JPH1045502A - 臓器保存及び心臓麻痺性の薬としての使用のためのタキソール合成物 - Google Patents
臓器保存及び心臓麻痺性の薬としての使用のためのタキソール合成物Info
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- JPH1045502A JPH1045502A JP9114724A JP11472497A JPH1045502A JP H1045502 A JPH1045502 A JP H1045502A JP 9114724 A JP9114724 A JP 9114724A JP 11472497 A JP11472497 A JP 11472497A JP H1045502 A JPH1045502 A JP H1045502A
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- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/10—Preservation of living parts
-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 移植を要する被験者への移植に先立って外植
臓器の有効な生体外での貯蔵期間を延ばす臓器保存液を
提供する。 【解決手段】 移植を要する被験者での移植のための臓
器の生体外での保存若しくは灌水のために、又は心臓麻
痺のためにタキソールを含む合成物が開示される。
臓器の有効な生体外での貯蔵期間を延ばす臓器保存液を
提供する。 【解決手段】 移植を要する被験者での移植のための臓
器の生体外での保存若しくは灌水のために、又は心臓麻
痺のためにタキソールを含む合成物が開示される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は移植を必要とする患
者への臓器の移植に先立つ、臓器の生体外での保存及び
貯蔵のための合成物に関する。該合成物はまた、外科的
な処置の間の心臓鼓動の可逆的な停止に対し効果的な心
臓麻痺性の薬としても二重に働く。特に、本発明は、臓
器の保存及び貯蔵の液とタキソールを含む心臓麻痺性の
薬に関する。
者への臓器の移植に先立つ、臓器の生体外での保存及び
貯蔵のための合成物に関する。該合成物はまた、外科的
な処置の間の心臓鼓動の可逆的な停止に対し効果的な心
臓麻痺性の薬としても二重に働く。特に、本発明は、臓
器の保存及び貯蔵の液とタキソールを含む心臓麻痺性の
薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近２０年間、臓器の移植は数少ない調
査及び実験的な手法から、心臓、肝臓、膵臓、肺、腸、
及び腎臓の多様な末期的機能不全の最終段階での処置と
して確立された臨床治療へと進歩したことがわかる。臓
器移植の科学における進歩は、その様な手法は現在ほと
んど報道価値のあるものと見なされないと言ってよい程
に発展した。
査及び実験的な手法から、心臓、肝臓、膵臓、肺、腸、
及び腎臓の多様な末期的機能不全の最終段階での処置と
して確立された臨床治療へと進歩したことがわかる。臓
器移植の科学における進歩は、その様な手法は現在ほと
んど報道価値のあるものと見なされないと言ってよい程
に発展した。
【０００３】臓器の移植は認められた臨床的実践となっ
たが、しかし、移植のための臓器の生存可能な生体外で
の保存と貯蔵の延長に対する要求は緊急のものとなって
いる。臓器移植の実験記録を完成することの外科医の成
功と、移植臓器への受容者の拒絶を最小にする免疫抑制
薬の広範な使用により、臓器移植処置の候補者名簿は巨
大になった。このことは移植される生存臓器の危機的な
不足を引き起こす。
たが、しかし、移植のための臓器の生存可能な生体外で
の保存と貯蔵の延長に対する要求は緊急のものとなって
いる。臓器移植の実験記録を完成することの外科医の成
功と、移植臓器への受容者の拒絶を最小にする免疫抑制
薬の広範な使用により、臓器移植処置の候補者名簿は巨
大になった。このことは移植される生存臓器の危機的な
不足を引き起こす。
【０００４】移植用の貴重な臓器の浪費を最小にするこ
とは、そのため危急のものである。受容者の組織型に臓
器の組織型を適合させるの必要な時間の総計、そしてま
た患者のいる地点へ貯蔵された臓器を物理的に移送する
のに必要な時間のためにそのような浪費は度々生じる。
延ばされた時間中に切除された臓器を貯蔵することが現
在はできないことにより、生体外の臓器は適切な適合が
確立されうる前に度々生存不能となってしまう。生存可
能な貯蔵時間の延長により、そのような浪費は、必要な
組織適合と移送をするのに十分な時間を提供することに
より有効に小さくされうる。
とは、そのため危急のものである。受容者の組織型に臓
器の組織型を適合させるの必要な時間の総計、そしてま
た患者のいる地点へ貯蔵された臓器を物理的に移送する
のに必要な時間のためにそのような浪費は度々生じる。
延ばされた時間中に切除された臓器を貯蔵することが現
在はできないことにより、生体外の臓器は適切な適合が
確立されうる前に度々生存不能となってしまう。生存可
能な貯蔵時間の延長により、そのような浪費は、必要な
組織適合と移送をするのに十分な時間を提供することに
より有効に小さくされうる。
【０００５】臓器移植はとても盛んな分野であり、従来
技術は、臓器保存とそれらの移植に先立つ臓器の生体外
での貯蔵のための灌水液を記載する幾つかの例を持つ。
例えば、ＢｅｌｚｅｒとＳｏｕｔｈａｒｄのアメリカ特
許第４，７９８，８２４号、第４，８７３，２３０号及
び第４，８７９，２８３号中に具体化されるように、本
発明者の著述は”ＵＷ液”と呼ばれるようになった臓器
保存液を記載する。（該溶液はマディソンのウィスコン
シン大学で開発された）。ＵＷ液はＶＩＡＳＰＡＮの商
標のもとデラウエア州、ウィルミントンのDu Pont de N
emours Companyにより販売される。関連する溶液がウィ
スコンシン州、エルコーンのGeneva Labs によりＢＥＲ
ＺＥＲ’Ｓ ＰＥＲＦＵＳＩＯＮ ＳＯＬＵＴＩＯＮ
の商標のもと灌水液として市販されている。上記特許の
それぞれは例によりここでそのまま具体化される。
技術は、臓器保存とそれらの移植に先立つ臓器の生体外
での貯蔵のための灌水液を記載する幾つかの例を持つ。
例えば、ＢｅｌｚｅｒとＳｏｕｔｈａｒｄのアメリカ特
許第４，７９８，８２４号、第４，８７３，２３０号及
び第４，８７９，２８３号中に具体化されるように、本
発明者の著述は”ＵＷ液”と呼ばれるようになった臓器
保存液を記載する。（該溶液はマディソンのウィスコン
シン大学で開発された）。ＵＷ液はＶＩＡＳＰＡＮの商
標のもとデラウエア州、ウィルミントンのDu Pont de N
emours Companyにより販売される。関連する溶液がウィ
スコンシン州、エルコーンのGeneva Labs によりＢＥＲ
ＺＥＲ’Ｓ ＰＥＲＦＵＳＩＯＮ ＳＯＬＵＴＩＯＮ
の商標のもと灌水液として市販されている。上記特許の
それぞれは例によりここでそのまま具体化される。
【０００６】ＢｅｌｚｅｒとＳｏｕｔｈａｒｄの特許
は、ヒドロキシエチルスターチを含む臓器保存液を記載
する。該溶液の一の実施例において、ヒドロキシエチル
スターチはエチレングリコール、エチレンクロロヒドリ
ン、及びアセトンを実質的に含まない。第’２８３号特
許に記されたように、そこに記載された溶液は膵臓に対
する７２時間の保存、腎臓に対する４８時間の保存、及
び肝臓に対する少なくとも２４時間の保存を提供する。
は、ヒドロキシエチルスターチを含む臓器保存液を記載
する。該溶液の一の実施例において、ヒドロキシエチル
スターチはエチレングリコール、エチレンクロロヒドリ
ン、及びアセトンを実質的に含まない。第’２８３号特
