JPH10338652A - プラズマ合成による生物活性化合物の製造方法 - Google Patents

プラズマ合成による生物活性化合物の製造方法

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JPH10338652A
JPH10338652A JP10106534A JP10653498A JPH10338652A JP H10338652 A JPH10338652 A JP H10338652A JP 10106534 A JP10106534 A JP 10106534A JP 10653498 A JP10653498 A JP 10653498A JP H10338652 A JPH10338652 A JP H10338652A
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Walter C Babcock
シー バブコック ウォーター
James B West
ビー ウェスト ジェイムス
Dwayne T Friesen
ティー フリーセン ドウェイン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 プラズマ合成による生物活性化合物の製造を
提供する。 【解決手段】 非常に化学的に異なる多数の生物活性化
合物は、有機化合物の混合物をプラズマ放電に委ね、次
いで特異的生物活性に対するスクリーニングによって迅
速に製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】現在の薬物の発見は、高処理量スクリー
ニング技術の開発により根本的に変化している。現代の
自動技術と組み合わせてレセプターをクローン化する能
力が意味するものは、現在、わずか数種のみをスクリー
ニングするのに必要な時間のうちに、数千種の化合物を
レセプター結合について、および拡張により、薬剤の活
性についてスクリーニングすることができることであ
る。Hodgson, 10 Biotech.973 (1992) 。このスクリー
ニング能力のために、現在では、新規な化合物の創製が
しばしば薬物発見において速度制限段階である。Dewit
t, 1 Pharm. News 11(1994) 。さらに、薬物発見のため
のこのスクリーニング方法の統計は、１つの高度に活性
な新たな化合物を発見するために、数千種の化合物の試
験を必要とする。スクリーニング用の化合物の伝統的な
供給源、例えば天然物または合理的な薬物設計の生成物
は、この要求を満たすのに必要な化合物の数を供給する
ことができない一方、組合せ合成方法によっては、多数
の化合物が得られるが、これらの化合物の構造の相違は
不十分である。本発明の目的は、多数の構造的に異なっ
た化合物を合成し、スクリーニングする新規方法を開発
することにある。
【０００２】候補化合物を薬物スクリーニング用に容易
に提供する主な方法は２つある：天然物からの単離およ
び化学合成である。植物抽出物等の天然物は、多くの構
造的相違を提供する。しかし、この方法は、典型的に、
労力がかかる試料採集および製造、続いてスクリーニン
グにより活性であると確認された化合物の同定、単離お
よび製造の困難を伴う。従って、この方法は、典型的
に、高処理量スクリーニングにより提供される能力を満
たすには遅すぎる。従来の化学合成もまた遅く、新規技
術−−主に段階的合成への組合せ方法−−が、薬物発見
のための分子を迅速に採集するために開発された。Dewi
tt, 同上。このような組合せ方法により、高処理量スク
リーニングに十分な量の化合物を十分迅速に得られる
が、構造的相違は、出発化合物および出発化合物を組み
合わせるための合成反応の数が限られているために、制
限される。
【０００３】プラズマグロー放電が、蒸気化された有機
反応体から特定の化合物を製造するのに用いられてい
る。例えば Cvetanovic, 1 Adv. Photochem. 115 (196
3) 参照。ここで、２−ペンテンと酸素との混合物から
アルデヒド、２種のエポキシドおよび２種のケトンを製
造することが報告されている。また、Suhr, 11 Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 781 (1972) 参照。ここには、ア
セチレンからの数種の環式化合物の限定された製造が開
示されている；しかし、反応を迅速に停止しなければ、
主要生成物はポリマーとなる。同上。１種または２種以
上の反応体をグロー放電中に置くことにより新たな化合
物を合成する従来の試行の主な目的は、単一の所望の生
成物の転化および収率を最大にすることであったが、こ
のことは、プラズマ放電反応を制御することが本質的に
困難であったため、大いに失敗であった。本発明の基礎
となる認識は、このような本質的な制御不能性を用い
て、異なる化学構造および官能基を有する多数の有機化
合物の製造を有利にすることおよび、得られた生成物の
混合物を、生物活性スクリーニングと組み合わせるとき
には、最終的に顕著な数の有用な化合物の生成に至らせ
ることができるという認識である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、所望の生物活
性を有する化合物を合成して同定する新規な方法に関す
る。このような化合物は、多くの科学的および工業的領
域、例えば薬物の発見、毒性試験、動物および植物成長
ホルモンの開発、並びに農薬および除草剤の開発の領域
において有用である。本発明は、実験室において多数の
独特の化合物の混合物を生成する新規、迅速かつ低価格
の方法、即ちプラズマ合成を用いる。抽出物の天然の供
給源のように、プラズマ合成によっては、試験用の極め
て広範囲の構造を有する化合物が確実に得られるが、労
力のかかる生物試料採集および製造を必要としない。試
料の生成は、実験室において、小規模装置および広範囲
の普通に入手できる出発物質を用いて実施することがで
きる。従って、有望な生物活性物質の比較的多量の試料
の製造は大いに単純化される。高エネルギー合成方法を
用いるために、高度に異なる構造を簡単な出発物質から
得ることができるが、反応条件を、生成物の数、該生成
物の分子量および該生成物の化学的性質を制御すること
ができるように調整することができる。さらに、低価格
装置を用いて得られる独特の化合物の数は、最良の組合
せ技術による独特の化合物の数に匹敵する。
【０００５】化合物の混合物の合成のために構想された
方法は、プラズマ合成に厳密に限定されることはなく、
出発物質の反応を誘発して異なる群の生成物を得ること
ができる、すべての高エネルギー源と出発物質との相互
作用を含む。
【０００６】例えば、プラズマ自体が複雑な環境であ
る。プラズマに暴露された出発物質は、すべてプラズマ
中に存在しうる、電離放射線（例えば、紫外線（ＵＶ）
または一層高いエネルギーの光等の、分子の電離を誘発
するのに十分なエネルギーの放射線）、非電離放射線
（例えば、近紫外線または可視光線等の、一般的に電離
を誘発しない、比較的低いエネルギーの放射線）および
電場（例えば無線周波、可聴周波、交流または直流から
の電場）と作用することができる。これらのうちの任意
およびこれらすべては、出発物質とは異なる新たな化合
物を形成する反応を誘発するのに十分なエネルギーを、
出発物質に与えることができる。
【０００７】本発明の方法は２つの主要な段階を含む：
（１）限定のない数および相違の有機化合物の混合物の
プラズマ化学合成による製造；および（２）これらの化
合物の混合物の、所望の生物活性用のスクリーニング。
特定の混合物が所望の活性について陽性と評価された
後、この混合物を個々の成分に、普通の化学的分離技
術、例えばクロマトグラフィーまたは抽出により分離
し、その後各成分を再試験して、いずれの成分が活性を
有するかを決定する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明には本質的に２つの観点が
ある。１つの観点において、本発明は、出発物質と高エ
ネルギー源との相互作用により、生物活性有機化合物の
混合物を製造する方法を含む。特に、本発明の方法は、
プラズマ化学合成を含む。本明細書中に記載する方法に
従って実施するときは、１回のプラズマ化学合成の操作
により、２〜１００種およびそよれり多種の異なったお
よび複合した有機化合物の混合物を製造することができ
る。プラズマ化学合成方法の性質により、すべての種類
の化学構造および官能基（例えば芳香族、ハロゲン、ア
