JPH1045570A

JPH1045570A - フェンタニル含有経皮投与テープ製剤

Info

Publication number: JPH1045570A
Application number: JP13587097A
Authority: JP
Inventors: Eiji Nagano; 英治長野; Takaaki Terahara; 孝明寺原; Tatsuaki Suzuki; 達明鈴木; Shigeto Higo; 成人肥後
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 1998-02-17
Anticipated expiration: 2017-05-09
Also published as: JP3836566B2

Abstract

(57)【要約】【課題】皮膚刺激性が低く、フェンタニルの皮膚透過
性が極めて良好で、しかも経時安定性に優れたフェンタ
ニル含有経皮投与テープ製剤を提供する。【解決手段】フェンタニルまたはその塩、粘着剤およ
び酢酸ナトリウムを含有してなるフェンタニル含有経皮
投与テープ製剤。粘着剤は、ポリイソブチレンおよびス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の２成
分を含むことが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フェンタニル（化
学名：１−フェネチル−４−Ｎ−プロピオニル−アニリ
ノ−ピペリジン）またはその塩を含有し、皮膚透過性が
非常に優れ、皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤に関
する。本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤
は、効果持続性の麻酔剤や鎮痛剤としての利用が多いに
期待される。

【０００２】

【従来の技術】フェンタニル、特にクエン酸フェンタニ
ルは、鎮痛効果の高い薬物として知られている。しかし
ながら、本薬物は、手術時及び術後の定速点滴注入には
利用されているが、消失半減期が短いため、効果の持続
性がなく、癌性疼痛のような比較的長期にわたる疼痛に
対しては、有用な投与方法がなかった。米国では、フェ
ンタニル塩基を含む効果持続性のパッチ製剤（商品名：
DURAGESIC）が市販されているが、投与部位での刺激性
が非常に高いという欠点を有している（ウサギ皮膚一次
刺激を示すＰＩＩ値は２.２であり、本発明の製剤のＰ
ＩＩ値の０.３〜０.８に比べて、非常に高値である(下
記表３参照)）。尚、クエン酸フェンタニルを経皮投与
テープ製剤として製剤化する試みはなされていたが、ク
エン酸フェンタニルは非水系基剤への溶解性が乏しいた
め、非水系基剤に含有させた製剤の皮膚透過性が非常に
低く、臨床的に使用することは不可能であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、上
記のような従来技術の問題点を解決し、皮膚刺激性が低
く、フェンタニルの皮膚透過性が極めて良好で、しかも
経時安定性であるフェンタニル含有経皮投与テープ製剤
を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するために、鋭意検討を行った結果、フェンタ
ニルまたはその塩を含有する粘着剤に、酢酸ナトリウム
を添加させることにより、皮膚透過性が極めて良好でし
かも皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤を得ることが
できることを見出し、本発明を完成させた。

【０００５】即ち、本発明は、フェンタニルまたはその
塩、粘着剤および酢酸ナトリウムを含有してなるフェン
タニル含有経皮投与テープ製剤である。本発明はまた、
フェンタニルまたはその塩０.０５〜２０重量％、粘着
剤０.１〜９８重量％および酢酸ナトリウム０.０１〜１
５重量％を含有してなる前記フェンタニル含有経皮投与
テープ製剤である。本発明はまた、フェンタニルの塩
が、クエン酸フェンタニルであることを特徴とする前記
フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。本発明は
また、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重
量比が、（１〜５）：（０.５〜２.５）であることを特
徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤であ
る。本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリ
ウムの配合重量比が、（３〜５）：（１.５〜２.５）で
あることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テ
ープ製剤である。本発明はまた、クエン酸フェンタニル
と酢酸ナトリウムの配合重量比が、２：１であることを
特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤で
ある。本発明はまた、油脂および／または粘着付与剤を
含有する前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤であ
る。本発明はまた、吸収促進剤を含有する前記フェンタ
ニル含有経皮投与テープ製剤である。本発明はまた、粘
着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体の２成分を含んでなる前記
フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明のフェンタニル経皮
投与テープ製剤について詳しく説明する。本発明のフェ
ンタニル経皮投与テープ製剤における薬理活性物質は、
フェンタニル自体またはその塩である。フェンタニル塩
としては、特に限定されず、無機塩であっても有機塩で
あってもよく、代表的なフェンタニル塩であるクエン酸
塩、塩酸塩、フマル酸塩等を挙げることができる。これ
らの中でも、クエン酸フェンタニルは特に好ましい。
尚、フェンタニルまたはその塩は、単独で用いることも
できるが、２種以上を混合して用いてもよい。また、フ
ェンタニルまたはその塩は、本発明の経皮投与テープ製
剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.０５〜２０重量
％の量で配合することが好ましい。配合量が０.０５重
量％未満であると、経皮投与テープ製剤として充分な透
過量が得られず、２０重量％を越えると、製剤自体の物
性に悪影響を及ぼすので好ましくない。