許に記されたように、そこに記載された溶液は膵臓に対
する７２時間の保存、腎臓に対する４８時間の保存、及
び肝臓に対する少なくとも２４時間の保存を提供する。
【０００７】Ｌｅｍａｓｔｅｒｓ他は一般に”カロリナ
液”と呼ばれる臓器保存液を記載する。この溶液はアメ
リカ特許第５，１４５，７７１号とＰＣＴ公報ＷＯ ９
５／０５０７６号に記載され、これらは何れも例によっ
て、ここでそのまま具体化される。これら二つの例中に
記載された溶液は再灌水障害を防ぐための濯ぎ液とし
て、又は自ら保存液としての使用されうる。該溶液は０
°Ｃから３７°Ｃの使用温度範囲を有するとして記載さ
れる。該溶液は残余分のナトリウム、カルシウム、及び
塩化カリウム塩、硫酸マグネシウム、リン酸一カリウ
ム、及びアロプリノールのような抗酸素化剤、バソジレ
イタース、及びグルコースやフラクトースのようなＡＴ
Ｐエネルギー源を含むものとして更に記載される。ＵＷ
液と同様に、カロリナ液もまた、間質性水腫に対する膨
張支持を提供するため改良されたヒドロキシエチルでん
ぷん化合物を含む。
液”と呼ばれる臓器保存液を記載する。この溶液はアメ
リカ特許第５，１４５，７７１号とＰＣＴ公報ＷＯ ９
５／０５０７６号に記載され、これらは何れも例によっ
て、ここでそのまま具体化される。これら二つの例中に
記載された溶液は再灌水障害を防ぐための濯ぎ液とし
て、又は自ら保存液としての使用されうる。該溶液は０
°Ｃから３７°Ｃの使用温度範囲を有するとして記載さ
れる。該溶液は残余分のナトリウム、カルシウム、及び
塩化カリウム塩、硫酸マグネシウム、リン酸一カリウ
ム、及びアロプリノールのような抗酸素化剤、バソジレ
イタース、及びグルコースやフラクトースのようなＡＴ
Ｐエネルギー源を含むものとして更に記載される。ＵＷ
液と同様に、カロリナ液もまた、間質性水腫に対する膨
張支持を提供するため改良されたヒドロキシエチルでん
ぷん化合物を含む。
【０００８】コロンビア大学に帰属するＳｔｅｒｎ他の
アメリカ特許第５，３７０，９８９号はナトリウムイオ
ン、塩素イオン、及びカルシウムイオンの使用が特に避
けられている臓器保存液を記載する。この例中で特に興
味のある点は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＴＰ）の
類似物、特にジブチルｃＡＴＰの使用である。Ｓｔｅｒ
ｎ他の特許に記載された溶液中に含まれる他の成分は、
グルコース、硫酸マグネシウム、リン酸一カリウム、デ
キストラン、グルコン酸カリウム、ＢＨＡ，ＢＨＴ，Ｎ
−アセチシチン、アデノシン、ニトログリセリン、ベラ
パミルのようなカルシウム遮断薬、ヘパリン、及びセフ
ァゾリンを含む。この特許は、該溶液の意図された用途
が心臓組織の保存用であると記する。しかし、該特許は
同じ溶液が肝臓、膵臓、腎臓、肺、及び他の臓器を保存
するのに十分に使われうると記載する。
アメリカ特許第５，３７０，９８９号はナトリウムイオ
ン、塩素イオン、及びカルシウムイオンの使用が特に避
けられている臓器保存液を記載する。この例中で特に興
味のある点は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＴＰ）の
類似物、特にジブチルｃＡＴＰの使用である。Ｓｔｅｒ
ｎ他の特許に記載された溶液中に含まれる他の成分は、
グルコース、硫酸マグネシウム、リン酸一カリウム、デ
キストラン、グルコン酸カリウム、ＢＨＡ，ＢＨＴ，Ｎ
−アセチシチン、アデノシン、ニトログリセリン、ベラ
パミルのようなカルシウム遮断薬、ヘパリン、及びセフ
ァゾリンを含む。この特許は、該溶液の意図された用途
が心臓組織の保存用であると記する。しかし、該特許は
同じ溶液が肝臓、膵臓、腎臓、肺、及び他の臓器を保存
するのに十分に使われうると記載する。
【０００９】関連する型の溶液はＴａｙｌｏｒによりア
メリカ特許第５，４０５，７４２号に記載される。この
特許は、発熱性の被験者において血液を置換するのに使
われうる低体温血液置換を記載する。この手法におい
て、患者の体温は、被験者の脳や生体臓器の損傷を最小
限にするため低くされる。患者が通常維持するよりはか
なり低く体温が低下されることにより、患者の代謝率は
有効に低下される。このことは次々に患者の組織と臓器
の酸素及びグルコースに対する需要を減少させる。ここ
で、ドナー被験者からの臓器について説明すれば、該ド
ナーの血液は低体温血液置換で追い出され、置換され
る。この溶液はＴａｙｌｏｒの例中にカリウムイオン、
ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、及びカルシウ
ムイオンを含む電解質の水溶液；デキストラン４０のよ
うな好ましくはポリサッカライドである巨大分子膨張
剤；少なくとも一の単糖、マンニトール、インパーミア
ントアニオン、アデノシン、及び付加的にグルタチオン
である生物学的なｐＨ緩衝剤を含むと記載される。該溶
液はニカルジピンのようなカルシウム遮蔽剤もまた含
む。この例は、試験動物の完全な蘇生と回復を伴う血液
の再導入によって追随され、３時間以上の間に試験動物
（犬）の血液をうまく除去することを記載する。
メリカ特許第５，４０５，７４２号に記載される。この
特許は、発熱性の被験者において血液を置換するのに使
われうる低体温血液置換を記載する。この手法におい
て、患者の体温は、被験者の脳や生体臓器の損傷を最小
限にするため低くされる。患者が通常維持するよりはか
なり低く体温が低下されることにより、患者の代謝率は
有効に低下される。このことは次々に患者の組織と臓器
の酸素及びグルコースに対する需要を減少させる。ここ
で、ドナー被験者からの臓器について説明すれば、該ド
ナーの血液は低体温血液置換で追い出され、置換され
る。この溶液はＴａｙｌｏｒの例中にカリウムイオン、
ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、及びカルシウ
ムイオンを含む電解質の水溶液；デキストラン４０のよ
うな好ましくはポリサッカライドである巨大分子膨張
剤；少なくとも一の単糖、マンニトール、インパーミア
ントアニオン、アデノシン、及び付加的にグルタチオン
である生物学的なｐＨ緩衝剤を含むと記載される。該溶
液はニカルジピンのようなカルシウム遮蔽剤もまた含
む。この例は、試験動物の完全な蘇生と回復を伴う血液
の再導入によって追随され、３時間以上の間に試験動物
（犬）の血液をうまく除去することを記載する。
【００１０】Ｓｔｅｒｎ他により記されるように、心臓
麻痺性の薬は心臓外科手術の間、心臓の鼓動を停止する
のに用いられる。臓器保存の原理は心臓麻痺性の薬に等
しく適用され、それ故これら二つの物質のタイプは関連
する。心臓切開外科的処置の間、患者の循環系は患者の
血液を循環して酸素付加する外部の人口心肺装置にバイ
パス接続される。心臓麻痺性の薬はその後その鼓動を中
止するために患者の心臓に接触される。この方法では、
冠状動脈のバイパス手術のような必要な処置を外科医が
完了するために患者の心臓は可逆的に停止される。この
ような処置はアメリカ一国で毎年２００，０００件以上
行なわれる。
麻痺性の薬は心臓外科手術の間、心臓の鼓動を停止する
のに用いられる。臓器保存の原理は心臓麻痺性の薬に等
しく適用され、それ故これら二つの物質のタイプは関連
する。心臓切開外科的処置の間、患者の循環系は患者の
血液を循環して酸素付加する外部の人口心肺装置にバイ
パス接続される。心臓麻痺性の薬はその後その鼓動を中
止するために患者の心臓に接触される。この方法では、
冠状動脈のバイパス手術のような必要な処置を外科医が
完了するために患者の心臓は可逆的に停止される。この
ような処置はアメリカ一国で毎年２００，０００件以上
行なわれる。
【００１１】本発明者は、臓器保存若しくは灌水液中、
又は心臓麻痺性の薬中でのタキソールの含有は、該溶液
