JPH1033660A - 医学装置の表面上にバイオ分子を結合させるための酸化法 - Google Patents

医学装置の表面上にバイオ分子を結合させるための酸化法

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JPH1033660A
JPH1033660A JP9108446A JP10844697A JPH1033660A JP H1033660 A JPH1033660 A JP H1033660A JP 9108446 A JP9108446 A JP 9108446A JP 10844697 A JP10844697 A JP 10844697A JP H1033660 A JPH1033660 A JP H1033660A
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JP
Japan
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moiety
periodate
biomolecule
substance
biomolecules
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JP9108446A
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James R Keogh
ジェームズ・アール・ケオ
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Medtronic Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、医学装置の表面上にバイオ分子を
結合させるための酸化法を提供する。 【解決手段】 以下の工程： （ａ）過ヨウ素酸塩を、２−アミノアルコールモイエテ
ィを有する物質と化合してアルデヒド官能物質を形成
し； （ｂ）アルデヒド官能物質を、第一アミンモイエティを
有する物質と化合してイミンモイエティを通して両物質
を結合させ；そして （ｃ）イミンモイエティを還元剤と反応させて、第二ア
ミン結合を通して医学装置基体表面上に固定化バイオ分
子を形成する；ことからなる、基体表面上に固定化され
たバイオ分子を有する医学装置の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医学装置の表面に
バイオ分子を結合させるための酸化法に関する。
【０００２】
【従来の技術】長年、生きているヒトまたは動物の体組
織または体液に接触する多くの医学装置（例えば、ペー
スメーカー、血管移植片、ステント、心臓弁等）が開発
され、製造されそして臨床上使用されてきた。このよう
な装置の大きな問題は、それらの表面が組織および体液
例えば涙、尿、リンパ液、血液、血液生成物および血液
由来のその他の液体および固体からの蛋白質層に吸着し
やすいことである。この吸着蛋白質層の組成および組織
は、制御でないとすれば、さらなる生物反応に影響する
と考えられる。副作用、例えば血栓症および炎症が、多
くの装置の使用寿命を減じうる。
【０００３】移植可能な医学装置も多くのバクテリア種
による体への感染の場所として機能しやすい。装置に関
連したこれらの感染は、これらの生物が装置表面に接着
してコロニーを形成する傾向により促進される。その結
果、内科医および医学工業における大きな興味は、典型
的に装置の移植と同時に起こる副作用を促進する傾向の
少ないバイオ分子の表面を開発することである。
【０００４】医学装置に関連した不所望な副作用を最小
にするためのひとつのアプローチは、さまざまなバイオ
分子を、体が受容する細胞層の付着および成長のための
表面に付着させることである。例えば成長因子、細胞付
着蛋白質および細胞付着ペプチド等のバイオ分子がこの
目的に使用されてきた。さらに、抗血栓症剤、抗血小
板、抗炎症剤、抗微生物剤等のバイオ分子もバイオ材料
関連の副作用の軽減に使用されてきた。
【０００５】多くのアプローチからは、そのようなバイ
オ分子を付着させることが示唆された。これらのアプロ
ーチは典型的には、カップリング分子、例えばグルタル
アルデヒド、臭化シアン、ｐ−ベンゾキノン、無水琥珀
酸、カルボジイミド、ジイソシアネート、クロロ蟻酸エ
チル、ジピリジルジスルフィド、エピクロロフィドリ
ン、アジド、とりわけ、基体表面へのバイオ分子のカッ
プリングのための付着ビヒクルとして機能するものの使
用を必要とする。例えば、水溶性カルボジイミドを用い
たバイオ分子の共有結合は、ホフマン（Hoffman）ら
（「不活性ポリマー表面上の放射線移植されたヒドロゲ
ルへのバイオ分子の共有結合（Covalent Binding of Bi
omolecules to Radiation-Grafted Hydrogels on Inert
Polymer Surfaces）」、Trans．Am．Soc．Artif．Inte
rn．Organs.，18，10-18（1972））、およびイトー（It
o）ら（「細胞接着ペプチドの固定化による細胞吸着増
