JPH1045603A - スルファチドを有効成分とするＴＮＦ−α産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α介在性疾
患予防・治療剤、すなわち、慢性炎症性疾患、急性炎症
性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレ
ルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患などの予
防・治療剤を提供する。 【解決手段】 スルファチドを有効成分とするＴＮＦ−
α産生抑制剤、ＴＮＦ−α介在性疾患予防・治療剤、す
なわち、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による
炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その
他のＴＮＦ−α介在性疾患などの予防・治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スルファチドを有
効成分とするＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α介在性
疾患予防・治療剤、すなわち、慢性炎症性疾患、急性炎
症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、ア
レルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患などの
予防・治療剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】スルファチドは歴史的には脳中に存在す
る硫黄を含有する脂質として分離されたものであり、以
下の構造式を有する化合物である。

【０００３】

【化１】

【０００４】スルファチドは脳白質に比較的多く、ミエ
リン構成脂質として重要であり、ミエリンの塩基性蛋白
質ときわめて特異的に結合している。また、腎にも特異
的に存在し電解質イオン輸送に関与しているものとも考
えられている。近年、スルファチド（I³SO₃-GalCer) は
細胞間接着蛋白質であるラミニンに、ガングリオシドに
比べて高い親和力で結合することが見出され（Roberts
D. D.ら、Proc. Biol. Chem. USA 、82、1306-1310 、1
985) 、血小板以外に多くの細胞から分泌される細胞外
マトリックス蛋白質であるトロンボスポンジン(Roberts
D. D.ら、J. Biol. Chem.、260 、9405-9411 、1985)
および血液凝固因子であるVon Willbrand 因子(Roberts
D. D.ら、J. Biol. Chem.、261 、3306-3309 、1986)
に高親和性で結合し、これらの蛋白質はラミニンに比べ
てスルファチドに対する結合特異性が高い。また、スル
ファチドは補体第３成分を活性化するプロペルジン(Hol
t G. D. ら、J. Biol. Chem.、265 、2852-2855 、199
0) 、ある種のヒル(Mexican leech) に含まれ血液凝固
や癌移転を抑制するとされるアンチスタチン(Holt G.
D. ら、J. Biol. Chem.、264 、12138-12140 、1989)
、赤血球に存在するプロティナーゼ(multicatalytic p
rotenase)(Ohkubo I.ら、Biochem.Biophys. Res. Commu
n.、174 、1133-1140 、1991) 、malaria circumsporoz
oite protein (Cerami C. ら、Mol. Biochem. Parasito
l.、54、1-12、1992) および humman immunodeficiency
virus type I gp120 (Bhat S.ら、AIDS Res. Hum.Retr
oviruses. 9、175-181 、1993) と結合することがそれ
ぞれ報告されている。これらのスルファチドが結合する
複数の蛋白質には共通するアミノ酸配列が存在し、その
配列は CSVTCGXGXXXRX であると推定されている(Holt
G. D. ら、J.Biol. Chem.、265 、2852-2855 、1990)
。