の使用により達成されうる有効貯蔵時間を延長すること
を見出した。タキソールはジテルペンのタキサン族の一
種である。タキソールの構造とその組織名は以下に示さ
れる。：
又は心臓麻痺性の薬中でのタキソールの含有は、該溶液
の使用により達成されうる有効貯蔵時間を延長すること
を見出した。タキソールはジテルペンのタキサン族の一
種である。タキソールの構造とその組織名は以下に示さ
れる。：
【００１２】
【化１】
【００１３】タキソール ＝ （２ａＲ−（２ａα，４
β，４αβ，６β，９α（αＲ* ，βＳ* ），１１α，
１２α，１２ａα，１−２ｂα））−β−（ベンゾイル
アミノ−α−ヒドロキシベンゼンプロパニック酸６，１
２ｂ−ビス（アセチロキシ）−１２−（ベンゾイロキ
シ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，
１２，１２ａ，１２ｂ，−ドデカヒドロ−４，１１−ジ
ヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５
−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ（３，
４）ベンズ（１，２−ｂ）オキセト−９−イルエステル
β，４αβ，６β，９α（αＲ* ，βＳ* ），１１α，
１２α，１２ａα，１−２ｂα））−β−（ベンゾイル
アミノ−α−ヒドロキシベンゼンプロパニック酸６，１
２ｂ−ビス（アセチロキシ）−１２−（ベンゾイロキ
シ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，
１２，１２ａ，１２ｂ，−ドデカヒドロ−４，１１−ジ
ヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５
−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ（３，
４）ベンズ（１，２−ｂ）オキセト−９−イルエステル
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】タキソールは西洋イチ
イのタクサス ブレビオフォイラの樹皮から初めて単離
された。タキソールは抗白血性と抗腫瘍性が知られ、癌
の処置における化学療法剤として盛んな研究の主題であ
った。タキソール及び非常に多数のタキソール誘導体の
優れた検討は、ミシガン州、カラマズーのUpjohn Compa
nyに帰属するＰＣＴ公報ＷＯ９５／２０５８２号中に見
出される。この特許公報の要旨はここでそのまま例とし
て具体化される。
イのタクサス ブレビオフォイラの樹皮から初めて単離
された。タキソールは抗白血性と抗腫瘍性が知られ、癌
の処置における化学療法剤として盛んな研究の主題であ
った。タキソール及び非常に多数のタキソール誘導体の
優れた検討は、ミシガン州、カラマズーのUpjohn Compa
nyに帰属するＰＣＴ公報ＷＯ９５／２０５８２号中に見
出される。この特許公報の要旨はここでそのまま例とし
て具体化される。
【００１５】タキソールの薬使用はしかし、二つの主要
な不利益に悩まされる。第一はタキソールは自然界に非
常に稀にしか存在しないことである。更に、タキソール
が単離される西洋イチイは比較的に稀であり、成長はと
ても遅く、そして一本の木に対して非常に少ない量のタ
キソールしか産しない。このことは天然タキソールの収
穫を実施不可能なものにする。
な不利益に悩まされる。第一はタキソールは自然界に非
常に稀にしか存在しないことである。更に、タキソール
が単離される西洋イチイは比較的に稀であり、成長はと
ても遅く、そして一本の木に対して非常に少ない量のタ
キソールしか産しない。このことは天然タキソールの収
穫を実施不可能なものにする。
【００１６】タキソール使用の第二の欠点は、非常に限
られた水溶解性にある。例えば、アメリカ特許第５，４
０７，６８３号のＳｈｉｖｅｌｙはタキソール又はタキ
ソールの腫瘍活性類似体の油ベースの溶液を記載する。
タキソールの水不溶性により、タキソールは初めに油中
に溶解され、そして油ベースのタキソールは水中油型エ
マルジョンの形成に用いられる。水中油型エマルジョン
はその後タキソールの投与において配達ビヒクルとして
使用される。
られた水溶解性にある。例えば、アメリカ特許第５，４
０７，６８３号のＳｈｉｖｅｌｙはタキソール又はタキ
ソールの腫瘍活性類似体の油ベースの溶液を記載する。
タキソールの水不溶性により、タキソールは初めに油中
に溶解され、そして油ベースのタキソールは水中油型エ
マルジョンの形成に用いられる。水中油型エマルジョン
はその後タキソールの投与において配達ビヒクルとして
使用される。
【００１７】Ｓｈｉｖｅｌｙの特許はまた、タキソール
はクレモホアを用いる製剤中で簡便に投与されることを
記する。タキソールはこれらのポリオキシエチル化され
たヒマシ油中で比較的高い溶解性を有するが、幾つかの
クレモホアはそれ自身、薬学的に受容可能なキャリヤー
としてのそれらの使用を予め排除するのに十分な毒性が
ある。また、タキソールの非経口的投与において、この
ビヒクルを使用するには大豆油中に十分溶けない。Ｓｈ
ｉｖｅｌｙは約０．５デバイと約２．０デバイの間の双
極子モーメントを持つ海産生物からの油の中でのタキソ
ールの溶解を記載する。しかし、臓器保存又は心臓麻痺
性の合成物中でのタキソールの使用に関して、この例中
には記載が無い。同じことはここに記載された全ての例
に対しても言える。
はクレモホアを用いる製剤中で簡便に投与されることを
記する。タキソールはこれらのポリオキシエチル化され
たヒマシ油中で比較的高い溶解性を有するが、幾つかの
クレモホアはそれ自身、薬学的に受容可能なキャリヤー
としてのそれらの使用を予め排除するのに十分な毒性が
ある。また、タキソールの非経口的投与において、この
ビヒクルを使用するには大豆油中に十分溶けない。Ｓｈ
ｉｖｅｌｙは約０．５デバイと約２．０デバイの間の双
極子モーメントを持つ海産生物からの油の中でのタキソ
ールの溶解を記載する。しかし、臓器保存又は心臓麻痺
性の合成物中でのタキソールの使用に関して、この例中
には記載が無い。同じことはここに記載された全ての例
に対しても言える。
【００１８】Ｋｉｎｇｓｔｏｎ他はアメリカ特許第５，
３５２，８０５号で水溶解性の増大したタキソール誘導
体を記載する。特に、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ他はスルホン化
された２’−アクリロイルタキソールとスルホン化され
た２’−Ｏ−アシルアシッドタキソール誘導体を記載す
る。タキソール自身と比較したとき、これらの誘導体は
改善された水溶解性と増大された安定性を持つ。加え
て、原タキソールの生理活性は維持されている。Ｋｉｎ
ｇｓｔｏｎ他の例は、タキソールの水に可溶な誘導体を
示すためにそのままここで具体化される。
３５２，８０５号で水溶解性の増大したタキソール誘導
体を記載する。特に、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ他はスルホン化
された２’−アクリロイルタキソールとスルホン化され
た２’−Ｏ−アシルアシッドタキソール誘導体を記載す
る。タキソール自身と比較したとき、これらの誘導体は
改善された水溶解性と増大された安定性を持つ。加え
て、原タキソールの生理活性は維持されている。Ｋｉｎ
ｇｓｔｏｎ他の例は、タキソールの水に可溶な誘導体を
示すためにそのままここで具体化される。
【００１９】Ｎｉｃｏｌａｏｕ他はアメリカ特許第５，
４２２，３６４号でまた、タキソール自身に比べ水溶解
性の増大したタキソール誘導体を記載する。ここで、ア
ルカリに敏感な前駆タキソールが記載される。前駆タキ
ソール合成物は２’−７−Ｏ−カルボネート誘導体と同
様のタキソールの２’−７’−Ｏ−エステル誘導体を含