ミド、エステル、ケトン、ヒドロキシル、エーテル、メ
ルカプタン、ヘテロ原子含有環状構造等）を有する限定
のない数の独特の化合物の混合物を製造することができ
る。
【０００９】本発明の目的のために、プラズマを、部分
的に電離したガス、光子、ラジカル並びに種々の電子励
起状態にある原子および分子種と定義する。電離種は、
正に帯電した分子または原子と、負に帯電した電子と、
他の電離種、例えば負に帯電した分子および原子および
電離分子フラグメントとから成る。プラズマ種の、他の
プラズマ種および中性分子との衝突による、プラズマ帯
の内側および外側の両方での再結合により、新たな化学
生成物が得られ、プラズマ化学合成方法の基礎が形成さ
れる。
【００１０】プラズマを構成する任意およびすべての高
エネルギー種は、出発物質が反応して化合物の生成混合
物を構成する生成物を生成するのを誘発することができ
る。さらに、一層簡単な方法が構想されるところは、出
発物質が、厳密に言うとプラズマとは考えられないが
（例えば非電離放射線、電離輻射体または電場）、出発
物質の反応を誘発し、複合生成物の混合物をプラズマ合
成と同様にして形成するのに十分なエネルギーを有する
エネルギー源と作用することができるところである。
【００１１】プラズマは、種々のイオン化剤を分子およ
び原子に作用させることにより生じることができる。例
えば、すべての分子および原子は、約１０，０００℃ま
たはこれより高い温度に加熱されるとイオン化する。し
かし、これらの合成および回収中に有機化合物が分解す
るのを防止するために、実際の「低温」プラズマ有機化
学合成方法用のプラズマ温度を、一般的には約３５０℃
またはこれより低い温度に制限しなければならない。し
かし、若干の場合において、温度は、種が比較的高い温
度にある時間が極めて短い、例えば１秒より短い程度で
ある限りは、この温度範囲を超えることがありうる。低
温プラズマは、３５０℃より低い中性ガス状生成物の全
体的温度について、ガス圧を１気圧未満に低下させるこ
とにより得られる。低温プラズマを得るのに好適なイオ
ン化剤には、ＤＣおよびＡＣ放電；高エネルギー光源、
例えばマイクロ波からＸ線までの周波数範囲の光を発す
るレーザーおよび放電ランプ；および帯電粒子ビーム、
例えば制御された核反応において生じたα粒子および電
子ビームが含まれる。
【００１２】本発明の第２の主要な観点は、プラズマに
より合成された有機化合物の混合物を生物活性スクリー
ニング試験に委ねることを含む。化合物の混合物を試験
することにより、多数の化合物を、所望の生物活性につ
いて迅速にスクリーニングすることができる。特定の混
合物が生物活性について陽性であると評価されると、次
に該混合物を多数の一層小量のサブ混合物 (submixtur
e) または主に１種の化合物を含む分画に分離すること
ができる。各化合物またはサブ混合物の生物活性を再び
スクリーニングして、所望の生物活性を有する特定の化
合物を最終的に同定することができる。主に１種の化合
物を含む分画が活性であると示された後には、該化合物
の分子構造を、従来の方法、例えば単一レベルまたは多
段質量分光法（ＮＭＲ，ＩＲまたはＵＶ／可視光線）お
よび他の関連する方法により決定することができる。
【００１３】有機化合物の混合物をプラズマ化学合成に
より製造するための基礎的方法は、次の段階を含む：
（１）１種または２種以上の有機反応物をプラズマ合成
反応機中に適当な流量で導入し、（２）反応物をプラズ
マに暴露して生成物の有機化合物の混合物を形成する。
【００１４】プラズマは、（１）反応物の混合物全体、
（２）反応物の一部のみまたは（３）アルゴン等の不活
性ガスを用いて形成することができる。選択肢（２）お
よび（３）の場合には、プラズマを形成する成分をその
後すべての残りの反応物と混合する。有用な混合物を生
じるのに重要なパラメ−タは、反応物をプラズマと接触
させる時間を制御することを含む。所望の特性を有する
新たな化合物を高収量で得るのに望ましい接触時間を得
るための種々の方法を開示する。
【００１５】本発明において、プラズマを得るのに好ま
しい反応物には、約３５０℃より低い温度で少なくとも
０．１トールの蒸気圧を示すすべての有機または無機化
合物が含まれる。有機化合物には、ガス状、揮発性およ
び半揮発性液体並びに揮発性固体が含まれる。有機化合
物の例には、プロパン、クロロジフルオロメタン、アセ
トン、フェノール、ピリジン、エタノール、ベンゼン、
酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、オルトジクロロベン
ゼン、シクロペンタノン、アリルアミン、５−ノルボル
ネン−２−メタノール、２−イミダゾリドン、９−ビニ
ルカルバゾール、３，４−ジメトキシフェンエチルアミ
ン、キナゾリン、２，３−ジメトキシベンジルアルコー
ル、レゾルシノール、オリベトール、フェナントレン、
フェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミ
ン、ステアリン酸メチル、エタノールアミン、トルエ
ン、酢酸、アセトアルデヒド、メチルエチルケトンおよ
び６−クロロ−１−ヘキサノールが含まれる。プラズマ
中で、これらの有機化合物は電離し、フラグメント化
し、種々の励起状態種、例えば高エネルギー電子、陽イ
オンおよび陰イオン、ラジカル、および電子励起状態に
ある分子種を形成する。これらの励起状態種を直接再び
結合させて、単一または多重衝突により、限定のない種
類の新たな化学構造を形成するか、または励起種を気
体、液体または固体状態の非励起状態分子と、プラズマ
帯内またはプラズマ帯外のいずれにおいても再び結合す
ることができる。
【００１６】無機化合物および無機元素にもまた、ガス
および揮発性および半揮発性液体が含まれる。無機反応
物の例には、アルゴン、ヘリウム、窒素、酸素、水、ア
ンモニア、四フッ化炭素、水素、一酸化炭素、二酸化炭
素および二硫化炭素が含まれる。
【００１７】水および四フッ化炭素等の化学的に反応性
の化合物の場合には、励起状態種は、互いに直接反応す
るかまたは非励起状態分子と反応して新たな化学構造を
形成する。例えば、水を含むプラズマから形成した励起
状態種は水酸基を出発物質または前の反応の生成物に導
入して、新たな化学構造を形成することができる；四フ
ッ化炭素はフルオロ基またはトリフルオロメタン基を導
入することができ；酸素はカルボニル、エーテル、ケト
ンおよび他の種々の酸素化化学基を導入することがで
き；二硫化炭素はチオール、メルカプトおよびジスルフ
ィド基を導入することができ；アンモニアはアミン基を
導入することができ；窒素はニトリル基を導入すること
ができ；水素はラジカル種を停止させて合成工程を終了
させることができ、カルボニル、アルケンおよび芳香族
基等の種々の官能基を化学的に還元することができる。
【００１８】化学的に不活性な無機元素、例えばアルゴ
ンおよびヘリウムは、新たな化学構造を得るためのエネ
ルギー輸送試薬として作用することができる。例えば、
アルゴンまたはヘリウムプラズマ中で形成した励起状態
種は、非励起状態有機分子と、プラズマ帯内またはプラ
ズマ帯外のいずれかで衝突して、励起状態有機種を形成
することができる。次に、励起状態有機種を直接再び結
合させ、単一または多重衝突により、新たな化学構造を
形成するか、または励起状態有機種を、気体、液体また
は固体状態の非励起状態分子と、プラズマ帯内またはプ
ラズマ帯外のいずれにおいても再び結合することができ
る。
【００１９】プラズマ化学合成方法により得られた化合
物の混合物の性質に影響する重要な変数には、反応物の
プラズマ帯中への流量、プラズマ帯中の全圧およびプラ
ズマを維持するのに用いられるエネルギーの量が含まれ
る。反応物のプラズマ合成反応機中への最適な流量は、
反応物のプラズマ帯中での最適な滞留時間により、並び
に電離供給源の圧力および強度のプラズマ作動パラメ−
タにより決定される。反応物がプラズマ帯中に滞留する
時間が短すぎると、反応物と励起状態種との間に衝突は
ほとんど生じず、わずかな量の生成物が得られるに過ぎ
ない。他方、滞留時間が長すぎると、過剰の数の衝突に
より不所望な高分子量ポリマーが生成し、このポリマー
は、一般的に生物活性を示さない。実験により、本発明
者等が見出したことには、反応物のプラズマ帯中での最
適な滞留時間の範囲は、０．００１〜１０秒であり、好
ましい範囲は０．０１〜２秒である。この範囲を用い
て、反応物の最適な流量は、プラズマ帯の容積を滞留時
