JPH10338692A

JPH10338692A - 縮合複素環類の製造方法

Info

Publication number: JPH10338692A
Application number: JP19855698A
Authority: JP
Inventors: Tatsuo Nakahama; 龍夫中浜; Kazunari Ota; 一成太田; Shigeyuki Ito; 滋之伊藤; Hideki Miki; 秀樹三木; Yasuo Ishida; 泰雄石田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 1998-12-22

Abstract

(57)【要約】【課題】縮合複素環類の製造方法を提供する。【解決手段】一般式【化１】［式中、環Ａは置換されていてもよい６員複素環を、Ｘ
はハロゲンを示す］で表される化合物またはその塩をス
ルホン化剤と反応させ、ついでクロル化剤と反応させる
ことを特徴とする一般式【化２】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩の製造方法。【効果】短い工程でしかも簡単な操作で収率良く高純度
の目的化合物を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は縮合複素環類の製造
方法に関する。本発明方法により得られる化合物は除草
剤などの農薬の原料化合物として有用である。

【０００２】

【従来の技術】本発明方法の目的化合物の製造方法とし
て、例えば下式で示す２工程の反応による２−クロロイ
ミダゾ［１,２−a］ピリジンの製造方法が知られてい
る。

【化３】この第１工程はケミッシエベリヒテ 57, 1381, 2092
（1924）、第２工程はジャーナルオブヘテロサイク
リックケミストリー２, 53（1969）に記載されてい
る。さらに、ヨーロッパ公開特許出願第238070号には、
下式で示されるように、２−クロロイミダゾ［１,２−
a］ピリジンをスルホン化して２−クロロイミダゾ［１,
２−a］ピリジン−３−スルホン酸を製造、単離後、こ
れをさらにクロル化剤と反応させて、２−クロロイミダ
ゾ［１,２−a］ピリジン−３−スルホニルクロライドを
得る方法が記載されている。

【化４】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記したケミッシエ
ベリヒテ 57, 1381, 2092（1924）およびジャーナルオ
ブヘテロサイクリックケミストリー２, 53（196
9）に記載の方法は反応工程数が２つで操作が煩雑であ
り、反応収率も低く、工業的製造法として満足できるも
のではない。また上記したヨーロッパ公開特許出願第23
8070号に記載の方法は、中間体のスルホン酸化合物が吸
湿しやすく、しかも熱に不安定で取り扱いが困難、かつ
反応工程数が２つで操作が煩雑、反応収率も低いなどの
欠点を有し、工業的製造方法として十分なものといえな
い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は（１）一般式

【化５】［式中、環Ａは置換されていてもよい６員複素環を、Ｒ
は水素または低級アルキル基を示す］で表される化合物
またはその塩をハロゲン化剤と反応させることを特徴と
する一般式

【化６】［式中の記号Ａは前記と同意義を、Ｘ′は原子量30以上
90以下のハロゲンを示す］で表される化合物またはその
塩の製造方法、（２）一般式

【化７】［式中、環Ａは置換されていてもよい６員複素環を、Ｘ
はハロゲンを示す］で表される化合物またはその塩をス
ルホン化剤と反応させ、ついでクロル化剤と反応させる
ことを特徴とする一般式

【化８】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩の製造方法に関する。

【０００５】環Ａで示される６員複素環は、好ましく
は、１から３個の窒素原子を含み、さらに１から２個の
酸素原子または／および１から２個の硫黄原子（モノま
たはジオキシド化されていてもよい）を含む６員複素環
を示す。環Ａで示される６員複素環として、具体的には
ピリジン，ピリダジン，ピペリジン，ピリミジン，トリ
アジンなど、好ましくはピリジン，ピリダジンが用いら
れる。環Ａで示される６員複素環は例えば、ハロゲンま
たは式 −Ｔ−Ｑ［式中、Ｑは低級アルキル基を、Ｔは
結合手，Ｏ，Ｓ，ＮＨまたはＮＲ′（Ｒ′は低級アルキ
ル基を示す］で表される基などの置換基で１〜３個置換
されていてもよい。式 −Ｔ−Ｑで表される基を具体的
に示せば、低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキ
ルチオ,低級アルキルアミノ，モノ低級アルキルアミ
ノ，ジ低級アルキルアミノである。上記Ｑ，Ｒ及びＲ′
で示される低級アルキル基は好ましくは炭素数１から６
の直鎖または分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，sec−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ
ル，ｎ−ヘキシルなどが用いられる。さらに好ましく
は、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロ
ピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−
ブチルなどの炭素数１から４の直鎖または分枝状のアル
キル基である。