む。生理的ｐＨで、これらの前駆タキソールは原タキソ
ール構造を示すように加水分解される。Ｎｉｃｏｌａｏ
ｕ他の例はここで例によってそのまま具体化される。
４２２，３６４号でまた、タキソール自身に比べ水溶解
性の増大したタキソール誘導体を記載する。ここで、ア
ルカリに敏感な前駆タキソールが記載される。前駆タキ
ソール合成物は２’−７−Ｏ−カルボネート誘導体と同
様のタキソールの２’−７’−Ｏ−エステル誘導体を含
む。生理的ｐＨで、これらの前駆タキソールは原タキソ
ール構造を示すように加水分解される。Ｎｉｃｏｌａｏ
ｕ他の例はここで例によってそのまま具体化される。
【００２０】リポソーム被包タキソールはＲａｈｍａｎ
他のアメリカ特許第５，４２４，０７３号に記載され、
ここで例によってそのまま具体化される。タキソール骨
格上の置換基を変化させるよりむしろ、この例はリポソ
ームで原タキソールを被包することを記載する。これは
タキソールの溶解性の問題の多くを改善する。加えて、
筆者は過敏症反応の機会と心臓への毒性を小さくしつ
つ、リポソーム被包はタキソールの安定性を改善するこ
とを記する。
他のアメリカ特許第５，４２４，０７３号に記載され、
ここで例によってそのまま具体化される。タキソール骨
格上の置換基を変化させるよりむしろ、この例はリポソ
ームで原タキソールを被包することを記載する。これは
タキソールの溶解性の問題の多くを改善する。加えて、
筆者は過敏症反応の機会と心臓への毒性を小さくしつ
つ、リポソーム被包はタキソールの安定性を改善するこ
とを記する。
【００２１】タキソールの製造はＳｍｉｔｈ（アメリカ
特許第５，３４４，７７５号）とＳｔｒｏｂｅｌ他（ア
メリカ特許第５，４５１，３９２号）の例に記載され
る。Ｓｍｉｔｈの特許は、西洋イチイの偽カルスから取
り出された細胞の培養における広い範囲のタキサンの合
成を記載する。タキソールを含む多様なタキサンは、支
持培養基上に培養された偽カルス細胞から単離される。
特許第５，３４４，７７５号）とＳｔｒｏｂｅｌ他（ア
メリカ特許第５，４５１，３９２号）の例に記載され
る。Ｓｍｉｔｈの特許は、西洋イチイの偽カルスから取
り出された細胞の培養における広い範囲のタキサンの合
成を記載する。タキソールを含む多様なタキサンは、支
持培養基上に培養された偽カルス細胞から単離される。
【００２２】Ｓｔｒｏｂｅｌ他の例は、反応溶液と消毒
されたイチイの幹の接触によるタキソールの形成を記載
する。反応溶液は還元剤、エネルギー源、規定の範囲内
にｐＨを維持する緩衝剤、及びタキソール前駆体を含
む。イチイの幹の自然の代謝活動はタキソール前駆体か
らタキソールの構成体を合成するように機能する。加え
て、放射性元素でラベルされた前駆体が放射性元素でラ
ベルされたタキソールを産するために反応溶液中に含ま
れる。
されたイチイの幹の接触によるタキソールの形成を記載
する。反応溶液は還元剤、エネルギー源、規定の範囲内
にｐＨを維持する緩衝剤、及びタキソール前駆体を含
む。イチイの幹の自然の代謝活動はタキソール前駆体か
らタキソールの構成体を合成するように機能する。加え
て、放射性元素でラベルされた前駆体が放射性元素でラ
ベルされたタキソールを産するために反応溶液中に含ま
れる。
【００２３】上記例の何れも、単独又は協同しても、臓
器保存溶液中のタキソールの使用を記載するものはでは
ない。本発明の主要な目的は、タキソール又は一若しく
はそれ以上のタキソール誘導体を含む臓器の生体外での
保存と貯蔵のための溶液を提供することである。本発明
の別の目的は、移植を要する被験者への移植に先立って
外植臓器の有効な生体外での貯蔵期間を延ばすタキソー
ル又はタキソール誘導体を含む臓器保存液を提供するこ
とである。
器保存溶液中のタキソールの使用を記載するものはでは
ない。本発明の主要な目的は、タキソール又は一若しく
はそれ以上のタキソール誘導体を含む臓器の生体外での
保存と貯蔵のための溶液を提供することである。本発明
の別の目的は、移植を要する被験者への移植に先立って
外植臓器の有効な生体外での貯蔵期間を延ばすタキソー
ル又はタキソール誘導体を含む臓器保存液を提供するこ
とである。
【００２４】本発明のなお更なる目的は、それらの移植
に先立ち生体外で貯蔵された臓器の組織損傷を最小限に
するタキソール又はタキソール誘導体を含む臓器の保存
及び灌水の液を提供することである。本発明のまたさら
なる目的は、移植を要する被験者への移植に先立って外
植臓器の生体外での貯蔵と維持のための、溶液中の増加
した水溶解性を持つタキソール誘導体の効果的な使用で
ある。
に先立ち生体外で貯蔵された臓器の組織損傷を最小限に
するタキソール又はタキソール誘導体を含む臓器の保存
及び灌水の液を提供することである。本発明のまたさら
なる目的は、移植を要する被験者への移植に先立って外
植臓器の生体外での貯蔵と維持のための、溶液中の増加
した水溶解性を持つタキソール誘導体の効果的な使用で
ある。
【００２５】本発明のまた別の目的は、タキソール又は
一若しくはそれ以上のタキソール誘導体を含む心臓麻痺
性の薬を提供することである。本発明のさらなる目的
は、リポソーム中での結合によるように、その水溶解性
の増大のための改良のされたタキソールを含む心臓麻痺
性の薬を提供することである。
一若しくはそれ以上のタキソール誘導体を含む心臓麻痺
性の薬を提供することである。本発明のさらなる目的
は、リポソーム中での結合によるように、その水溶解性
の増大のための改良のされたタキソールを含む心臓麻痺
性の薬を提供することである。
【００２６】本発明のこれら及び他の目的、趣旨、効果
は、以下の実施の形態、記載の図面、及び特許請求の範
囲を完全に解釈した上で明らかになる。
は、以下の実施の形態、記載の図面、及び特許請求の範
囲を完全に解釈した上で明らかになる。
【００２７】
【課題を解決するための手段】上記検討に照らして、本
発明は、タキソールとカルシウムを含む生理的に受容可
能な生体外臓器保存液からなる、移植を要する被験者へ
の移植が意図される臓器の生体外での保存と貯蔵のため
の合成物に現される。本発明は更に、約３２０ｍＯｓｍ
／リットルの容量オスモル濃度を有し、タキソールと、
カルシウムと、ラクトビオン酸塩とを含む生理的に受容
可能な生体外臓器保存液該生理的に受容可能な生体外貯
蔵からなる、移植を要する被験者への移植が意図される
臓器の生体外での保存と貯蔵のための合成物に向けられ
る。該溶液は、約１５０，０００から約３５０，０００
ダルトンまでの分子量を持ち、実質的にエチレングリコ
ールとエチレンクロロヒドリンと塩化ナトリウムとアセ
トンの無い約３乃至８重量パーセントのヒドロキシエチ
ルスターチもまた含む。
発明は、タキソールとカルシウムを含む生理的に受容可
能な生体外臓器保存液からなる、移植を要する被験者へ
の移植が意図される臓器の生体外での保存と貯蔵のため
の合成物に現される。本発明は更に、約３２０ｍＯｓｍ
／リットルの容量オスモル濃度を有し、タキソールと、
カルシウムと、ラクトビオン酸塩とを含む生理的に受容
可能な生体外臓器保存液該生理的に受容可能な生体外貯
蔵からなる、移植を要する被験者への移植が意図される
臓器の生体外での保存と貯蔵のための合成物に向けられ
る。該溶液は、約１５０，０００から約３５０，０００
ダルトンまでの分子量を持ち、実質的にエチレングリコ
ールとエチレンクロロヒドリンと塩化ナトリウムとアセ
トンの無い約３乃至８重量パーセントのヒドロキシエチ
ルスターチもまた含む。
【００２８】本発明にかかる合成物はまた、約２００，
０００から約３５０，０００ダルトンまでの分子を持つ
約５重量パーセントのヒドロキシエチルスターチと、約
１から約１００ｎＭまでのタキソールと、約２５ｍＭの
リン酸カルシウムと、約３ｍＭのグルタチオンと、約５
ｍＭのアデノシンと、約１０ｍＭのグルコースと、約１