間で除することにより計算することができる。例えば、
１．０トールの圧力で作動し、直径が１．５ｃｍであり
長さが６ｃｍであるプラズマ帯を含むプラズマ合成反応
機について、０．０５秒の所望の滞留時間に望ましい反
応物の流量は、πｒ2 Ｌ／ｔＰまたは〔６ｃｍ×３．１
４×（１．５ｃｍ／２）2 〕／０．０５秒×〔１トール
／７６０トール（ＳＴＰ）〕＝０．２８ｃｍ3 （ＳＴ
Ｐ）／秒である。
【００２０】プラズマ化学合成のための圧力の最適な範
囲は、０．０５〜１０トールであり、好ましい範囲は
０．１〜３トールである。０．０５トールより低いと、
反応物と励起状態種との衝突速度が低い結果、生成物の
生成速度が不所望に低くなる。他方、圧力が高いと、生
成速度が上昇し、プラズマ温度も上昇する。圧力の実際
の上限は、プラズマ温度および複合有機生成物の熱安定
性により決定される。例えば、プラズマ反応機実験によ
って次のことが見出された：プラズマ圧力を約１０トー
ルとした結果、プラズマ温度は約３５０℃である。この
温度は、大抵の有機化合物の熱安定性の限界に相応す
る。しかし、反応機の結合構造を変更し、反応物のプラ
ズマ帯内での滞留時間を最小にすることにより、１気圧
までの圧力またはさらに高い圧力において、作動を好首
尾にすることができる。
【００２１】安定であり、長い寿命をもつプラズマを得
るための１つの一般的な方法は、強電場を反応物にガス
または蒸気相において印加することによる方法である。
強電場を発生させるには、典型的には、プラズマ反応機
に沿って配置され、反応物の流れに対して同軸に配向し
た２つの環状電極に高周波電圧源を印加する。環状電極
は、導電性材料、例えば銅、黄銅、アルミニウムまたは
鋼製のストリップから構成することができ、好ましい寸
法は、幅が約２ｃｍであり厚さが０．１〜０．５ｃｍで
あり、長さは直径が約０．５〜５．０ｃｍである環に彎
曲させるのに十分な長さである。環状電極を、プラズマ
帯に望ましい領域においてプラズマ反応機の内部または
外部の周囲に配置する。電極冷却が望ましい場合、特に
内部電極の場合には、電極を、直径が０．２〜２ｃｍの
銅、黄銅、アルミニウムまたは鋼の管材料で構成し、冷
却水を、電極の環中に通じる。２つの環状電極間の間隔
は、１〜５０ｃｍの範囲内であり、好ましい範囲は４〜
２０ｃｍである。
【００２２】高周波電圧源は、インピーダンス整合ネッ
トワークおよび、１ｋＨｚ〜１００ＭＨｚの周波数で１
０〜５，０００ワットの電力を供給することができる高
周波電源から成る。内部電極に好ましい周波数範囲は、
１０ｋＨｚ〜５０ＭＨｚであり、外部電極に好ましい周
波数範囲は、１０ＭＨｚ〜５０ＭＨｚである。一般的
に、プラズマ放電電力は、圧力の増大、反応物流量の増
大およびプラズマ帯の寸法の増大に伴って増大しなけれ
ばならない。好ましいプラズマ放電電力は、一般的に、
安定なプラズマ放電を生じ、４時間の反応時間内に反応
物の新たな生成化合物への少なくとも１％の転化を得る
最小レベルである。プラズマ帯容積が約１リットルの反
応機に好ましいプラズマ放電エネルギーの範囲は、５０
〜５００ワットである。
【００２３】プラズマ化学合成方法により得られる化学
構造の限定のない相違を完全に利用するために、気体、
液体および固体反応物間に反応を生じさせることができ
る種々の例示的なプラズマ合成反応機を発明した。
【００２４】同一の符号は同一の要素を示す図面を参照
する。図１に、気体、蒸気および液体反応物用の例示的
な反応機を示す。この反応機は、反応物入口２および冷
却機３を備えたガラス製真空フラスコ１から成る。冷却
機３用の冷却を、冷媒入口４ａおよび冷媒出口４ｂを備
えた冷却ジャケット４により維持し、冷媒は、低温空
気、低温水または他の冷却流体とすることができる。ガ
スまたは蒸気反応物は、反応機中に、反応物入口開口５
および流量制御バルブ６を通って進入する。圧力計７に
より監視する所望の反応機圧力を、圧力制御バルブ８を
真空ポンプ９に対して開放することにより得る。次に出
発物質液体反応物１０を、電磁攪拌棒１１で攪拌し、加
熱マントル１２で加熱することにより、穏やかな還流条
件下に置く。還流液体反応物１０からの蒸気は、冷却機
３の壁上で凝縮し、冷却機の壁および真空フラスコ１を
流れて落下して、液体反応物プール１０と再合同する。
３５０℃より低い温度で溶融するすべての固体、または
２５〜３５０℃の範囲内の温度で０．１〜１０トールの
蒸気圧を示す半揮発性液体が、好適な液体反応物であ
る。プラズマ帯１３（点線で示す）を、高周波電圧源１
４および外部環状電極１５により形成する。
【００２５】プラズマ合成による生成物は、プラズマ帯
からの励起状態種の反応により、および励起状態種と還
流液体１０からの反応物蒸気との反応により、形成す
る。生成物をプラズマ帯中の別の反応から取り出し、除
去し、還流液体中に溶解し、真空フラスコ１中の液体プ
ールに流すことにより回収する。高度に揮発性である生
成物をコールドトラップ１６中に採集し、該生成物を冷
却浴１７中で過冷却する；好ましくは、冷却浴１７を、
半解けのドライアイスにより約−８０℃に維持するかま
たは液体窒素により約−２００℃に維持する。
【００２６】図２は、気体、蒸気および液体反応物用の
他の例示的な反応機を示す。この反応機は、ガラス製真
空フラスコ１、反応物入口２および外部環状電極１５の
設計および配置以外は、図１に示した反応機と設計のう
えで類似する。この反応機の配置において、還流液体試
薬１０からの蒸気は、冷却機３の壁上で凝縮する前にプ
ラズマ帯１３を通過しなければならない。この結果、液
体試薬１０から、および反応物入口開口５を通って反応
機中に進入するガスまたは蒸気反応物から、励起状態反
応物が生成する。励起状態反応物のこの付加的な供給源
により、図１に示した反応機における同一の反応物の使
用と比較して、異なる範囲の生成物が得られる。
【００２７】図３は、気体、蒸気および液体反応物用の
他の例示的な反応機を示す。この反応機は、冷却機３内
で最も活性の高い液体還流領域の周囲の外部環状電極１
５の配置以外は、図１に示した反応機と設計のうえで類
似する。この反応機の配置において、還流液体１０から
の蒸気と、反応物入口開口５を通って反応機に進入する
ガスまたは蒸気反応物との混合物は、プラズマ帯１３に
進入して、励起状態種を形成する。プラズマ合成生成物
は、プラズマ帯中の励起状態種間の反応により、および
励起状態種と基底状態反応物分子との反応により、生成
する。生成物をプラズマ帯中の別の反応から、冷却機の
壁を覆う還流液体の薄い層中に溶解し、真空フラスコ１
中の液体プール中に流すことにより、取り出し、除去す
る。プラズマ帯が反応機の最も活性が高い液体還流領域
内に位置するので、励起状態種と還流液体１０からの蒸
気との接触は比較的大きい。さらに、液体を激しく還流
させることにより、プラズマ帯からの生成物の取り出し
および除去が改善される。これらの反応機の特徴の結
果、図１および図２に示した反応機において同一の反応
物を用いた場合と比較して、尚異なる範囲の生成物が得
られる。
【００２８】図４は、ガスおよび蒸気反応物から化合物
の混合物を製造するのに有用な例示的な反応機を示す。
この反応機では、すべての反応物が３５０℃より低い温
度でガスまたは蒸気状態にあることが必要である。この
反応機は、複数の反応物入口２ａ，２ｂおよび２ｃを有
する加熱したガラス製真空マニホールド１から成る。真
空マニホールドおよび反応物入口を、高温空気流によ
り、電気加熱コイルを用いることにより、または高温油
浴中に浸漬することにより、３５０℃までの温度に加熱
する。ガスまたは蒸気反応物は、反応物入口開口５ａ，
５ｂおよび５ｃおよび流量制御バルブ６ａ，６ｂおよび
６ｃを通って反応機中に進入する。圧力計７により監視
する所望の反応物圧力を、圧力制御バルブ８を真空ポン
プ９に対して開放することにより得る。プラズマ帯１３
を、高周波電圧源１４および外部または内部環状電極１
５により形成する。この反応機は、多数の有用な反応物
流機構を提供して、広範囲のプラズマ合成生成物を生成
する。
【００２９】最も簡単な流れの機構において、反応物入
口２ｂを通って反応機中に進入する反応物は、プラズマ
帯中で励起状態種を形成し、励起状態種間の反応によ
り、および励起状態種と基底状態反応物分子との反応に
より、生成物を生成する。第２の流れ機構において、第
１の流れ機構において形成した励起状態種は、反応機中
に反応物入口２ａと２ｂとの両方を通って進入する基底
状態分子と反応することができる。第２の流れ機構に代
わるものは、プラズマ帯１８の容積を制御し、増大させ