【０００５】また、最近、スルファチドは接着分子であ
るL-selectinおよびP-selectinと結合することが報告さ
れ(Suzuki Y.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、19
0 、426-434 、1993、 Aruffo A.ら、 Cell 、67、35-4
4 、1991、 Imai Y.ら、J. Cell Biol. 、111 、1225-1
232 、1990) 、myeloid cellに多く発現していることが
示唆された(Aruffo A.ら、Cell、67、35-44 、1991) 。
さらに、スルファチドが四塩化炭素で誘発される肝臓障
害を抑制し(Kajihara K.ら、Biosci. Biotechenol. Bio
chem. 、59、155-157 、1995) 、コブラ毒およびＩｇＧ
免疫複合体による肺障害を抑制することが報告されてい
る(Mulligan M. S. ら、Int. Immunol.、7 、1107-1113
、1995) が、その作用機序は明確にされていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】したがって、スルファ
チドの薬理作用についてはまだ不明な点が多く、有効な
医薬としての用途が見出されていないのが実情である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
状況の下、スルファチドの薬理作用について鋭意研究を
行った結果、スルファチドがＴＮＦ−α産生抑制作用を
有することを見出し、ＴＮＦ−α産生抑制剤およびＴＮ
Ｆ−α介在性疾患予防・治療剤、すなわち、慢性炎症性
疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免
疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在
性疾患などの予防・治療剤として有用であることを見出
して本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、（１）スルファチド
を有効成分とするＴＮＦ−α産生抑制剤、（２）スルフ
ァチドを有効成分とするＴＮＦ−α介在性疾患予防・治
療剤、（３）ＴＮＦ−α介在性疾患が慢性炎症性疾患で
ある前記（２）記載の予防・治療剤、（４）ＴＮＦ−α
介在性疾患が急性炎症性疾患である前記（２）記載の予
防・治療剤、（５）ＴＮＦ−α介在性疾患が感染による
炎症性疾患である前記（２）記載の予防・治療剤、
（６）ＴＮＦ−α介在性疾患が自己免疫性疾患である前
記（２）記載の予防・治療剤、（７）ＴＮＦ−α介在性
疾患がアレルギー性疾患である前記（２）記載の予防・
治療剤、（８）ＴＮＦ−α介在性疾患が移植の拒絶反
応、対宿主性移植片（ＧｖＨ）疾患、骨粗鬆症、癌悪液
質、播種性血管凝固および外傷、火傷、動植物成分およ
び薬物の投与などに起因する炎症性反応である前記
（２）記載の予防・治療剤、（９）スルファチドの治療
上の有効量と製薬上許容しうる添加剤からなる医薬組成
物、に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明のスルファチドはＴＮＦ−
α産生抑制作用を有するのでＴＮＦ−α産生抑制剤とし
て有用である。また、現在、ＴＮＦ−α産生抑制作用と
ＴＮＦ−α介在性の疾患の関係を示すものとして下記文
献が挙げられる。

【００１０】・クローン病 (Crohn's disease)との関係
について。 Van Dullemen et. al.、Gastroenterology、109 、129-
135 、1995

【００１１】・接触皮膚炎 (Contact darmatitis) との
関係について。 Piguet et. al.、J. Exp. Med.、173 、673-679 、1991 ・細菌性ショック（Septic shock) との関係について。 Exley et. al. 、Lancet、335 、1275-1277 、1990

【００１２】・内毒素血症（Endotoxemia)との関係につ
いて。 Beutler et. al. 、Science 、229 、860-871 、1985 ・大脳マラリア (Cerebral malaria) との関係につい
て。 Grau et. al.、Science 、237 、1210-1212 、1987 Grau et. al.、N. Engl. J. Med.、320 、1586-1591 、
1989 Kwiatkowski et. al. 、Q. J. Med.、86、91-98 、1993 ・感染 (Infection)との関係について。

【００１３】Chang et. al. 、Immunol. Infect. Dis.
、2 、61-68 、1992 Harvell 、J. Immunol. 、143 、2894-2899 、1989 Kindler et. al. 、Cell、56、731-740 、1989 Liew et. al.、Immunology、69、570-573 、1990 Nakane et. al.、Infect. Immun.、57、3331-3337 、19
89 Nakano et. al.、J. Immunol. 、144 、1935-1941 、19
90 Opal et. al.、J. Infect. Dis. 、161 、1148-1152 、
1990 ・ＡＩＤＳとの関係について。

【００１４】Lahdevirt et. al. 、Am. J. Med. 、85、
289-291 、1988 Tracy 、Cancer. Cell、1 、62-63 、1989 Odeh、J. Intern. Med. 、228 、549-556 、1990 Bromberg et. al.、J. Immunol. 、148 、3412-3417 、
1992 Wllaurie et. al.、AIDS、6 、1265-1268 、1992 Ayehunie et. al.、Clin. Exp. Immunol. 、91、37-42
、1993

【００１５】・慢性関節リウマチ (Rheumatoid arthrit
is) との関係について。 Elliot et. al.、Arthririo Rheum.、36、1681-1690 、
1993 ・脱髄疾患 (Demyelinating disease)との関係につい
て。 Probert et. al. 、Proc. Natl. Acad. Sic. U.S.A. 、
92、11294-11298 、1995