強のための物質（Materials for Enhancing Cell Adhes
ion by Immobilization of Cell-Adhesive Peptid
e）」、J．Biomed．Mat．Res.，25，1325-1337（199
1））に記載されている。医学装置の基体表面へのカッ
プリング分子の付加は、しかしながら、表面への不安定
性を付与し、そしてカップリング層中に付着した分子を
埋没させる可能性を増大させうる。カップリング分子
も、バイオ分子間に不所望な架橋結合を作るかまたは表
面の機能部位間に架橋結合を作り、それにより付着を阻
害するかまたはバイオ部位の生物特性を破壊しうる。カ
ップリング分子の使用も基体表面へのバイオ分子の付着
の特異性を低下させる傾向があり、それにより付着工程
にわたってコンフォメーションの制御を損失する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】即ち、要求されている
ことは、医学装置の基体表面にバイオ分子を付着させる
ための別法を提供することであり、特定すれば、該方法
はカップリング分子の使用を必要としない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、基体表面、例
えばバイオ分子の表面へ物質を共有結合させるための改
良法を提供する。特定すれば、本発明は、基体表面上に
固定されたバイオ物質を有する医学装置の製造法を提供
する。該方法は、以下の工程：過ヨウ素酸塩と２−アミ
ノアルコールモイエティを含む物質とを化合してアルデ
ヒド作用物質を形成し；該アルデヒド作用物質と第一ア
ミンモイエティを含む物質とを化合してイミンモイエテ
ィを通して２つの物質を結合させ；そして、イミンモイ
エティを還元剤と反応させて第二アミン結合を通して医
学装置の基体表面上に固定化バイオ分子を形成すること
からなる。
【０００８】２−アミノアルコールモイエティを含む物
質は、バイオ物質、または医学装置の基体表面でありう
る。第一アミンモイエティを含む物質も、バイオ物質、
またはバイオ物質が付着することになる基体表面であり
うる。
【０００９】好ましくは、上記方法は、以下の工程：過
ヨウ素酸塩と２−アミノアルコールモイエティを含む物
質とを化合してｐＨ約４−９の約０−５０℃の温度の水
溶液中でアルデヒド作用物質を形成し；該アルデヒド作
用物質と第一アミンモイエティを含む物質とを化合して
イミンモイエティを通して２つの物質を結合させ；そし
てイミンモイエティを還元剤と反応させて第二アミン結
合を通して医学装置の基体表面上に固定化バイオ分子を
形成することからなる。
【００１０】本発明の方法は、２−アミノアルコールモ
イエティおよび第一アミンモイエティの両者を含む分子
を架橋結合するためにも使用されうる。該方法は、以下
の工程：過ヨウ素酸塩と２−アミノアルコールモイエテ
ィを酸化する物質とを化合してアルデヒドモイエティを
形成し；該アルデヒドモイエティとイミンモイエティを
形成する第一アミンモイエティと化合し；そして、イミ
ンモイエティを還元剤と反応させて第二アミンおよび架
橋された物質を形成することからなる。典型的には、架
橋された分子は架橋されたバイオ分子である。
【００１１】「バイオ物質」は、実質的に体液に不溶性
であり、そして体内または体表面に置かれるかまたは体
液に接触するようにデザインおよび構築された物質とし
て定義される。理想的には、バイオ物質は体内の不所望
な反応、例えば血液クロッティング、組織の死、腫瘍形
成、アレルギー反応、異物反応（拒絶）または炎症反応
を誘導せず；意図された目的に作用するために必要な物
理特性、例えば強度、弾性、透過性および柔軟性を有
し；容易に精製され、二次加工されそして滅菌されるこ
とが可能であり；体内に移植されたまま残るか体に接触
する間その物理特性および機能を実質的に維持する。本
発明の方法に使用されるのに適切なバイオ物質は、２−
アミノアルコールモイエティ、アルデヒドモイエティま
たはその両者を含む。
【００１２】「医学装置」は、操作される間、組織、血
液または他の体液に接触する表面を有する装置として定
義され、体液は続いて患者に使用される。これは、例え
ば、血液に接触してその血液が次に患者に戻されるよう
な外科手術用体外装置、例えば血液酸素供給器、血液ポ
ンプ、血液センサー、輸血用チューブ等を含みうる。ま
た、これはヒトまたは動物の体に接触して血液に移植さ
れた体内人工器官、例えば血管移植片、ステント、ペー
スメーカー導線、心臓弁等の血管または心臓に移植され
るものも含みうる。また、一時的な血管の用途のための
装置、例えば、カテーテル、ガイドワイヤ等の監視また
は修復の目的で血管または心臓におかれるものも含みう
る。
【００１３】本発明は、医学装置に関連する多くの問題
を解決することを目的とする。本発明は、基体表面例え
ば、医学装置に使用するためのバイオ物質の表面にバイ
オ分子を共有結合させるための酸化法を含む。本発明
は、基体の生物学上の特性および物理特性を増強するか
または基体コーティングのための酸化法も提供する。
【００１４】ヒドロキシルモイエティ（即ち、２−アミ