て、反応機中に反応物入口２ａを通って進入する反応物
からの励起状態種の形成を含むことである。プラズマ帯
の容積の制御を達成するには、可変および制御インピー
ダンス１９を、地面２０と、補足の内部または外部接地
電極２１との間について適用する。
【００３０】尚他の一連の流れ機構が、任意の前述の流
れ機構と、基底状態反応物分子の反応機中への反応物入
口２ｃを通っての導入とを組み合わせることにより、可
能になる。この最後の一連の流れ機構は、反応機中に反
応物入口２ｃから進入し、プラズマ帯から落下する基底
状態反応物分子により、残留する励起状態生成物の急冷
を可能にする。任意の前述の流れ機構において生成した
生成物を、プラズマ帯中の他の反応から除去して、反応
物の対流により、プラズマ帯を通ってコールドトラップ
１６へと取り出す。
【００３１】図５は、ガス、蒸気および固体反応物から
化合物の混合物を製造するのに有用な例示的な反応機を
示す。この反応機は、１種または２種以上の反応物が、
１００℃より高い温度で顆粒状固体であることを必要と
し、他の少なくとも１種の反応物が固体反応物の融点よ
り低い温度でガスまたは蒸気状態にあることを必要とす
る。この反応機は、反応物入口２を有するガラス製真空
マニホールド１から成る。ガスまたは蒸気反応物は、反
応機中に、反応物入口５および流量制御バルブ６を通っ
て進入する。ガスまたは蒸気反応物の流量を、固体反応
物２３の流動床２２がプラズマ帯１３および凝集フィル
ター２４内に維持されるように調整する。圧力計７によ
り監視する所望の反応物圧力を、圧力制御バルブ８を真
空ポンプ９に対して開放することにより得る。プラズマ
帯１３を、高周波電圧源１４および外部または内部環状
電極１５により形成する。生成物がプラズマ帯内で、ガ
スまたは蒸気相にある励起状態種と固体反応物との流動
化した粒子の表面における反応により生成する。固体反
応物からの生成物混合物の生成は、固体顆粒がプラズマ
帯から流動床の作用により連続的に除去され、再導入さ
れる限りは継続する。生成物を、凝集フィルター２４間
の反応機空間から、最適な反応時間においてプラズマお
よび流動ガスまたは蒸気反応物を停止することにより、
直接回収する。高度に揮発性の生成物をコールドトラッ
プ１６中に採集する。
【００３２】図６は、ガス、蒸気、揮発性液体および固
体反応物を反応させるのに有用な例示的な反応機を示
す。この反応機は、第２のガスまたは蒸気反応物入口２
ｂを加え、固体反応物の濃厚溶液またはスラリーをプラ
ズマ帯中に噴霧することにより固体反応物２３を連続的
に導入する以外は、図５に示した反応機と設計の上で類
似する。この反応機の配置においては、固体反応物２３
を、凝集フィルター２４間のプラズマ帯中に、固体反応
物２５の濃厚溶液またはスラリーを液体ポンプ２６およ
びスプレーヘッド２７中に導入することにより、噴霧す
る。固体反応物２５の濃厚溶液またはスラリーは、少な
くとも１０重量％の固体反応物を、反応機中で容易に揮
発させて固体反応物２２の微細粒子流動床を形成する溶
媒中に含む。好適な揮発性溶媒には、水、アセトン、ジ
エチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン
およびテトラヒドロフランが含まれる。この流動床を、
噴霧および脱揮発 (devolitilization) 方法により、お
よびガスまたは蒸気反応物を反応物入口開口５ａを通し
て導入することにより、維持する。これにより、励起状
態種が、プラズマ帯１３中に、反応機中に反応物入口開
口５ａを通って進入したガスまたは蒸気反応物から、お
よび固体反応物２５の濃厚溶液またはスラリーの脱揮発
からの溶媒蒸気から形成する。あるいはまた、ガスまた
は蒸気反応物の第２の供給源を、プラズマ帯中に、反応
物入口開口５ｂを通して導入することができる。反応物
のこの第２の供給源により、プラズマ帯１３中に付加的
な励起状態種が得られ、またガスまたは蒸気流を用い
て、微細な固体試薬顆粒がプラズマ帯中に再び落下する
移動を制御することができる。
【００３３】図７は、ガス、蒸気および固体反応物を反
応させるのに有用な他の例示的な反応機を示す。この反
応機の配置において、固体反応物２３を、真空マニホー
ルド１内の浅皿２８中に置く。この浅皿をプラズマ帯１
３中に配置し、このプラズマ帯を、高周波電圧源１４ａ
により、および外部または内部環状電極１５ａにより維
持する。振動発生機２９を浅皿２８に連結して、顆粒状
固体反応物を連続的に混合し、未反応顆粒状固体をプラ
ズマに暴露する。ガスまたは蒸気反応物は、反応機中
に、反応物入口開口５ａおよび５ｂ並びに流量制御バル
ブ６ａおよび６ｂを通って進入する。ガスまたは蒸気相
からの励起状態種と固体反応物との、落下する固体反応
物粒子の表面における反応により、プラズマ帯内に生成
物が生成する。随意に、励起状態種を、主として反応機
中に反応物入口開口５ｂにおいて進入するガスおよび蒸
気反応物から形成することができ、プラズマ帯１３を消
去し、高周波電圧源１４ｂを内部または外部環状電極１
５ｂに印加することによってプラズマ帯３０を形成する
ことにより、固体反応物をプラズマ帯外に置くことがで
きる。生成物を浅皿２８から、最適な反応時間において
プラズマを停止することにより、直接回収する。
【００３４】図８は、１種または２種以上の低揮発性反
応物の反応を誘発するためのプラズマを生成するために
特別に設計された、尚他の例示的な反応機の図式図であ
る。この反応機は、互いにほぼ平行な平滑表面を有し、
比較的短距離で（１ｍｍ未満）離間した、電極として作
用する、１対の金属棒またはプレート１５を備える。１
種または２種以上の固体反応物２３を、下方の電極の表
面上に配置することができる。電極間の残りの空間は、
他のガス相反応物または不活性ガス、例えばアルゴンを
含むことができ、該反応物または不活性ガスは、反応物
入口開口５および流量制御バルブ８を通って進入する。
プラズマを発生し、反応を、１個または２個以上のコン
デンサ３２からの一時的（０．００１〜１．０秒）ＤＣ
放電により開始する。このＤＣ放電を発生するには、第
１に回路スイッチ３０を開放し、スイッチ３１を閉鎖し
て、コンデンサ３２がＤＣ電圧源１４により充電される
ようにする。次に一時的ＤＣ放電は、スイッチ３１を開
放し、スイッチ３０を閉鎖することにより生じる。プラ
ズマが、ガス状物質または揮発した反応物の電離により
生じる。このような放電中に、極めて高い温度が得ら
れ、これにより低揮発性固体反応物が迅速に反応する
が、温度は急速に周囲温度付近に戻り、これにより生成
物の不所望な熱分解は防止される。
【００３５】本明細書中に記載したプラズマ合成方法お
よび反応機の重要な特徴は、合成条件が生成物の混合物
を再び生成することができるのに十分に制御されること
が示されたことである。従って、名目上理想条件下で種
々の時間において生成した生成物の混合物は、ほぼ同一
の相対量でほぼ同一の化合物を含むことが示された。
【００３６】多くの他の反応機の種類が、本発明を実施
するのに有用な種類として構想される。例えば、反応物
を種々のエネルギー源、例えば可視範囲または紫外線範
囲の波長を有する強力放射線により励起することができ
る。この場合においては、装置を、１種または２種以上
の反応物が活性化帯を通過し、ここで強力放射線が反応
物と作用するように変更する。このことを達成するに
は、例えば、レーザー放射線を比較的透過する箇所にお
いて反応機の壁にレーザービームを通す。この光線は、
反応物と、高周波電圧源に極めて類似した方法で作用し
て、反応物の一部を電離させるかまたはフラグメントに
して反応を開始する。
【００３７】本発明のスクリーニング面に関し、生物活
性のためにプラズマ合成された混合物をスクリーニング
する基本的プロセスは、次の工程（ａ）〜（ｄ）： （ａ）初めの生物活性スクリーニング試験のための粗製
化合物の混合物を製造し； （ｂ）粗製化合物の混合物に対する初めの生物活性スク
リーニングテストを行ない、所望の活性が存在するか否
かを測定し； （ｃ）もしも所望の活性が存在する場合、粗製化合物の
混合物を分画し、生物活性に対する各分画を試験し、そ
して単離した化合物が所望の生物活性を示すことが見出
されるまで再分画しそして活性化合物を試験し；次いで （ｄ）所望の生物活性を示す単離化合物を同定する、を
含んでなる。
【００３８】前記反応機中で製造された粗製生成物の混
合物は、１〜１００以上の基本的に新規生成物に加え
て、ほぼ零から９９％の未反応出発物質およびポリマー
