JPH1045685A

JPH1045685A - イソプレニルアミン誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物

Info

Publication number: JPH1045685A
Application number: JP20801296A
Authority: JP
Inventors: Tatsuya Owaki; 達也大脇; Masako Yamada; 雅子山田; Hiroyuki Yamazaki; 博之山崎; Hitoshi Inoue; 仁志井上; Yoshiyuki Tawara; 吉幸田原; Shigeo Kawase; 重雄川瀬
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1996-08-07
Filing date: 1996-08-07
Publication date: 1998-02-17

Abstract

(57)【要約】【課題】新規なイソプレニルアミン誘導体を含む、イ
ソプレニルアミン誘導体を有効成分とする肝疾患予防治
療剤の提供。【解決手段】次の一般式（II）【化１】〔式中、Ａ′はプロペニレン基または炭素数１〜３のア
ルキレン基であり、この炭素数１〜３のアルキレン基は
炭素数１〜３のアルキル基、水酸基およびニトリル基で
さらに置換されていてもよいものを示し、Ａｒはフェニ
ル基で炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、メチレンジオキシ基、および水酸基から選ば
れる少なくとも１個の基で置換されていてもよいものな
どであり、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を示し、ｎは４〜１２の整数を示す〕で表されるイソ
プレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を１日当たり、０.０１〜５００μｇ／kg投与するこ
とにより肝疾患を予防または治療することができる。上
記化合物（II）の脂肪乳剤は特に有用であり、他の製剤
形態で投与量に比べて著しく低減されうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イソプレニルアミ
ン誘導体、このイソプレニルアミン誘導体を有効成分と
する医薬組成物、より具体的にはこのイソプレニルアミ
ン誘導体を有効成分とする肝疾患予防治療剤、および該
イソプレニルアミン誘導体を含有してなる脂肪乳剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓はウィルス、アルコール、化学物
質、栄養不足等の種々の原因により障害を受け、急性肝
炎、慢性肝炎、脂肪肝および肝硬変などの肝疾患を生ず
る。肝疾患はその発生メカニズムが一様でなく、また不
明な点が多いため、肝疾患予防治療薬の開発は、極めて
難しいのが現状である。現在、この肝疾患の治療および
予防に広く使用され、臨床上評価されている代表的な薬
剤としては、グリチルリチン製剤を挙げることができ
る。しかしながら、グリチルリチン製剤の薬効はそれほ
ど強いものではなく、ある程度の薬効発現のためには点
滴静注によって大量に投与する必要があり、患者および
医師への負担が非常に大きいという欠点がある。また、
グリチルリチン製剤には、ステロイド様副作用があると
いう問題点があり、その出現率は大量投与を行った際に
は上昇する傾向が報告されている。

【０００３】他方、一般式（III）

【化３】〔式中、ｍは２〜１０の整数を示し、ａおよびｂは水素
原子またはａ−ｂ間の結合手を示し、ｏは０〜４の整数
を示し、Ｒ₄は水素原子を示し、Ｘは核に置換分を有し
てもよいフェニル基を示す〕で表されるイソプレニルア
ミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、例えば
特開昭５７−１９２３４２号（対応米国特許第４,５１
４,５７３号）等に開示されていて公知である。

【０００４】また、上記一般式（III）においてｍは９
であり、ａおよびｂはａ−ｂ間の結合手を示し、ｏは０
〜２の整数を示し、Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基ま
たはノナプレニル基を示し、Ｘがフェニル基を示すイソ
プレニルアミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩
も公知であり、例えば特公昭６２−５３５０２号（対応
米国特許第４,３２２,５５５号）等に開示されている。

【０００５】これらのイソプレニルアミン誘導体は、イ
ンターフェロンの生体内誘起作用を有し、またその作用
に基づく抗ウィルス作用から、抗ウィルス剤として知ら
れているが、肝疾患予防治療剤としての薬理効果は知ら
れていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】このような状況から、
少量の投与であって顕著な肝障害抑制作用を示し、かつ
安全性の高いグリチルチン製剤以外の優れた肝疾患予防
治療剤の開発が望まれていた。

【０００７】また新規なイソプレニルアミン誘導体であ
って、その薬理効果として肝疾患予防治療効果を有し、
従って医薬として有用な化合物の解明が求められてい
た。さらにまたこれら化合物を有効成分とする医薬の好
ましい剤型の解明が求められていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するべく鋭意研究の結果、次に述べる新規なイソ
プレニルアミン誘導体を見いだし、またこの新規なイソ
プレニルアミンおよび公知であったがその肝疾患予防治
療効果については知られていなかった次に述べるイソプ
レニルアミン誘導体が極めて有効な肝疾患予防治療剤で
あることを見いだして本発明を完成したのである。さら
にまたこれらのイソプレニルアミン誘導体を生体に投与
する場合においてその剤型を脂肪乳剤とすることによっ
て、少量の投与量にて顕著な肝障害抑制作用を示すこと
を見いだし本発明を完成したのである。

【０００９】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

【化４】〔式中、Ａはプロペニレン基(−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−）
または炭素数１〜３のアルキレン基であり、この炭素数
１〜３のアルキレン基は炭素数１〜３のアルキル基およ
びニトリル基から選ばれる少なくとも１個の置換基で置
換され、さらにこの置換基がアルキル基の場合、そのア
ルキル基が１個以上の水酸基でさらに置換されてもよい
ものであり、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基
は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキ
シ基、メチレンジオキシ基および水酸基から選ばれる少
なくとも１個の置換基で置換されてもよいものであり、
Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、
ｎは４〜１２の整数を示す〕で表されるイソプレニルア
ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関す
る。

【００１０】また本発明は、上記一般式（Ｉ）で表され
るイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有する医薬組成物にも関す
る。

【００１１】また本発明は、一般式（II）

【化５】〔式中、Ａ′はプロペニレン基（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−）または炭素数１〜３のアルキレン基であり、この炭
素数１〜３のアルキレン基は炭素数１〜３のアルキル
基、水酸基およびニトリル基から選ばれる少なくとも１
個の置換基で置換され、さらにこの置換基がアルキル基
の場合、そのアルキル基が１個以上の水酸基でさらに置
換されてもよいものであり、Ａｒはフェニル基であり、
このフェニル基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基、メチレンジオキシ基、および水酸
基から選ばれる少なくとも１個の基で置換されてもよい
ものであり、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を示し、ｎは４〜１２の整数を示すものであるか、
Ａ′は炭素数１〜３のアルキレン基であり、Ａｒはフェ
ニル基であり、このフェニル基は炭素数１〜４のヒドロ
キシアルキル基で１個以上置換され、さらにこのフェニ
ル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で１個以上置換され
ており、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を示し、ｎは４〜１２の整数を示す〕で表されるイソプ
レニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有する肝疾患予防治療剤にも関す
る。

【００１２】さらにまた本発明は、(ａ) ０.０００１
〜１％(w/v）の量の前記一般式（II）で表されるイソプ
レニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とし、これと(ｂ) ５〜５０％(w/v）の量
の、植物油、炭素原子数８〜１２の中鎖脂肪酸のトリグ
リセリド、炭素数６〜１８の脂肪酸のジグリセリドおよ
び炭素数６〜１８の脂肪酸のモノグリセリドの群から選
ばれる少なくとも１種の脂肪乳剤基剤、(ｃ) ０.０５〜
２５％(w/v）の量のリン脂質および非イオン系界面活性
剤から選択ばれる少なくとも１種の乳化剤、および(ｄ)
水から構成される脂肪乳剤にも関する。

【００１３】本発明の上記した一般式（II）で示される
イソプレニルアミン誘導体は、前述の特開昭５７−１９
２３４２号に記載の公知化合物を包含するが、この公知
化合物については上記した通り抗ウィルス作用を有する
ことが知られているだけであって、この公知化合物を含
めこの一般式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導
体が、極めて有効な肝障害抑制作用を有することは今般
はじめて見いだされたのである。

【００１４】すなわち本発明の一般式（II）で示される
イソプレニルアミン誘導体の肝障害抑制作用は、上記し
た抗ウィルス作用の１／１００以下の用量において発現
されており、また、イソプレニルアミン誘導体を含有す
る脂肪乳剤に至っては、上記抗ウィルス作用の１／１０
００以下の用量において肝障害抑制作用が発現されるこ
とが見いだされたのである。