０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤と、約５ｍＭのグルコン酸マ
グネシウムと、約１．５ｍＭの塩化カルシウムと、約１
０５ｍＭのグルコン酸ナトリウムと、約２００，０００
ユニットのペニシリンと、約４０ユニットのインシュリ
ンと：からなるものの中に、そして該溶液は約７．４か
ら約７．５のｐＨを持つものの中に成分を含む。
０００から約３５０，０００ダルトンまでの分子を持つ
約５重量パーセントのヒドロキシエチルスターチと、約
１から約１００ｎＭまでのタキソールと、約２５ｍＭの
リン酸カルシウムと、約３ｍＭのグルタチオンと、約５
ｍＭのアデノシンと、約１０ｍＭのグルコースと、約１
０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤と、約５ｍＭのグルコン酸マ
グネシウムと、約１．５ｍＭの塩化カルシウムと、約１
０５ｍＭのグルコン酸ナトリウムと、約２００，０００
ユニットのペニシリンと、約４０ユニットのインシュリ
ンと：からなるものの中に、そして該溶液は約７．４か
ら約７．５のｐＨを持つものの中に成分を含む。
【００２９】本発明はまた、生体外での貯蔵のための溶
液における改良物と心臓麻痺性の薬に現される。特に、
移植を要する被験者への移植が意図される臓器の生体外
での保存と貯蔵のための溶液において、本発明はタキソ
ールとカルシウムを該生体外での臓器の保存と貯蔵のた
めの溶液に添加してなる改良物に現される。好ましく
は、該タキソールは約１から約１００ｎＭまでの範囲の
量で存在し、そしてカルシウムは約０．５から約１．５
μＭまでの量で存在する。
液における改良物と心臓麻痺性の薬に現される。特に、
移植を要する被験者への移植が意図される臓器の生体外
での保存と貯蔵のための溶液において、本発明はタキソ
ールとカルシウムを該生体外での臓器の保存と貯蔵のた
めの溶液に添加してなる改良物に現される。好ましく
は、該タキソールは約１から約１００ｎＭまでの範囲の
量で存在し、そしてカルシウムは約０．５から約１．５
μＭまでの量で存在する。
【００３０】同様の脈絡で、本発明はまた、タキソール
とカルシウムを含む生理的に受容可能な心臓麻痺性の溶
液からなる心臓麻痺性の薬に現される。
とカルシウムを含む生理的に受容可能な心臓麻痺性の溶
液からなる心臓麻痺性の薬に現される。
【００３１】
【発明の実施の形態】本発明は生体外での臓器の保存及
び灌水液並びにタキソール又は一種若しくはそれ以上の
タキソール誘導体及び望ましくはカルシウムを含む心臓
麻痺性の薬である。明確さと簡潔さのために、この後用
いられる”臓器保存液”の語句は、”臓器貯蔵液”、”
臓器灌水液”及び”心臓麻痺性の薬”と同意であると見
なされる。この約束は他の形でここで開示され特許を請
求される発明を限定せず、単に本発明の好ましい実施例
を簡潔に記載するための手段である。以下の検討をこれ
ら全ての型の溶液に対し等しい妥当性を伴い適用する。
び灌水液並びにタキソール又は一種若しくはそれ以上の
タキソール誘導体及び望ましくはカルシウムを含む心臓
麻痺性の薬である。明確さと簡潔さのために、この後用
いられる”臓器保存液”の語句は、”臓器貯蔵液”、”
臓器灌水液”及び”心臓麻痺性の薬”と同意であると見
なされる。この約束は他の形でここで開示され特許を請
求される発明を限定せず、単に本発明の好ましい実施例
を簡潔に記載するための手段である。以下の検討をこれ
ら全ての型の溶液に対し等しい妥当性を伴い適用する。
【００３２】加えて、ここで用いられるように、”タキ
ソール”の語句はタキソール及び薬学的に等価な誘導体
若しくはそれの類似体のことを示す。そのような等価物
に含まれるのは、生理的に耐性のあるタキソールの塩と
エステル、アルキル及びアシル誘導体、リポソーム被包
誘導体、タキソールの水中油型エマルジョン等である。
また、ここで用いられる”タキソール”の語句に包含さ
れるものは、天然のタキソールに比べて改善された水溶
解性を持つように改良がなされた薬学的に等価なタキソ
ール誘導体である。
ソール”の語句はタキソール及び薬学的に等価な誘導体
若しくはそれの類似体のことを示す。そのような等価物
に含まれるのは、生理的に耐性のあるタキソールの塩と
エステル、アルキル及びアシル誘導体、リポソーム被包
誘導体、タキソールの水中油型エマルジョン等である。
また、ここで用いられる”タキソール”の語句に包含さ
れるものは、天然のタキソールに比べて改善された水溶
解性を持つように改良がなされた薬学的に等価なタキソ
ール誘導体である。
【００３３】生体外臓器保存液中のタキソール及び／又
はタキソール誘導体の含有は、そのような移植を必要と
する被験者への移植に先立ち、外植臓器が生体外にうま
く貯蔵されうる時間量を有効に増大するとことが、全く
予想外に見出された。外植臓器の延長された貯蔵の提供
により、臓器の浪費は極小化されうる。心臓麻痺性の薬
（例えば、生体内の鼓動する心臓に適用されたときに可
逆的に心臓の鼓動の停止をもたらす薬剤）中のタキソー
ルの含有は心臓鼓動の再開時での心臓組織の損傷の程度
を減少することも見出された。
はタキソール誘導体の含有は、そのような移植を必要と
する被験者への移植に先立ち、外植臓器が生体外にうま
く貯蔵されうる時間量を有効に増大するとことが、全く
予想外に見出された。外植臓器の延長された貯蔵の提供
により、臓器の浪費は極小化されうる。心臓麻痺性の薬
（例えば、生体内の鼓動する心臓に適用されたときに可
逆的に心臓の鼓動の停止をもたらす薬剤）中のタキソー
ルの含有は心臓鼓動の再開時での心臓組織の損傷の程度
を減少することも見出された。
【００３４】上記したように、ＵＷ液を含む幾つかの基
礎的な臓器保存液は、この分野で公知である。タキソー
ルとカルシウムを含む臓器保存液である本発明は、基礎
的な臓器保存液の幾つかの型を用いつつ、等しい成果を
持って働く。臓器保存液へのタキソールの添加は、そこ
で貯蔵される外植臓器の生存を維持する能力を大きく増
大させることが見出された。カルシウムの添加は溶液の
臓器保存能力を尚も長い時間に増大する協調効果を持つ
ことが更に見出された。
礎的な臓器保存液は、この分野で公知である。タキソー
ルとカルシウムを含む臓器保存液である本発明は、基礎
的な臓器保存液の幾つかの型を用いつつ、等しい成果を
持って働く。臓器保存液へのタキソールの添加は、そこ
で貯蔵される外植臓器の生存を維持する能力を大きく増
大させることが見出された。カルシウムの添加は溶液の
臓器保存能力を尚も長い時間に増大する協調効果を持つ
ことが更に見出された。
【００３５】本発明の臓器保存液は何れの型の基礎的な
臓器保存液用いても等しい成果を持って機能するが、二
つの基礎的な溶液、即ちＵＷ液とＢｅｌｚｅｒの灌水液
が好ましい。ＵＷ基礎液は、約２００，０００から約３
００，０００ダルトンの分子を持つヒドロキシエチルス
ターチ、リン酸カリウム、グルタチオン、アデノシン、
ラクトビオ酸カリウム、ラフィノース、硫酸マグネシウ
ム、アロプリノール、デキサメタゾン、ペニシリン、及
びインシュリンを含む。通常、ＵＷ基礎液は約７．４か
ら７．５のｐＨを持つ。
臓器保存液用いても等しい成果を持って機能するが、二
つの基礎的な溶液、即ちＵＷ液とＢｅｌｚｅｒの灌水液
が好ましい。ＵＷ基礎液は、約２００，０００から約３
００，０００ダルトンの分子を持つヒドロキシエチルス
ターチ、リン酸カリウム、グルタチオン、アデノシン、
ラクトビオ酸カリウム、ラフィノース、硫酸マグネシウ
ム、アロプリノール、デキサメタゾン、ペニシリン、及
びインシュリンを含む。通常、ＵＷ基礎液は約７．４か
ら７．５のｐＨを持つ。
【００３６】特に、本発明の用途用の好ましいＵＷ基礎
液は、約５重量パーセントの約２００，０００から約３
００，０００ダルトンの分子を持つヒドロキシエチルス