物質を含む。しかし、典型的には、未反応出発物質およ
び不活性ポリマーの量は、５０％〜９９％である。生物
活性スクリーニング試験は、１００ナノグラム又はそれ
以下の可能な限り少ない各新規生成物を必要とする。そ
して１％ほどの反応物が新規生成物に変換することは、
許容できる収量を表わす。しかし、多くの場合、不溶性
物質を除去し、多量存在する反応物を新規生成物から分
離し、そして生物活性スクリーニングの前に極めて大き
な生成物の混合物を、より少ない化合物を含有する多数
の混合物に分画することが望ましい。多くの実験的常法
手順が、粗製生成物の混合物を製造するため使用できそ
して初めの生物活性スクリーニング試験の前に該混合物
を分画するために使用できる。これらの手順には、目的
とし得る高分子量およびタール様物質を除去するための
抽出、溶解および簡単な濾過；過剰量存在するかもしれ
ない非常に大きな生成物の混合物を分画するための高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、カラムクロマト
グラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、蒸留、分
別結晶、電気泳動、およびガスクロマトグラフィーを含
む。粗製生成物の混合物は、ガスクロマトグラフィー／
質量分析法ＣＧＣ／ＭＳ）に加えて前記分画手順および
液体クロマトグラフィー／多段質量分析法（ＬＣ／ＭＳ
ｎ）の比較的新しい技術を用い、新規生成物の収量およ
び数に対し評価することもできる。
【００３９】生物活性を測定するために開発された多様
の常法試験が存在する。これらの試験は、容易に入手可
能でありそして例えば、 Houghten, 13 Biotech. 412-4
21 (1992) に記載されるように、当業者に公知の方法を
用いて行なうことができる。実際、生物活性の科学およ
び技術は、契約を基にして顧客の試料に対し多様の特異
的生物活性スクリーニング試験を行なうことのできる、
会社、例えばセレップ(CEREP) 社、セル レヴェスコ
ー、フラスコが存在する程度に発達してきている。一般
に、本発明によれば、活性は化合物の混合物を、以下：
細胞レセプター、クローン化細胞レセプター、生体高分
子（タンパク質、ペプチド、炭水化物又は核酸、バイオ
レセプター用のモデル錯化剤（model complexing agen
t) 又は他の生体高分子、酵素、生物膜の一つと接触さ
せることによってスクリーンされる。
【００４０】試験は、一般に、試験すべき化合物の混合
物の溶液を、バイオレセプター、酵素又は生物体と接触
させ次いでバイオレセプターに対する結合の増強又は阻
害、酵素の化学活性、又は生物体の活性を測定すること
を含む。有用な活性には、以下のものが含まれる：結
合、結合の阻害、酵素阻害、生体高分子の相互作用の酵
素増強阻害、生体高分子の相互作用の増強、生物膜を横
断するトランスロケーション、遺伝発現の増強、遺伝発
現の阻害、生物体の成長又は活性の阻害および生物体の
成長又は活性の増強。
【００４１】例えば、セルレセプター、クローン化セル
レセプター、又はバイオレセプター用のモデル錯化剤は
放射能標識リガンドで錯化できる。次いでバイオレセプ
ター錯体を披験化合物を含有する溶液に添加し次いで生
物活性を、披験化合物によりバイオレセプターからその
置換のために溶液中の未錯化放射能標識リガンドの出現
によって示す。生物学的に重要な酵素を用いる試験は、
披験化合物を、酵素並びに対象の特異的酵素反応中にも
たらされる反応物全てを含有する溶液に添加することを
含む。生物活性は、披験化合物を添加すると酵素反応の
増強又は阻害をもたらす時、生成物へ反応物の転換割合
として表示される。生物体を用いる試験は、披験化合物
を含有する溶液又は培養ブロスに生物体を添加し次いで
生物体の活性（増殖又は死亡）を測定することを含む。
例えば、生物体は新規強力抗生物質に対する生動活性試
験用細菌、又は新規植物成長ホルモンの開発のための生
物活性試験用植物細胞であってよい。
【００４２】高処理スクリーニング（１週間に１０，０
００個の新規化合物のスクリーニング）が、日常のサン
プル調製と分析を行なうためのロボット装置を用い、そ
して１０〜１００又はそれ以上の化合物の混合物につい
て一度に個々の試験を行なうことによって達成される。
このようにして、単一の陰性試験（すなわち、生物活性
が見出されない）は、１００又はそれ以上の披験化合物
が所望の生物活性を示さないことを確認できる。所望の
生物活性を示す化合物の混合物を、例えば前記方法を用
いて分画し、そして分画、副分画（sub-fractions)、お
よび最後に個々の分画された化合物を再試験し、どの１
個の化合物又はどの複数の化合物が所望の生物活性を示
すかを決定する。
【００４３】所望の生物活性を示す１個の化合物又は複
数の化合物を一度単離すると、それらの特異的同一およ
び化学構造は、元素分析、核磁共鳴（ＮＭＲ）分光法、
赤外（ＩＲ）分光法および質量分析法（ＭＳｎ）を含む
通常の実験技術を用いて決定される。
【００４４】
【実施例】
例１ 生物活性スクリーニング試験に好適な少なくとも２０個
の新規化合物を含有する生成物の混合物を、図４に示す
プラズマ合成反応機を用い合成した。アセチレンガス、
水蒸気およびアンモニアガスを、反応機の入口開口５ｂ
を経て５０，１８０および３４０ｃｍ3 （ＳＴＰ）分で
それぞれ小反応機に導入した。圧力を３．０トールに調
節しそして５０ｋＨｚで１５０ワットのプラズマ放電エ
ネルギーを、２１ｃｍ隔間した直径が４．４ｃｍの筒状
内部電極に加え、次いで筒状電極環内に冷水を循環させ
ることによって冷却した。２時間の反応時間後、赤−褐
色油状生成物混合物を、反応機に供給されたアセチレン
の量を基準として９．２％の収率でコールドラップ１６
から回収した。２３０ｎｍでＵＶ検出を用い、生成物混
合物のＨＰＬＣクロマトグラムを、図９に示す。ＨＰＬ
Ｃクロマトグラムの吸光度のピークにより、このクロマ
トグラムは、生成物混合物が少なくとも２０個の新規化
合物を含んでいたことを示している。生成物混合物の赤
外スペクトルを図に示すが、この図は生成物混合物中の
新規化合物が、ヒドロキシ、アミン、アミド、メチル、
メチレン、末端および分枝アルキレンおよびアレン官能
基を含んでいたことを示している。この例は、内部電極
により支えられている反応物それ自身から形成されたプ
ラズマを、全ての反応物を通すことにより、ガスおよび
蒸気反応物を多重の新規生成物に変換することを実証す
る。
【００４５】例２ 生物活性スクリーニングに好適な少なくとも３５個の新
規化合物を含有する生成物混合物を、図４に示すプラズ
マ合成反応機を用いて合成した。シクロペンタノンおよ
びアリルアミン蒸気を、反応機入口開口５ｂを通って反
応機に、それぞれ１００および３０ｃｍ3 （ＳＴＰ）分
で導入した。圧力を１．０トールに調節しそして５０ｋ
Ｈｚで２００ワットのプラズマ放電エネルギーを、２０
ｃｍ隔間した直径４．４ｃｍの筒状水冷内部電極に加え
た。３５分の反応時間後、暗褐色液体生成物混合物を、
反応機に供給した反応物の量を基準にして４％の収率で
コールドトラップ１６から回収した。２１４ｎｍでＵＶ
検出を用い、生成物混合物のＨＰＬＣクロマトグラムを
図１１に示す。このクロマトグラムは、生成物混合物が
少なくとも３５個の新規化合物を含んでいたことを示
す。この例は、例３の比較として役立ちそして全ての反
応物を、内部電極によって支持されているプラズマを通
過させることによって蒸気反応物の新規生成物への直接
変換を実証する。
【００４６】例３ 例２を実質的に繰り返したが、但し、シクロペンタノン
およびアリルアミン蒸気を、反応機入口開口５ｃを通っ
て反応機に導入し、アルゴンガスを５０ｃｍ3（ＳＴ
Ｐ）／分で反応機入口開口５ｂを通って反応機に導入
し、圧力は２．０トールであり、そして反応時間は１．
５時間であった。透明な赤色油状液体生成物を、反応機
に供給される反応物の量を基準にして２６％の収率でコ
ールドトラップ１６から回収した。２１４ｎｍでＵＶ検
出を用い、生成物混合物のＨＰＬＣカラムクロマトグラ
ムを図１２に示す。このカラマトグラムは、生成混合物
が、例２で製造した化合物とは異なる少なくとも３０個
の新規化合物を含んでいたことを示す。未反応のシクロ
ヘキサノンおよびアリルアミンを除去するために蒸留し
た後、生成物混合物のＩＲスペクトルを図１３に示す。
このスペクトルは、生成物混合物中の新規化合物が、ア
ミン、オレフィン、メチル、メチレン、アルデヒド、ア
ルキン、アレン、エステルおよびケトン官能基を含んで
