−クロ
ロフェノールとの平衡混合物 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（６−クロロ−２
−ベンズオキサゾリル）−２−メトキシ−４−ニトロア
ニリン（１１．６ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）と０．
５規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（３００μｌ，
０．１５５ｍｍｏｌ）より標題化合物（９．１ｍｇ，８
２％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 10.5 (br, 2H), 8.52 (d, 1H, J
= 8.9 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9Hz), 7.73 (d,
1H, J = 2.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.51
(d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz) δ: 10.5 (br, 2H), 8.36 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.17
(dd, 1H, J = 2.3, 8.9Hz), 7.89 (d, 1H, J = 9.6 H
z), 7.52 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J= 2.3
Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.3, 9.6 Hz)

【０２３９】実施例１１２−（６−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
５−クロロフェノールの合成 １） ５−クロロ−２−ニトロフェニルメチルエーテル 窒素気流下、５−クロロ−２−ニトロフェノール（１．
００ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍ
ｌ）に、炭酸カリウム（７９７ｍｇ，５．６７ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化メチル（１．７０ｍｌ，２７．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、５時間加熱環流した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
１０／１）で精製し、標題化合物（９６４ｍｇ，８９
％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.94 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.4
9 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7
Hz), 3.95 (s, 3H)

【０２４０】２） ４−クロロ−２−メトキシアニリン 窒素気流下、５−クロロ−２−ニトロフェノール（５３
０ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）
に溶解し、塩化第一スズ（２．００ｇ，８．８６ｍｍｏ
ｌ）を加え、１．５時間、加熱環流した。反応液に飽和
重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物（２６２
ｍｇ，５９％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.74-6.78 (m, 2H), 6.61 (d, 1H,
J = 8.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.76 (brs, 2H)

【０２４１】３） ４−クロロ−２−メトキシフェニル
イソチオシアナート 実施例３−１）と同様の条件で、２−メトキシ−４−ク
ロロアニリン（２５２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）とチオ
ホスゲン（２００μｌ，２．６２ｍｍｏｌ）を反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝５０／１）で精製し、標題化合物（３１５
ｍｇ，９９％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.02 (dd, 1H, J = 1.0, 7.6 Hz),
6.89 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7.6 H
z), 3.91 (s, 3H)

【０２４２】４） Ｎ−（６−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）−４−クロロ−２−メトキシアニリン 窒素気流下、４−クロロ−２−メトキシフェニルイソチ
オシアナート（１１８ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）と２
−アミノ−５−クロロフェノール（８１．４ｍｇ，０．
５６７ｍｍｏｌ）をトルエン中、１８時間加熱環流し
た。反応液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）
で精製し、標題化合物（２９．２ｍｇ，１７％）を得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.94 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J
= 8.7 Hz), 7.66 (d,1H, J = 2.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J
= 8.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.16
(d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 H
z), 3.88 (s, 3H)

【０２４３】５） ２−（６−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−５−クロロフェノール 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（６−クロロ−２
−ベンズオキサゾリル）−２−メトキシ−４−クロロア
ニリン（２０．５ｍｇ，０．０６６３ｍｍｏｌ）と０．
５規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（４００μｌ，
０．２００ｍｍｏｌ）より標題化合物（１４．１ｍｇ，
７２％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.46 (s, 1H), 9.77 (s, 1H),
8.02 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz),
7.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.24 (dd, 1H,J = 2.0,
8.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 2.1, 8.0 Hz), 6.90 (d,
1H, J = 2.1 Hz)

【０２４４】実施例１２２−（６−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
４−ニトロフェノールの合成 １） ２−メトキシ−５−ニトロフェニルイソチオシア
ナート 実施例３−１）と同様の条件で、２−メトキシ−５−ニ
トロアニリン（１．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）とチオ
ホスゲン（７００μｌ，９．１８ｍｍｏｌ）より標題化
合物（１．２７ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 8.16 (dd, 1H, J = 2.8, 9.0 Hz),
7.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 9.0 H
z), 4.05 (s, 3H)

【０２４５】２） Ｎ−（６−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン 実施例１１−４）と同様の条件で、２−メトキシ−５−
ニトロフェニルイソチオシアナート（１０７ｍｇ，０．
５０９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−クロロフェノール
（７２．５ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）より、標題化合
物（９．７ｍｇ，６％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.39 (s, 1H), 9.26 (d, 1H, J
= 2.9 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 2.9, 9.1 Hz), 7.73
(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.2
8-7.32 (m, 2H), 4.02 (s, 3H)

【０２４６】３） ２−（６−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−４−ニトロフェノール 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（６−クロロ−２
−ベンズオキサゾリル）−２−メトキシ−５−ニトロア
ニリン（６．２ｍｇ，０．０１９４ｍｍｏｌ）と０．５
規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（２５０μｌ，０．
１２５ｍｍｏｌ）より、標題化合物（２．０ｍｇ，３４
％）を得た。¹ H-NMR (Acetone-d₆) δ: 9.42 (d, 1H, J = 2.6 Hz),
7.94 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J
= 2.0, 8.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.9 Hz), two pro
ton is not detected.