ノアルコールモイエティ）に隣接したアミンモイエティ
を提供する炭素−炭素結合を有するバイオ分子は過ヨウ
素酸塩を用いて酸化されうるが、過ヨウ素酸塩は過ヨウ
素酸またはその塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨ
ウ素酸カリウム、または他の過ヨウ素酸のアルカリ金属
塩として提供されうる。典型的には、理論量の過ヨウ素
酸塩を用いて２−アミノアルコールモイエティを酸化す
るが、過剰量を用いてもよい。そのようなバイオ分子の
酸化は、バイオ分子内に反応性アルデヒドモイエティを
形成する。
【００１５】酸化は、水溶液中、好ましくはバイオ分子
の生物特性を破壊しない温度において水性バッファー溶
液中で実施される。一般には、約４−９のｐＨを有する
バッファーを、特定のｐＨ感受性バイオ分子に所望な約
６−８のｐＨにおいて使用できる。一般に、酸化は、約
０−５０℃の温度、そして好ましくは約４−３７℃の温
度で実施される。バイオ分子に依存して、酸化反応は短
くて数分長くて数日実施されうる。一般には、酸化は２
４時間以内で完了する。長時間の酸化反応は過酸化を防
ぐために「暗黒下」で実施することが好ましい。
【００１６】酸化工程の処理時間および温度は逆の関係
になる傾向がある。即ち、処理温度が高いほど相対的な
処理時間は短くなる。時間および温度の制限は、バイオ
分子の生物学上の安定性に対する処理効果により支配さ
れる。上記範囲外の処理条件も本発明の範囲である。特
定の系のための正確な条件を決定する広い範囲があり、
そしてこれらの条件は本明細書に記載される情報を読ん
だ当業者により日常の実験にて容易に決定されうる。
【００１７】酸化に続いて、反応溶液は基体への付着前
に４℃に保存される。典型的には、中性域ｐＨまたは弱
酸性ｐＨにおける反応溶液の貯蔵安定性は１−１４日
に、そして保存が暗黒であればときどき数カ月に及ぶ。
典型的には、２−アミノアルコールモイエティの酸化
は、２つの異なるアルデヒド作用物質の形成をもたらし
うる。必要であれば、これらのアルデヒド作用物質は、
親和性、分子量等に基づくさまざまな公知技術により単
離できる。
【００１８】その結果得られるアルデヒドモイエティ
は、バイオ分子の共有結合のための基体表面上の部位と
相互作用する。これらの基体表面付着部位はアミンモイ
エティを含み、アルデヒドモイエティと反応してイミン
を形成する。バイオ分子がカップリングされる基体表面
は、所望の数のバイオ分子を付着するための十分な密度
のアミンモイエティを含むべきである。
【００１９】表面にアミンを含まない基体は、当業者に
知られている多くの方法により容易にアミン化されう
る。例えば、アミンはアンモニアガスで材料をプラズマ
処理することにより提供可能であり、ホルムズとシュワ
ルツ（Holmes and Schwartz）、「アンモニアプラズマ
を用いた超高強度ポリエチレンのアミン化（Aminationo
f Ultra-high Strength Polyethylene using Ammonia P
lasma）」、CompositesScience and Technology，38，1
-21（1990）に記載されている。別法として、当業者に
はよく知られている方法により、アクリルアミドを基体
表面にグラフトしたのちに化学修飾を用いてアミンを導
入することにより、アミンは提供されうる。ポリビニル
アミンまたはポリアルキルイミンも、米国特許第4,521,
564号（ソロモネ（Solomone）ら）に教示された方法に
したがい、ポリウレタン表面に共有結合されうる。別法
としては、例えば、米国特許第5,053,048号（ピンチャ
ック（Pinchuk））に記載されたようにアミノシランを
表面に結合できるし、米国特許第3,826,678号（ホフマ
ン（Hoffman））に記載されたようにグラフト化された
アクリルアミド含有ポリマーを照射グラフティングによ
り結合できるし、米国特許第5,344,455号（ケオ（Keog
h）ら）に記載されたようにグラフト化されたＮ−（３
−アミノプロピル）メチルアクリルアミド含有ポリマー
をセリウムイオングラフティングにより結合できる。
【００２０】典型的には、アルデヒドモイエティ（RCH
（O））が第一アミンモイエティ（-NH2）と反応した場
合、相対的には不安定なイミンモイエティ（-N=CHR）で
ある反応生成物の間に平衡が確立される。このカップリ
ング反応は酸化に関して前記されたのと同じ条件下で実
施でき、損傷からバイオ分子を保護するようにデザイン
される。バイオ分子と基体表面の間の結合を安定化する
ためには、続くイミンモイエティの還元アルキル化を還
元剤、例えば硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナト
リウム、およびアミンボランを用いて第二アミン（-NH-
CH2-R）を形成することにより実施する。この反応は、
酸化に関する前記と同じ条件下で実施することもでき
る。典型的には、しかしながら、カップリングおよび安
定化反応は、中性または弱塩基性溶液中において約０−
５０℃の温度で実施される。好ましくは、カップリング