ターチ、約２５ｍＭのリン酸カリウム、約３ｍＭのグル
タチオン、約５ｍＭのアデノシン、約１００ｍＭのラク
トビオ酸カリウム、約２０ｍＭのラフィノース、約５ｍ
Ｍの硫酸マグネシウム、約１．５ｍＭのアロプリノー
ル、約８ｍｇ／ｌのデキサメタゾン、約２００，０００
ユニットのペニシリン、及び約４０ユニットのインシュ
リンを含む。
液は、約５重量パーセントの約２００，０００から約３
００，０００ダルトンの分子を持つヒドロキシエチルス
ターチ、約２５ｍＭのリン酸カリウム、約３ｍＭのグル
タチオン、約５ｍＭのアデノシン、約１００ｍＭのラク
トビオ酸カリウム、約２０ｍＭのラフィノース、約５ｍ
Ｍの硫酸マグネシウム、約１．５ｍＭのアロプリノー
ル、約８ｍｇ／ｌのデキサメタゾン、約２００，０００
ユニットのペニシリン、及び約４０ユニットのインシュ
リンを含む。
【００３７】Ｂｅｌｚｅｒ基礎灌水液は、ＵＷ基礎液中
のように、ヒドロキシエチルスターチ、リン酸カリウ
ム、グルタチオン、アデノシン、ペニシリン、及びイン
シュリンを含む。しかし、ＵＷ基礎液と異なり、Ｂｅｌ
ｚｅｒのはグルコース、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペ
ラジン−Ｎ’−２−エタンスルホニック酸緩衝剤（ＨＥ
ＰＥＳ），グルコン酸マグネシウム、塩化カルシウム、
及びグルコン酸ナトリウムを含む。ＵＷ基礎液中のよう
に、Ｂｅｌｚｅｒ基礎液は約７．４から約７．５のｐＨ
を持つことが望ましい。
のように、ヒドロキシエチルスターチ、リン酸カリウ
ム、グルタチオン、アデノシン、ペニシリン、及びイン
シュリンを含む。しかし、ＵＷ基礎液と異なり、Ｂｅｌ
ｚｅｒのはグルコース、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペ
ラジン−Ｎ’−２−エタンスルホニック酸緩衝剤（ＨＥ
ＰＥＳ），グルコン酸マグネシウム、塩化カルシウム、
及びグルコン酸ナトリウムを含む。ＵＷ基礎液中のよう
に、Ｂｅｌｚｅｒ基礎液は約７．４から約７．５のｐＨ
を持つことが望ましい。
【００３８】特に、Ｂｅｌｚｅｒ基礎液は、約５重量パ
ーセントの約２００，０００から約３００，０００ダル
トンの分子を持つヒドロキシエチルスターチ、約２５ｍ
Ｍのリン酸カリウム、約３ｍＭのグルタチオン、約５ｍ
Ｍのアデノシン、約１０ｍＭのグルコース、約１０ｍＭ
のＨＥＰＥＳ緩衝剤、約５ｍＭのグルコン酸マグネシウ
ム、約１．５ｍＭの塩化カルシウム、約１０５ｍＭのグ
ルコン酸ナトリウム、約２００，０００ユニットのペニ
シリン、及び約４０ユニットのインシュリンを含む。
ーセントの約２００，０００から約３００，０００ダル
トンの分子を持つヒドロキシエチルスターチ、約２５ｍ
Ｍのリン酸カリウム、約３ｍＭのグルタチオン、約５ｍ
Ｍのアデノシン、約１０ｍＭのグルコース、約１０ｍＭ
のＨＥＰＥＳ緩衝剤、約５ｍＭのグルコン酸マグネシウ
ム、約１．５ｍＭの塩化カルシウム、約１０５ｍＭのグ
ルコン酸ナトリウム、約２００，０００ユニットのペニ
シリン、及び約４０ユニットのインシュリンを含む。
【００３９】基礎臓器保存液に対し、タキソールとカル
シウムは好ましくは塩化カルシウムの形で加えられる。
既に適度の供給量のカルシウムイオンを含むＢｅｌｚｅ
ｒ基礎液の場合は、付加的なカルシウムは添加される必
要はない。しかし、カルシウムの全く無い基礎液に対し
ては、好ましくは塩化カルシウムの型で、カルシウムイ
オンの含有量がおよそ１．５ｍＭに上昇するまで十分な
カルシウムが加えられる必要がある。
シウムは好ましくは塩化カルシウムの形で加えられる。
既に適度の供給量のカルシウムイオンを含むＢｅｌｚｅ
ｒ基礎液の場合は、付加的なカルシウムは添加される必
要はない。しかし、カルシウムの全く無い基礎液に対し
ては、好ましくは塩化カルシウムの型で、カルシウムイ
オンの含有量がおよそ１．５ｍＭに上昇するまで十分な
カルシウムが加えられる必要がある。
【００４０】タキソール自身を溶液中に導入するために
は、タキソールはジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）
中に最初穏やかに溶解されることが望ましい。少量のＤ
ＭＳＯ中タキソールが、それから穏やかに混合しながら
基礎臓器保存液に加えられる。タキソールの極端な水不
溶性のため、溶液からの幾分かのタキソールの沈殿が予
想される。タキソールと幾つかのタキソール誘導体は、
例えばオハイオ州、オウロラのＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉ
ｃａｌｓ社から、他の国内及び国際的な供給元と同じよ
うに市販されて入手可能である。
は、タキソールはジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）
中に最初穏やかに溶解されることが望ましい。少量のＤ
ＭＳＯ中タキソールが、それから穏やかに混合しながら
基礎臓器保存液に加えられる。タキソールの極端な水不
溶性のため、溶液からの幾分かのタキソールの沈殿が予
想される。タキソールと幾つかのタキソール誘導体は、
例えばオハイオ州、オウロラのＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉ
ｃａｌｓ社から、他の国内及び国際的な供給元と同じよ
うに市販されて入手可能である。
【００４１】タキソールはおよそ１００μＭの公称の濃
度を付与するために溶液に添加される。この飽和のレベ
ルで、基礎溶液中の実質的なタキソール濃度はおおよそ
１から約１００ｎＭのタキソールの範囲にある。この低
濃度でさえ、タキソールは外植臓器に対して驚くほど改
善された生存可能な低温貯蔵時間を与える。溶液全体の
容量オスモル濃度はおおよそ３００−３５０ｍＯｓ／ｌ
ｉｔｅｒの範囲内に入ることが好ましい。溶液はおおよ
そ３２０ｍＯｓ／ｌの容量オスモル濃度を有することが
最も望ましい。
度を付与するために溶液に添加される。この飽和のレベ
ルで、基礎溶液中の実質的なタキソール濃度はおおよそ
１から約１００ｎＭのタキソールの範囲にある。この低
濃度でさえ、タキソールは外植臓器に対して驚くほど改
善された生存可能な低温貯蔵時間を与える。溶液全体の
容量オスモル濃度はおおよそ３００−３５０ｍＯｓ／ｌ
ｉｔｅｒの範囲内に入ることが好ましい。溶液はおおよ
そ３２０ｍＯｓ／ｌの容量オスモル濃度を有することが
最も望ましい。
【００４２】以下、例によって示されるように、基礎臓
器保存液中のタキソールとカルシウムの存在はカルシウ
ム単独又はタキソール単独の効果に比べより大きい協調
効果を引き出す。
器保存液中のタキソールとカルシウムの存在はカルシウ
ム単独又はタキソール単独の効果に比べより大きい協調
効果を引き出す。
【００４３】
【実施例】以下の例は本発明のより完全な理解を提供す
るという説明目的のためだけに提供される。該例は何れ
かの形でここで開示され、特許請求された発明を限定し
ない。２５０から３３０グラムの体重を持つＳｐｒａｇ
ｕｅ−ＤａｗｌｅｙのラットがＳｅｇｌｅｎ（１９７
６）により開示されたように肝細胞を単離するために用
いられた。要するに、肝臓を切除した後、肝臓組織の定
量的な個別細胞の懸濁液への変化が引き起こされるよう
に、該肝臓は３７°Ｃでコラゲナーゼを注がれる。
るという説明目的のためだけに提供される。該例は何れ
かの形でここで開示され、特許請求された発明を限定し
ない。２５０から３３０グラムの体重を持つＳｐｒａｇ
ｕｅ−ＤａｗｌｅｙのラットがＳｅｇｌｅｎ（１９７
６）により開示されたように肝細胞を単離するために用
いられた。要するに、肝臓を切除した後、肝臓組織の定
量的な個別細胞の懸濁液への変化が引き起こされるよう
に、該肝臓は３７°Ｃでコラゲナーゼを注がれる。
【００４４】Ｍａｒｓｈ他（１９９０）による記載に従
い、単離された肝細胞はその後分析された。単離肝細胞