【００１５】すなわち、本発明のイソプレニルアミン誘
導体を含有する脂肪乳剤および該脂肪乳剤からなる肝疾
患予防治療剤は、これまでに報告された抗ウイルスの目
的達成のために有効なインターフェロン生体内誘起剤と
しての用量を遥かに下まわる用量で有効であることか
ら、発明としてこのインターフェロン生体内誘起剤とは
全く別異の発明を構成するものである。

【００１６】そしてインターフェロンは現在、ウィルス
性の慢性活動性肝炎の治療薬として用いられているが、
本発明のイソプレニルアミン誘導体およびイソプレニル
アミン誘導体含有脂肪乳剤はウィルス性の慢性活動性肝
炎のみならず、慢性持続性肝炎、アルコール性肝障害、
脂肪肝、肝硬変、薬物性肝障害および肝不全等、より広
範囲の肝障害および肝疾患に対して効果が期待できるも
のである。

【００１７】前記一般式（Ｉ）または（II）において、
炭素数１〜３のアルキレン基の例としては、メチレン
基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基が、
またこの炭素数１〜３のアルキレン基に置換される炭素
数１〜３のアルキル基またはさらに水酸基で置換された
炭素数１〜３のアルキル基の例としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ヒドロキシ
メチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基
などが挙げられる。

【００１８】また、フェニル基に置換される炭素数１〜
４のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などがあげら
れ、炭素数１〜４のアルコキシ基の例としては、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、sec−ブトキシ
基、tert−ブトキシ基などがあげられる。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で示されるイソプレ
ニルアミン誘導体は、前述の特開昭５７−１９２３４２
号に示す方法等により製造することができる。

【００２０】例えば一般式（IV）Ｈ−(ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)＝ＣＨ−ＣＨ₂)_n−ＯＨ (IV) 〔式中、ｎは前述した一般式（Ｉ）中の定義と同様の定
義を有する〕で表されるイソプレニルアルコール（例え
ばゲラニルゲラニオール、ソラネソール、ドデカプレノ
ール等）を既知の方法により、例えば臭化ゲラニルゲラ
ニル、臭化ソラネシル、臭化デカプレニル、臭化ウンデ
カプレニル、臭化ドデカプレニル等のハロゲン化物また
は、例えばゲラニルゲラニルトシレート、ソラネシルト
シレート、デカプレニルトシレート等のアリールスルホ
ン酸エステルに変換し、次いで一般式（Ｖ）

【化６】〔式中、Ａｒ、ＡおよびＲは前述した一般式（Ｉ）中の
定義と同様の定義を有する〕で表されるアミノ化合物と
塩基の存在下または不存在下に反応させることによって
製造される。

【００２１】反応に使用する好ましい溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン(以下、「ＴＨＦ」という)、酢酸エチルなどの一般的
な溶媒が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の
範囲で行なわれる。反応終了後、反応液を抽出、濃縮、
カラムクロマトグラフィー、結晶化などの通常の単離精
製手段を用いて処理して所望のイソプレニルアミン誘導
体を得ることができる。

【００２２】また、前記一般式(Ｉ)において、Ｒが水素
原子である場合、別の製造方法としては前記ハロゲン化
物またはアリールスルホン酸エステルを下記の一般式(V
I)

【化７】〔式中、ＡｒおよびＡは前述した一般式（Ｉ）中の定義
と同様の定義を有し、Ｍはアルカリ金属原子を示す〕で
表される化合物と反応させ、次にけん化することによっ
て製造することができる。

【００２３】この反応は通常非プロトン性溶媒中で行な
われる。反応に使用する好ましい溶媒としてはＴＨＦ、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とい
う）等が挙げられる。反応は室温から溶媒の沸点以下の
温度範囲で行なわれる。

【００２４】けん化条件としては、例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、またはアンモニア等のアルカリ
の存在下に、例えばメタノールまたはエタノール等のア
ルコール系溶媒を用いて室温から８０℃位の範囲で加熱
するのが適当である。反応終了後、反応液を抽出、濃
縮、カラムクロマトグラフィー、結晶化などの通常の単
離精製手段を用いて処理して所望のイソプレニルアミン
誘導体を得ることができる。

【００２５】また、前記一般式（Ｉ）において、Ｒが水
素原子である場合、別の製造方法として前記一般式（I
V）のイソプレニルアルコールを既知の方法により、ゲ
ラニルゲラニルアミン、ソラネシルアミン、デカプレニ
ルアミン、ウンデカプレニルアミン、ドデカプレニルア
ミン等のアミン化合物に変換し、次いで一般式（VII）

【化８】〔式中、ＡおよびＡｒは前述した定義を有する〕で表さ
れる、例えばベラトルアルデヒド、ピペロナール等のア
ルデヒド化合物と脱水縮合させてイミノ化合物とし、次
にこのイミノ化合物のイミノ基を、例えば水素化ホウ素
ナトリウムあるいは水素化リチウムアルミニウム等の適
当な還元剤で還元する等の方法により製造することがで
きる。

【００２６】反応に使用する好ましい溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、クロロホルム、ＴＨＦ、酢酸エチ
ル、トルエン等の一般的な溶媒を単独または混合して用
いることができる。

【００２７】反応は室温から溶媒の沸点以下の温度範囲
で行われる。反応終了後、反応液を抽出、濃縮、カラム
クロマトグラフィー、結晶化などの通常の単離精製手段
を用いて処理して所望のイソプレニルアミン誘導体を得
ることができる。

【００２８】また、本発明中の一般式（Ｉ）および一般
式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導体の薬理学
的に許容できる塩とは、慣用の酸との塩であり、そのよ
うな酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸等の鉱酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、ピクリン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、グル
タミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸等が挙げら
れる。

【００２９】本発明の上記一般式（Ｉ）のイソプレニル
アミン誘導体、上記一般式（II）のイソプレニルアミン
誘導体を有効成分とする肝疾患予防治療剤ならびに該イ
ソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤は、広範囲
の肝疾患および肝障害、すなわち、急性肝炎、慢性肝
炎、劇症肝炎、アルコール性肝障害、薬物性肝障害、ま
た、肝硬変および肝不全等の予防に有用であり、さらに
は外科手術後の肝臓保護等にも有用である。

【００３０】本発明のイソプレニルアミン誘導体または
その薬理学的に許容できる塩は経口的に、あるいは非経
口的に投与されるが、非経口的に投与されることが望ま
しい。非経口的に投与する方法としては、例えば、皮
下、筋肉および静脈注射または直腸内投与、経皮投与等
があげられる。

【００３１】また、その為の任意の慣用方法で投与用の
製剤を調製できる。経口投与用製剤としては、例えば、
錠剤、粉剤、顆粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、又
は経口投与用液体製剤に、非経口投与用製剤としては、
例えば注射剤、坐剤、軟膏剤等、貼付剤等に調製するこ
とができる。

【００３２】経口投与用のために用いる錠剤およびカプ
セル剤等は、結合剤、例えば、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなど；賦
形剤、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど；滑
沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、タルクなど；
崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロースなどのような慣用の成分を含有していてもよ
い。また、これらの製剤は周知の方法でコーティングし
てもよい。

【００３３】経口用液体製剤は、水性または油性の懸濁
剤、乳剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であ
ってもよく、または、使用する前に水もしくは他の適当
なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であってもよい。
このような液体製剤は普通に用いられる添加剤、例え
ば、懸濁化剤、例えば、ソルビットシロップ、カルボキ
シメチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用
油脂など；乳化剤、例えば、レシチン、モノステアリン
酸グリセリン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル、例
えば、パーム油、プロピレングリコール、エチルアルコ
ールなど；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香エチ
ル、ソルビン酸などを含有していてもよい。

【００３４】注射剤として投与する場合には、本発明の
イソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩を油溶液、水溶液、乳化液または本発明の脂肪乳
剤のような形態にすればよく、これらの溶剤は通常用い
られる乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを含有させて
もよい。

【００３５】また、本発明のイソプレニルアミン誘導体
及またはその薬理学的に許容できる塩を坐剤の形態で投
与する場合は、カカオ脂、ウイテプゾール等の親油性基
剤、ポリエチレングリコール等の親水性基剤等を用いて
通常の方法により製造するか、またはポリエチレングリ
コール、ゴマ油、落花生油、胚芽油、分別ココナッツ油
等の混合液をゼラチンシートに包んだ直腸カプセルとし
て用いることができる。直腸カプセルは必要に応じてワ
ックス状物質でコーティングしてもよい。