【０２４７】実施例１３２−（４−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
４−ニトロフェノールの合成 １） ３−クロロ−２−ニトロフェノール 窒素気流下、ｍ−クロロフェノール（５．００ｇ，３
８．９ｍｍｏｌ）に氷冷下、６１％硝酸を滴下し、室温
で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→３／
１）で精製し、標題化合物を、異性体との混合物として
（３．４０ｇ）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.40 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz),
7.07-7.12 (m, 2H)

【０２４８】２） ２−アミノ−３−クロロフェノール 実施例１１−２）と同様の条件で、３−クロロ−２−ニ
トロフェノールと異性体の混合物（３．３５ｇ，１９．
３ｍｍｏｌ）と塩化第一スズ（１３．６ｇ，５７．９ｍ
ｍｏｌ）より、標題化合物（４７３ｍｇ，８．６％，２
ｓｔｅｐｓ）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.57 (brs, 1H), 6.68 (dd, 1H,
J = 1.5, 8.1 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 1.5, 8.1 Hz),
6.41 (dd, 1H, J = 8.1, 8.1 Hz), 4.57 (brs, 2H)

【０２４９】３） Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン 実施例１１−４）と同様の条件で、２−メトキシ−５−
ニトロフェニルイソチオシアナート（１１２ｍｇ，０．
５３３ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−クロロフェノール
（７５．９ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）より、標題化合
物（７５．７ｍｇ，４５％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.47 (s, 1H), 9.31 (d, 1H, J
= 2.9 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 2.9, 9.1 Hz), 7.52
(dd, 1H, J = 0.9, 7.9 Hz), 7.34 (dd, 1H, J= 0.9,
7.9 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.18 (dd, 1H, J
= 7.9, 7.9 Hz), 4.02 (s, 3H)

【０２５０】４） ２−（４−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−４−ニトロフェノール 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（４−クロロ−２
−ベンズオキサゾリル）−２−メトキシ−５−ニトロア
ニリン（３７．０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）と１．０
規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（２５０μｌ，０．
２５０ｍｍｏｌ）より、標題化合物（２５．７ｍｇ，７
２％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.74 (brs, 1H), 10.29 (s, 1
H), 9.20 (d, 1H, J =2.6 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 2.
6, 8.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33(d, 1H,
J = 7.6 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.07
(d, 1H, J = 8.9 Hz)

【０２５１】実施例１４２−（７−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
４−ニトロフェノールの合成 １） ６−クロロ−２−ニトロフェノール 実施例１０−１）と同様の条件で、８５％ニトロニウム
テトラフルオロボレート（８．８０ｇ，５６．３ｍｍｏ
ｌ）と２−クロロフェノール（５．８０ｍｌ，５６．０
ｍｍｏｌ）より、標題化合物を原料との混合物として
（４．２３ｇ）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 11.04 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H, J
= 1.7, 8.6 Hz), 7.71(dd, 1H, J = 1.7, 7.9 Hz), 7.0
0 (dd, 1H, J = 7.9, 8.6 Hz)

【０２５２】２） ２−アミノ−６−クロロフェノール 実施例１１−２）と同様の条件で、６−クロロ−２−ニ
トロフェノールと２−クロロフェノールの混合物（３．
９０ｇ）と塩化第一スズ（１０．２ｇ，４３．４ｍｍｏ
ｌ）より、標題化合物（３７５ｍｇ，５．０％，２ｓｔ
ｅｐｓ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.73 (dd, 1H, J = 2.4, 7.9 Hz),
6.69 (dd, 1H, J = 7.1, 7.9 Hz), 6.62 (dd, 1H, J =
2.4, 7.1 Hz), 5.43 (brs, 1H), 3.84 (brs,2H)

【０２５３】３） Ｎ−（７−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン 実施例１１−４）と同様の条件で、２−メトキシ−５−
ニトロフェニルイソチオシアナート（１０２ｍｇ，０．
４８５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロフェノール
（７０．０ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）より、標題化合
物（２９．６ｍｇ，１９％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.55 (s, 1H), 9.27 (d, 1H, J
= 2.8 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2.8, 8.9 Hz), 7.52
(dd, 1H, J = 3.3, 5.6 Hz), 7.26-7.31 (m, 3H), 4.02
(s, 3H)

【０２５４】４） ２−（７−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−４−ニトロフェノール 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（７−クロロ−２
−ベンズオキサゾリル）−２−メトキシ−５−ニトロア
ニリン（１９．７ｍｇ，０．０６１６ｍｍｏｌ）と１．
０規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（３５０μｌ，
０．３５０ｍｍｏｌ）より、標題化合物（７．３ｍｇ，
３９％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.74 (brs, 1H), 10.32 (s, 1
H), 9.16 (d, 1H, J =3.0 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 3.
0, 8.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 2.8, 5.8 Hz),7.23-7.
30 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.9 Hz)

【０２５５】実施例１５２−（７−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
６−クロロフェノールの合成 １） ７−クロロ−２−メルカプトベンズオキサゾール 窒素気流下、８５％水酸化カリウム（８２．０ｍｇ，
１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍｌ）−水
（２８０μｌ）に溶解し、二硫化炭素（７５μｌ，１．
２５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロフェノー
ル（１５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、３．５時
間、加熱環流した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶
液をくわえ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物（１２４ｍ
ｇ，６４％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.35 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8 H
z), 7.30 (dd, 1H, J =7.8, 7.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J
= 1.7, 7.8 Hz), 5.86 (brs, 1H)

【０２５６】２） ２,７−ジクロロベンズオキサゾー
ル 窒素気流下、７−クロロ−２−メルカプトベンズオキサ
ゾール（７３．８ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）に、オキ
シ塩化リン（１．３０ｍｌ，１４．２ｍｍｏｌ）および
五塩化リン（９４．０ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）を加
え、室温で、８時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去
し、水と５％炭酸カリウム水溶液をくわえ、ｐＨを７〜
８にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝１０／１）で精製することにより標題化合物
（３１．８ｍｇ，４２％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.58 (dd, 1H, J = 1.3, 7.8 Hz),
7.36 (dd, 1H, J = 1.3, 7.8 Hz), 7.30 (dd, 1H, J =
7.8, 7.8 Hz)