【０００６】環Ａの置換基としてのハロゲンは例えばフ
ッ素，塩素，臭素などが用いられる。Ｘで示されるハロ
ゲンは例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素などが用いら
れる。Ｘ′で示される原子量30以上90以下のハロゲンは
たとえば塩素，臭素などが用いられる。化合物（I），
（II），（III）および（IV）の塩としては、有機酸ま
たは無機酸との付加塩が用いられる。化合物（I）〜（I
V）の無機酸付加塩としてはたとえば塩酸，臭化水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸などとの塩が、化合物（I）〜
（IV）の有機酸付加塩としてはたとえばｐ−トルエンス
ルホン酸，ベンゼンスルホン酸，メタンスルホン酸，エ
タンスルホン酸，ギ酸，トリフルオロ酢酸などとの塩が
用いられる。

【０００７】本発明の第１工程は化合物（I）またはそ
の塩から化合物（II）またはその塩を製造する工程であ
る。化合物（II）またはその塩は化合物（I）またはそ
の塩をハロゲン化剤と反応させることにより製造され
る。化合物（I）の好ましい酸付加塩としては塩酸，臭
化水素酸などのハロゲン化水素酸との塩，ベンゼンスル
ホン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸との塩などが用
いられる。ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リ
ン，五塩化リンなどのリン塩化物，塩化チオニル，ホス
ゲンなどのクロル化剤，オキシ臭化リン，臭化チオニ
ル，五臭化リンなどのブロム化剤等が用いられる。この
うち好ましくはオキシ塩化リンである。ハロゲン化剤の
量は通例、化合物（I）またはその塩に対して約２倍モ
ル量が用いられるが溶媒を兼ねて大過剰に用いることも
できる。

【０００８】本反応は溶媒中で行なわれる。溶媒として
は反応に悪影響をおよぼさないものならいずれも用いる
ことができる。例えばトルエン，キシレン，クロロベン
ゼンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム，四塩化炭
素，１,２−ジクロロエタン，テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，プロピオニ
トリルなどのニトリル類、ジオキサン，テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類などが用いられる。このうち好ま
しくはトルエン，キシレン、１,２−ジクロロエタンで
ある。反応温度は約50〜200℃、好ましくは約70〜180℃
である。反応は常圧下または加圧下に行われる。反応に
要する時間は数十分から数十時間、通常は約１時間から
10時間である。また本反応を加速させるため、ピリジ
ン，トリエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，ジ
メチルアニリン，ジエチルアニリンなどの第３級アミン
を添加してもよい。

【０００９】本発明の第２工程は化合物（III）または
その塩から化合物（IV）またはその塩を製造する工程で
ある。化合物（IV）は又はその塩は化合物（III）また
はその塩をスルホン化剤と反応させ（第１段階の反
応）、ついでその反応混合物にクロル化剤を反応させる
（第２段階の反応）ことにより製造される。本反応にお
いてスルホン化剤は化合物（III）又はその塩に対して
約0.5〜10倍モル、好ましくは約１〜２倍モル、クロル
化剤は化合物（III）またはその塩に対して約0.5〜20倍
モル、好ましくは約１〜２倍モル用いられる。スルホン
化剤としてはたとえばクロルスルホン酸，発煙硫酸，無
水硫酸などが用いられる。好ましくはクロルスルホン酸
である。クロル化剤としては塩化チオニル，オキシ塩化
リン，五塩化リン，三塩化リン，ホスゲンなどが用いら
れる。このうち好ましくはオキシ塩化リンである。本反
応は反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。この
ような溶媒としてはクロロホルム，四塩化炭素，１,２
−ジクロロエタン，トリクロロエチレン，テトラクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，
プロピオニトリルなどのニトリル類があげられる。この
うち好ましくはクロロホルム，１，２−ジクロロエタン
である。