および安定化反応のためのｐＨは６−１０、そして温度
は約４−３７℃である。これらの反応（カップリングお
よび安定化）は、ほんの数分間または何時間もの間、続
けさせることができる。普通、反応は２４時間で完了す
る（即ち、カップリングされるかまたは安定化され
る）。
【００２１】一般に、本発明に用いられるバイオ分子
は、例えば：抗菌および抗微生物剤；抗凝血および抗血
栓剤；血小板製剤；抗炎症剤；酵素；触媒；ホルモン；
成長因子；薬剤；ビタミン；抗体；抗原；核酸；染料
（生物リガンドとして機能する）；ＤＮＡおよびＲＮＡ
セグメント；および蛋白質とペプチドでありうる。バイ
オ分子は合成由来かまたは天然発生物でありうる。バイ
オ分子がヒドロキシルモイエティに隣接してアミンモイ
エティを有する炭素−炭素結合を含む限り、本発明の方
法によりアミン化基体表面に結合されうる。そのような
バイオ分子の特定例は、蛋白質およびペプチドであり、
合成または天然であり、Ｎ末端セリン、Ｎ末端スレオニ
ンまたは５−ヒドロキシルリジンを含む（５−ヒドロキ
シルリジンは天然コラーゲン中に生じることのみ知られ
ているが、理論上は合成蛋白質またはペプチド中のどこ
にでも入れることができる）。
【００２２】いくつかのバイオ分子は、疎水性基体表面
と接触するようにさせた場合、コンフォメーションの変
化を受けやすい。これらコンフォメーションの変化は内
在化された非局性基の露出に通じ、バイオ分子と表面の
間の疎水性相互作用に通じる。これら疎水性相互作用
は、通常、溶液中でバイオ分子を取り巻いている水分子
の排出を引き起こす。このバイオ分子と表面の間の水分
子の排出は疎水性相互作用を強化して、バイオ分子のさ
らなるコンフォメーション変化を引き起こす。バイオ分
子が経験するコンフォメーション変化の程度は、バイオ
分子の生物学的特性を破壊するかもしれないし破壊しな
いかもしれない。したがって、疎水性相互作用の傾向が
あるバイオ分子を結合させる場合は、基体表面の疎水性
を考慮に入れなければならない。これらの場合、基体表
面に疎水性環境を作り、それにより、バイオ分子の生物
学的特性を破壊しうるバイオ分子と表面の間のあらゆる
不所望な疎水性相互作用を妨害するすことが好ましい。
多くの表面誘導化技術、例えばグラフティング技術は、
疎水性基体表面を作るために当業者にはよく知られてい
る。例えば、セリウムイオン誘導、オゾン暴露、コロナ
放電、ＵＶ照射およびイオン化照射（60Ｃｏ、Ｘ線、高
エネルギー電子、プラズマガス放電）に基づく技術が知
られている。
【００２３】本発明の方法により修飾されうる基体は、
チタニウム／チタニウム合金、ＴｉＮｉ（形状記憶／超
弾性）、酸化アルミニウム、プラチナ／プラチナ合金、
ステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ、エルギロイ（elgiloy）、
ハイネス（haynes）２５、ステライト（stellite）、熱
分解炭素、銀またはガラス状炭素等の物質；ポリアミ
ド、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリエステル、
ポリエチレンまたはポリプロピレンを含むポリオレフィ
ン、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリビニルクロリ
ド、ポリビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、
フルオロポリマー、ポリアクリレート、ポリイソプレ
ン、ポリテトラフルオロエチレン、およびゴム；ミネラ
ルまたはセラミックス例えばヒドロキシアパタイト；ヒ
トまたは動物の蛋白質または組織例えば骨、皮膚、歯、
コラーゲン、ラミニン、エラスチンまたはフィブリン；
有機物質、例えば、木、セルロース、または圧縮カーボ
ン；および他の物質例えばガラス、または類似物を含
む。これらの物質を用いて作られる基体はコートされて
いても非コートでもありえ、そして誘導化されていても
誘導化されていなくてもよい。
【００２４】本発明の方法を用いて、管、シート、棒お
よび適切な形態の物品を含むあらゆる形状または形態の
基体を修飾することができる。好ましくは、基体は、多
くの医学装置において使用されるためのバイオ物質、例
えば、血管グラフト、大動脈グラフト、動脈、静脈、ま
たは血管、血管ステント、透析膜、チューブまたはコネ
クター、血液酸素供給器のチューブまたは膜、超透析
膜、大動脈内バルーン、血液バッグ、カテーテル、縫合
糸、ソフトまたはハード組織人工器官、合成人工器官、
人工心臓弁、組織接着剤、心臓ペースメーカー導線、人
工臓器、気管内チューブ、目のためのレンズ例えばコン
タクトまたは眼内レンズ、血液取り扱い装置、言語（ap
heresis）装置、診断および監視用カテーテルおよびセ
ンサー、バイオセンサー、歯科装置、薬剤送達システ
ム、またはあらゆる種類の体内移植片である。
【００２５】本発明の方法はアミン化基体および２−ア
ミノアルコールモイエティを含むバイオ分子を用いて記
載されてきたが、当業者には反対のことがなされてよい
ことは認識される。即ち、本発明を用いて、アミン化