【００１６】・肺線維症 (Pulmonary Fibrosis) との関
係について。 Piguet et. al.、J. Exp. Med.、170 、655-663 、1989 Piguet et. al.、Nature、344 、245-247 、1990

【００１７】・移植片対宿主疾患 (Graft versus host
disease:GvHD) との関係について。 Piruet et. al.、J. Exp. Med.、170 、655-663 、1987 Holler et. al.、Blood 、75、1011-1016 、1990 Irle et. al.、Bone Marrow Transplant. 、3 、127 、
1988 Symington et. al. 、Transplantation 、50、518-521
、1990 Herve et. al. 、Blood 、79、3362-3368 、1992 Herve et. al. 、Immunol. Rev. 、129 、31-55 、1992 ・同種移植片拒絶 (Allograft rejection)との関係につ
いて。

【００１８】Imagawa et. al. 、Transplantation 、5
0、189-193 、1990 ・骨粗鬆症 (Osteoporosis) との関係について。 Ishimi et. al.、J. Immunol. 、145 、3297-3303 、19
90 MacDonald et. al. 、Br. J. Rheumatol. 、31、149-15
5 、1992 ・癌悪液質 (Cancer cachexia)との関係について。

【００１９】Sherry et. al.、FASEB J.、3 、1956-196
2 、1989 Teng et. al.、Proc. Natl. Acad. Sic. U.S.A. 、88、
3535-3539 、1991 ・播種性血管凝固 (Disseminated intravascular coagu
lation syndrome:DIC)などによる血栓との関係につい
て。 Tracy et. al. 、Surg. Gen. Obstet.、164 、415-422
、1987 Van et. al. 、N. Engl. J. Med.、322 、1622-1629 、
1990

【００２０】したがって、本発明のスルファチドはＴＮ
Ｆ−α介在性の疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性
炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、
アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予
防・治療剤などとして使用できる。

【００２１】ここで慢性炎症性疾患とは変形性関節症、
乾癬様関節炎、炎症性皮膚疾患（乾癬、湿疹皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮
水泡症、蕁麻疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球
増加症、ざ瘡、円形性脱毛症、好酸球性筋膜炎、粥状硬
化症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病
など）などの疾患を示す。

【００２２】急性炎症性疾患とは接触性皮膚炎、成人性
呼吸器不全症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症（敗血症起因の
臓器障害などを含む）、敗血症性ショックなどの疾患を
示す。

【００２３】感染による炎症性疾患とはエンドトキシン
ショック、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）悪液質、
その他、バクテリア、ウイルス、マイコプラズマなどの
感染に起因する炎症性の反応（流行性および非流行性感
冒による発熱、疼痛および臓器障害などを含む）などの
疾患を示す。

【００２４】自己免疫性疾患とは慢性関節リウマチ、強
直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎（ネ
フローゼ症候群（特発性ネフローゼ症候群、最小変化ネ
フロパシーなど）など）、多発性硬化症、多発性軟骨
炎、強皮症、皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、活動性慢
性肝炎Ｉ、原発胆汁性肝硬変、重症筋無力症、特発性ス
プルー、グレーブス病、サルコイドーシス、ライター症
候群、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、自己免疫性眼
疾患（内分泌性眼障害、非感染性ブドウ膜炎、角膜炎
（乾性角結膜炎、春季角結膜炎など）など）、自己免疫
性血液疾患（溶血性貧血、再生不能性貧血、特発性血小
板減少症など）などの疾患を示す。

【００２５】アレルギー性疾患とはアトピー性皮膚炎、
喘息性疾患（気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘
息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、遅発性喘
息、気道過敏、気管支炎など）、アレルギー性鼻炎など
の疾患を示す。

【００２６】その他のＴＮＦ−α介在性疾患としては器
官または組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、
骨髄、角膜、膵臓、膵島細胞、小腸、十二指腸、四肢、
筋肉、神経、脂肪髄、皮膚などの同種ならびに異種移
植）における抵抗性の反応、すなわち、拒絶反応および
対宿主性移植片（ＧｖＨ）疾患、骨粗鬆症、癌悪液質、
播種性血管凝固、外傷、火傷、動植物成分（蛇毒などを
含む）および薬物の投与などに起因する炎症性反応（シ
ョックを含む）などの疾患が挙げられる。