いたことを示す。蒸留後の生成物のＧＣ／ＭＳ分析の結
果を、図１４ａおよび図１４ｂに示す。図１４ｂは、２
１．１６分でガスクロマトグラフを溶出する化合物のマ
ススペクトルを示す。分子の示された質量、又は最高の
質量フラグメントは、３４３ダルトンであった。シクロ
ペンタノンおよびアリルアミンの分子量は、それぞれ８
４および５７ダルトンであった。従って、マススペクト
ルは反応物とは実質的に異なる生成物の製造を確認す
る。この例は又、プラズマ帯の下流と、不活性ガスの励
起状態種との反応による、蒸気反応物の新規生成物への
関接変換を実証する。
【００４７】例４ 生物活性スクリーニングに好適な少なくとも２９個の新
規化合物を含有する生成物混合物を、図３に示すプラズ
マ合成機を用いて合成した。５−ノルボルネン−２−メ
タノール（１０ｇ）および２−イミダゾール（１０ｇ）
を、真空フラスコ１に加えた。圧力を１．０トールに調
節しそして加熱マントル１２を、フラスコ濃度が約８０
℃で保持されるように設定し、しかる後反応物は緩やか
に還流する粘性の琥珀色溶液を形成した。プラズマは、
１３．５６ＭＨｚで５０ワットのプラズマ放電エネルギ
ーを、１２ｃｍ隔間した直径３．５ｃｍの外部電極に加
えることによって、反応機の還流帯内のコンデンサー３
の底部近くで形成された。８時間の反応時間後、フラス
コは約２０ｇの暗琥珀色の半固体を含有した。２１４ｎ
ｍでＵＶ検出を用い、生成物混合物のＨＰＬＣクロマト
グラムを、図１５に示す。このクロマトグラムは、粗製
生成物混合物が少なくとも２９個の新規化合物を含有す
る。次いで、粗製生成物混合物を、ジエチルエーテルに
溶解し次いで水で抽出し未反応２−イミダゾリドンを除
去する。次いで、エーテル相を常圧で蒸留し、ジエチル
エーテルを除去し、次いで高い真空下でかつ７５℃で未
反応５−ノルボルネン−２−メタノールを除去し、琥珀
色樹脂状生成物を得、これはＨＰＬＣ分析により初期反
応物を含まないことが実証された。精製した生成物混合
物の赤外スペクトルを図１６に示す。このスペクトル
は、生成物混合物中の新規化合物がヒドロキシ、オレフ
ィン、メチル、メチレン、カルボニルおよびアミン官能
基を含んでいることを示している。この例は、外部電極
によって支えられたプラズマ内で全ての反応物を還流す
ることによる、低揮発性液体および低融点固体反応物の
新規生成物への直接変換を実証している。
【００４８】例５ 生物活性スクリーニングに好適な少なくとも２０個の新
規化合物を含有する生成物混合物を、図１に示すプラズ
マ合成反応機を用いて合成した。５−ノルボルネン−２
−メタノール（１５ｇ）を、真空フラスコ１に添加し次
いでジフルオロメタンガスを、反応機入口開口５を通っ
て４００ｃｍ3 （ＳＴＰ）／分で反応機に導入した。圧
力を、１．０トールに調節しそして加熱マントル１２
を、フラスコ温度が約８０℃に保持されるように設定
し、しかる後５−ノルボルネン−２−メタノール反応物
は緩やかに還流する粘性の琥珀色溶液を形成した。８ｃ
ｍ隔れて設けられた直径３．５ｃｍの外部電極に、１
３．５６ＭＨｚで１００ワットのプラズマ放電エネルギ
ーを加えることにより、プラズマを反応機入口内に形成
した。１．５時間の反応時間後、フラスコは約１５ｇの
暗色半固体を含有していた。２１４ｎｍでＵＶ検出を用
い、生成物反応物のＨＰＬＣクロマトグラムを図１７に
示す。このクロマトグラムは、粗製生成物混合物が少な
くとも２０個の新規化合物を含有していることを実証し
ている。未反応５−ノルボルネン−２−メタノールを、
高真空でかつ７５℃で蒸留し、暗色固体樹脂状生成物を
製造した。精製した生成物混合物のＩＲスペクトルを図
１８に示す。このスペクトルは、生成物混合物がヒドロ
キシ、オレフィン、メチル、メチレン、カルボニル、お
よびフルオロ官能基を含有することを示している。この
例は、外部電極により支持されているプラズマ帯内を反
応性ガス状反応物を通過させることにより生成した励起
状態程と還流蒸気とを接続させることによる、低揮発性
液体反応物の新規化合物への変換を実証する。
【００４９】例６ 生物活性スクリーニングに好適な少なくとも１２０個の
新規化合物を含有する生成物混合物を、図３で示すプラ
ズマ合成機を用いて合成した。レゾルシノール（５ｇ）
および１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルア
ミン（５ｇ）を真空フラスコ１に添加した。次いで、ヘ
キサン（ヘキサン異性体の商業上の混合物）蒸気を、
５．５ｃｍ3 （ＳＴＰ）／分で反応物入口開口５を通っ
て反応機に導入した。圧力を０．１５トールに調節し次
いで加熱マントル１２を、フラスコ温度が約１２０℃に
保持されるように設定し、しかる後反応物は緩やかに還
流する琥珀色溶液を形成した。４ｃｍを隔れて設けられ
ている直径３．５ｃｍの外部電極に、１３．５６ＭＨｚ
で１４０ワットのプラズマ放電エネルギーを加えること
によって、反応物の還流帯内のコンデンサー３の底部近
くにプラズマが形成された。２．７５時間の反応時間
後、６．５ｇのガラス状の赤褐色固体生成物混合物をフ
ラスコ１から回収した。粗製生成物混合物の試料を、５
０％アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し不溶性物質
を除去し、次いでＨＰＬＣにより分析した。２５４ｎｍ
でＵＶ検出を用い、濾過した生成物混合物のＨＰＬＣカ
ラムクロマトグラムを図１９に示す。このクロマトグラ
ムは、粗製生成物混合物が少なくとも１２０個の新規化
合物を含有していることを実証する。次いで、濾過した
生成物混合物を、ＨＰＬＣにより分画し未反応のレゾル
シノールおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フチルアミンを除去した。新規生成物化合物を含有する
分画を集め次いでレセプター競合的結合試験で生物活性
に対し試験した。この生成物混合物中の少なくとも１個
の化合物は、カナビス（cannabis) ＣＢ−１レセプター
に対する結合に対し活性であることが見出され、そして
オピオイド（opioid) Ｋ−型レセプターに対する結合に
対し活性であることが見出された。この例は、外部電極
によって支持されるプラズマ内で全ての反応物を還流さ
せることにより、２種の低揮発性液体反応物および１種
の高揮発性液体反応物を、生物活性である新規生成物に
直接変換することを実証する。
【００５０】例７ 例６を実質的に繰り返したが、但し１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（５．０ｇ）およびオリベトー
ル（４．５ｇ）真空フラスコ１に加え、圧力は０．５ト
ールであり、そして反応時間は４時間であった。生成す
る合成により、８．８ｇの暗色琥珀色−褐色半固体生成
物を得た。粗製生成物混合物の試料を、５０％アセトニ
トリルの水溶液に溶解し、濾過し不溶性物質を除去し、
次いでＨＰＬＣにより分析した。２５４ｎｍでＵＶ検出
を用い、濾過した生成物混合物のＨＰＬＣクロマトグラ
ムを図２０に示す。このクロマトグラムは、粗製生成物
混合物が少なくとも１２９個の新規化合物を含有したこ
とを実証する。濾過した生成物混合物のＨＰＬＣ／ＭＳ
ｎを、図２１に示す。このクロマトグラムは、１３２ダ
ルトンから５７０ダルトンの範囲にわたる分子量を有す
る新規化合物の製造を確認する。次いで、濾過した生成
物混合物をＨＰＬＣにより分画し、未反応１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンおよびオリベトールを除
去した。新規生成物化合物を含有する分画を集め次いで
レセプター結合試験で生物活性に対し試験した。この生
成物混合物中の少なくとも１種の化合物は、カナビスＣ
Ｂ−１レセプターに対し、およびオピオイドＫ−型レセ
プターに対する結合に対し活性であることが見出され
た。
【００５１】例８ 例６を実質的に繰り返した；但し、９−ビニルカルバゾ
ール（５．０ｇ）および３，４−ジメトキシフェニルア
ミン（５．０ｇ）を真空フラスコ１に加え、アルゴンを
１０．８ｃｍ3 （ＳＴＰ）／分で反応物入口開口５を通
って反応機に導入し、圧力は１．０トールであり、エネ
ルギーは１００ワットであり、そして反応時間は４時間
であった。生成する合成により、７．４ｇの粘性の透明
な赤色溶液を得、この溶液は冷却後赤色半固体生成物を
形成した。粗製生成物の試料を、５０％アセトニトリル
の水溶液に溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、次い
