JPH10500120A

JPH10500120A - ムスカリン受容体リガンドとしてのキヌクリジンｎ−オキシドの誘導体

Info

Publication number: JPH10500120A
Application number: JP7529335A
Authority: JP
Inventors: キーオウ，ジョン; ボレット，ゲイリー・トーマス; ブロミッジ，スティーブン・マーク; ファルーク，エロル・アリ; ヒューズ，マーク・ジェイソン; キッテリンガム，ジョン; ボイル，マーティン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-05-14
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1998-01-06
Also published as: GB9409718D0; DE69527785T2; DE69527785D1; WO1995031457A1; EP0759920B1; US5675007A; EP0759920A1

Abstract

(57)【要約】哺乳動物の痴呆症の治療および／または予防にて用いるための、式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は（ａ）であり、Ｒ₂は基ＯＣＨ₃であり、およびＲ₃はシアノである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】ムスカリン受容体リガンドとしてのキヌクリジンＮ−オキシドの誘導体本発明は医薬活性を有する化合物、その製法および医薬としてのその使用に関する。ＥＰ−Ａ−０３９２８０３（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂeecham Ｇroup p.l.c.））は、（±）α−（メトキシイミノ） −α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルおよびそのエナンチオマーを包含する、中枢神経系内のムスカリン受容体での作用によりアセチルコリン機能を亢進するある種のアザ二環式化合物を開示する。この度、さらに中枢神経系内のムスカリン受容体での作用を介してアセチルコリン機能を亢進し、したがって哺乳動物における痴呆症の治療および／または予防にて用いることが可能である新規な化合物が見いだされた。本発明によれば、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁はＲ₂は基ＯＣＨ₃であり、およびＲ₃はシアノを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。式（Ｉ）の化合物は、ＥおよびＺなどの幾何異性体およびエナンチオマーを包含する多くの立体異性体形で存在可能である。本発明はこれらの各立体異性体形に、およびその混合物（ラセミ体を包含する）にまで及ぶ。異なる立体異性体形は常法により互いに分離することができ、またはいずれの所定の異性体も立体特異的もしくは不斉合成法により得ることができる。式（Ｉ）の化合物は医薬上許容される形態であることが好ましい。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈体および担体のような通常の医薬添加剤を除き、通常の用量レベルで毒性であると考えられる物質を含むことなく、医薬上許容されるレベルの純度を意味する。医薬上許容されるレベルの純度は、一般に、通常の医薬添加剤を除き、少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％である。１の好ましい医薬上許容される形態は結晶形であり、かかる形態で医薬組成物中に配合される。式（Ｉ）の化合物は、強酸との酸付加塩を形成しうる。医薬上許容される塩なる語は溶媒和物および水和物を包含する。このように式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が溶媒和物または水和物を形成する場合、これらもまた本発明の一態様を形成する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、（ａ）式（II）：の化合物を、式（III）：Ｒ₂'−ＮＨ₂ （III）の化合物と反応させ、［式中、Ｒ₂'はＲ₂またはヒドロキシを表し、Ｒ₁'およびＲ₃'はＲ₁およびＲ₃またはそれに変換可能な基を表す］その後、Ｒ₂'（ヒドロキシである）をＲ₂に変え、Ｒ₁'およびＲ₃'（Ｒ₁およびＲ₃ 以外である）をＲ₁およびＲ₃に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）の記載と同意義である）；（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を、Ｒ₃求核基の形成能を有する式（Ｖ）：Ｍ−Ｒ₃ （Ｖ）の化合物と反応させ、その後、Ｒ₁'（Ｒ₁以外である）をＲ₁に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）の記載と同意義である）；（ｃ）式（VI）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはそれに変換可能な基であり、Ｒ₃"は電子求引基を意味する］で示される化合物をニトロソ化し、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＨ₂に変え、Ｒ₁'およびＲ₃"（Ｒ₁およびＲ₃以外である）をＲ₁およびＲ₃に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）の記載と同意義である）；（ｄ）式（Ｘ）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはそれに変換可能な基であり、Ｒ₃"は電子求引基を意味する］で示される化合物を、亜硝酸源と反応させ、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＨ₂に変え、Ｒ₁'およびＲ₃"（Ｒ₁およびＲ₃以外である）をＲ₁およびＲ₃に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）の記載と同意義である）；または（ｅ）式（VII）：［式中、Ｒ₂'およびＲ₃'はＲ₂およびＲ₃またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を酸化し、その後、Ｒ₂'およびＲ₃'（Ｒ₂およびＲ₃以外である）を式（Ｉ）の記載と同意義であるＲ₂およびＲ₃に変える；その後、所望により、医薬上許容される塩を形成してもよいことからなる方法を提供する。Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₃'およびＲ₃"の変換はいずれか都合のよい順序で行うことができる。式（II）と（III）の化合物の間の反応（反応変法（ａ））は、メタノールまたはエタノールのような水酸基性溶媒中、室温で、または適当ならば、高温で行うことが好ましい。式（III）の化合物にて、Ｒ₂'は、都合よくは、Ｒ₂である。式（IV）と（Ｖ）の化合物の間の反応（反応変法（ｂ））は、求核剤によりハロゲンの置換についての標準条件下で行うことができる。残基Ｍは、適当には、ナトリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属であり、好ましくは、（Ｖ）はＮaＣＮであって、反応は、有利には、ジメチルスルホキシドまたはメタノールのような不活性溶媒中、高温で行う。式（II）および（IV）の化合物はＥＰ−Ａ−０３９２８０３の記載にしたがって製造することができる。反応変法（ｃ）および（ｄ）にて、式（VI）および（Ｘ）の化合物中の適当な電子求引基の例は、ＣＮ、ＣＯ₂ＲおよびＣＯＮ(Ｒ)₂（ここに、各Ｒは独立してＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルキルである（ここに、アリール基は所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルから選択される））を包含する。フェニルおよびナフチル上の置換基の適当な例は、１個またはそれ以上、例えば１ないし３個の、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシおよびＣ_1-4アルキルから選択される置換基を包含する。Ｒ₃"は好ましくはＣＮである。式（VI）の化合物のニトロソ化は、亜硝酸アルキル、好ましくは亜硝酸ｔ−ブチルまたはさらに好ましくは亜硝酸イソアミルのような亜硝酸Ｃ_1-8アルキルのごときニトロソ化剤、およびナトリウムエトキシドまたはさらに好ましくはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を用いて行うことができる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）がニトロソ化用溶媒の適当な例である。ニトロソ化処理により式（VIII）：の化合物が得られる。式（VIII）のオキシムの＝ＮＯＨ基は、通常の経路により、例えば、メチルトシレート（ｐ−トルエンスルホン酸メチル）またはハロゲン化アルキル（例、ヨウ化メチル）などのアルキル化剤を用いたアルキル化により＝ＮＲ₂に変換される。アルキル化は、好ましくは、−２０℃ないし４０℃、より好ましくは、０℃ ないし４０℃、例えば１８℃ないし３６℃、最も好ましくは、３５℃より低い温度で行い、好ましくは、式（VIII）のオキシムをカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で処理することにより進行させる。式（Ｘ）の化合物は亜硝酸源との反応前に遊離酸に加水分解されるエステルの形態で供給される。式（Ｘ）の化合物の、亜硝酸源、例えば亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属との反応は、塩酸などの水性酸中、例えば０℃ないし５０℃で行われる。塩基性化後、反応により、式（VIII）の化合物が得られる。Ｒ₁'が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル基であり、Ｒ₃"がＣＮである場合、式（VI II）の化合物のＺ異性体は双性イオンの形態で反応混合物から析出する。式（VIII）のオキシムの＝ＮＯＨ基は前記のように＝ＮＲ₂に変換される。ＣＮ以外のＲ3"基は、通常通り、例えば必要ならば第一アミドに変換され、続いて脱水することによりＣＮに変換される。１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルおよびＲ₁以外のＲ₁'基の例は、例えばＥＰ０３９２８０３に記載されているように環化されていてもよい適当なアザ環式前駆体を包含する。Ｒ₁'の１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル基のＲ₁への変換は、好ましくは、低温で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Ｇ.Ｌ.