【００２７】本発明のスルファチドは市販のものでも良
く、また各器官から抽出、精製、合成したもの等いずれ
のものでも使用することができる。特に、本発明におい
て使用されたスルファチドは下記文献に記載された分離
・精製方法によって得ることができる（Suzuki Y. ら、
Biochem. Biophys. Res. Commun.、190 、426-434 、19
93) 。

【００２８】また、本発明のスルファチドは医薬上許容
される塩類でも良く、その塩類とはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金
属との塩などが挙げられ、さらに、それらの１／２水和
物、１／３水和物、２／３水和物、１水和物、３／２水
和物、２水和物なども含まれる。

【００２９】本発明のスルファチドをＴＮＦ−α産生抑
制剤、ＴＮＦ−α介在性疾患予防・治療剤として使用す
る場合は、一般的な医薬製剤として調製される。たとえ
ば、本発明のスルファチドを製剤上許容しうる担体（賦
形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈
剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物ま
たは錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ
剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟
膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方
される。

【００３０】固体製剤とする場合は、添加剤、たとえ
ば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、
マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アル
ギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラ
ンガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン
類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビ
トール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠
剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖
衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠
あるいは二層錠、多層錠とすることができる。

【００３１】半固体製剤とする場合は、動植物性油脂
（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物
性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンな
ど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウな
ど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステ
ル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸など）等
が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプ
ゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール
（日本油脂社製）などが挙げられる。

【００３２】液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば
塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリ
ン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコ
ールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌
の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たと
えばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適
当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナ
トリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえ
ば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用し
てもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または
水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげら
れる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ
酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好まし
い）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレー
ト剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整する
ことが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添
加してもよい。

【００３３】これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．
１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％であ
る。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わり
うるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり０．０１
〜５０ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて
投与するのが好ましい。

【００３４】

【実施例】以下に、製剤処方例および薬理作用を挙げて
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α介在性疾患
予防・治療剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

【００３５】製剤例１：錠剤 スルファチド ５０．０ mg 微粉末セルロース ２５．０ mg 乳糖 ４９．５ mg スターチ ４０．０ mg タルク ５．０ mg ステアリン酸マグネシウム ０．５ mg からなる錠剤。

【００３６】所望により糖衣処理またはフィルムコート
処理を施すことによって糖衣錠またはフィルムコート錠
とすることがだきる。

【００３７】製剤例２：カプセル剤 スルファチド ５０．０ mg 乳糖 ５０．０ mg スターチ １５．０ mg タルク ５．０ mg の組成をカプセルに充填してなるからなるカプセル剤。

【００３８】製剤例３：細粒剤 スルファチド １０％ 乳糖 ８０％ スターチ １０％ からなる細粒剤。

【００３９】製剤例４：顆粒剤 スルファチド １０％ 乳糖 ５５％ 微粉末セルロース ２０％ スターチ １５％ からなる顆粒剤。

【００４０】製剤例５：坐剤 スルファチド １００ mg ウイテプゾール Ｈ１５ ９５０ mg ウイテプゾール Ｅ７５ ９５０ mg からなる坐剤。

【００４１】製剤例６：注射剤 スルファチド ５０．０ mg グルコース １００．０ mg を精製水に溶かして全量２ｍｌの注射溶液とする。

【００４２】以下、本発明の医薬の薬理作用を実験例に
より説明する。

【００４３】実験例１：In vitro ＴＮＦ−α産生抑制
活性 スルファチドをリン酸緩衝液（ＰＢＳ）にて１ｍｇ／ｍ
ｌになるように調整後、１分間ソニケーションした。ま
た、リポ多糖（Lipopolysccharide ：ＬＰＳ）をＰＢＳ
にて１ｍｇ／ｍｌになるように調整した。ヒト単球性白
血病細胞株ＴＨＰ−１を５％ウシ胎子血清（fetal calf
serum：ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて１
×１０⁶ 個／ｍｌに調整し、９６ウェルカルチャープレ
ートに１００μｌ／ウェルずつ分注した。次にスルファ
チドを種々の濃度になるように添加後、３７°Ｃ、５％
ＣＯ₂ 下で１５分間インキュベートした。インキュベー
ト終了後、ＬＰＳを１０μｇ／ｍｌになるように添加
し、３７°Ｃ、５％ＣＯ₂ 下で６時間培養した。培養終
了後、培養上清を回収して培養上清中のＴＮＦ−α量を
ＥＬＩＳＡ法にて測定した。その結果を第１表に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】上記実験例より、In vitroにおいて、ヒト
単球性白血病細胞株ＴＨＰ−１はＬＰＳと共存させて培
養することにより培養上清中に多量のＴＮＦ−αを産生
するが、１０μｇ／ｍｌ以上の濃度のスルファチドによ
る前培養によってＴＨＰ−１細胞のＬＰＳ刺激による培
養上清中へのＴＮＦ−αの産生が用量依存的にかつ有意
に抑制された。