【０２５７】３） ２−（７−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−６−クロロフェノール 窒素気流下、２、７−ジクロロベンズオキサゾール（２
１．１ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．
０ｍｌ）に溶かし、２−アミノ−６−クロロフェノール
（１６．１ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（２０μｌ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、４時
間、加熱還流した。反応液を室温に戻し、５％硫酸水素
カリウム水溶液をくわえ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）、続いて（ヘキサン
／クロロホルム＝１／１）で精製し、標題化合物（０．
６ｍｇ，２％）を得た。¹ H-NMR (Acetone-d₆) δ: 9.3 (br), 8.11 (dd, 1H, J
= 1.5, 8.1 Hz), 7.41(dd, 1H, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.2
6 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 1.
3, 7.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.5, 8.1 Hz), 6.99
(d, 1H, J = 8.1, 8.1 Hz)

【０２５８】実施例１６２−（４−クロロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
３−クロロフェノールの合成 １） ２−クロロ−６−メトキシアニリン 窒素気流下、２−メトキシアニリン（１．００ｍｌ，
８．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３０
ｍｌ）に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．３０ｇ，
９．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１時間、更に６０
℃で、１時間、撹拌した。反応液に飽和重曹水と５％炭
酸カリウム水溶液をくわえ、酢酸エチル−トルエンで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製
し、標題化合物をジクロロ体との混合物として（２９５
ｍｇ）得た。

【０２５９】２） ２−クロロ−６−メトキシフェニル
イソチオシアナート 実施例３−１）と同様の条件で、２−クロロ−６−メト
キシアニリン（１４０ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）とチ
オホスゲン（２５０μｌ，３．２８ｍｍｏｌ）より、標
題化合物（１０７ｍｇ，１３％，２ｓｔｅｐｓ）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 8.3 Hz),
6.98 (dd, 1H, J = 1.2, 8.3 Hz), 6.81 (dd, 1H, J =
1.2, 8.3 Hz), 3.92 (s, 3H)

【０２６０】３） Ｎ−（４−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）−２−クロロ−６−メトキシアニリン 実施例１１−４）と同様の条件で、２−クロロ−６−メ
トキシフェニルイソチオシアナート（８３．５ｍｇ，
０．４１８ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−クロロフェノ
ール（６０．０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）より、標題
化合物（２１．０ｍｇ，１６％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.03 (s, 1H), 7.34-7.40 (m,
2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H, J = 8.1, 8.1
Hz), 3.80 (s, 3H)

【０２６１】４） ２−（４−クロロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−３−クロロフェノール 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（４−クロロ−２
−ベンズオキサゾリル）−２−クロロ−６−メトキシア
ニリン（１７．３ｍｇ，０．０５６０ｍｍｏｌ）と１．
０規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（２００μｌ，
０．２００ｍｍｏｌ）より、標題化合物（５．８ｍｇ，
３５％）を得た。¹ H-NMR (Acetone-d₆) δ: 9.10 (s, 1H), 8.98 (brs, 1
H), 7.34 (dd, 1H, J= 1.0, 8.0 Hz), 7.25 (dd, 1H, J
= 8.2, 8.2 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 1.0, 8.0 Hz),
7.08 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J =
1.4, 8.2 Hz),7.01 (dd, 1H, J = 1.4, 8.2 Hz)

【０２６２】実施例１７２−（４,６−ジクロロ−２−ベンズオキサゾリル）ア
ミノ−３,５−ジクロロフェノールの合成 １） ３,５−ジクロロ−２−ニトロフェノール 実施例１０−１）と同様の条件で、８５％ニトロニウム
テトラフルオロボレート（１．５８ｇ，１０．１ｍｍｏ
ｌ）と３，５−ジクロロフェノール（１．６３ｇ，１
０．０ｍｍｏｌ）より、標題化合物（２．０４ｇ，９７
％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 9.5-10.3 (br, 1H), 7.11 (s, 2H)

【０２６３】２） ３,５−ジクロロ−２−ニトロフェ
ニルメチルエーテル 窒素気流下、３，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール
（１．２１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１
０ｍｌ）に炭酸カリウム（９８２ｍｇ，７．１０ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化メチル（４７５μｌ，７．６２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で、１．５時間攪拌した。反応溶液を水に
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
１０／１）で精製し、標題化合物（９２１ｍｇ，７１
％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.95
(d, 1H, J = 2.0 Hz),3.92 (s, 3 H)

【０２６４】３） ２,４−ジクロロ−６−メトキシア
ニリン 実施例１１−２）と同様の条件で、３，５−ジクロロ−
２−ニトロフェニルメチルエーテル（４０８ｍｇ，１．
８４ｍｍｏｌ）と塩化第一スズ（１．５８ｇ，７．００
ｍｍｏｌ）より、標題化合物（２１７ｍｇ，６１％）を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.91 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.68
(d, 1H, J = 2.3 Hz),4.12 (br, 2H), 3.85 (s, 3H)

【０２６５】４） ２,４−ジクロロ−６−メトキシフ
ェニルイソチオシアナート 実施例３−１）と同様の条件で、２，４−ジクロロ−６
−メトキシアニリン（２１７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）
とチオホスゲン（２４０μｌ，３．１５ｍｍｏｌ）よ
り、標題化合物（２４３ｍｇ，９２％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6.80
(d, 1H, J = 2.0 Hz),3.91 (s, 3H)