【００３６】本発明のイソプレニルアミン誘導体または
その薬理学的に許容できる塩の投与量は患者の年令、性
別、症状および投与経路にもよるが、脂肪乳剤以外の製
剤形態で使用する場合、前記の非経口的な投与の場合、
０.５μｇ〜５００μｇ／kgの範囲、好ましくは５μｇ
〜５００μｇ／kgの範囲で一日１回または２〜４回に分
けて使用される。

【００３７】本発明の脂肪乳剤は、通常の脂肪乳剤の脂
肪粒子に上記本発明中の一般式(II)で示されるイソプレ
ニルアミン誘導体を配合することによって調製され、例
えば、上記一般式（II）のイソプレニルアミン誘導体を
脂肪乳剤基剤に溶解または分散し、さらに乳化剤を用い
て水中に分散させ、水中油型乳剤とすることによって容
易に製造することができる。

【００３８】しかして、本発明の脂肪乳剤の調製に際し
て使用しうる脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆる
脂肪乳剤の調製に際して通常用いられている製薬学的に
許容されうる任意の油脂類が包含され、具体的には、大
豆油、綿実油、菜種油、落花生油、サフラワー油、コー
ン油、米ぬか油、ヒマワリ油などの植物油；カプリル
酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の炭素
数８〜１２の中鎖脂肪酸のトリグリセリド（通常「ＭＣ
Ｔ」と略称されている）；例えば、カプロン酸、カプリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸、リノール酸、リノレン酸等の炭素数６〜１８
の脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド等が挙げ
られ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ
以上組み合わせて使用することができる。

【００３９】これらの中、植物油は大豆油、綿実油、菜
種油、サフラワー油等を用いるのが好ましく、特に大豆
油を用いるのが好ましい。また上記植物油は精製植物油
を用いることが好ましく、これらを水蒸気蒸留法により
更に精製して得た高純度の精製植物油が用いることがよ
り好ましい。

【００４０】上記脂肪乳剤基剤を水中に安定に分散させ
るための乳化剤としては、生理学的に許容されうるリン
脂質および非イオン性界面活性剤から選ばれる少なくと
も１種の乳化剤が使用される。

【００４１】生理学的に許容されうるリン脂質として例
えば、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、フォスファチジル
コリン等が挙げられ、また、非イオン性界面活性剤とし
ては、例えば、ポリオキシアルキレン共重合体（例え
ば、平均分子量が１０００〜２００００の範囲のポリオ
キシエチレン−ポリオキシアルキレン誘導体（例えば、
硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−(４０)−エーテル、
硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−(２０)−エーテ
ル））等が包含される。これらの乳化剤はそれぞれ単独
で使用することができ、或いは２種もしくはそれ以上併
用してもよい。

【００４２】さらに本発明の脂肪乳剤において分散媒と
なる水としては蒸留水またはイオン交換水を適量使用す
ることができ、場合によってはエタノールのような水混
和性有機溶媒を少量混合してもよい。

【００４３】本発明の脂肪乳剤には、通常行われている
ように、必要に応じて、等張化剤、安定化剤等の添加剤
をさらに含ませることができる。配合しうる等張化剤と
しては、例えば、グリセロール；ソルビトール、キシリ
トールなどの糖アルコール；ブドウ糖、果糖などの単糖
類；マルトースのような二糖類；Ｌ−アラニン、Ｌ−バ
リン、グリシンなどのアミノ酸等が挙げられ、これらの
中から適宜１種またはそれ以上選んで使用される。これ
らの等張化剤は脂肪乳剤が体液の浸透圧とほぼ同等にな
るように調節するために添加されるものである。

【００４４】また、適宜配合しうる乳化補助剤としては
例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸、リ
ノレン酸などの炭素数６〜２２の脂肪酸およびその塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、フォスファ
チジルエタノールアミン、フォスファチジルセリンおよ
びステアリルアミン等が挙げられる。

【００４５】さらに、安定化剤としてはコレステロー
ル、トコフェロールおよびフォスファチジン酸などを用
いることができる。また、さらには、アルブミンおよび
その脂肪酸アミド誘導体ならびに多糖類およびその脂肪
酸エステル誘導体等も安定化剤として使用することがで
きる。アルブミンとしては、抗原性の観点からヒト由来
のものが望ましく、その脂肪酸アミド誘導体としては、
アルブミン中に存在する全アミノ基の５〜４０％を、例
えば、パルミチン酸、ステアリン酸など炭素数１４〜１
８の脂肪酸でアミド化したものが挙げられる。他方、多
糖類としては、デキストラン、プルラン、ヒドロキシエ
チルデンプン等が包含され、これらの脂肪酸エステル誘
導体としては、該多糖類に存在する全水酸基の５〜４０
％が、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸などの炭素
数１４〜１８の脂肪酸によりエステル化されているもの
が挙げられる。

【００４６】本発明の脂肪乳剤は、上記一般式（II）で
表されるイソプレニルアミン誘導体およびその薬理学的
に許容できる塩を０.０００１〜１％(w/v）、好ましく
は０.００１〜０.１％（w/v）の量で、脂肪乳剤基剤を
５〜５０％（w/v）、好ましくは１〜２０％（w/v）の量
で、乳化剤を０.０５〜２５％（w/v）、好ましくは０.
５〜５％(w/v）の量で含むものであり、そして全体量が
１００％となるまで水が加えられたものである。

【００４７】そして必要に応じ、更に乳化補助剤（例え
ば０.３％（w/v）までの量の炭素数６〜２２、好ましく
は炭素数１２〜２０の脂肪酸およびその薬理学的に許容
できる塩など）、安定化剤（例えば、１.２％（w/v）以
下、好ましくは０.２〜０.４％（w/v）以下の量のコレ
ステロール類、または２.５％（w/v）以下、好ましくは
０.２〜０.８％（w/v）の量のトコフェロール、または
５％（w/v）以下、好ましくは１％（w/v）以下の量のフ
ォスファチジン酸、０.０２〜５％（w/v)、好ましくは
０.２〜２.５％（w/v）のアルブミンおよびその脂肪酸
アミド誘導体ならびに多糖類およびその脂肪酸エステル
誘導体等）を添加することもできる。

【００４８】本発明の脂肪乳剤はそれ自体公知の乳化方
法を用いて製造することができる。その際、乳化機とし
ては通常のホモジナイザーを使用することができるが、
安定で微細な脂肪乳剤を調製するためには、２種類のホ
モジナイザーを併用することが好都合である。具体的に
は、例えば所定量の上記一般式（II）で示されるイソプ
レニルアミン誘導体を前記の脂肪乳剤基剤、例えば大豆
油中に適宜加温下に溶解混和し、これに所定量の乳化剤
例えば精製卵黄リン脂質、さらに必要に応じて他の添加
剤、例えば乳化補助剤、安定化剤、等張化剤等を加え、
加温攪拌して均一となし、次いで水を加えてホモジナイ
ザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調製し、しかる後
にこれを加圧型ホモジナイザー、例えばマントン−ガウ
リン型ホモジナイザーまたはマイクロフルイディクス型
ホモジナイザーにより均質化することにより、本発明の
脂肪乳剤を得ることができる。なお、安定化剤、等張化
剤は生成した脂肪乳剤に加えてもよい。

【００４９】一般に上記の乳化操作は、生成する脂肪乳
剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径が大体１μｍ以下、好
ましくは０.３μｍ以下になる迄行うのが望ましい。上
記の如くして製造される本発明の脂肪乳剤は、必要によ
り凍結乾燥することができ、そのように凍結乾燥するこ
とにより得られる粉末は水に再溶解すれば元の脂肪乳剤
にもどすことができるので、本発明にいう「脂肪乳剤」
にはこのような凍結乾燥されたものも包含される。

【００５０】さらに本発明の上記一般式（II）で示され
るイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩を脂肪乳剤中に有効成分として含有せしめる場
合にはこの脂肪乳剤の投与量は、患者の年令、性別、症
状および投与経路などの条件に応じて適宜選択される
が、約０.０１〜１００μｇ／kgの範囲、好ましくは０.
１〜３０μｇ／kgの範囲で一日１回または２〜４回に分
けて投与される。また、この脂肪乳剤は、通常注射等に
より非経口的に投与され、注射形態としては静脈内投与
が好ましい。