【０００７】本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤
の粘着層に配合される粘着剤は、特に限定されないが、
好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチ
レン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩ
Ｓ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＤ−１
１１１、カリフレックスＴＲ−１１０７、日本合成ゴム
社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ−５００２、ＳＲ５１０
０、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、イソ
プレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック
共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフ
レックスＴＲ−１１０１等］、アクリル系ポリマー（２
−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルア
クリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレ
ート、アクリル酸の少なくとも２種の共重合体、例えば
ＰＥ−３００等（日本カーバイト社製）等を挙げること
ができ、これらを単独または２種以上を混合して用いる
ことができる。これらの中でも、ＰＩＢとＳＩＳの２成
分を用いることが好ましい。また、その場合、ＰＩＢと
ＳＩＳの配合重量比は、１：１〜１：４とすることが好
ましい。粘着剤は、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着
層全体の重量に基づいて、０.１〜９８重量％、さらに
０.１〜７０重量％、特に０.１〜５０重量％配合するこ
とが好ましい。粘着剤の配合量が０.１重量％未満であ
ると、製剤自体の物性が悪くなるため好ましくなく、９
８重量％を越えると、人体皮膚に対する良好な粘着力が
得られないため好ましくない。

【０００８】本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ
製剤の粘着層には、酢酸ナトリウムを配合することによ
って、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が非常に
高くなる。酢酸ナトリウムは、粘着層全体の重量に基づ
いて、０.０１〜１５重量％、さらに０.０１〜１０重量
％、特に０.０１〜５重量％配合することが好ましい。
酢酸ナトリウムの配合量が０.０１重量％未満になる
と、皮膚透過性を著しく向上させるという効果が十分得
られず、１５重量％を越えると、皮膚への刺激性が強く
なるので好ましくない。フェンタニル塩がクエン酸フェ
ンタニルの場合には、クエン酸フェンタニルと酢酸ナト
リウムの配合重量比は、（１〜５）：（０.５〜２.
５）、好ましくは、（３〜５）：（１.５〜２.５）、特
に好ましくは、２：１の場合に、物性及び皮膚透過性の
面で最大の効果が得られる。この配合比より酢酸ナトリ
ウムの重量が少ないと急激に薬物皮膚透過性が低下し、
この配合比より酢酸ナトリウムの重量が多いと不均一な
製剤となり、付着性等の物性が悪くなるので好ましくな
い。

【０００９】尚、粘着剤の粘着性は低いので、製剤に粘
着性を付与するために、製剤の粘着層に、粘着付与剤を
配合することができる。粘着付与剤としては、ポリテル
ペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル
系、油溶性フェノ−ル樹脂系の粘着付与剤等を好ましい
例として挙げることができる。これらの具体例として
は、商品名で、クリアロンＰ−１０５、フォーラル１０
５、アルコンＰ−１００、ＫＥ−３１１、ＫＥ−１０
０、スーパーエステルＳ−１００、タマノル５２１、Ｙ
Ｓレジン７５、ＫＲ−６１０を挙げることができる。粘
着付与剤は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づい
て、０.１〜７０重量％、さらに５〜５０重量％、特に
１０〜３５重量％の量で配合されることが好ましい。

【００１０】また、本発明の経皮投与テープ製剤の加工
性の向上や粘着性の調整のために、粘着層に油脂を軟化
剤として配合することもできる。油脂としては、例え
ば、流動パラフィン、スクワラン、オリ−ブ油、ツバキ
油、パーシック油、ラッカセイ油等が好ましく、特に流
動パラフィンは好ましい。油脂は、本発明の製剤の粘着
層全体の重量に基づいて、１〜７０重量％、さらに１０
〜６０重量％、特に２０〜５０重量％の量で配合される
ことが好ましい。