の生存度を決めた直後、細胞試料は多様な細胞保存液に
再懸濁された。４つのグループの肝細胞低温貯蔵（４°
Ｃ）試料が正副二通り集められた。第一試料は貯蔵液の
ために上記のウィスコンシン大学（ＵＷ）液を使用し
た。第二試料は貯蔵液として１．５ｍＭのカルシウム
（塩化カルシウムの形）を加えたＵＷ液を使用した。第
三試料は保存液として１００μＭのタキソールを加えた
ＵＷ液を使用した。第四試料は保存液として１．５ｍＭ
のカルシウム（塩化カルシウムの形）と１００μＭのタ
キソールを加えたＵＷ液を使用した。
い、単離された肝細胞はその後分析された。単離肝細胞
の生存度を決めた直後、細胞試料は多様な細胞保存液に
再懸濁された。４つのグループの肝細胞低温貯蔵（４°
Ｃ）試料が正副二通り集められた。第一試料は貯蔵液の
ために上記のウィスコンシン大学（ＵＷ）液を使用し
た。第二試料は貯蔵液として１．５ｍＭのカルシウム
（塩化カルシウムの形）を加えたＵＷ液を使用した。第
三試料は保存液として１００μＭのタキソールを加えた
ＵＷ液を使用した。第四試料は保存液として１．５ｍＭ
のカルシウム（塩化カルシウムの形）と１００μＭのタ
キソールを加えたＵＷ液を使用した。
【００４５】懸濁細胞はその後、連続的な攪拌（旋回攪
拌機、９０ＲＰＭ）を伴い、密封された１２５ｍｌのポ
リカーボネート製エルレンマイヤーフラスコ（フラスコ
毎に２５ｍｌの懸濁液）中のＯ2 ／ＣＯ2 雰囲気（９５
％／５％）下、４°Ｃで２４又は４８時間保存された。
良く知られた生理的に緩衝された塩の溶液であるＫｒｅ
ｂｓ Ｈａｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（ＫＨＢ）が適温での
肝細胞の研究に用いられた（Ｍａｒｓｈ他、１９９
０）。
拌機、９０ＲＰＭ）を伴い、密封された１２５ｍｌのポ
リカーボネート製エルレンマイヤーフラスコ（フラスコ
毎に２５ｍｌの懸濁液）中のＯ2 ／ＣＯ2 雰囲気（９５
％／５％）下、４°Ｃで２４又は４８時間保存された。
良く知られた生理的に緩衝された塩の溶液であるＫｒｅ
ｂｓ Ｈａｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（ＫＨＢ）が適温での
肝細胞の研究に用いられた（Ｍａｒｓｈ他、１９９
０）。
【００４６】タキソールを含む溶液を調製するため、タ
キソールは先ず初めジメチルスルホキサイド（ＤＭＳ
Ｏ）にゆっくり溶解された。得られたＤＭＳＯ中タキソ
ール溶液の少量は最終的な公称濃度１００μＭを付与す
るためにＵＷ液に加えられた。塩化カルシウムは穏やか
な攪拌と共にＵＷ液に直接加えられた。細胞死を評価す
るため、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）が肝細胞中及び上清
液中で測定された。ＬＤＨはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社（セント．ルイス、ミズーリ
州）から市販されて入手可能なキットを、該キットと共
に提供された指図書きに従いながら使用して分析され
た。
キソールは先ず初めジメチルスルホキサイド（ＤＭＳ
Ｏ）にゆっくり溶解された。得られたＤＭＳＯ中タキソ
ール溶液の少量は最終的な公称濃度１００μＭを付与す
るためにＵＷ液に加えられた。塩化カルシウムは穏やか
な攪拌と共にＵＷ液に直接加えられた。細胞死を評価す
るため、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）が肝細胞中及び上清
液中で測定された。ＬＤＨはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社（セント．ルイス、ミズーリ
州）から市販されて入手可能なキットを、該キットと共
に提供された指図書きに従いながら使用して分析され
た。
【００４７】対照肝細胞は５ｍｇたんぱく質／ｍｌの濃
度（ビューレット法による計算に従う）を有するＵＷ液
（４°Ｃ）中に懸濁された。細胞は攪拌せずに遠心分離
管中に貯蔵された。２４又は４８時間の貯蔵の最後で、
細胞は遠心分離（６００ｘｇ）により沈降され、３７°
ＣでＫＨＢ中で再懸濁され（５ｍｇたんぱく質／ｍ
ｌ）、室内空気雰囲気下、攪拌（９０から１００ｒｐ
ｍ）を伴って培養された。１２０分の培養の後、細胞は
３０秒間１３，０００ｘｇでの遠心分離により素早く沈
降された。上清液中の自由ＬＤＨが測定された。
度（ビューレット法による計算に従う）を有するＵＷ液
（４°Ｃ）中に懸濁された。細胞は攪拌せずに遠心分離
管中に貯蔵された。２４又は４８時間の貯蔵の最後で、
細胞は遠心分離（６００ｘｇ）により沈降され、３７°
ＣでＫＨＢ中で再懸濁され（５ｍｇたんぱく質／ｍ
ｌ）、室内空気雰囲気下、攪拌（９０から１００ｒｐ
ｍ）を伴って培養された。１２０分の培養の後、細胞は
３０秒間１３，０００ｘｇでの遠心分離により素早く沈
降された。上清液中の自由ＬＤＨが測定された。
【００４８】沈降された細胞はＫＨＢ中に再懸濁され、
音波処理された。音波処理された細胞からの結合ＬＤＨ
がそれから測定された。細胞性ＬＤＨ（自由＋結合）の
全体量と比較して、自由ＬＤＨの率は上清液中で見出さ
れる自由ＬＤＨの量に等しい。四種の異なる肝細胞試料
は２通り分析される。テスト結果は唯一記載の図中に示
された。図は、ＵＷ液単独、１．５ｍＭのカルシウムを
加えたＵＷ液、タキソールを加えたＵＷ液、及びタキソ
ールとカルシウムを加えたＵＷ液の中で培養された肝細
胞のための、細胞死（細胞生存に逆比例する）に比例す
る自由ＬＤＨの率を示す。図に示されるように、最大の
細胞生存から最小の細胞生存の順に、タキソールとカル
シウムを加えたＵＷ液、タキソールを加えたＵＷ液、
１．５ｍＭのカルシウムを加えたＵＷ液、ＵＷ液単独：
の順に従って溶液は評価された。
音波処理された。音波処理された細胞からの結合ＬＤＨ
がそれから測定された。細胞性ＬＤＨ（自由＋結合）の
全体量と比較して、自由ＬＤＨの率は上清液中で見出さ
れる自由ＬＤＨの量に等しい。四種の異なる肝細胞試料
は２通り分析される。テスト結果は唯一記載の図中に示
された。図は、ＵＷ液単独、１．５ｍＭのカルシウムを
加えたＵＷ液、タキソールを加えたＵＷ液、及びタキソ
ールとカルシウムを加えたＵＷ液の中で培養された肝細
胞のための、細胞死（細胞生存に逆比例する）に比例す
る自由ＬＤＨの率を示す。図に示されるように、最大の
細胞生存から最小の細胞生存の順に、タキソールとカル
シウムを加えたＵＷ液、タキソールを加えたＵＷ液、
１．５ｍＭのカルシウムを加えたＵＷ液、ＵＷ液単独：
の順に従って溶液は評価された。
【００４９】本発明の溶液と心臓麻痺性の薬は上記の好
ましい実施例には限定されず、添付された特許請求の範
囲内に在るようなそれの拡張と改良の全てを包含する。
ましい実施例には限定されず、添付された特許請求の範
囲内に在るようなそれの拡張と改良の全てを包含する。
【００５０】
【発明の効果】本臓器保存液の主要な効果は、移植され
る臓器の生存生体外貯蔵時間を延ばし、それによって救
命臓器の浪費を最小限にすることである。同様に、心臓
麻痺性の薬又は灌流液として使用されるとき、本合成物
は心臓の蘇生又は貯蔵された臓器の再環流における組織
損傷を最小限にする。
る臓器の生存生体外貯蔵時間を延ばし、それによって救
命臓器の浪費を最小限にすることである。同様に、心臓
麻痺性の薬又は灌流液として使用されるとき、本合成物
は心臓の蘇生又は貯蔵された臓器の再環流における組織
損傷を最小限にする。
【図１】唯一記載の図は、ＵＷ液中で２４時間及び４８
時間貯蔵されたラットの肝細胞の生存率へのタキソール
とカルシウムの効果を示すグラフである。グラフのＹ軸
は肝細胞の壊死の比例測定量である自由ＬＤＨの率を示
す。その結果、ＬＤＨレベルは細胞生存に逆比例する。