【００５１】

【発明の実施の形態】以下に本発明中のイソプレニルア
ミン誘導体の製造例を挙げる。

【００５２】製造例１Ｎ−ソラネシル−α−メチルピペロニルアミン塩酸塩
（化合物１）Ｎ−トリフルオロアセチル−α−メチルピペロニルアミ
ン１.６８ｇ（６.４mmol）のＤＭＦ２０ml溶液に、氷
冷下に６０％水素化ナトリウム０.３０８ｇ（６.４×
１.２mmol）を加え、氷冷下に３０分、次いで室温で３
０分撹拌した後、ソラネシルブロマイド４.４６６ｇ
（６.４mmol)のＤＭＦ２０ml溶液を滴下して加えた。
室温で終夜撹拌した後、水を加え、さらに１Ｎ塩酸で中
和した。得られた反応混合物をヘキサン(２００ml×２)
で抽出し、ヘキサン層をアセトニトリル（１００ml×
３）で洗浄した後、減圧濃縮して油状物を得た。この油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、２.４４
ｇ（収率４３.４％）のＮ−ソラネシル−Ｎ−トリフル
オロアセチル−α−メチルピペロニルアミンを油状物と
して得た。このＮ−ソラネシル−Ｎ−トリフルオロアセ
チル−α−メチルピペロニルアミン２.４４ｇ(２.８mmo
l)、イソプロピルエーテル（以下、「ＩＰＥ」という）
１０mlおよび５％水酸化カリウム−メタノール２５mlの
混合物を６０℃で１時間処理し、さら水酸化カリウム
３.５ｇを加え、７０℃で３時間加熱した。冷却後、減
圧濃縮し、残留物に水を加えて、ヘキサン（２００ml×
２）で抽出した。ヘキサン層をアセトニトリル（１００
ml×２）で洗浄し、減圧濃縮して油状物を得た。この油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物１の
遊離アミン体としてＮ−リラネシル−α−メチルピペロ
ニルアミン１.１２ｇ（収率２２.３％）を結晶で得た。
さらにこれを常法によって塩酸塩とすることにより標題
の化合物１を白色結晶として得た。以下に化合物１の化
学式およびデータを示す。

【化９】化合物１のデ-タ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(s，3H)，1.60(s，24H)，
1.68(s，3H)，1.82(d，3H，J=6.8Hz)，1.93-2.13(m，32
H)，3.23-3.35(m，1H)，3.41-3.51(m，1H)，4.08-4.19
(m，1H)，5.05-5.15(m，8H)，5.43-5.50(m，1H)，5.95-
5.99(m，2H)，6.81(d，1H，J=8.3Hz)，6.99(dd，1H，J=
1.5および8.3Hz)，7.14(d，1H，J=1.5Hz)，9.75(br.
s，1H)，10.11(br．s，1H)

【００５３】製造例２Ｎ−ソラネシル−α−ヒドロキシメチルピペロニルアミ
ン塩酸塩（化合物２）Ｎ−トリフルオロアセチル−α−メチルピペロニルアミ
ンの代わりにＮ−トリフルオロ−α−アセトキシメチル
ピペロニルアミンを使用し、製造例１の合成と同様に行
い、標題の化合物２を白色結晶として収率２４.６％で
得た。以下に化合物２の化学式とデータを示す。

【化１０】化合物２のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(s，3H)，1.60(s，24H)，
1.68(s，3H)，1.93-2.13(m，32H)，3.41(dd，1H，J=9.0
および13.5Hz)，3.64(dd，1H，J=5.5および13.5Hz)，3.
90-4.00(m，1H)，4.19-4.30(m，2H)，5.04-5.15(m，8
H)，5.39-5.46(m，1H)，5.99(s，2H)，6.84(d，1H，J=
8.0Hz)，7.03(dd，1H，J=2.0および8.0Hz)，7.14(d，1
H，J=2.0Hz)，9.25(br．s，1H)，9.80(br．s，1H)

【００５４】製造例３Ｎ−ソラネシル−４′−ヒドロキシ−３′−メトキシシ
ンナミルアミン塩酸塩（化合物３）Ｎ−トリフルオロアセチル−４′−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３′−メトキシシンナミルアミン１.
９４７ｇ(５mmol)のＤＭＦ１０ml溶液に、氷冷下、６
０％水素化ナトリウム０.３０ｇ(７.５mmol）を少量ず
つ加えた後、さらに氷冷下３０分、室温で３０分撹拌し
た。臭化ソラネシル３.４７５ｇ(５mmol）のＤＭＦ１
０ml溶液を滴下して加え、室温で１２時間撹拌した。水
にあけ、ヘキサン(１５０ml×２)で抽出し、アセトニト
リル（５０ml×３）で洗浄した。ヘキサン層を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー
（溶離液ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精
製し、Ｎ−ソラネシル−Ｎ−トリフルオロアセチル−
４′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３′−メト
キシシンナミルアミンを３.７０ｇ（収率７３.８％）得
た。それをＩＰＥ２０mlおよび１０％水酸化カリウム
のメタノール溶液６０mlに溶解し、室温で１時間、６０
℃で２時間撹拌した。減圧濃縮後、水を加え、１Ｎ塩酸
で中和後、ヘキサン（１５０ml×２）で抽出し、アセト
ニトリル（５０ml×３）で洗浄した。残留物にＴＨＦ
３０mlと１.０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド
（以下、「ＴＢＡＦ」という）溶液５mlを加え３０分撹拌
した。濃縮後、アセトニトリルを加え、ヘキサン（１５
0ml×２）で抽出し、アセトニトリル（５０ml×３）で
洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフフィー(溶離液クロロホルム：メタノール＝
２０：１）により精製し、化合物３の遊離アミン体とし
てＮ−ソラネシル−４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ
シンナミルアミン２.１７ｇ（収率５４.８％）を得た。
さらにこれを常法により塩酸塩とすることにより標題の
化合物３を得た。以下に化合物３の化学式とデータを示
す。

【化１１】化合物３の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.66(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.94-2.14(m，32H)，3.35(d，2H，J=7.3H
z)，3.45(dd，2H，J=1.0および6.3Hz)，3.89(s，3H)，
5.05-5.15(m，8H)，5.31(t，1H，J=6.3Hz)，6.16(dt，1
H，J=6.8および16.1Hz)，6.48(d，1H，J=16.Hz)，6.81-
6.88(m，2H)，6.92(s,1H) 化合物３のデ-タ：融点：38〜40℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.66(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.94-2.14(m，32H)，3.54-3.68(m，4H)，
3.88(s，3H)，5.05-5.15(m，8H)，5.40(t，1H，J=7.3H
z)，5.71(s，1H)，6.19(dt，1H，J=7.5および16.1Hz)，
6.57(d，1H，J=16.1Hz)，6.83(d，1H，J=8.3Hz)，6.87
(dd，1H，J=1.5および8.3Hz)，6.92(d，1H，J=1.5Hz)，
9.60(br．s，2H)

【００５５】製造例４Ｎ−ソラネシル−３′,４′−ジヒドロキシシンナミル
アミン塩酸塩(化合物４) ３′,４′−（ジテトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）
シンナムアルデヒド１.９６ｇ（５.９mmol）のメタノー
ル２０ml溶液に室温下、ソラネシルアミン３.７２ｇ
（５.９mmol）のクロロホルム５ml溶液を滴下して加え
た。２４時間後、水素化ホウ素ナトリウム１１１mg
（２.８５mmol）を少量ずつ加え室温で２時間撹拌し
た。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液酢酸エチル）により精製し、Ｎ−ソラ
ネシル−３,４−（ジテトラヒドロ−２−ピラニルオキ
シ）シンナミルアミンを黄色油状物として３.９４ｇ
（収率７０.６％）得た。Ｎ−ソラネシル−３,４−（ジ
テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）シンナミルアミン
２.４６ｇ（２.６mmol）のアセトン２０ml溶液に室温
下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液３mlを加え１時間撹拌
し、塩酸塩とすることにより標題の化合物４を淡黄色無
定形固体として１.３５ｇ（収率６３.７％）得た。以下
に化合物４の化学式とデータを示す。

【化１２】化合物４のデータ：融点：68〜73℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57(s，3H)，1.60(s，21H)，
1.67(s，6H)，1.92-2.12(m，32H)，3.45-3.65(m，4H)，
5.02-5.15(m，8H)，5.35-5.45(m，1H)，5.90-6.02(m，1
H)，6.37(d，1H，J=15.1Hz)，6.48(d，1H，J=7.8Hz)，
6.73(d，1H，J=7.8Hz)，7.01(s，1H)，8.90(br．s，1H)