（即ち、アミン含有またはアミン官能性）バイオ分子を
２−アミノアルコールモイエティ含有基体表面に共有結
合させることができる。十分な数の酸化可能なアタッチ
メント部位（即ち、２−アミノアルコールモイエティ）
を含まない基体は、当業者にはよく知られた方法により
容易に誘導化されうる。
【００２６】当業者には理解されるとおり、基体または
基体コーティングは本発明の方法により架橋結合されう
る。即ち、第一アミンモイエティおよび２−アミノアル
コールモイエティの両者を含む基体または基体コーティ
ングを架橋結合することにより、所望の物理特性並びに
生物特性を提供することができる。アルデヒド（２−ア
ミノアルコールモイエティの酸化の結果としての）と、
基体または基体コーティングに含まれるアミンとの架橋
結合により形成されるイミンは、上記のとおりに還元剤
を用いることにより安定化されうる。例えば、構造蛋白
質および組織を架橋結合することにより、基体または基
体コーティングとして使用されうる物質を形成すること
ができる。また、本明細書に記載されるバイオ分子は、
架橋結合された物質に結合することもできる。
【００２７】本発明のすべての側面において使用可能な
物質の例はコラーゲンである。コラーゲンは結合組織中
に見いだされ、特定のアミノ酸を有し、その内のひとつ
は５−ヒドロキシルリジンであり、過ヨウ素酸塩源を用
いて酸化されることにより、ペンダントアルデヒドモイ
エティを形成することができる。その結果得られるアル
デヒドモイエティを用いて、コラーゲンに含まれるアル
デヒドと近くのリジン残基の間に形成される結合を通し
てコラーゲンを架橋結合することができる。その結果得
られるイミン結合は、次に温和な還元剤例えば、硼水素
化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム、またはアミ
ンボランを用いて還元することができる。これらの架橋
結合はコラーゲンおよび／または組織に所望の生物およ
び／または物理特性、例えば機械強度、抗免疫原性、生
物安定性をカップリング剤の使用なしに提供しうる。即
ち、本発明の方法は、共通に用いられている細胞毒性カ
ップリング剤であるグルタルアルデヒドを用いる必要性
を減じて、コラーゲン分子を架橋結合することにより、
その物理および生物特性を制御する。
【００２８】コラーゲンの酸化により形成されるアルデ
ヒドモイエティを使用して、さまざまなアミン含有バイ
オ分子をコラーゲン基体にカップリングすることもでき
る。また、コラーゲン分子に沿ってアルデヒドモイエテ
ィを作る能力は、アミン含有基体表面への共有結合を可
能にする。そのようなコラーゲンコートされた基体表面
は、例えば、細胞散布表面、細胞結合表面、細胞分離表
面、組織固定、コラーゲンコートステントまたはコラー
ゲンコート血管グラフトとして用いることができる。
【００２９】以下に記載される実施例は基体表面として
のポリマーフィルムまたは組織培養プレートへの処理を
包含するが、本発明の限定することを意図しない。
【００３０】
【実施例】
実施例１ Ｎ末端セリンを含むペプチドの過ヨウ素酸塩による酸化 ３つのセリンアミノ酸からなるトリペプチドおよび２つ
のリジンアミノ酸からなるジペプチド（共にシグマケミ
カル社（セントルイス，ＭＯ）から得られた）をメタ過
ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4、これもシグマケミカ
ル社から得られた）中でインキュベートした。トリペプ
チドは、０．９０ｍｍｏｌを暗黒下で撹拌しながら室温
において約３時間１０ｍｌの脱イオン水（１．２ｍｍｏ
ｌのＮａＩＯ4を含む）中でインキュベートした。その
結果得られた溶液２．５μｌを、０．８ｇのＮａＯＨ，
０．２ｇの４−アミノ−３−ヒドラジノ−５−メルカプ
ト−１，２，４−トリアゾル（シグマケミカル社（セン
トルイス、ＭＯ）から商標名ＰＵＲＰＡＬＤで市販され
ている）を２０ｍｌ脱イオン水中に含有する溶液２ｍｌ
に加え、そして室温において１５分間激しく撹拌した。
ジペプチドは、０．７２ｍｍｏｌを暗黒下で撹拌しなが
ら室温において約３時間１０ｍｌの脱イオン水（１．２
ｍｍｏｌのＮａＩＯ4を含む）中でインキュベートし
た。その結果得られた溶液１０μｌ（この量はトリペプ
チドに使用された量の約４倍であることに注目された
い）を、次に２ｍｌのＰＵＲＰＡＬＤ溶液に加えて、室
温において１５分間激しく撹拌した。その結果得られた
溶液は分光光度計を用いて５５０ｎｍにおいて分析し
た。ディッキンソンとヤコブセン（Dickinson and Jaco
bsen）、Chem．Commun.，1719（1970）は、分光光度計
を用いて５５０ｎｍにおいて測定されうる、紫からマゼ
ンタ色の６−メルカプト−５−トリアゾル−（４，３−
ｂ）−ｓ−テトラジンを生成するための、アルデヒドと
ＰＵＲＰＡＬＤとの特異的且つ過敏な反応を記載した。
５５０ｎｍにおいて得られたサンプルの吸光度は、ジペ
プチドに関して０．０４であり、そしてトリペプチドに
関して１．８１であったことから、Ｎ末端セリンを含む
トリペプチドのみが過ヨウ素酸塩を用いて首尾よく酸化
されたことを示す。２つのリジンアミノ酸のジペプチド