【００１０】第２段階の反応は第３級アミンの存在によ
り加速される。第３級アミンとしてはトリエチルアミ
ン，トリ−ｎ−プロピルアミン，ジメチルアニリン，ジ
エチルアニリンなどがあげられる。このうち好ましくは
トリエチルアミンである。反応温度は第１段階、第２段
階の反応とも約30〜150℃、好ましくは約60〜90℃であ
る。反応時間は第１段階では約１〜15時間、好ましくは
約３〜７時間、第２段階の反応では約１〜10時間、好ま
しくは約２〜５時間である。このようにして得られる化
合物（II），（IV）またはそれらの塩は自体公知の方法
たとえば濃縮，減圧濃縮，注水，抽出，転溶，結晶化，
再結晶，クロマトグラフィーなどにより単離，精製する
ことができる。

【００１１】本発明方法により製造される化合物（IV）
またはその塩は単離することなくさらに、アンモニアと
反応させて一般式（V）

【化９】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩に導くこともできる。化合物（IV）また
はその塩とアンモニアとの反応において、アンモニアは
化合物（IV）またはその塩１モルに対して通常約0.8〜1
0モル用いる。本反応は通常、水，エーテル，テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニ
トリル類、メタノール，エタノールなどのアルコール
類、ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類等の不活性溶媒中で
行なわれる。反応温度は約−60から100℃である。反応
時間は30分から８時間程度である。

【００１２】化合物（II），（IV）またはそれらの塩は
公知の除草剤（ＥＰ−Ａ238070，特開昭64−38091に記
載のスルホニル尿素化合物）の中間体として有用であ
る。たとえば次式の経路により化合物（II），（IV）ま
たはそれらの塩から除草作用を有するスルホニル尿素化
合物（VII）またはその塩に導くことができる。

【化１０】［式中、環Ａ及びＸは前記と同意義、Ｒ₁，Ｒ₂は各々独
立してメチル，メトキシまたはクロルを示す］化合物（VII）またはその塩は、作物と各種雑草との間
に優れた選択的除草効果を示し、哺乳動物や魚貝類に対
して低毒性で、環境を汚染することもなく、水田，畑，
果樹園或いは非農耕地用の除草剤として極めて安全に使
用することができる。本発明方法の原料化合物（I），
（III）またはそれらの塩は公知方法（例えばＥＰ−Ａ2
38070，特開昭64−38091に記載の方法）又はそれに類似
する方法により製造できる。

【００１３】

【発明の実施の形態】つぎに参考例、実施例により本発
明をさらに具体的に説明する。参考例１２−イミノ−１,２−ジヒドロピリジン−１−酢酸モノクロロ酢酸50.2ｇを水80mlとエタノール20mlに溶解
する。冷却撹拌下トリエチルアミン75mlを10〜15℃で加
え、次に２−アミノピリジン50.0ｇを加える。反応液を
75〜80℃に５時間加熱した後エタノール100mlを加え、
ついで氷水で冷却する。析出する結晶をろ取しエタノー
ルで洗い乾燥すると標記化合物64.6ｇ（収率 80.0％）
が得られる。mp 250℃(dec.)

【００１４】参考例２６−クロロ−３−イミノ−２,３−ジヒドロピリダジン
−２−酢酸モノクロロ酢酸56.0ｇを水80mlとエタノール40mlに溶解
し、冷却撹拌下トリエチルアミン60.7ｇを５〜10℃で滴
下する。反応液に３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン
52.0ｇ［ジャーナルオブアメリカンケミカルサ
サイアテイ（Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.）76 3225（1954年）に記
載］を加えて90℃で７時間加熱する。冷却後エタノール
40mlを加えて一夜放置する。析出する結晶をろ取し、エ
タノールで洗い乾燥すると標記化合物36.0ｇ（収率 47.
8％）が得られる。 mp 189℃(dec.) ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 4.90(s,2H), 7.63(d,1H), 7.84(d,1
H)