【００５６】製造例５Ｎ−ソラネシル−３,４−メチレンジオキシシンナミル
アミン塩酸塩(化合物５) ３′,４′−（ジテトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）
シンナムアルデヒドの代わりに３,４−メチレンジオキ
シシンナミルアルデヒドを使用して、製造例４と同様に
行い遊離アミン体のＮ−ソラネシル−３,４−メチレン
ジオキシシンナミルアミンを黄色油状物質として収率７
０.６％で得た。さらにこれを常法によって塩酸塩とす
ることにより標題の化合物５を白色結晶として得た。以
下に化合物５の化学式とデータを示す。

【化１３】化合物５のデータ：融点：96〜99℃ IR(KBr)cm^-1：3440，2960，2916，1504，1449，1385，1
262，1104，1040，970，930，874，800¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.66(s．3H)，
1.68(s．3H)，1.93-2.13(m，32H)，3.53-3.65(m，4H)，
5.05-5.15(m，8H)，5.39(t，1H，J=6.3Hz)，5.92(s，2
H)，6.17(dt，1H，J=7.3および15.6Hz)，6.56(d，1H，J
=15.6Hz)，6.72(d,1H，J=7.8Hz)，6.82(dd，1H，J=1.9
および7.8Hz)，6.93(d，1H，J=1.9Hz)，9.66(br．s，2
H)

【００５７】製造例６ α−(Ｎ−ファルネシルゲラニルアミノメチル）ピペロ
ニルアルコール塩酸塩(化合物６） α−アミノメチルピペロニルアルコール９.０６ｇ（５
０mmol）のＴＨＦ２０mlの溶液に、臭化ファルネシル
ゲラニル２.１１ｇ（５mmol）を溶解したＴＨＦ１０ml
の溶液を室温下、滴下して加え、さらに１２時間室温で
撹拌した後、ＴＨＦを減圧濃縮した。残留物をクロロホ
ルムに溶解させ、５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し
た。クロロホルム層を減圧濃縮した後、残留物をアセト
ニトリルに溶解し、ヘキサン（１００ml×３）で抽出し
た。ヘキサン層をアセトニトリル（５０ml×１）で洗浄
し、ヘキサン層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）で精製し、化合物６の遊離アミン体
としてα−（Ｎ−ファルネシルゲラニルアミノメチル）
ピペロニルアルコールを黄色油状物質として１.３６ｇ
（収率５２.１％）得た。さらにこの黄色油状物質をア
セトンに溶解後、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液により塩酸
塩とすることにより、標題の化合物６を白色固体として
得た。以下に化合物６の化学式とデータを示す。

【化１４】化合物６のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，3H)，1.59(s，9H)，1.
68(s，3H)，1.70(s，3H)，1.90-2.11(m，16H)，2.93-3.
13(m，2H)，3.68-3.80(m，2H)，4.98-5.15(m，4H)，5.2
5-5.33(m，1H)，5.39-5.48(m，2H)，5.93(s，2H)，6.74
(d，1H，J=7.8Hz)，6.85(dd，1H，J=1.5および7.8Hz)，
6.91(d，1H，J=1.5Hz)，8.74(br．s，1H)，9.87(br．
s，1H)

【００５８】製造例７ α−（Ｎ−ファルネシルゲラニルゲラニルアミノメチ
ル）ピペロニルアルコール塩酸塩（化合物７）臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ファルネシル
ゲラニルゲラニルを使用し、製造例６と同様に行い、化
合物７の遊離アミン体としてα−（Ｎ−ファルネシルゲ
ラニルゲラニルアミノメチル）ピペロニルアルコールを
黄色油状物質として収率６９.３％で得た。さらにこれ
を常法によって塩酸塩とすることにより標題の化合物７
を淡黄色無定形固体として得た。以下に化合物７の化学
式とデータを示す。

【化１５】化合物７の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，15H)，1.65(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.93-2.13(m，24H)，2.60(br．s，2H)，
2.72(dd，1H，J=9.5および12.5Hz)，2.91(dd，1H，J=3.
5および12.5Hz)，3.29-3.41(m，2H)，4.74(dd，1H，J=
3.5および9.5Hz)，5.05-5.16(m，6H)，5.27(t，1H，J=
7.3Hz)，5.94(s，2H)，6.76(d，1H，J=7.8Hz)，6.82(d
d，1H，J=1.5および7.8Hz)，6.88(d，1H，J=1.5Hz) 化合物７のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，3H)，1.60(s,１2H)，
1.68(s，3H)，1.70(s，3H)，1.90-2.11(m，24H)，2.93-
3.13(m，2H)，3.68-3.80(m，2H)，4.98-5.16(m，6H)，
5.26-5.33(m，1H)，5.39-5.48(m，2H)，5.93(s，2H)，
6.74(d，1H，J=7.8Hz)，6.85(dd，1H，J=1.5および7.8H
z)，6.91(d，1H，J=1.5Hz)，8.74(br．s，1H)，9.87(b
r．s，1H)

【００５９】製造例８ α−（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）ピペロニルアルコ
ール塩酸塩(化合物８）臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ソラネシルを
使用し、製造例６と同様に行い、化合物８の遊離アミン
体としてα−（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）ピペロニ
ルアルコールを白色結晶として収率５６.３％で得た。
さらにこれを常法によって塩酸塩とすることにより標題
の化合物８を白色結晶として得た。以下に化合物８の化
学式とデータを示す。

【化１６】化合物８の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.65(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.94-2.14(m，32H)，2.68(dd，1H，J=9.3
および12.5Hz)，2.88(dd，1H，J=3.8および12.5Hz)，3.
24-3.36(m，1H)，4.67(dd，1H，J=3.8および9.3Hz)，5.
07-5.15(m，8H)，5.25(t，1H，J=6.8Hz)，6.77(d，1H，
J=8.0Hz)，6.82(dd，1H，J=1.5および8.0Hz)，6.89(d，
1H，J=1.5Hz) 化合物８のデータ：融点：72〜94℃ IR(KBr)cm^-1：3154，2912，1667，1505，1492，1447，1
385，1256，1239，1046，984，934，876¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.68(s，3H)，
1.70(s，3H)，1.90-2.12(m，32H)，2.93-3.14(m，2H)，
3.68-3.80(m，2H)，5.00-5.16(m，8H)，5.26-5.32(m，1
H)，5.39-5.47(m，1H)，6.74(d，1H，J=8.0Hz)，6.85(d
d，1H，J=1.5および8.0Hz)，6.92(d，1H，J=1.5Hz)，8.
72(br．s，1H)，9.88(br．s，1H)

【００６０】製造例９ α−(Ｎ−デカプレニルアミノメチル）ピペロニルアル
コール塩酸塩(化合物９) 臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化デカプレニル
を使用し、製造例６と同様に行い、化合物９の遊離アミ
ン体としてα−（Ｎ−デカプレニルアミノメチル）ピペ
ロニルアルコールを白色結晶として収率７１.５％で得
た。さらにこれを常法によって塩酸塩とすることにより
標題の化合物９を白色無定形固体として得た。以下に化
合物９の化学式とデータを示す。

【化１７】化合物９の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，27H)，1.65(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.94-2.13(m，40H)，2.69(dd，1H，J=9.3
および12.2Hz)，2.89(dd，1H，J=3.9および12.2Hz)，3.
26-3.38(m，2H)，4.68(dd，1H，J=3.9および9.3Hz)，5.
06-5.15(m，9H)，5.26(t，1H，J=7.3Hz)，5.94(s，2
H)，6.77(d，1H，J=7.8Hz)，6.82(dd，1H，J=1.5および
7.8Hz)，6.88(d，1H，J=1.5Hz) 化合物９のデータ：融点：60〜83℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，3H)，1.60(s，24H)，
1.68(s，3H)，1.71(s，3H)，1.90-2.11(m，40H)，2.93-
3.15(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，5.00-5.15(m，9H)，
5.25-5.50(m，3H)，5.93(s，2H)，6.74(d，1H，J=7.8H
z)，6.86(dd，1H，J=1.5および7.8Hz)，6.92(d，1H，J=
1.5Hz)，8.71(br．s，1H)，9.89(br．s，1H)