【０２６６】５） ３,５−ジクロロ−２−アミノフェ
ノール 実施例１１−２）と同様の条件で、３，５−ジクロロ−
２−ニトロフェノール（４１２ｍｇ，１．９８ｍｍｏ
ｌ）と塩化第一スズ（１．５８ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）
より標題化合物（２７６ｍｇ，７８％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.91 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.67
(d, 1H, J = 2.3 Hz),5.36 (br, 1H), 3.97 (br, 2H)

【０２６７】６） Ｎ−（４,６−ジクロロ−２−ベン
ズオキサゾリル）−２,４−ジクロロ−６−メトキシア
ニリン 実施例１１−４）と同様の条件で、２，４−ジクロロ−
６−メトキシフェニルイソチオシアナート（７０．１ｍ
ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−２−ア
ミノフェノール（５４．３ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）
より、標題化合物を含む混合物（７１．０ ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.28 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J
= 2.0 Hz), 7.38 (d,1H, J = 2.0 Hz), 7.36 (d, 1H,
J = 2.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.83 (s, 3
H)

【０２６８】７） ２−（４,６−ジクロロ−２−ベン
ズオキサゾリル）アミノ−３,５−ジクロロフェノール 実施例３−４）と同様の条件で、Ｎ−（４，６−ジクロ
ロ−２−ベンズオキサゾリル）−２，４−ジクロロ−６
−メトキシアニリンを含む混合物（７１．０ｍｇ）と
０．５規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（１．００ｍ
ｌ，０．５００ｍｍｏｌ）より、標題化合物を含む混合
物（８．２ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CD₃OD) δ: 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29
(d, J = 1.7 Hz, 1H),7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96
(d, J = 2.3 Hz, 1H)

【０２６９】実施例１８２−（５,７−ジクロロ−２−ベンズオキサゾリル）ア
ミノ−４,６−ジクロロフェノールの合成 １） ２,４−ジクロロ−６−ニトロフェニルメトキシ
メチルエーテル 実施例１０−１）と同様の条件で、８５％ニトロニウム
テトラフルオロボレート（１．６３ｇ，１０．４ｍｍｏ
ｌ）と２，４−ジクロロフェノール（１．６３ｇ，１
０．０ｍｍｏｌ）より、２，４−ジクロロ−６−ニトロ
フェノール（１．８４ｇ，８９％）を得た。窒素気流
下、２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノール（２０３
ｍｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶
液に炭酸カリウム（１６８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）と
クロロメチルメチルエーテル（１６９ｍｇ，２．１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を
水に加え、酢酸エチル−トルエンで抽出した。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標題
化合物（２３４ｍｇ，９５％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.64
(d, 1H, J = 2.6 Hz),5.15 (s, 2H), 3.56 (s, 3H)

【０２７０】２） ３,５−ジクロロ−２−メトキシメ
トキシアニリン 窒素気流下、２、４−ジクロロ−６−ニトロフェニルメ
トキシメチルエーテル（２３４ｍｇ，０．９２６ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル溶液（５．０ｍｌ）に、１０％パラジ
ウム−炭素（３８ｍｇ）を加え、水素置換し、１時間水
素添加した。反応液をセライト濾過し、濾液の溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合
物（９８．４ｍｇ，４８％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.74 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.63
(d, 1H, J = 2.6 Hz),5.07 (s, 2H), 4.13 (br, 2H),
3.62 (s, 3H)

【０２７１】３） ２−アミノ−４,６−ジクロロフェ
ノール 実施例１７−２）と同様の条件で、２，４−ジクロロ−
６−ニトロフェノール（４０７ｍｇ，１．９６ｍｍｏ
ｌ）より、標題化合物（２５５ｍｇ，７３％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.61
(d, 1H, J = 2.3 Hz),5.36 (br, 1H), 3.92 (br, 2H)

【０２７２】４） ３,５−ジクロロ−２−メトキシメ
トキシフェニルイソチオシアナート 窒素気流下、３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシ
アニリン（７５０ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のクロロホ
ルム溶液（１０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．７０
ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（４００μ
ｌ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で、２．５時間攪
拌した。反応溶液を水に加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液
の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製すること
により、標題化合物（３９２ｍｇ，４４％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.30 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.13
(d, 1H, J = 2.6 Hz),5.19 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)

【０２７３】５） Ｎ−（５,７−ジクロロ−２−ベン
ズオキサゾリル）−３,５−ジクロロ−２−メトキシメ
トキシアニリン 実施例３−２）と同様の条件で、３，５−ジクロロ−２
−メトキシメトキシフェニルイソチオシアナート（７
０．５ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４，
６−ジクロロフェノール（５３．８ｍｇ，０．３０２ｍ
ｍｏｌ）および、酸化水銀（６１．５ｍｇ，０．２８４
ｍｍｏｌ）より、標題化合物（２８．２ｍｇ，２３％）
を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.78 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J
= 2.5 Hz), 7.63 (d,1H, J = 1.8 Hz), 7.44 (d, 1H,
J = 2.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 5.12 (s, 2
H), 3.51 (s, 3H)

【０２７４】６） ２−（５,７−ジクロロ−２−ベン
ズオキサゾリル）アミノ−４,６−ジクロロフェノール Ｎ−（５，７−ジクロロ−２−ベンズオキサゾリル）−
３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシアニリン（２
７．５ｍｇ，０．０６７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１
ｍｌ）−テトラヒドロフラン（８ｍｌ）混合溶液に４規
定塩酸ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で６
時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、ｐＨを７
に調整し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去
し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エ
チル＝１０／１）で精製し、標題化合物（２．５ｍｇ，
１０％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H),
8.02 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 1.8 H
z), 7.37 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.37 (d, 1H,J = 1.8
Hz)