はヒドロキシルモイエティに隣接したアミンモイエティ
を生じる炭素−炭素結合を有するモイエティを欠いた。
【００３１】実施例２ Ｎ末端スレオニンを含むペプチドの過ヨウ素酸塩による
酸化 シグマケミカル社（セントルイス，ＭＯ）から得たＮ末
端スレオニンおよびロイシンからなるジペプチドをメタ
過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4、これもシグマケミ
カル社から得られた）中でインキュベートした。ジペプ
チドは、４．３ｍｍｏｌを暗黒下で撹拌しながら室温に
おいて約３時間１０ｍｌの脱イオン水（１．２ｍｍｏｌ
のＮａＩＯ4を含む）中でインキュベートした。その結
果得られた溶液１０μｌを実施例１で記載されたＰＵＲ
ＰＡＬＤ溶液２ｍｌに加え、そして室温において１５分
間激しく撹拌した。室温での１５分撹拌の後、その結果
得られた溶液を、分光光度計を用いて５５０ｎｍにおい
て分析した。５５０ｎｍにおいて得られたサンプルの吸
光度は、ジペプチドに関して０．６２であったことか
ら、過ヨウ素酸塩はジペプチド中に存在するＮ末端スレ
オニンアミノ酸を首尾よく酸化したことを示す。
【００３２】実施例３ Ｎ末端セリンを含むペプチドの過ヨウ素酸塩による酸化 シグマケミカル社（セントルイス，ＭＯ）から得たＮ末
端セリン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、そ
してグリシンからなるペンタペプチドをメタ過ヨウ素酸
ナトリウム（ＮａＩＯ4、これもシグマケミカル社から
得られた）中でインキュベートした。ペンタペプチド
は、０．０１ｍｍｏｌを暗黒下で撹拌しながら室温にお
いて約３時間２ｍｌの脱イオン水（０．２３ｍｍｏｌの
ＮａＩＯ4を含む）中でインキュベートした。その結果
得られた溶液１０μｌを実施例１で記載されたＰＵＲＰ
ＡＬＤ溶液２ｍｌに加え、そして室温において１５分間
激しく撹拌した。室温での１５分撹拌の後、その結果得
られた溶液を、分光光度計を用いて５５０ｎｍにおいて
分析した。５５０ｎｍにおいて得られたサンプルの吸光
度は、ジペプチドに関して０．７４であったことから、
過ヨウ素酸塩はジペプチド中に存在するＮ末端セリンア
ミノ酸を首尾よく酸化したことを示す。
【００３３】実施例４ コラーゲンの酸化 マウスコラーゲンタイプＩＶ（シグマケミカル社（セン
トルイス，ＭＯ）から得た）をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（ＮａＩＯ4）で酸化した。コラーゲンタイプＩＶ
は、インビボおよびインビトロにおいて上皮細胞、内皮
細胞、筋芽細胞および神経細胞の付着に介在することが
知られている。ｉ）５ｍｌ脱イオン水中の５６ｍｇのＮ
ａＩＯ4を含む半バイアルのコラーゲンを混合し、そし
てｉｉ）５ｍｌ脱イオン水中の半バイアルのコラーゲン
を混合することにより、２つのコラーゲン溶液を調製し
た。両溶液を暗黒下で撹拌しながら室温において約２時
間インキュベートした。その結果得られたそれぞれ１０
μｌの溶液を実施例１で記載されたＰＵＲＰＡＬＤ溶液
２ｍｌに加え、そして室温において３０分間激しく撹拌
した。室温での３０分撹拌の後、その結果得られた溶液
を、分光光度計を用いて５５０ｎｍにおいて分析した。
ＰＵＲＰＡＬＤ溶液をブランクとして使用した。５５０
ｎｍにおいて得られたサンプルの吸光度は、非酸化コラ
ーゲンに関して０．０３であり、そして酸化コラーゲン
に関して０．２５であったことから、コラーゲンは酸化
されてアルデヒドモイエティを形成したしたことを示
す。
【００３４】実施例５ 過ヨウ素酸で酸化されたバイオ分子のアミン化基体への
付着 基体表面上にアミンを作るための一つの技術は、セリウ
ムイオン（ＣｅIV）を用いて、グラフト基体表面にアク
リルアミド（ＡＡｍ）およびＮ−（３−アミノプロピ
ル）メタクリルアミド（ＡＰＭＡ）モノマーを付加する
ことである。ＣｅIVイオンは、オゾン処理されたシリコ
ーンおよびポリスチレン表面およびアクリルアミドのグ
ラフト共重合を誘導する非処理ポリウレタン上にフリー
ラジカルを作る。基体表面上に生じる表面アミネーショ
ン（ＡＰＭＡとＡＡｍのグラフト共重合）の量は、陰性
電荷染料分子であるポンソーで染色することにより測定
できる。この染料はアミン化表面上において第一アミン
とイオン結合する。グラフト後、過ヨウ素酸塩で酸化さ
れたバイオ分子を、アミン含有誘導化基体表面とカップ
リングさせることができる。２−アミノアルコール含有
バイオ分子を最初にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩ
Ｏ4）で酸化して、反応性アルデヒドモイエティを形成
する。次に、これらのアルデヒドモイエティを使用し
て、基体表面上に存在する第一アミノモイエティにフィ
ブロネクチンを共有結合させる。次に、シアノ硼水素化
ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ3）を用いてイミン結合を安
定化した。これら各工程に必要な特定の方法は以下に記
載される。
【００３５】ポリスチレン製２４ウエルの組織培養プレ