【００１１】また、本発明の製剤の粘着層には、必要に
応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤
としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合
物であればいずれのものでもよく、例えば炭素鎖数６〜
２０の脂肪酸、脂肪族アルコ−ル、脂肪酸エステルまた
はエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ−ル、芳
香族系有機酸エステルまたはエ−テルを挙げることがで
きる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノ
テルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、アゾン
（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エ
ステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベー
ト系、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。具体的には、カプリル酸、
カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアル
コール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウ
リン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン
酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミ
チン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、
クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオー
ル、ｌ−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イ
ソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−
カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノ
オレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラ
ウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコー
ルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステア
レート、ＨＣＯ−６０（硬化ヒマシ油）、１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン
（以下、「ピロチオデカン」と略記する。）が好まし
く、特に、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコー
ル、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカンが
好ましい。このような吸収促進剤は、本発明の製剤の粘
着層全体の重量に基づいて、０.０１〜２０重量％、さ
らに０.１〜１０重量％、特に０.５〜５重量％の量で配
合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量が２０重
量％を越えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が認め
られ、０.０１重量％未満であると吸収促進剤の配合の
効果が得られないので好ましくない。

【００１２】さらに、本発明のテープ製剤において、皮
膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必
要に応じて親水性ポリマ−を配合することもできる。親
水性ポリマ−としては、例えば、軽質無水ケイ酸、セル
ロ−ス誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ
Ｎａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース
（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニ
ルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー
（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、オイドラギ
ット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソー
ダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギ
ン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビア
ゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレ
ートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導
体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、オイドラ
ギットが好ましい。親水性ポリマーは、本発明の経皮投
与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜
２０重量％、特に０.５〜１０重量％配合することが好
ましい。

【００１３】また、本発明の製剤の粘着層には、所望に
より架橋剤、防腐剤、抗酸化剤等のその他の成分を配合
することができる。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェ
ノ−ル樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリ
エステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネ−ト化合物、ブ
ロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属また
は金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤とし
ては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。抗
酸化剤としては、トコフェロ−ルおよびそのエステル誘
導体、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジ
ヒトログアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（Ｂ
ＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）等が好
ましい。尚、本発明のテープ製剤の粘着層は、非水系の
基剤からなることが好ましく、非水系の基剤とすること
により本発明の効果を有効に得ることができる。

【００１４】上記のような組成を有する粘着層は、いず
れの方法によっても製造することができる。例えば、溶
剤法により製造する場合には、配合されるポリマ−の有
機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に伸展
し、乾燥させて本製剤を得ることができる。また、配合
されるポリマ−がホットメルト法により塗工可能である
ものである場合には、高温でポリマ−成分を溶解させた
後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に伸展して本製
剤を得ることができる。

【００１５】また、本発明のテープ製剤は、粘着層が上
記のような組成から構成されるものであれば、その他の
層やそれらを構成する成分は、特に限定されず、いずれ
の層から構成されるものであってもよい。例えば、本
発明の経皮投与テープ製剤は、粘着層の他、それを支持
する支持体層、粘着層上に設けられる剥離ライナ−層等
から成ることができる。支持体層は、例えば、布、不織
布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフ
タレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニ
ウムシート等またはそれらの複合素材からなることがで
きる。

【００１６】本発明の経皮投与テープ製剤によれば、フ
ェンタニルまたはその塩が皮膚を経由し持続的に吸収さ
れるため、麻薬性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとっ
て、疼痛緩和の有力な手段となる。また侵襲的な投与方
法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与す
ることができ、患者の負担も軽減することができる。ま
た、投与量についても、製剤を裁断すること等により、
患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節
することができる。

【００１７】

【実施例】以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での
種々の変更が可能である。尚、実施例中、「％」とある
ものは、特に断らない限り、「重量％」を意味するもの
である。

【００１８】実施例１酢酸ナトリウム２.５％アクリル系ポリマー（ＰＥ−３００）８８.５％トルエンジイソシアネート１.０％ピロチオデカン３.０％クエン酸フェンタニル５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンとク
エン酸フェンタニルをエタノ−ルに加え、室温で撹拌溶
解させた後、アクリル系ポリマー酢酸エチル溶液とトル
エンジイソシアネートを添加撹拌し、ポリエチレンテレ
フタレートフィルム（ＰＥＴ）（３０μm）に伸展し、
９０℃で１５分間熱架橋させ、５０μmの粘着層を得
て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。