【０２７５】実施例１９２−（５,６−ジクロロ−２−ベンズオキサゾリル）ア
ミノ−４,５−ジクロロフェノールの合成 １） ４,５−ジクロロ−２−ニトロフェノール 実施例１０−１）と同様の条件で、８５％ニトロニウム
テトラフルオロボレート（１．６９ｇ，１０．８ｍｍｏ
ｌ）と３，４−ジクロロフェノール（１．６３ｇ，１
０．０ｍｍｏｌ）より、標題化合物（２．０９ｇ，＞９
９％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.47 (s, 1H), 8.
23 (s, 1H), 7.33 (s, 1H)

【０２７６】２） ４，５−ジクロロ−２−ニトロフェ
ニルメチルエーテル 窒素気流下、４，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール
（１．２８ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムア
ミド溶液（１０ｍｌ）に炭酸カリウム（９７３ｍｇ，
７．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４４０μｌ，７．
０７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で、１時間攪拌した。反
応溶液を水に加え、酢酸エチル／トルエンで抽出した。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶
媒を留去し、標題化合物（１．２８ｇ，９６％）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 8.01 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.9
8 (s, 3H)

【０２７７】３） ４，５−ジクロロ−２−メトキシア
ニリン 実施例１１−２）の合成と同様の条件で、４，５−ジク
ロロ−２−ニトロフェニルメチルエーテル（１．２８
ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）と塩化第一スズ（４．７０ｇ，
２０．８ｍｍｏｌ）より標題化合物（８０１ｍｇ，７２
％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.8
3 (br, 5H)

【０２７８】４） ４，５−ジクロロ−２−メトキシフ
ェニルイソチオシアナート 実施例１８−４）の合成と同様の条件で、４，５−ジク
ロロ−２−メトキシアニリン（８０１ｍｇ，４．１７ｍ
ｍｏｌ）、チオホスゲン（４６０μｌ，６．０３ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ，１２．０ｍｍ
ｏｌ）より標題化合物（８３６ｍｇ，８６％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.17 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.9
1 (s, 3H)

【０２７９】５） ２−アミノ−４，５−ジクロロフェ
ノール 実施例１８−２）の合成と同様の条件で、４，５−ジク
ロロ−２−ニトロフェノール（４１３ｍｇ，１．９９ｍ
ｍｏｌ）より標題化合物（２９５ｍｇ，８３％）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.1
(br, 1H), 3.7 (br,2H)

【０２８０】６） Ｎ−（５，６−ジクロロ−２−ベン
ズオキサゾリル）−４，５−ジクロロ−２−メトキシア
ニリン 実施例１１−４）の合成と同様の条件で、４，５−ジク
ロロ−２−メトキシフェニルイソチオシアナート（７
３．８ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４，
５−ジクロロフェノール（５４．５ｍｇ，０．３０２ｍ
ｍｏｌ）より、標題化合物と４，５−ジクロロ−２−メ
トキシアニリンの１：１の混合物（１７．２ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.90 (s,
3H)

【０２８１】７） ２−（５，６−ジクロロ−２−ベン
ズオキサゾリル）アミノ−４，５−ジクロロフェノール 実施例３−４）の合成と同様の条件で、Ｎ−（５，６−
ジクロロ−２−ベンズオキサゾリル）−４，５−ジクロ
ロ−２−メトキシアニリンと４，５−ジクロロ−２−メ
トキシアニリンの１：１の混合物（１７．２ｍｇ）と
０．５規定三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１．００
ｍｌ，０．５００ｍｍｏｌ）より、標題化合物と２−ア
ミノ−４，６−ジクロロフェノールの混合物（１３．０
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CD₃OD) δ: 8.42 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.6
1 (s, 1H), 7.02 (s,1H)

【０２８２】実施例２０２−（５−メチル−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
５−ニトロフェノールと２−（６−ニトロ−２−ベンズ
オキサゾリル）アミノ−４−メチルフェノールとの平衡
混合物の合成 窒素気流下、２−クロロ−６−ニトロベンズオキサゾー
ル（５８．７ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３．０ｍ
ｌ）に２−アミノ−ｐ−クレゾール（３７．８ｍｇ）を
加え、室温で２１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１
／０→２０／１）で精製し、標題化合物（５４．３ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.13 (br, 1H), 10.2 (br, 1
H), 8.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 9.
2, 2.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.51 (d, 1H,
J = 8.9 Hz), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1
H), 2.39 (s, 3H) δ: 10.2 (br, 1H), 9.68 (br, 1H), 8.34 (d, 1H, J =
2.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.61-7.5
8 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03-6.98 (m,
1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.24 (s, 3H)

【０２８３】実施例２１２−（６−メチル−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
５−ニトロフェノールと２−（６−ニトロ−２−ベンズ
オキサゾリル）アミノ−５−メチルフェノールとの平衡
混合物の合成 実施例２０と同様の条件で、２−クロロ−６−ニトロベ
ンズオキサゾール（５８．６ｍｇ）と６−アミノ−ｍ−
クレゾール（３６．２ｍｇ）より、標題化合物（５０．
３ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 10.17 (br, 1H), 9.80 (br, 1H),
8.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 9.2,
2.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J
= 7.9 Hz),7.37 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) δ: 11.12 (br, 1H), 10.14 (br, 1H), 8.32 (d, 1H, J
= 2.3 Hz), 8.15 (dd,1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.59
(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.7
4 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)