ートを３０分間オゾン反応容器中に置いて、オゾン含有
酸素１．３ｃｍ3／分の速度で流すことによりオゾン処
理した。オゾン含有酸素はコロナ放電装置を通して酸素
を流すことにより作り、流れる酸素を８０００Ｖ電気ポ
テンシャルに暴露した。オゾン処理後、窒素パージした
脱イオン水中にプレートを３０分間室温で浸した。窒素
パージした脱イオン水中に３０分間浸した後、プレート
は、ＣｅIVイオンを用いてアクリルアミド（ＡＡｍ）お
よびＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド（Ａ
ＰＭＡ）モノマーでグラフトした。グラフト溶液は、４
０ｇ ＡＡｍ，１０ｇ ＡＰＭＡ，５０ｇ脱イオン水溶
液、および２０ｇ ＣｅIVイオン溶液からなった。Ｃｅ
IVイオン溶液は、５０ｍｌ脱イオン水中の２．７４ｇ
硝酸セリウムアンモニウムおよび３．１５ｇ 硝酸から
なる。プレートは、３時間６５℃の窒素パージオーブン
中でグラフトさせた。グラフト後、プレートを脱イオン
水で激しく洗浄した。グラフトされたプレートは、次に
ポンソーＳ染料を用いて試験された。染色後、１％ドデ
シル硫酸ナトリウムを用いてポンソーＳ染料を表面から
除き、分光光度計で５２０ｎｍにおいて定量した。５２
０ｎｍにおいて得られたサンプルの吸光度は非誘導化プ
レートに関して０．００であり、表面−誘導化プレート
に関しては１．４４であった。結果が示すとおり、表面
誘導化プレートは表面上に第一アミンを含む。
【００３６】ペプチドの２−アミノアルコールモイエテ
ィは実施例１の方法を用いて酸化できる。次に、シアノ
硼水素化ナトリウム（１ｍｇ／ｍｌ）を酸化ペプチド溶
液に加える。次に、その結果得られた溶液をすぐにアミ
ン含有表面誘導化組織培養プレートウエルの各々に加え
た（約１ｍｌ溶液／ウエル）。次に、酸化ペプチドを誘
導化組織培養プレート中で一晩室温にてインキュベート
した。インキュベート後、ウエルはリン酸緩衝塩（ＰＢ
Ｓ）溶液で激しく洗浄した。
【００３７】ポリウレタンフィルムサンプルを１．４ｃ
ｍ直径の円盤に切った。サンプルの円盤を、ＣｅIVイオ
ンを用いてＡＡｍおよびＡＰＭＡモノマーでグラフトし
た。サンプルの円盤は１時間室温においてグラフトし
た。グラフト後、サンプルの円盤を脱イオン水で激しく
洗浄した。再び、ペプチドの２−アミノアルコールモイ
エティは上記のとおりに酸化できる。次に、サンプルの
円盤は酸化ペプチド溶液に暴露する。次に、シアノ硼水
素化ナトリウム（１ｍｇ／ｍｌ）を加えて、その結果得
られる溶液とサンプル円盤を一晩室温においてインキュ
ベートする。インキュベート後、ポリウレタンサンプル
円盤をＰＢＳで激しく洗浄する。
【００３８】本発明は特定の態様および実施例に関連し
て記載されてきたが、本発明はそれらに限定される必要
はないこと、および莫大な他の態様、実施例、用途、修
飾およびそれら態様、実施例および用途からの変更は特
許請求の範囲に包含されることは、当業者には認識され
る。本明細書において引用された各々の特許および刊行
物の全開示は引用により本明細書の一部をなす。

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の工程： （ａ）過ヨウ素酸塩を、２−アミノアルコールモイエテ
    ィを有する物質と化合してアルデヒド官能物質を形成
    し； （ｂ）アルデヒド官能物質を、第一アミンモイエティを
    有する物質と化合してイミンモイエティを通して両物質
    を結合させ；そして （ｃ）イミンモイエティを還元剤と反応させて、第二ア
    ミン結合を通して医学装置基体表面上に固定化バイオ分
    子を形成する；ことからなる、基体表面上に固定化され
    たバイオ分子を有する医学装置の製造方法。
  2. 【請求項２】 ２−アミノアルコールモイエティを有す
    る物質がバイオ分子を含む、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 バイオ分子が、抗菌剤、抗微生物剤、抗
    凝血剤、抗血栓剤、血小板製剤、抗炎症剤、酵素、触
    媒、ホルモン、成長因子、薬剤、ビタミン、抗体、抗
    原、核酸、染料、ＤＮＡセグメント、ＲＮＡセグメン
    ト、蛋白質およびペプチドからなる群から選択される、
    請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 バイオ分子が合成に由来するかまたは天
    然生成物である、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 バイオ分子がＮ−末端セリン、Ｎ末端ス
    レオニンまたは５−ヒドロキシルアミンを含む、請求項
    ２記載の方法。
  6. 【請求項６】 第一アミンモイエティを有する物質がバ
    イオ分子の結合する基体表面を有する、請求項２記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 基体が金属、ポリマー、セラミックまた