【００６１】製造例１０ α−（Ｎ−ファルネシルゲラニルアミノメチル）−４−
ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコール塩酸塩
（化合物１０） α−アミノメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−３−メトキシベンジルアルコール７.４４ｇ（２
５mmol）のＴＨＦ３０mlの溶液に、臭化ファルネシル
ゲラニル２.１１ｇ（５mmol）を溶解したＴＨＦ１０ml
の溶液を室温下に滴下して加え、さらに１６時間室温で
撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル３
０mlに溶解し、ヘキサン（１００ml×３）で抽出した。
ヘキサン層をアセトニトリル（３０ml×１）で洗浄し、
ヘキサン層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、α−（Ｎ−ファルネシルゲラ
ニルアミノメチル）−４−tert−ブチルジメチルシリル
オキシ−３−メトキシベンジルアルコールを黄色油状物
質として２.４４ｇ（収率７６.４％）得た。さらにα−
（Ｎ-ファルネシルゲラニルアミノメチル）−４−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシベンジル
アルコール２.４４ｇ（３.８２mmol）のＴＨＦ２０ml
溶液に、氷冷下、１.０Ｍ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液４ml
を加え、成り行き室温で１４時間撹拌した後、ＴＨＦを
減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチル（１００
ml×３）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、酢酸エチル
を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、化合物１０の遊離アミン体としてα−
（Ｎ−ファルネシルゲラニルアミノメチル）−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンジルアルコ-ルを黄色油状物
質として１.００ｇ（収率５０.０％）得た。この黄色油
状物質をアセトンに溶解後、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液
により塩酸塩とすることにより、標題の化合物１０を白
色無定形固体として得た。以下に化合物１０の化学式と
データを示す。

【化１８】化合物１０の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57(s，3H)，1.60(s，9H)，1.
68(s，6H)，1.93-2.13(m，16H)，2.88(dd，1H，J=10.0
および12.5Hz)，3.02(dd，1H，J=3.0および12.5Hz)，3,
52(d，2H，J=7.3Hz)，3.86(s，3H)，5.00(dd，1H，J=3.
0および10.0Hz)，5.02-5.13(m，4H)，5.34(t，1H，J=7.
3Hz)，6.83(dd，1H，J=1.5および7.8Hz)，6.87(d，1H，
J=7.8Hz)，6.96(d，1H，J=1.5Hz) 化合物１０のデータ：融点：95〜107℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，3H)，1.59(s，9H)，1.
68(s，3H)，1.69(s，3H)，1.93-2.13(m，16H)，3.29-3.
47(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，3.91(s，3H)，5.02-5.1
5(m，4H)，5.40-5.52(m，1H)，5.53-5.60(m，1H)，5.74
(br．s，1H)，6.85-7.02(m，3H)，9.43(br．s，1H)，1
0.19(br．s，1H)

【００６２】製造例１１ α−（Ｎ−ファルネシルゲラニルゲラニルアミノメチ
ル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコー
ル塩酸塩（化合物１１）臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ファルネシル
ゲラニルゲラニルを使用し、製造例１０と同様に行い、
化合物１１の遊離アミン体としてα−（Ｎ−ファルネシ
ルゲラニルゲラニルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−
３−メトキシベンジルアルコールを黄色油状物質として
収率３５.０％で得た。さらこれを常法によって塩酸塩
とすることにより標題の化合物１１を淡褐色無定形固体
として得た。以下に化合物１１の化学式とデータを示
す。

【化１９】化合物１１の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.58(s，3H)，1.60(s，15H)，
1.67(s，3H)，1.68(s，3H)，1.93-2.13(m，24H)，2.85
(dd，1H，J=10.0および12.5Hz)，3.00(dd，1H，J=3.0お
よび12.5Hz)，3.48(d，2H，J=7.3Hz)，3.87(s，3H)，4.
94(dd，1H，J=3.0および10.0Hz)，5.03-5.15(m，6H)，
5.33(t，1H，J=7.3Hz)，6.83(dd，1H，J=1.5および7.8H
z)，6.87(d，1H，J=7.8Hz)，6.96(d，1H，J=1.5Hz)

【００６３】製造例１２ α−（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）−４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンジルアルコール塩酸塩（化合物１
２）臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ソラネシルを
使用し、製造例１０と同様に行い、化合物１２の遊離ア
ミン体としてα−（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）−４
−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコールを黄色
油状物質として収率５０.０％で得た。さらにこれを常
法によって塩酸塩とすることにより標題の化合物１２を
白色無定形固体として得た。以下に化合物１２の化学式
とデータを示す。

【化２０】化合物１２の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.66(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.93-2.13(m，32H)，2.75(dd，1H，J=9.5
および12.5Hz)，2.93(dd，1H，J=3.5および12.5Hz)，3.
31-3.42(m，2H)，3.89(s，3H)，4.76(dd，1H，J=3.5お
よび9.5Hz)，5.05-5.15(m，8H)，5.28(t，1H，J=7.3H
z)，6.82(dd，1H，J=1.5および7.8Hz)，6.88(d，1H，J=
7.8Hz)，6.96(d，1H，J=1.5Hz) 化合物１２のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.56(s，3H)，1.59(s，21H)，
1.68(s，3H)，1.69(s，3H)，1.93-2.13(m，32H)，3.29-
3.47(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，3.91(s，3H)，5.02-
5.15(m，8H)，5.40-5.52(m，1H)，5.53-5.60(m，1H)，
5.74(br．s，1H)，6.85-7.02(m，3H)，9.43(br．s，1
H)，10.19(br．s，1H)

【００６４】製造例１３ α−（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）−４−メチルベン
ジルアルコール塩酸塩（化合物１３）臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ソラネシルを
使用し、α−アミノメチルピペロニルアルコールの代わ
りにα−アミノメチル−４−メチルベンジルアルコール
を使用して、製造例６と同様に行い、化合物１３の遊離
アミン体としてα−（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）−
４−メチルベンジルアルコールを黄色油状物質として収
率６７.５％で得た。さらにこれを常法によって塩酸塩
とすることにより標題の化合物１３を白色無定形固体と
して得た。以下に化合物１３の化学式とデータを示す。

【化２１】化合物１３の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.64(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.93-2.13(m，32H)，2.34(s，3H)，2.74
(dd，1H，J=9.5および12.5Hz)，2.92(dd，1H，J=3.5お
よび12.5Hz)，3.27-3.40(m，2H)，4.77(dd，1H，J=3.5
および9.5Hz)，5.05-5.15(m，8H)，5.26(t，1H，J=6.8H
z)，7.15(d，2H，J=7.8Hz)，7.26(d，2H，J=7.8Hz) 化合物１３のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.55(s，3H)，1.60(s，21H)，
1.68(s，3H)，1.69(s，3H)，1.90-2.11(m，32H)，2.32
(s，3H)，2.97-3.17(m，2H)，3.68-3.77(m，2H)，4.98-
5.05(m，1H)，5.06-5.13(m，7H)，5.20-5.38(m，2H)，
5.43(t，1H，J=6.8Hz)，7.13(d，2H，J=7.8Hz)，7.29
(d，2H，J=7.8Hz)，8.74(br．s，1H)，9.97(br．s，1H)

【００６５】製造例１４ α−（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）−２−メチル−
３,４,５,６−テトラメトキシベンジルアルコール塩酸
塩（化合物１４）臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ソラネシルを
使用し、α−アミノメチルピペロニルアルコールの代わ
りにα−アミノメチル−２−メチル−３,４,５,６−テ
トラメトキシベンジルアルコールを使用して、製造例６
と同様に行い、化合物１４の遊離アミン体としてα−
（Ｎ−ソラネシルアミノメチル）−２−メチル−３,４,
５,６−テトラメトキシベンジルアルコールを黄色油状
物質として収率５０.０％で得た。さらにこれを常法に
よって塩酸塩とすることにより標題の化合物１４を白色
無定形固体として得た。以下に化合物１４の化学式とデ
ータを示す。