【０２８４】実施例２２５−ニトロ−２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
−２−イル）アミノフェノール １）２−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−（オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン 窒素気流下、２−メトキシ−４−ニトロフェニルイソチ
オシアネート（１３２ｍｇ）のトルエン溶液（３．５ｍ
ｌ）に、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（６８．
０ｍｇ）を加え、９時間、加熱還流した。さらに、酸化
水銀（１００ｍｇ）を加え、７時間、加熱還流した。反
応混合物を室温に戻し、濾過し、ろ液の溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、標題
化合物（５９．６ｍｇ）を得た。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J
= 9.1 Hz), 8.31 (dd,1H, J = 1.4, 4.9Hz), 8.04 (d
d, 1H, J = 2.4, 9.1Hz), 7.94 (dd, 1H, 1.4, 7.9Hz),
7.86 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.9,
7.9 Hz), 4.03 (s, 3H)

【０２８５】２）５−ニトロ−２−（オキサゾロ［４，
５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノフェノール 窒素気流下、上記で得た５−ニトロ−２−（オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノフェノール
（３５．７ｍｇ）の塩化メチレン懸濁液（２ｍｌ）に、
０．５規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（４００μ
ｌ）を加え、１５時間、室温で撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（８．６
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.19 (s, 1H), 10.57 (s, 1H),
8.54 (d, 1H, J = 8.9Hz), 8.30 (d, 1H, J = 5.0Hz),
7.92 (d, 1H, 7.9Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 H
z), 7.72 (d, 1H, J = 2.6Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 5.
0, 7.9 Hz)

【０２８６】実施例２３２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）
アミノ−３−ピリジノール １） ３−メトキシ−２−ニトロピリジン 窒素気流下、３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン
（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液
に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍ
ｌ）、メチルトリフレート（８５０μｌ）を加え、室温
で、６時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：２）で精製し、標題化合物（５４０ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (dd, 1H, J = 2.0, 4.0Hz),
7.51-7.58 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)

【０２８７】２）２−アミノ−３−メトキシピリジン 窒素気流下、上記で得た３−メトキシ−２−ニトロピリ
ジン（３５０ｍｇ）を酢酸エチル（９．０ｍｌ）に溶解
し、１０％Ｐｄ−Ｃ（８９．８ｍｇ）を加え、水素置換
し、２．５時間常圧で水素添加した。触媒をセライト濾
過し、ろ液の溶媒を減圧留去し、標題化合物（２７４ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.66 (dd, 1H, J = 1.3, 5.0Hz),
6.91 (dd, 1H, J = 1.3,7.8Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 5.
0, 7.8Hz), 4.63 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H)

【０２８８】３）２−（３−メトキシピリジル）イソチ
オシアネート 窒素気流下、上記で得た２−アミノ−３−メトキシピリ
ジン（２００ｍｇ）、クロロホルム（７．５ｍｌ）と飽
和重曹水（３．０ｍｌ）の混合物に、チオホスゲン（１
７５μｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。クロロホル
ム層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ
液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (dd, 1H, J = 1.8, 4.5Hz),
7.15-7.24 (m, 2H), 3.94 (s, 3H)

【０２８９】４）３−メトキシ−２−（オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノピリジン 窒素気流下、上記で得た２−（３−メトキシピリジル）
イソチオシアネート（６８．７ｍｇ）、３−ヒドロキシ
−２−アミノピリジン（４６．９ｍｇ）にトルエン
（３．０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。さらに、
酸化水銀（８８．８ｍｇ）を加え、１．５時間、加熱還
流した。反応混合物を室温に戻し、濾過し、ろ液の溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
し、標題化合物（５８．６ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 8.30 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H, J =
7.3Hz), 7.42 (bs, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.73 (b
s, 1H), 3.98 (s, 3H)

【０２９０】５）２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−２−イル）アミノ−３−ピリジノール 窒素気流下、上記で得た３−メトキシ−２−（オキサゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノピリジン
（３０．０ｍｇ）の塩化メチレン懸濁液（２ｍｌ）に、
０．５規定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（５００μ
ｌ）を加え、１３時間、撹拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ
液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：
１）で精製し、標題化合物（１１．７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.21 (dd, 1H, J = 1.4, 5.3H
z), 7.85 (d, 1H, J = 5.9Hz), 7.80 (d, 1H, 7.9Hz),
7.27 (dd, 1H, J = 1.4, 7.8 Hz), 7.07-7.12 (m,2H)

【０２９１】実施例２４３−（６−ニトロ−２−ベンズオキサゾリル）アミノ−
２−ピリジノール １）３−アミノ−２−ヒドロキシピリジン 窒素気流下、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（６
００ｍｇ）にメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）を加え溶解し、、１
０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を加えて、水素置換し、常
圧で３時間、水素添加した。触媒をセライト濾過し、ろ
液を減圧留去し、標題化合物（４４４ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 12.16 (bs, 1H), 6.81 (dd, 1H, J
= 1.7, 6.6Hz), 6.65 (dd, 1H, 1.7, 7.1Hz), 6.16 (d
d, 1H, J = 6.6, 7.1 Hz), 4.15 (bs, 2H)