【００１５】参考例３２−イミノ−１,２−ジヒドロピリジン−１−酢酸エチ
ルエステル臭化水素酸塩２−アミノピリジン19.0ｇとブロモ酢酸エチル 33.0ｇ
をアセトン200mlに溶解し、１時間加熱還流する。析出
する結晶をろ取しアセトンで洗い乾燥すると標記化合物
43.2ｇ（収率 81.9％）が得られる。

【００１６】参考例４２−クロロイミダゾ［１,２−a］ピリジン (a) ２−イミノ−１,２−ジヒドロピリジン−１−酢酸1
0.0ｇを30w／w％水酸化ナトリウム水溶液 200mlに溶解
し、30分間加熱還流する。反応液を氷冷し析出する無色
鱗片状結晶をろ取、乾燥すると２−ヒドロキシイミダゾ
［１,２−a］ピリジンのナトリウム塩7.0ｇ（収率 68.2
％）が得られる。 (b) オキシ塩化リン25mlに撹拌下２−ヒドロキシ−イミ
ダゾ［１,２−a］ピリジンのナトリウム塩7.0ｇをゆっ
くりと加える（激しく発熱）。全量を加えた後加熱し１
時間30分還流する。反応液を減圧濃縮し残留物を氷水に
あける。クロロホルムで抽出した後クロロホルム層を分
取する。水層は水酸化ナトリウム溶液で中和しさらにク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を合わせて無水
硫酸ナトリウムで乾燥後クロロホルムを減圧下留去する
と標記化合物の粗結晶5.8ｇ（収率82.5％）が得られ
る。粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル）で精製すると標記化合物4.0ｇ（収率
58.0％）が無色針状結晶として得られる。 mp 73〜75℃

【００１７】参考例５２−クロロイミダゾ［１,２−b］ピリダジン２,６−ジクロロイミダゾ［１,２−b］ピリダジン3.0ｇ
をテトラヒドロフラン100mlとエタノール 50mlに溶解
し、10％パラジウム炭素0.30ｇとトリエチルアミン1.6
ｇを加えて水素添加する。反応混合物をろ過し、ろ液を
減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製すると標記化合
物1.6ｇ（収率 65.3％）が無色結晶として得られる。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 7.06(dd,1H), 7.87(d,1H), 7.91
(s,1H), 8.33(d,1H)

【００１８】参考例６２−クロロ−６−メチルイミダゾ［１,２−b］ピリダジ
ン２,６−ジクロロイミダゾ［１,２−b］ピリダジン5.0ｇ
をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、室温撹拌下メチ
ルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（３モル／
l）30mlを５分間で滴下する。20時間撹拌を続けた後酢
酸エチル５mlを加えて過剰のメチルマグネシウムブロマ
イドを分解する。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加
えてクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を分取
し、減圧下クロロホルムを留去した後残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製すると標記化合物0.71ｇ（収率 16.9％）が
無色結晶として得られる。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.57(s,3H), 6.95(d,1H),7.75(d,
1H), 7.80(d,1H)

【００１９】

【実施例】

実施例１２−クロロイミダゾ［１,２−a］ピリジン

【化１１】２−イミノ−１,２−ジヒドロピリジン−１−酢酸45.7
ｇをトルエン120mlに懸濁する。105〜110℃に加熱撹拌
下オキシ塩化リン93.1ｇを１時間にわたって加えついで
５時間還流する。冷却後反応液を氷水にあけ分液する。
水層を水酸化ナトリウム溶液300ml（ＮaＯＨ 83.7ｇを
含む）に30〜45℃で滴下し析出する結晶をろ取、水洗
（100ml×２）、乾燥すると標記化合物42.0ｇ（収率 9
1.7％）が無色結晶として得られる。 mp 72〜73℃

【００２０】実施例２２−クロロイミダゾ［１,２−a］ピリジン

【化１２】２−イミノ−１,２−ジヒドロピリジン−１−酢酸エチ
ルエステル臭化水素酸塩10.4ｇをオキシ塩化リン30ml中
６時間加熱還流する。冷却後反応液を氷水にあけアンモ
ニア水で中和する。クロロホルムで抽出し、水洗後無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下クロロホルムを留去
すると標記化合物5.6ｇ（収率 91.8％）が得られる。 mp 71〜73℃