【化２２】化合物１４の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.66(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.94-2.13(m，32H)，2.76(dd，1H，J=3.4
および12.2Hz)，2.95(dd，1H，J=10.3および12.2Hz)，
3.27-3.40(m，2H)，3.76(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91
(s，3H)，3.93(s，3H)，5.00(dd，1H，J=3.4および10.3
Hz)，5.07-5.15(m，8H)，5.30(t，1H，J=7.3Hz) 化合物１４のデータ：融点：31℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.57(s，3H)，1.60(s，21H)，
1.68(s，3H)，1.73(s，3H)，1.92-2.12(m，32H)，2.28
(s，3H)，2.98-3.08(m，1H)，3.38-3.55(m，1H)，3.74
(s，3H)，3.75-3.83(m，2H)，3.85(s，3H)，3.90(s，3
H)，3.95(s，3H)，5.04-5.15(m，9H)，5.49(t，1H，J=
7.3Hz)，5.57(dd，1H，J=2.5および11.0Hz)，8.99(br．
s，1H)，9.99(br．s，1H)

【００６６】製造例１５Ｎ−ソラネシル−４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ
ベンジルアミン塩酸塩（化合物１５）４−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−メ
トキシベンズアルデヒド２.６６ｇ(５.６mmol）のメタ
ノール２０mlの溶液に、ソラネシルアミン３.１０ｇ
（５mmol）を溶解したクロロホルム１０mlの溶液を室温
下、滴下して加え、さらに３時間室温で撹拌した後、水
素化ホウ素ナトリウム２８４mg(７.５mmol）を少しずつ
加えた。２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水
を加え、ヘキサン（１５０ml×２）で抽出した。ヘキサ
ン層をアセトニトリル（５０ml×２）で洗浄し、ヘキサ
ン層を減圧濃縮すると、Ｎ−ソラネシル−４−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル−３−メトキシベンジ
ルアミンを黄色油状物質として４.８６ｇ（収率８５.２
％）得た。さらにＮ−ソラネシル−４−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル−３−メトキシベンジルアミ
ン４.８６ｇ（４.７７mmol）のＴＨＦ５０ml溶液に、
１.０Ｍ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液９.５４mlを加え、室温
で２０時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧濃縮した。残留物
にアセトニトリル１００mlを加え、ヘキサン（１５０ml
×３）で抽出した。ヘキサン層をアセトニトリル（５０
ml×１）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）で精製し、化合物１５の遊離アミ
ン体としてＮ−ソラネシル−４−ヒドロキシメチル−３
−メトキシベンジルアミンを黄色油状物質として２.６
０ｇ（収率６９.８％）得た。前記の黄色油状物質をア
セトンに溶解後、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液により塩酸
塩とすることにより、標題の化合物１５を白色結晶とし
て得た。以下に化合物１５の化学式とデータを示す。

【化２３】化合物１５の遊離アミン体のデータ：¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，24H)，1.62(s，3H)，
1.68(s，3H)，1.94-2.15(m，32H)，3.25(d，2H，J=6.8H
z)，3.79(s，2H)，3.88(s，3H)，4.66(s，2H)，5.06-5.
15(m，8H)，5.30(t，1H，J=6.8Hz)，6.88(dd，1H，J=1.
0および7.8Hz)，6.92(d，1H，J=1.0Hz)，7.20(d，1H，J
=7.8Hz) 化合物１５のデ-タ：融点：58〜60℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.60(s，27H)，1.68(s，3H)，
1.94-2.15(m，32H)，3.38-3.46(m，2H)，3.90-4.00(m，
2H)，4.62(br．s，2H)，5.05-5.15(m，8H)，5.42(t，1
H，J=7.5Hz)，6.92(dd，1H，J=1.0および7.3Hz)，7.24
(d，1H，J=7.3Hz)，7.38(d，1H，J=1.0Hz)，9.91(br．
s，2H)

【００６７】次に、本発明の製剤の製造例を挙げる。製剤例１硬カプセル剤化合物１２５ｇおよびポリオキシエチレンヒマシ油７.
５ｇをアセトンに溶解し、その溶液に無水けい酸２５ｇ
を混合した。アセトンを蒸発した後、さらにカルボキシ
メチルセルロースカルシウム５ｇ、とうもろこし澱粉５
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７.５ｇおよび微結
晶セルロース２０ｇを混合し、３０mlの水を加えて練合
し、乾燥後、整粒した。これを２４メッシュのふるいを
通過したものをカプセル充填機で化合物１を１カプセル
当り３０mg含有するように充填した。

【００６８】製剤例２軟カプセル剤化合物８５０ｇおよびマクロゴール４００１３０ｇを
混合して均一な溶液とした。別にゼラチン９３ｇ、グリ
セリン１９ｇ、Ｄ−ソルビトール１０ｇ、パラオキシ安
息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.４ｇの組成
からなるゼラチン溶液を調製し、これを軟カプセル皮膜
剤とした。前記溶液を用い、化合物２を１カプセル当た
り３０mg含有する軟カプセルを手動式平板打抜法により
製造した。

【００６９】製剤例３注射剤化合物９０.５ｇ、落花生油適量およびベンジルアルコ
ール１ｇを混合し、さらに落花生油にて全量を１００cc
とした。無菌操作によりアンプルに１ｃｃ分注し、溶閉
した。

【００７０】製剤例４注射剤化合物４０.５ｇ、水素添加ヒマシ油ポリオキシエチレ
ン−(６０)−エーテル(日光ケミカルズ社製ニッコール
ＨＣＯ６０）５.０ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、
グリセリン１０ｇ、エタノール５.０ｇを混合し、これ
に蒸留水１００mlを加えて攪拌した。無菌操作によりア
ンプル１.４mlに分注して溶閉した。

【００７１】製剤例５注射剤化合物８２５mg、エタノール０.５ｇ、プロピレングリ
コール４.５ｇを混合し、これに蒸留水２０mlを加えて
撹拌し、無菌操作によりアンプルに５ml分注し、溶閉し
た。

【００７２】製剤例６注射剤化合物１４２５mg、エタノール２.５ｇを混合し、これ
に蒸留水１７.５mlを加えて撹拌し、無菌操作によりア
ンプルに５ml分注し、溶閉した。

【００７３】製剤例７脂肪乳剤精製大豆油１０ｇに化合物５３０mgを加え、加温して
溶解した。これに精製卵黄リン脂質１.２ｇおよびグリ
セリン２.５ｇを加え、加温しながら激しく攪拌して溶
解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザ
ーで攪拌し、粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさら
にマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳
化させた後、蒸留水を加えて１００mlとし、極めて微細
な脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均
粒子径は０.２〜０.３μであり、１μ以上の粒子は含ま
れなかった。

【００７４】製剤例８脂肪乳剤精製大豆油１０ｇに化合物８１１０mgを加え、加温し
て溶解した。これに精製卵黄リン脂質１.２ｇおよびグ
リセリン２.５ｇを加え、加温しながら激しく攪拌して
溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイ
ザーで攪拌し粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさら
にマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳
化させた後、蒸留水を加えて１００mlとし、極めて微細
な脂肪乳剤を得た。分散脂肪粒子の平均粒子径は０.２
〜０.３μであり、１μ以上の粒子は含まれなかった。

【００７５】製剤例９脂肪乳剤精製大豆油１０ｇに化合物６３０mgを加え、加温して
溶解した。これに精製卵黄リン脂質１.２ｇおよびＤ−
ソルビトール６.５ｇを加え、加温しながら激しく攪拌
して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジ
ナイザーで攪拌し、粗乳化液を調製した。この粗乳化液
をさらにマイクロフルイディスクホモジナイザーにより
高圧乳化させた後、蒸留水を加えて１００mlとし、極め
て微細な脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子
の平均粒子径は０.２〜０.３μであり、１μ以上の粒子
は含まれなかった。

【００７６】製剤例１０脂肪乳剤精製大豆油１０ｇに化合物１３０mgを加え、加温して
溶解した。これに精製大豆リン脂質１.２ｇおよびグリ
セリン２.５ｇを加え、加温しながら激しく攪拌して溶
解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザ
ーで攪拌し粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさらに
マイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳化
させた後、蒸留水を加えて１００mlとし、極めて微細な
脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒
子径は０.２〜０.３μであり、１μ以上の粒子は含まれ
なかった。

【００７７】製剤例１１脂肪乳剤精製大豆油５ｇおよびＭＣＴ（花王株式会社製ココナー
ドＭＴ）５ｇに化合物１４１０mgを加え、加温して溶
解した。これに精製大豆リン脂質０.６ｇおよび精製卵
黄リン脂質０.６ｇを加え、加温しながら激しく攪拌し
て溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナ
イザーで攪拌し粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさ
らにマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧
乳化させた後、蒸留水を加えて１００mlとし、極めて微
細な脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平
均粒子径は０.２〜０.３μであり、１μ以上の粒子は含
まれなかった。