【００４６】実験例２：血清ＴＮＦ−α産生抑制活性 マウス（Ｃ３Ｈ／ｈｅｎ、９週齢、雌）にＰＢＳおよび
スルファチドを尾静脈より投与し、その３０分後にＰＢ
Ｓで１０μｇ／ｍｌに調整したＬＰＳをマウスの体重２
０ｇ当たり０．５ｍｌずつマウスの腹腔内に投与した。
ＬＰＳ投与後、９０分後にエーテル麻酔下にマウスの下
大静脈より全採血した。血清は採取した血液を室温にて
十分凝固させ、４°Ｃ下にて一晩放置後、遠心分離する
ことによって得た。血清中のＴＮＦ−α量はＥＬＩＳＡ
法にて測定した。その結果を第２表に示す。

【００４７】

【表２】

【００４８】上記実験例より、In vivo においてもＬＰ
Ｓによる血清中のＴＮＦ−α量の上昇を１および１０ｍ
ｇ／ｋｇの用量のスルファチドによって有意に抑制する
ことができた。

【００４９】実験例３：エンドトキシンショック抑制活
性 マウス（Ｃ３Ｈ／ｈｅｎ、８週齢、雌）にＰＢＳおよび
スルファチドを尾静脈より投与し、さらに３０分後にＰ
ＢＳで１．６ｍｇ／ｍｌに調整したＬＰＳを０．５ｍｌ
ずつマウスの腹腔内に投与した。ＬＰＳ投与後、１日お
きに７日間観察し生存率を算出した。その結果を第３表
に示す。

【００５０】

【表３】

【００５１】上記実験例より、ＬＰＳ投与による致死性
のエンドトキシンショックモデルにおいて、スルファチ
ドは用量依存的に生存率を改善させた。

【００５２】

【発明の効果】上記製剤処方例および薬理実験例によ
り、本発明のスルファチドはＴＮＦ−α産生抑制作用を
有し、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α介在性疾患予
防・治療剤、すなわち、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾
患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギ
ー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患などの予防・
治療剤として有用である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】スルファチドを有効成分とするＴＮＦ−α
   産生抑制剤。
2. 【請求項２】スルファチドを有効成分とするＴＮＦ−α
   介在性疾患予防・治療剤。
3. 【請求項３】ＴＮＦ−α介在性疾患が慢性炎症性疾患で
   ある請求項２記載の予防・治療剤。
4. 【請求項４】ＴＮＦ−α介在性疾患が急性炎症性疾患で
   ある請求項２記載の予防・治療剤。
5. 【請求項５】ＴＮＦ−α介在性疾患が感染による炎症性
   疾患である請求項２記載の予防・治療剤。
6. 【請求項６】ＴＮＦ−α介在性疾患が自己免疫性疾患で
   ある請求項２記載の予防・治療剤。
7. 【請求項７】ＴＮＦ−α介在性疾患がアレルギー性疾患
   である請求項２記載の予防・治療剤。
8. 【請求項８】ＴＮＦ−α介在性疾患が移植の拒絶反応、
   対宿主性移植片（ＧｖＨ）疾患、骨粗鬆症、癌悪液質、
   播種性血管凝固および外傷、火傷、動植物成分および薬
   物の投与などに起因する炎症性反応である請求項２記載
   の予防・治療剤。
9. 【請求項９】スルファチドの治療上の有効量と製薬上許
   容しうる添加剤からなる医薬組成物。