【００１９】実施例２酢酸ナトリウム１.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン３８.０％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤２９.５％ポリイソブチレン７.５％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１６.５％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、ク
エン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合し
た後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた
後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmと
なるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ
製剤を得た。

【００２０】実施例３酢酸ナトリウム２.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン３９.５％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤２１.７％ポリイソブチレン６.８％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０.４％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.６％クエン酸フェンタニル５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、ク
エン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合し
た後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた
後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmと
なるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ
製剤を得た。

【００２１】実施例４酢酸ナトリウム２.５％流動パラフィン１２.５％油溶性フェノ−ル樹脂系粘着付与剤３９.５％ポリイソブチレン７.５％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体３０.５％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％ラウリルアルコール２.０％クエン酸フェンタニル５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％これらの組成中、ラウリルアルコール、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解
混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散
させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１０
０μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投
与テープ製剤を得た。

【００２２】実施例５酢酸ナトリウム１.５％クロタミトン３％流動パラフィン３８.５％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤２９.５％ポリイソブチレン７.５％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１６.５％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％クエン酸フェンタニル３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％これらの組成中、酢酸ナトリウム、クロタミトン、クエ
ン酸フェンタニルおよび流動パラフィンを８０℃で撹拌
溶解させた後、あらかじめスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリテルペ
ン樹脂系粘着付与剤および抗酸化剤を溶解させたシクロ
ヘキサン溶液と混合し、ＰＥＴ（３０μm）上に伸展
し、８５℃で３０分間乾燥し、５０μmの粘着層を得
て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。

【００２３】実施例６酢酸ナトリウム２.５％流動パラフィン３５.０％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤２５.５％ポリイソブチレン７.０％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２４.０％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％フェンタニル５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％これらの組成中、酢酸ナトリウム、フェンタニル以外の
成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加
し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３
０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法
により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。

【００２４】実施例７酢酸ナトリウム０.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２９.０％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤４２.１％ポリイソブチレン７.０％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１６.４％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル１.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００２５】実施例８酢酸ナトリウム１.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.９％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤４１.５％ポリイソブチレン６.９％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１６.２％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル１.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００２６】実施例９酢酸ナトリウム２.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.７％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤４１.０％ポリイソブチレン６.８％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１６.０％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル１.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００２７】実施例１０酢酸ナトリウム０.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.７％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤４１.０％ポリイソブチレン６.８％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１６.０％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
６：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００２８】実施例１１酢酸ナトリウム１.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.５％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤４０.５％ポリイソブチレン６.８％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１５.７％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００２９】実施例１２酢酸ナトリウム２.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.２％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤４０.０％ポリイソブチレン６.７％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１５.６％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル３.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
６：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００３０】実施例１３酢酸ナトリウム０.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.２％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤４０.０％ポリイソブチレン６.７％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１５.６％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１
０：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００３１】実施例１４酢酸ナトリウム１.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.２％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤３９.５％ポリイソブチレン６.５％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１５.３％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１
０：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００３２】実施例１５酢酸ナトリウム２.５％ピロチオデカン３.０％流動パラフィン２８.０％ポリテルペン樹脂系粘着付与剤３８.９％ポリイソブチレン６.５％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１５.１％抗酸化剤（ＢＨＴ）０.５％珪酸アルミニウム０.５％クエン酸フェンタニル５.０％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量１００％上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝
２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明
の経皮投与テープ製剤を得た。

【００３３】比較例１〜５比較例１〜５はそれぞれ、実施例１〜５の各実施例に対
応しており、実施例１〜５において用いられた酢酸ナト
リウムを配合しないこと以外は、同様にして経皮投与テ
ープ製剤を得た。

【００３４】試験例１（In vitro皮膚透過試験）実施例１〜５、実施例７〜１
５及び比較例１〜５にて得られた各経皮投与製剤につい
て、ヘアレスマウス皮膚を用いるin vitroでの皮膚透過
試験により評価を行った。ヘアレスマウス（６〜９週
令）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く
取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃
の水をレセプタ−層の外周部に循環させたフロ−スルー
セルに装着した。この角質層側に実施例１〜５、実施例
７〜１５及び比較例１〜５で得られた各経皮投与テープ
製剤を貼付し、レセプタ−層に生理食塩水を用い５ml／
時間の速度で１時間毎に２４時間までサンプリングを行
った。その後、１時間毎の流量を正確に測定し、高速液
体グロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当
たりの透過速度を下記式により算出し、定常状態での透
過速度を求めた。結果を表１に示す。