【００７８】製剤例１２脂肪乳剤製剤例３において、さらにパルミチン酸ナトリウム５０
mgおよびホスファチジン酸５０mgを加え、製剤例３と同
様に調製し、化合物９を３０mg含有する脂肪乳剤１００
mlを得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は
０.２〜０.３μであり、１μ以上の粒子は含まれなかっ
た。

【００７９】次に、本発明のイソプレニルアミン誘導体
を含有する薬剤の効果を例を挙げて示す。本試験中のＧ
ＰＴ（グルタミン酸−ピルビン酸転移酵素）の測定は、
酵素が基質に作用した際に生成したＮＡＤＨが１−メト
キシ−５−メチルフェナジニウムメチルサルフェイト
（１−メトキシＰＭＳ）を介し、ニトロテトラゾリウム
ブルー（ＮＴＢ）を還元してホルマザンを生成し、これ
を波長５６０nmで比色定量を行なう、U. Lippi等の方法
に基づくＧＰＴ測定用キット；イアトロザイムＴＡ−Ｌ
_Q（ヤトロン社製）を用いて行った。

【００８０】試験例１Ｄ−ガラクトサミン肝障害モデ
ルに対する作用実験方法体重１７０ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットにＤ−ガ
ラクトサミン４００mg／kgを腹腔内投与して実験的肝障
害モデルを作製した。本発明のイソプレニルアミン誘導
体は、製剤例７に示す方法に準じて脂肪乳剤とし、Ｄ−
ガラクトサミン投与２時間後に３０μｇ／kgの用量を静
脈内投与した。Ｄ−ガラクトサミン投与２４時間後に動
物をエーテル麻酔下に採血し、遠心分離後、血清ＧＰＴ
値を測定し、本発明のイソプレニルアミン誘導体を投与
しなかった際の血清ＧＰＴ値を１００としたときのそれ
ぞれの抑制率を算出した。本発明のイソプレニルアミン
誘導体のＤ−ガラクトサミンによる肝障害の抑制率を表
１に示した。

【００８１】

【表１】

【００８２】試験例２Ｄ−ガラクトサミン肝障害モデ
ルに対する作用実験方法体重１７０ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットにＤ−ガ
ラクトサミン４００mg／kgを腹腔内投与して実験的肝障
害モデルを作製した。本発明のイソプレニルアミン誘導
体は、製剤例５に示す方法に準じて注射剤とし、Ｄ−ガ
ラクトサミン投与２時間後に１００μｇ／kgの用量を静
脈内投与した。Ｄ−ガラクトサミン投与２４時間後に動
物をエーテル麻酔下に採血し、遠心分離後、血清ＧＰＴ
値を測定し、本発明のイソプレニルアミン誘導体を投与
しなかった際の血清ＧＰＴ値を１００としたときのそれ
ぞれの抑制率を算出した。本発明のイソプレニルアミン
誘導体のＤ−ガラクトサミンによる肝障害の抑制率を表
２に示した。

【００８３】

【表２】

【００８４】試験例３毒性作用の検討体重３０ｇ前後の６週齢ｄｄｙ系雄性マウスに、表１に
示した本発明のイソプレニルアミン誘導体を製剤例７に
示す方法に従って調製した脂肪乳剤を１０００μｇ／kg
の用量にて静脈内投与したが、いずれの場合も死亡例を
認めなかった。本発明のイソプレニルアミン誘導体は本
試験例で明らかなように、毒性が極めて低く、安全性が
高い。本発明のイソプレニルアミン誘導体は肝疾患予防
治療剤という性質上、長期間の連続投与を余儀なくされ
る場合が多いが、この点においても極めて有用であると
言える。

【００８５】

【発明の効果】本発明の上記一般式（II）のイソプレニ
ルアミン誘導体を有効成分とする肝疾患予防治療剤なら
びにこのイソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤
からなる肝疾患予防治療剤は、少量の投与で十分な効果
を発揮することができる。従って、本発明の肝疾患予防
治療剤によれば、投与量を低減でき、副作用の軽減を図
ることができるなど、肝疾患予防治療剤として臨床上極
めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 215/54 7457−4ＨＣ０７Ｃ 215/54 217/62 7457−4Ｈ 217/62 255/42 9357−4Ｈ 255/42 Ｃ０７Ｄ 317/66 Ｃ０７Ｄ 317/66 (72)発明者山崎博之埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社ファインケミカル研究所内 (72)発明者井上仁志埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者田原吉幸長野県上田市大字上塩尻751番地日清製粉株式会社上田工場内 (72)発明者川瀬重雄東京都中央区日本橋小網町19番12号日清製粉株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ａはプロペニレン基(−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−）
または炭素数１〜３のアルキレン基であり、この炭素数
１〜３のアルキレン基は炭素数１〜３のアルキル基およ
びニトリル基から選ばれる少なくとも１個の置換基で置
換され、さらにこの置換基がアルキル基の場合、そのア
ルキル基が１個以上の水酸基でさらに置換されてもよい
ものであり、Ａｒはフェニル基であり、このフェニル基
は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキ
シ基、メチレンジオキシ基および水酸基から選ばれる少
なくとも１個の置換基で置換されてもよいものであり、
Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、
ｎは４〜１２の整数を示す〕で表されるイソプレニルア
ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】請求項１記載のイソプレニルアミン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する医薬組成物。
【請求項３】一般式（II）【化２】〔式中、Ａ′はプロペニレン基（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−）または炭素数１〜３のアルキレン基であり、この炭
素数１〜３のアルキレン基は炭素数１〜３のアルキル
基、水酸基およびニトリル基から選ばれる少なくとも１
個の置換基で置換され、さらにこの置換基がアルキル基
の場合、そのアルキル基が１個以上の水酸基でさらに置
換されてもよいものであり、Ａｒはフェニル基であり、
このフェニル基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基、メチレンジオキシ基、および水酸
基から選ばれる少なくとも１個の基で置換されてもよい
ものであり、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基を示し、ｎは４〜１２の整数を示すものであるか、Ａ′は炭素数１〜３のアルキレン基であり、Ａｒはフェ
ニル基であり、このフェニル基は炭素数１〜４のヒドロ
キシアルキル基で１個以上置換され、さらにこのフェニ
ル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で１個以上置換され
ており、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を示し、ｎは４〜１２の整数を示す〕で表されるイソプ
レニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有する肝疾患予防治療剤。
【請求項４】 (ａ) ０.０００１〜１％(w/v）の量の
前記一般式（II）で表されるイソプレニルアミン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、こ
れと (ｂ) ５〜５０％(w/v）の量の、植物油、炭素数８〜１
２の中鎖脂肪酸のトリグリセリド、炭素数６〜１８の脂
肪酸のジグリセリドおよび炭素数６〜１８の脂肪酸のモ
ノグリセリドの群から選ばれる少なくとも１種の脂肪乳
剤基剤、 (ｃ) ０.０５〜２５％(w/v）の量のリン脂質および非
イオン系界面活性剤から選ばれる少なくとも１種の乳化
剤、および (ｄ) 水から構成される脂肪乳剤。
【請求項５】植物油が大豆油、綿実油、菜種油、落花
生油、サフラワー油、コーン油、米ぬか油、ヒマワリ油
およびパーム油の群から選ばれる少なくとも１種の植物
油である請求項４記載の脂肪乳剤。
【請求項６】グリセリン、糖アルコール、単糖類、二
糖類およびアミノ酸から選ばれる少なくとも１種の等張
化剤をさらに含有する請求項４記載の脂肪乳剤。
【請求項７】炭素数６〜２２の脂肪酸およびその薬理
学的に許容できる塩、フォスファチジルエタノールアミ
ン、フォスファチジルセリンおよびステアリルアミンの
群から選ばれる少なくとも１種の乳化補助剤をさらに含
有する請求項４記載の脂肪乳剤。
【請求項８】コレステロール、トコフェロールおよび
ホスファチジン酸から選ばれる少なくとも１種の安定化
剤をさらに含有する請求項４記載の脂肪乳剤。
【請求項９】アルブミンおよびその脂肪酸アミド誘導
体ならびに多糖類およびその脂肪酸エステル誘導体の群
から選ばれる少なくとも１種の安定化剤をさらに含有す
る請求項４記載の脂肪乳剤。