【００２１】実施例３２,６−ジクロロイミダゾ［１,２−b］ピリダジン

【化１３】 100ml耐圧反応管（ステンレス製）に６−クロロ−３−
イミノ−２,３−ジヒドロピリダジン−２−酢酸6.7ｇと
オキシ塩化リン50mlを入れ、密封後180℃で７時間加熱
する。冷却後反応液を氷水にあけ10w／w％水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和しクロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を分取しシリカゲルで脱色した後クロロホルムを
留去すると標記化合物5.3ｇ（収率 78.9％）が無色結晶
として得られる。 mp 175〜176℃ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 7.12(d,1H), 7.83(d,1H), 7.87
(s,1H)

【００２２】実施例４２−クロロイミダゾ［１,２−a］ピリジン−３−スルホ
ニルクロライド（化合物No．１）

【化１４】２−クロロイミダゾ［１,２−a］ピリジン15.3ｇをジク
ロロエタン75mlに溶解する。撹拌下クロロスルホン酸
（含量：98.5w／w％）14.3ｇを10分間で滴下する（発熱
し反応液の温度が45〜50℃まで上昇）。５時間加熱還流
した後20℃まで冷却し、トリエチルアミン12.1ｇを加え
て10分間加熱還流する。オキシ塩化リン16.9ｇを還流下
に30分間で加えた後さらに３時間加熱還流を続ける。冷
却後氷水200mlに注入し30分間撹拌した後ジクロロエタ
ン層を分取する。ジクロロエタンを減圧下留去し残留物
を乾燥すると標記化合物24.7ｇ（収率 97.6％）が淡黄
色結晶として得られる。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 7.2〜7.4(m,1H), 7.6〜7.9(m,2
H), 8.87(d,1H)

【００２３】実施例５２−クロロイミダゾ［１,２−a］ピリジン−３−スルホ
ニルクロライド（化合物No．１）２−クロロイミダゾ［１,２−a］ピリジン15.3ｇをクロ
ロホルム75mlに溶解する。撹拌下クロロスルホン酸（含
量：98.5w／w％）15.4ｇを５分間で滴下し（反応液の温
度は59℃迄上昇），５時間加熱還流する。冷却後トリエ
チルアミン13.0ｇを加え、ついでオキシ塩化リン23.2ｇ
を10分間で滴下した後３時間加熱還流する。冷却後氷水
200mlに注入し 20分間撹拌する。クロロホルム層を分取
し減圧下クロロホルムを留去する。固形残留物を水洗し
た後ジクロロメタンに溶解して無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。ジクロロメタンを減圧下留去すると標記化合物
23.3ｇ（収率 92.7％）が淡黄色結晶として得られる。
ＮＭＲは実施例４で得られたものと完全に一致した。

【００２４】実施例６実施例４,５と同様の方法で得られる化合物を［表１］
に示す。

【表１】＊単離せずに次反応に使用上記で得られる化合物No．２〜５は下記に示す方法によ
りアンモニアと反応させて化合物（Va）に導きそれぞれ
の構造を確認した。［表２］ (方法)

【化１５】化合物No．２〜５（0.01モル）をアセトニトリル 10ml
に溶解し、氷冷下アンモニア水５mlを加えて室温で15時
間撹拌する。減圧下アセトニトリルを留去し、残留物に
水を加えて析出物をろ過、水洗、乾燥すると対応するス
ルホンアミドの結晶が得られる。

【表２】

【００２５】

【発明の効果】本発明方法は短い工程でしかも簡単な操
作で収率良く高純度の目的化合物（II），（IV）を得る
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者三木秀樹東京都豊島区高田２丁目18番31号 (72)発明者石田泰雄大阪府吹田市山田南45番Ａ−410号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、環Ａは置換されていてもよい６員複素環を、Ｘ
はハロゲンを示す］で表される化合物またはその塩をス
ルホン化剤と反応させ、ついでクロル化剤と反応させる
ことを特徴とする一般式【化２】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩の製造方法。