【０２９２】２）３−（６−ニトロ−２−ベンズオキサ
ゾリル）アミノ−２−メトキシピリジン 窒素気流下、上記で得た３−アミノ−２−ヒドロキシピ
リジン（６９．５ｍｇ）と２−メトキシ−４−ニトロフ
ェニルイソチオシアネート（１３５ｍｇ）をトルエン
（４．０ｍｌ）に懸濁させ、３．５時間、加熱還流し
た。さらに、酸化水銀（１３６ｍｇ）を加え、５時間、
加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、濾過し、ろ液
の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：
１）で精製し、標題化合物（６７．９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.68 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J
= 8.9 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 5.1Hz), 8.02 (dd, 1H,
J = 8.9, 2.5Hz), 7.94(d, 1H, 7.7Hz), 7.85(d, 1H,
J = 2.5Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 5.1, 7.7 Hz), 4.02
(s, 3H)

【０２９３】３） ３−（６−ニトロ−２−ベンズオキ
サゾリル）アミノ−２−ピリジノール 窒素気流下、上記で得た３−（６−ニトロ−２−ベンズ
オキサゾリル）アミノ−２−メトキシピリジン（３１．
８ｍｇ）の塩化メチレン懸濁液（２ｍｌ）に、０．５規
定三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（１．０５ｍｌ）を加
え、８６時間、撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２０：１）で精製し、標題化合物（９．２ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.06(bs, 1H), 10.42(s, 1H),
8.38(d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.32(dd, 1H, J = 1.8, 6.9
Hz), 8.20(dd, 1H, 2.3, 8.7Hz), 7.61 (d, 1H,J = 8.7
Hz), 7.18(dd, 1H, J = 1.8, 6.9Hz), 6.34(dd, 1H, J
= 6.9, 6.9Hz)

【０２９４】実施例２５マウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に対する実
施例１〜２３の化合物の作用 ＜実験方法＞ 1.動物 BALB/cマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入
し、８週令の雌を使用した。 2.培地 RPMI1640培地「ダイゴ」（日本製薬（東京））に、56
℃、30分で非働化した牛胎児血清（Fetal Bovine Seru
m, Characterized, Code No.A-1115-L, HyClone Lab.,
Logan, Utah）を10％となるように加え、２-メルカプト
エタノール（Sigma, St Louis, MO, Code No.M-6250）
を50μMとなるように添加して使用した。

【０２９５】3.薬剤 被検化合物をジメチルスルホキシド（ナカライテスク
（京都）Code No. 11J）に、100mMとなるように溶解
し、培地で最終濃度まで希釈した。 ４.感作およびリンパ節細胞調製 KLH ０．２mgをフロイント完全アジュバント（Difco La
b., Detroit, Michigan, Code No.3113-60-5）とともに
マウス足蹠皮下に注射した（0.1ml）。８日後に膝窩リ
ンパ節を摘出し、細胞浮遊液を調製した。 ５.抗原刺激によるサイトカイン産生 リンパ節細胞浮遊液（2.5 x10⁶ cells/ml）にKLH（0.1m
g/ml）および薬剤を添加し、37℃、5%CO₂存在下で4日間
培養（Corning 25850, 0.15ml/well）後、上清中に産生
されるサイトカインを特異的なELISA法により定量し
た。代表的なＴｈ２タイプサイトカインとしてインター
ロイキン４（IL-4）及びインターロイキン５(IL-5)を定
量した。

【０２９６】６.ELISA法 IL-4の定量は、以下に示すELISA法で行った。１次抗体
として、ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, San Di
ego, CA, Code No.18031D, 0.5mg/ml）を炭酸緩衝液
で、２５０倍に希釈し、５０μl/wellずつ９６ウェルプ
レート（Falcon 3912, Becton Dickinson and company,
Franklin Lakes, NJ）にまき、一晩４℃にてコートし
た。その後、プレートは、３％BSAを含むPBS(-)でブロ
ッキングした（200μl/well）。プレートをリンスし、
乾燥後、使用時まで−２０℃で、保存した。培養上清を
５０μl/wellずつまき、室温で、４時間インキュベート
した。検量線作成のため、リコンビナントマウスIL-4(P
harmingen, Code No.19231W)を使用した。プレートを
リンスしたのち、二次抗体としてビオチン標識ラット抗
マウスIL-4抗体（Pharmingen, Code No.18042D, 0.5mg/
ml）を０．１％BSAを含むPBS(-)で、５００倍に希釈し
たものを加え（100ml/well）、室温で、1時間、インキ
ュベートした。結合した二次抗体は、ストレプトアビジ
ンアルカリフォスファターゼ（Kirkegaard&Perry Lab.,
Gaithersburg, MD, Code No.15-30-00）（0.25mg/ml,
100μl/well）で検出した。３７℃、１時間インキュベ
ートした後に、プレートをリンスし、PNPP基質（p-ニト
ロフェニルリン酸ニナトリウム、ナカライテスク）（1m
g/ml, 100μl/well）を加えて、発色させた。測定には
マイクロプレートリーダー（MTP-120 Microplatereade
r, Corona Electric）を用いた（波長415nm）。