でＨＰＬＣにより分析した。２５４ｎｍでＵＶ検出を用
い、濾過した生成物混合物のＨＰＬＣクロマトグラムを
図２２に示す。このクロマトグラムは、粗製生成物混合
物が少なくとも１２６個の新規化合物を含有したことを
立証する。次いで、濾過した生成物混合物をＨＰＬＣに
より分画し、未反応の９−ビニルカルバゾールおよび
３，４−ジメトキシフェネチルアミンを除去した。新規
生成物化合物を含有する分画を集めそしてレセプター結
合試験で生物活性に対し試験した。この生成物混合物中
の少なくとも１種の化合物は、オピオイドＫ−型レセプ
ターに対する結合に対し活性であることが見出された。
【００５２】例９ 例６を実質的に繰り返した；但し、レゾルシノール
（５．０ｇ）およびオリベトール（４．５ｇ）を真空フ
ラスコ１に加え、圧力は１．０トールであり、エネルギ
ーは２５０ワットでありそして反応時間は４時間であっ
た。生成する合成により、８．８ｇの暗色赤褐色油状液
体生成物を得た。粗製生成物混合物の試料を、５０％ア
セトニトリルの水溶液に溶解し、濾過して不溶性物質を
除去し、次いでＨＰＬＣにより分析した。２５４ｎｍで
ＵＶ検出を用い、濾過した生成物混合物のＨＰＬＣクロ
マトグラムを図２３に示す。このクロマトグラムは、粗
製生成物混合物が少なくとも１２７個の新規化合物を含
有したことを実証する。次いで、濾過した生成物の混合
物をＨＰＬＣにより分画し、未反応のレゾルシノールお
よびオリベトールを除去した。新規生成物化合物を含有
する分画を集め次いでレセプター結合試験で生物活性を
試験した。この生成物混合物中の１種の化合物又は複数
の化合物は、オピサイドＫ−型レセプターに対する結合
に対し活性であることが見出された。
【００５３】以上の明細書中で用いられた語句および表
現は、説明の用語として用いられそして制限されず、そ
してそのような語句および表現において、示されそして
記載された特徴又はその部分の均等物を排除することを
意図するものではなく、そして本発明の範囲は特許請求
の範囲によって規定されそして制限されるものと認めら
れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図２】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
他の例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図３】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
尚他の例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図４】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
尚他の例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図５】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
尚他の例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図６】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
尚他の例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図７】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
尚他の例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図８】生物活性化合物の混合物を製造するのに有用な
尚他の例示的なプラズマ合成反応機の模式図である。
【図９】実施例１に記載したようにして製造した有機化
合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図１０】実施例１に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の赤外線スペクトルである。
【図１１】実施例２に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図１２】実施例３に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図１３】実施例３に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の赤外線スペクトルである。
【図１４】（ａ）は実施例３に記載したようにして製造
した有機化合物の混合物のガスクロマトグラフィークロ
マトグラムであり、（ｂ）は実施例３に記載したように
して製造した有機化合物の混合物のマススペクトロスコ
ピークロマトグラムである。
【図１５】実施例４に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図１６】実施例４に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の赤外線スペクトルである。
【図１７】実施例５に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図１８】実施例５に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の赤外線スペクトルである。
【図１９】実施例６に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図２０】実施例７に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図２１】実施例７に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物のＨＰＬＣ／マススペクトロスコピーク
ロマトグラムである。
【図２２】実施例８に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【図２３】実施例９に記載したようにして製造した有機
化合物の混合物の吸光度対時間の高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のプロット図である。
【符号の説明】
１ ガラス製真空フラスコ ２，２ａ，２ｂ，２ｃ 反応物入口 ３ 冷却機 ４ 冷却ジャケット ４ａ 冷媒入口 ４ｂ 冷媒出口 ５，５ａ，５ｂ，５ｃ 反応物入口開口 ６，６ａ，６ｂ，６ｃ 流量制御バルブ ７ 圧力ゲージ ８ 圧力制御バルブ ９ 真空ポンプ １０ 出発物質液体反応物 １１ 電磁攪拌棒 １２ 加熱マントル １３，１８ プラズマ帯 １４，１４ａ，１４ｂ 高周波電圧源 １５，１５ａ，１５ｂ 環状電極 １６ コールドトラップ １７ 冷却浴 １９ 制御インピーダンス ２０ 地面 ２１ 外部接地電極 ２２ 流動床 ２３ 固体反応物 ２４ 凝集フィルター ２５ 固体反応物の濃厚溶液またはスラリー ２６ 液体ポンプ ２７ スプレーヘッド ２８ 浅皿 ２９ 振動発生機 ３１ スイッチ ３２ コンデンサ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウォーター シー バブコック アメリカ合衆国 オレゴン州 97701 ベ ンド レイドロウ レイン 64815 (72)発明者 ジェイムス ビー ウェスト アメリカ合衆国 オレゴン州 97701 ベ ンド ホワイトウィング コート 63278 (72)発明者 ドウェイン ティー フリーセン アメリカ合衆国 オレゴン州 97702 ベ ンド カラント ウェイ 60779

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物活性用の有機化合物を製造しそして
    検定する方法であって、次の工程： （ａ）少なくとも１種の有機化合物を含んでなる出発化
    合物を供給し、（ｂ）該出発物質をプラズマに委ね、該
    出発物質ではない少なくとも１種の有機化合物を含有す
    る有機化合物の生成物の混合物を製造し；次いで（ｃ）
    該生成物の混合物を生物活性のための検定に委ねる、を
    含んでなる、前記方法。
  2. 【請求項２】 前記生成物混合物が、該出発物質に加え