    はガラスである、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 過ヨウ素酸塩が過ヨウ素酸、過ヨウ素酸
    ナトリウムまたは過ヨウ素カリウムである、請求項１記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 還元剤が硼水素化ナトリウム、シアノ硼
    水素化ナトリウムまたはアミンボランである、請求項１
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ２−アミノアルコールモイエティを有
    する物質が医学装置の基体表面からなる、請求項１記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 基体が金属、ポリマー、セラミックま
    たはガラスである、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 第一アミンモイエティを有する物質が
    バイオ分子の結合する基体表面を有する、請求項８記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 バイオ分子が、抗菌剤、抗微生物剤、
    抗凝血剤、抗血栓剤、血小板製剤、抗炎症剤、酵素、触
    媒、ホルモン、成長因子、薬剤、ビタミン、抗体、抗
    原、核酸、染料、ＤＮＡセグメント、ＲＮＡセグメン
    ト、蛋白質およびペプチドからなる群から選択される、
    請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 バイオ分子が合成に由来するかまたは
    天然生成物である、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ｐＨ約４−９の水溶液中で過ヨウ素酸
    塩を２−アミノアルコールモイエティ含有物質と化合す
    る、請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 約０−５０℃の温度を有する水溶液中
    で過ヨウ素酸塩を２−アミノアルコールモイエティ含有
    物質と化合する、請求項１記載の方法。
  17. 【請求項１７】以下の工程： （ａ）約４−９のｐＨおよび約０−５０℃の温度を有す
    る水溶液中で過ヨウ素酸塩を２−アミノアルコールモイ
    エティ含有物質と化合してアルデヒド官能物質を形成
    し； （ｂ）アルデヒド官能物質を、第一アミンモイエティか
    らなる基体表面と化合してイミンモイエティを通して基
    体表面上にバイオ分子を固定化し；そして （ｃ）イミンモイエティを還元剤と反応させて、第二ア
    ミン結合を通して基体表面上に固定化バイオ分子を形成
    する；ことからなる、基体表面上に固定化されたバイオ
    分子を有する医学装置の製造方法。
  18. 【請求項１８】 過ヨウ素酸塩が過ヨウ素酸、過ヨウ素
    酸ナトリウムまたは過ヨウ素カリウムである、請求項１
    ７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 還元剤が硼水素化ナトリウム、シアノ
    硼水素化ナトリウムまたはアミンボランである、請求項
    １７記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ｐＨ約６−１０の水溶液中でアルデヒ
    ド官能物質とアミノ官能物質を化合する、請求項１７記
    載の方法。
  21. 【請求項２１】 以下の工程： （ａ）過ヨウ素酸塩を、２−アミノアルコールモイエテ
    ィを有する物質と化合して２−アミノアルコールモイエ
    ティを酸化することによりアルデヒドモイエティを形成
    し； （ｂ）アルデヒドモイエティを、第一アミンモイエティ
    と反応させてイミンモイエティを形成し；そして （ｃ）イミンモイエティを還元剤と反応させて、第二ア
    ミンおよび架橋結合物質を形成する；ことからなる、２
    −アミノアルコールモイエティおよび第一アミンモイエ
    ティを含む物質を架橋結合するための方法。
  22. 【請求項２２】 過ヨウ素酸塩が過ヨウ素酸、過ヨウ素
    酸ナトリウムまたは過ヨウ素カリウムである、請求項２
    １記載の方法。
  23. 【請求項２３】 還元剤が硼水素化ナトリウム、シアノ
    硼水素化ナトリウムまたはアミンボランである、請求項
    ２１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ｐＨ約４−９の水溶液中で過ヨウ素酸
    塩を２−アミノアルコールモイエティ含有物質と化合す
    る、請求項２１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 約０−５０℃の温度を有する水溶液中
    で過ヨウ素酸塩を２−アミノアルコールモイエティ含有
    物質と化合する、請求項２１記載の方法。
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