【０２９７】＜結果＞結果を表１０１に示す。

【表２９９】表１０１

【化４】

【化４】

【化６４】

【化６４】

【表２９９】

【表２９９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ａ 277/82 277/82 401/12 ２３５ 401/12 ２３５ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ 473/00 473/00 473/40 473/40 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者 永田 龍 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 越智 宏 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 渡辺 孝正 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 中谷 知右 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１ 【化１】 （式中、−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表
   す。 【化２】 は、ベンゼン環、置換ベンゼン環、窒素原子を１または
   ２個含む６員環のヘテロ環、または窒素原子を１または
   ２個含む６員環の置換ヘテロ環を表す。 【化３】 は、ベンゼン環、電子吸引性基で置換されたベンゼン
   環、ピリジン環、または電子吸引性基で置換されたピリ
   ジン環を表す。）で表される複素環化合物またはその薬
   学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 タイプ２ヘルパーＴ細胞の免疫応答抑制
   剤である請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 【化４】における電子吸引性の置換基がハロゲン原子、
   ニトロ基、パーハロゲノアルキル基、シアノ基、カルボ
   キシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミド
   基、パーハロゲノアルキルアミド基、アルカノイル基、
   置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、ア
   ルキルスルホニル基、置換アルキルスルホニル基、アリ
   ールスルホニル基、置換アリールスルホニル基、アルキ
   ルスルホンアミド基、置換アルキルスルホンアミド基、
   アリールスルホンアミド基、または置換アリールスルホ
   ンアミド基である請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 【化５】 におけるベンゼン環または窒素原子を１または２個含む
   ６員環のヘテロ環の置換基がハロゲン原子、ニトロ基、
   パーハロゲノアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、
   アルコキシカルボニル基、アルキルアミド基、パーハロ
   ゲノアルキルアミド基、アルカノイル基、置換アルカノ
   イル基、アロイル基、置換アロイル基、アルキルスルホ
   ニル基、置換アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
   ル基、置換アリールスルホニル基、アルキルスルホンア
   ミド基、置換アルキルスルホンアミド基、アリールスル
   ホンアミド基、置換アリールスルホンアミド基、水酸
   基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換
   アルコキシ基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル
   基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
   置換アリールオキシ基、複素環基、置換複素環基、アミ
   ノ基、置換アミノ基、カルバモイル基、置換カルバモイ
   ル基、アルコキシカルボニル基、または置換アルコキシ
   カルボニル基である請求項１、２または３記載の医薬組
   成物。
5. 【請求項５】 【化６】 におけるベンゼン環または窒素原子を１または２個含む
   ６員環のヘテロ環の置換基がハロゲン原子、ニトロ基、
   パーハロゲノアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、
   アルコキシカルボニル基、アルキルアミド基、パーハロ
   ゲノアルキルアミド基、アルカノイル基、置換アルカノ
   イル基、アロイル基、置換アロイル基、アルキルスルホ
   ニル基、置換アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
   ル基、置換アリールスルホニル基、アルキルスルホンア
   ミド基、置換アルキルスルホンアミド基、アリールスル
   ホンアミド基、または置換アリールスルホンアミド基で
   ある請求項１、２または３記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 タイプ２ヘルパーＴ細胞産生サイトカイ
   ンの産生抑制剤である請求項１、２、３、４または５記
   載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 アレルギー性疾患、全身性エリテマトー
   デス等の自己免疫疾患または後天性免疫不全症候群（Ａ
   ＩＤＳ）の治療剤である請求項６記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 式（２） 【化７】 （式中、−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を表
   す。 【化８】 は、窒素原子を１または２個含む６員環のヘテロ環、ま
   たは窒素原子を１または２個含む６員環の置換ヘテロ環
   を表す。 【化９】 は、ベンゼン環、電子吸引性基で置換されたベンゼン
   環、ピリジン環、または電子吸引性基で置換されたピリ
   ジン環を表す。）で表される複素環化合物またはその薬
   学上許容される塩。
9. 【請求項９】−Ｘ−が、−Ｏ−または−Ｓ−である請求
   項８記載の複素環化合物またはその薬学上許容される
   塩。
10. 【請求項１０】電子吸引性基が、ハロゲン原子、ニトロ
    基、パーハロゲノアルキル基、シアノ基、カルボキシル
    基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミド基、パー
    ハロゲノアルキルアミド基、アルカノイル基、置換アル
    カノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルキルス
    ルホニル基、置換アルキルスルホニル基、アリールスル
    ホニル基、置換アリールスルホニル基、アルキルスルホ
    ンアミド基、置換アルキルスルホンアミド基、アリール
    スルホンアミド基、または置換アリールスルホンアミド
    基である請求項８または９記載の複素環化合物またはそ
    の薬学上許容される塩。
11. 【請求項１１】電子吸引性基が、フッ素原子、塩素原
    子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリ
    フルオロアセトアミド基、トリフルオロアセチル基、p-
    クロロベンゾイル、メタンスルホニル、トリフルオロメ
    タンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
    ルホニル、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタン
    スルホンアミド、ベンゼンスルホンアミドまたはｐ−ト
    ルエンスルホンアミドである請求項８、９または１０記
    載の複素環化合物またはその薬学上許容される塩。
12. 【請求項１２】式（３） 【化１０】 （式中、Ｘ¹は−Ｏ−または−Ｓ−を表す。Ｒ¹は、水素
    原子、または電子吸引性基を表す。Ｒ²は、水素原子、
    または電子吸引性基を表す。Ｒ^3'は、電子吸引性基を表
    す。Ｒ⁴は、水素原子または電子吸引性基を表す。 【化１１】 は、ベンゼン環、電子吸引性基で置換されたベンゼン
    環、ピリジン環、または電子吸引性基で置換されたピリ
    ジン環を表す。）で表される複素環化合物またはその薬
    学上許容される塩。
13. 【請求項１３】電子吸引性基が、フッ素原子、塩素原
    子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリ
    フルオロアセトアミド基、トリフルオロアセチル基、p-
    クロロベンゾイル、メタンスルホニル、トリフルオロメ
    タンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
    ルホニル、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタン
    スルホンアミド、ベンゼンスルホンアミドまたはｐ−ト
    ルエンスルホンアミドである請求項１２記載の複素環化
    合物またはその薬学上許容される塩。