低いレベルのＬＤＨは高いレベルの細胞生存を示す。プ
ロットは、ＵＷ液のみ、１．５ｍＭのＣａ++を加えたＵ
Ｗ液、タキソールを加えたＵＷ液、及び１．５ｍＭのＣ
ａ++を加えタキソールを加えたＵＷ液の中での細胞生存
率を示す。上記溶液中のタキソールの通常の濃度はおお
よそ１００μＭである。
時間貯蔵されたラットの肝細胞の生存率へのタキソール
とカルシウムの効果を示すグラフである。グラフのＹ軸
は肝細胞の壊死の比例測定量である自由ＬＤＨの率を示
す。その結果、ＬＤＨレベルは細胞生存に逆比例する。
低いレベルのＬＤＨは高いレベルの細胞生存を示す。プ
ロットは、ＵＷ液のみ、１．５ｍＭのＣａ++を加えたＵ
Ｗ液、タキソールを加えたＵＷ液、及び１．５ｍＭのＣ
ａ++を加えタキソールを加えたＵＷ液の中での細胞生存
率を示す。上記溶液中のタキソールの通常の濃度はおお
よそ１００μＭである。
Claims (21)
- 【請求項１】 タキソールとカルシウムを含む生理的に
受容可能な生体外臓器保存液からなる、移植を要する被
験者への移植が意図される臓器の生体外での保存と貯蔵
のための合成物。 - 【請求項２】 該生理的に受容可能な生体外臓器保存液
は約３００から約３５０ｍＯｓｍ／リットルの容量オス
モル濃度を有する請求項１記載の合成物。 - 【請求項３】 該生理的に受容可能な生体外臓器保存液
は、約１５０，０００から約３５０，０００ダルトンま
での分子量を持ち；実質的にエチレングリコールとエチ
レンクロロヒドリンと塩化ナトリウムとアセトンの無い
約３乃至８重量パーセントのヒドロキシエチルスターチ
から更になる請求項１記載の合成物。 - 【請求項４】 該スターチは実質的に約５０，０００ダ
ルトン以下の分子量を持つヒドロキシエチルスターチを
含有しない請求項３記載の合成物。 - 【請求項５】 該生理的に受容可能な生体外臓器保存液
は更にラクトビオン酸塩からなる請求項３記載の合成
物。 - 【請求項６】 該ラクトビオン酸塩は約１００ミリモル
濃度の濃度で存在する請求項５記載の合成物。 - 【請求項７】 カルシウムに加えて少なくとも一の電解
質を更に含む請求項３記載の合成物。 - 【請求項８】 カルシウムに加えての該少なくとも一の
電解質は、ナトリウムとカリウムからなる群から選択さ
れ、約１００から約１２５ミリモル濃度までの濃度で存
在する請求項５記載の合成物。 - 【請求項９】 ラフィノースから更になる請求項３記載
の合成物。 - 【請求項１０】 該タキソールは約１から約１００ナノ
モル濃度までの溶液濃度で存在し、カルシウムは約０．
５から約１．５ミリモル濃度までの濃度で存在する請求
項１記載の合成物。 - 【請求項１１】 該タキソールはリポソーム被包された
ものである請求項１０記載の合成物。 - 【請求項１２】 該タキソールは、タキソール塩と、タ
キソールエステルと、タキソール複合体と、それらの組
み合わせとからなる群から選択された生理的に受容可能
なタキソール誘導体の形で存在する請求項１０記載の合
成物。 - 【請求項１３】 約３２０ｍＯｓｍ／リットルの容量オ
スモル濃度を有し、タキソールと、カルシウムと、ラク
トビオン酸塩とを含む生理的に受容可能な生体外臓器保
存液と；約１５０，０００から約３５０，０００ダルト
ンまでの分子量を持ち、実質的にエチレングリコールと
エチレンクロロヒドリンと塩化ナトリウムとアセトンの
無い約３乃至８重量パーセントのヒドロキシエチルスタ
ーチと；からなる：移植を要する被験者への移植が意図
される臓器の生体外での保存と貯蔵のための合成物。 - 【請求項１４】 該タキソールは約１から約１００ナノ
モル濃度までの濃度で存在し、カルシウムは約０．５か
ら約１．５ミリモル濃度までの濃度で存在する請求項１
３記載の合成物。 - 【請求項１５】 リン酸カルシウムと、グルタチオン
と、アデノシンと、グルコースと、Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルフォニックア
シッド緩衝剤と、グルコン酸マグネシウムと、ペニシリ
ンと、インシュリンと、デキサメタゾンとから更になる
請求項１４記載の合成物。 - 【請求項１６】 約２００，０００から約３５０，００
０ダルトンまでの分子を持つ約５重量パーセントのヒド
ロキシエチルスターチと、 約１から約１００ｎＭまでのタキソールと、 約２５ｍＭのリン酸カルシウムと、 約３ｍＭのグルタチオンと、 約５ｍＭのアデノシンと、 約１０ｍＭのグルコースと、 約１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝剤と、 約５ｍＭのグルコン酸マグネシウムと、 約１．５ｍＭの塩化カルシウムと、 約１０５ｍＭのグルコン酸ナトリウムと、 約２００，０００ユニットのペニシリンと、 約４０ユニットのインシュリンと、を含み：該溶液は約
７．４から約７．５のｐＨを持つ請求項１３記載の合成
物。 - 【請求項１７】 約２００，０００から約３５０，００
０ダルトンまでの分子を持つ約５重量パーセントのヒド
ロキシエチルスターチと、 約１から約１００ｎＭまでのタキソールと、 約２５ｍＭのリン酸カルシウムと、 約３ｍＭのグルタチオンと、 約５ｍＭのアデノシンと、 約１００ｍＭのラクトビオン酸カリウムと、 約３０ｍＭのラフィノースと、 約５ｍＭの硫酸マグネシウムと、 約１．０ｍＭのアロプリノールと、 約８ｍｇ／ｌのデキサメタゾンと、 約２００，０００ユニットのペニシリンと、 約４０ユニットのインシュリンと、を含み：該溶液は約
７．４から約７．５のｐＨを持つ請求項１３記載の合成
物。 - 【請求項１８】 移植を要する被験者への移植が意図さ
れる臓器の生体外での保存と貯蔵のための溶液におい
て、タキソールを該生体外での臓器の保存と貯蔵のため
の溶液に添加してなる改良物。 - 【請求項１９】 該タキソールは約１から約１００ｎＭ
までの範囲の量で存在する請求項１８記載の改良物。 - 【請求項２０】 タキソールを含む生理的に受容可能な
溶液からなる心臓麻痺性の合成物。 - 【請求項２１】 タキソールは約１から約１００ナノモ
ル濃度までの溶液濃度で存在する請求項２０記載の心臓
麻痺性の合成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/646,055 US5696152A (en) | 1996-05-07 | 1996-05-07 | Taxol composition for use as organ preservation and cardioplegic agents |
| US646055 | 1996-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045502A true JPH1045502A (ja) | 1998-02-17 |
| JP3969785B2 JP3969785B2 (ja) | 2007-09-05 |
Family
ID=24591558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11472497A Expired - Fee Related JP3969785B2 (ja) | 1996-05-07 | 1997-05-02 | 臓器保存及び心臓麻痺性の薬としての使用のためのタキソール組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5696152A (ja) |
| EP (1) | EP0806140B1 (ja) |
| JP (1) | JP3969785B2 (ja) |
| AT (1) | ATE195626T1 (ja) |
| DE (1) | DE69702880T2 (ja) |
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