【００３５】

【数１】透過速度(μg/cm²/hr)=（薬物濃度(μg/ml)×
流量(ml)）／製剤の適用面積(cm²)

【００３６】

【表１】

【００３７】表２から明らかなように、実施例１〜５、
７〜１５において得られた経皮投与テープ製剤は、比較
例１〜５において得られた経皮投与テープ製剤に比べ
て、皮膚透過速度が速い。特に、クエン酸フェンタニル
と酢酸ナトリウムの配合割合が、（３〜５）：（１.５
〜２.５）である実施例１〜５、実施例７、１１、１
２、１４、１５の経皮投与テープ製剤は、皮膚透過速度
が非常に速いことが判明した。中でも、クエン酸フェン
タニルと酢酸ナトリウムの配合割合が２：１である実施
例１〜５、実施例１１および実施例１５の経皮投与テー
プ製剤は、皮膚透過速度が非常に速いことが判明した。

【００３８】試験例２（ウサギ皮膚一次刺激性試験）実施例１〜５で得られた
各経皮投与製剤について、ウサギ皮膚を用いるin vivo
での一次刺激性試験により評価を行った。実施例１〜５
で得られた各経皮投与テープ製剤を貼付し、貼付後２４
および４８時間の紅斑と浮腫について、表２に示す皮膚
刺激判定基準に従い判定を行い、得られた両スコアの合
計を各時間の刺激スコアとした。さらに、各時間の刺激
スコアの平均値を、ＰＩＩ値とした。また、比較対照群
として日局絆創膏および米国市販品（DURAGESIC）を用
いた。結果を表３に示す。

【００３９】

【表２】

【００４０】

【表３】＊：ＦＤＡ申請資料より抜粋

【００４１】表２に示されるように、実施例１〜５の経
皮投与テープ製剤は、従来品（DURAGESIC）に比べて皮
膚刺激性が非常に低く、刺激が少ない日局絆創膏と同程
度の皮膚刺激性であることが判明した。

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、従来技術ではなし得な
かった低刺激性で皮膚透過性に優れたフェンタニルまた
はその塩の経皮投与製剤化が可能になる。即ち、本発明
のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤を用いることに
より、長時間にわたってフェンタニルまたはその塩を生
体内に送達することができ、フェンタニルまたはその塩
の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可
能になる。従って、本発明のフェンタニル含有経皮投与
テープ製剤は、麻酔性鎮痛剤の経口投与が困難な患者に
とって、疼痛緩和の有力な手段となり得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者肥後成人茨城県つくば市観音台１丁目25番11号久光製薬株式会社筑波研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】フェンタニルまたはその塩、粘着剤およ
び酢酸ナトリウムを含有してなるフェンタニル含有経皮
投与テープ製剤。
【請求項２】フェンタニルまたはその塩０.０５〜２
０重量％、粘着剤０.１〜９８重量％および酢酸ナトリ
ウム０.０１〜１５重量％を含有してなる請求項１記載
のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項３】フェンタニルの塩が、クエン酸フェンタ
ニルであることを特徴とする請求項１または２のいずれ
かに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項４】クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウム
の配合重量比が、（１〜５）：（０.５〜２.５）である
ことを特徴とする請求項３記載のフェンタニル含有経皮
投与テープ製剤。
【請求項５】クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウム
の配合重量比が、（３〜５）：（１.５〜２.５）である
ことを特徴とする請求項３記載のフェンタニル含有経皮
投与テープ製剤。
【請求項６】クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウム
の配合重量比が、２：１であることを特徴とする請求項
３記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項７】油脂および／または粘着付与剤を含有す
る請求項１〜６のいずれかに記載のフェンタニル含有経
皮投与テープ製剤。
【請求項８】吸収促進剤を含有する請求項１〜７のい
ずれかに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項９】粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチ
レン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の２成分
を含んでなる請求項１〜８のいずれかに記載のフェンタ
ニル含有経皮投与テープ製剤。