    て少なくとも５種の有機化合物を含有する、請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 生物活性に対する前記検定が、（ａ）前
    記生成物の混合物を、細胞レセプター；クローン化細胞
    レセプター；タンパク質、ペプチド、炭水化物および核
    酸から成る群から選ばれる生体高分子；バイオレセプタ
    ー用のモデル錯化剤；酵素；生物膜および生物体から成
    る群から選ばれる物質と接触させ；次いで（ｂ）前記生
    成物の混合物中の化合物が、結合、結合阻害、酵素阻
    害、酵素増強、生体高分子の相互作用の阻害、生体高分
    子の相互作用の増強、生物膜を横断するトランスロケー
    ション、生物膜を横断するトランスロケーションの阻
    害、遺伝発現の増強、遺伝発現の阻害、生物体の成長又
    は活性の阻害および生物体の成長又は活性の増強から選
    ばれる活性を示すか否かを測定する、請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 前記生成物の混合物を、少なくとも１種
    の化合物を含む分画に分離し、次いで該分画を生物活性
    用の検定に委ねる、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記出発物質が、既知の生物活性化合物
    である少なくとも１種の有機化合物を含む、請求項１記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 工程（ｂ）のプラズマを連続電界により
    発生させプラズマ帯を形成し次いで工程（ａ）の前記出
    発物質が該プラズマ帯を通過する、請求項１記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 前記電界が、直流又は交流から選ばれ
    る、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記プラズマ帯の該出発物質の帯留時間
    が、０．００１〜１０秒であり、該プラズマ帯の圧力が
    ０．０５〜１０トールであり、そして該プラズマ帯の放
    電エネルギー密度が、１リットルのプラズマ帯容量当た
    り１０〜５０００ワットである、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記プラズマ帯中の該出発物質の帯留時
    間が、０．０１〜２秒であり、該プラズマ帯の圧力が
    ０．１トール〜３トールでありそして該プラズマ帯の放
    電エネルギー密度が、１リットルのプラズマ帯容量当た
    り５０〜５００ワットである請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記出発物質が、該プラズマ帯の外側
    のプラズマ活性化種と反応する、請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記プラズマ帯の圧力および放電エネ
    ルギー密度が、それぞれ０．０５トール〜１０トールお
    よび１リットルのプラズマ帯容量当たり１０〜５０００
    ワットである、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記プラズマ帯の圧力および放電エネ
    ルギー密度が、それぞれ０．１トール〜３トールおよび
    １リットルのプラズマ帯容量当たり５０〜５００ワット
    である、請求項１０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 工程（ｂ）の前記プラズマを、高エネ
    ルギーの光源により発生する、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記光源が、１０10Ｈｚ〜１０22Ｈｚ
    の周波数範囲の放射線を放射する、請求項１３記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 前記光源が、レーザーである、請求項
    １３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記光源が、放電ランプである、請求
    項１３記載の方法。
  17. 【請求項１７】 工程（ｂ）の前記プラズマを、電子ビ
    ームによって発生する、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 工程（ｂ）の前記プラズマを、α粒子
    ビームにより発生する、請求項１記載の方法。
  19. 【請求項１９】 生物活性有機化合物を形成するための
    プラズマ放電反応機であって、 （ａ）真空源と流体的に接続されかつバルブ付き反応物
    入口、冷却機、電磁攪拌機およびヒーターを備えた反応
    機； （ｂ）該冷却機と流体的に接続されたコールドトラッ
    プ； （ｃ）プラズマ放電源；および （ｄ）圧力計 を含んでなる、前記プラズマ放電反応機。
  20. 【請求項２０】 前記プラズマ放電源が、該反応物入口
    を取り囲む、請求項１９記載の反応機。
  21. 【請求項２１】 前記プラズマ放電源が、該冷却機を取
    り囲む、請求項１９記載の反応機。
  22. 【請求項２２】 前記プラズマ放電源が、該反応物入口
    の一部および該冷却機の一部を取り囲む、請求項１９記
    載の反応機。
  23. 【請求項２３】 有機化合物を製造するためのプラズマ
    放電反応機であって、 （ａ）真空源と流体的に接続されかつ多重のバルブ付き
    反応入口および熱源を備えたマニホールド； （ｂ）該マニホールドと流体的に接続するコールドトラ
    ップ； （ｃ）プラズマ放電源；および （ｄ）圧力計を含んでなる、前記プラズマ放電反応機。
  24. 【請求項２４】 前記プラズマ放電源が、前記バルブ付
    き反応入口の少なくとも１つを取り囲む請求項２３記載
    の反応機。
  25. 【請求項２５】 可変インピーダンス手段を含んでいる
    請求項２３記載の反応機。
  26. 【請求項２６】 有機化合物を製造するためのプラズマ
    放電反応機であって、 （ａ）真空源と流体的に接続されかつバルブ付き反応物
    入口、熱源、および少なくとも２個の合体フィルターを
    備えたマニホールド； （ｂ）該マニホールドと流体的に接続するコールドトラ
    ップ； （ｃ）プラズマ放電源；および （ｄ）圧力計を含んでなる、前記プラズマ放電反応機。
  27. 【請求項２７】 第二のバルブ付き反応物入口および固
    体反応物スプレー入口を含む、請求項２６記載の反応
    機。
  28. 【請求項２８】 生物活性有機化合物を製造するための
    プラズマ反応機であって、 （ａ）真空源と流体的に接続しかつ２個のバルブ付き反
    応物入口を備えたマニホールド； （ｂ）該マニホールドと流体的に接続するコールドトラ
    ップ； （ｃ）少なくとも１つのプラズマ放電源； （ｄ）固体を受け取るための該マニホールド内の容器；
    および （ｅ）圧力計を含んでなる、前記プラズマ反応機。
  29. 【請求項２９】 前記容器に操作的に接続された振動発
    生機を含む、請求項２８記載の反応機。
  30. 【請求項３０】 少なくとも１個のプラズマ放電源が、
    前記バルブ付き反応物入口の少なくとも１つを取り囲
    む、請求項２８記載の反応機。
  31. 【請求項３１】 プラズマ放電源が、前記容器を囲む、
    請求項２８記載の反応機。
  32. 【請求項３２】 生物活性有機化合物を製造するための
    プラズマ反応機であって、 （ａ）真空源と流体的に接続されかつバルブ付き反応物
    入口を備えたマニホールド； （ｂ）該マニホールドと流体的に接続されたコールドト
    ラップ； （ｃ）固体を受け取るための該マニホールド内の一対の
    電極、該一対の電極は直流電圧源、少なくとも１つのコ
    ンデンサ、並びに該電極と該少なくとも１つのコンデン
    サ間のスイッチおよび該直流電圧源と該少なくとも１つ
    のコンデンサ間のスイッチを含んでなる電気回路の一部
    である；および （ｄ）圧力計を含んでなる、前記プラズマ反応機。
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