Ｋenyonら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、１９７６４１２４１７、Ｊ.Ｃymerman Ｃraigら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、１９７０３５１７２１）または過酸化水素（Ｋ.Ｎaumannら、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.、１９６９９１７０１２）のような酸化剤を用いる慣用的酸化により、反応変法（ｅ）に対応する、最終工程として実施される。式（VI）の化合物は、ＷＯ９３／１７０１８に記載されているように標準操作にしたがって、水素添加により、式（IX）：の化合物より製造することができる。式（VIII）の化合物の製法は、式（Ｘ）の化合物を、亜硝酸アルカリ金属のような亜硝酸源と反応させ、その後、所望によりＲ₁'およびＲ₃'（Ｒ₁およびＲ₃以外である）をＲ₁およびＲ₃に変換してもよく、その後、所望により塩を形成することからなる。式（Ｘ）の化合物は、式（XI）：の対応する化合物またはそのエステルから、標準操作にしたがって水素添加し、その後、所望によりエステル加水分解し、Ｒ₁'およびＲ₃'を、各々、Ｒ₁または１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル、またはＣＮに変換することにより製造できる。式（XI）の化合物およびそのエステルの還元は、好ましくは、式（XI）の化合物またはエステルを、炭素上パラジウムのような貴金属触媒の存在下、常圧または高圧下、水素で処理することにより行われる。得られた式（Ｘ）の化合物を単離してもよく、または別法としてその反応生成物を亜硝酸源との反応に直接使用してもよい。式（Ｘ）の化合物は新規である。式（XI）の化合物は、３−キヌクリジノンをＲ₃'がＣＨ₂ＣＯ₂Ｈである化合物またはそのエステルと反応させ、所望により続いてＲ₁'および／またはＲ₃'を、各々、Ｒ₁またはＣＮに変換することにより製造してもよい。３−キヌクリジノンの反応は、中程度の温度、例えば、室温ないし５０℃で、水酸化ナトリウムのような水性塩基中で行ってもよいＲ₃'基がアルコキシカルボニル基のようなカルボキシ誘導体である場合、前記したような常法によりシアノ基に変換されるが、水素添加または亜硝酸アルカリ金属との反応の前であることが好ましい。しかしながら、前記したように、Ｒ₃'はシアノであって、変換が不要であることが好ましい。式（III）の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物を製造する方法に類似する方法により製造してもよい。式（III）のある種の化合物は商業上入手可能である。式（VII）の化合物は、ＥＰ０３９２８０３およびＷＯ９３／１７０１８に記載されているような通常の経路により、例えば、Ｒ₁'が３−キヌクリジニルである場合の前記した反応変法により製造される。別法として、Ｒ₂'およびＲ₃'がＲ₂ およびＲ₃である式（VII）の化合物は、式（IVａ）：［式中、Ｒ₁'は３−キヌクリジニルを意味する］で示される化合物を、塩素化剤または臭素化剤と反応させ、その後、得られたクロロまたはブロモ基をＲ₃に変換することにより製造される。式（IVａ）の化合物を塩素化剤または臭素化剤と反応させる場合、適当な塩素化剤は、低温、例えば０℃で、ニトロメタン中、反応に供する五塩化リン、および高温、例えば溶媒の沸点で、アセトニトリル中、反応に供するジクロロトリフェニルホスフィン（四塩化炭素／トリフェニルホスフィン）を包含する。適当な臭素化剤は、高温で、例えば溶媒の沸点で、アセトニトリル中、反応に供するジブロモトリフェニルホスフィン（四臭化炭素／トリフェニルホスフィン）を包含する。得られたクロロまたはブロモ基のＲ₃への変換は、前記の反応変法（ｂ）によりなされる。式（IVａ）の化合物はＥＰ−Ａ−０３９２８０３の記載にしたがって製造される。式（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体形は、常法、例えばクロマトグラフィー法または式（Ｉ）の化合物または式（VII）または（VIII）のようなより早い段階の中間体をキラル分割剤で処理する間に互いに分離される。別法として、いずれか所定の異性体は立体特異的または不斉合成により得ることができる。分割は、好ましくは、酸化工程の前に、初期の中間体に対して行うことが好ましい。エナンチオマーはＬ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、２,３：４,６−ジ −Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸などのグロン酸誘導体、ショウノウスルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸および（Ｓ）−（＋）−および（Ｒ）−（−）−１,１'−ビナフチル−２,２−ジイル水素リン酸塩などのキラル分割剤、またはキラルクロマトグラフィーを用いて分離される。Ｒ₃'がシアノであり、Ｒ₂'がＯＣＨ₃である式（VII）の化合物を分割する場合、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸が特に好ましく、Ｅ／Ｚ幾何異性体の分離を達成できる。該分離より得られる望ましくないエナンチオマーを、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理してラセミ化し、得られたエナンチオマーおよび幾何異性体の混合物を再び分離して、所望の異性体を得る。Ｒ₁'が３−キノリジニルであり、Ｒ₃'がシアノである式（VIII）の化合物の分割の場合、Ｌ−（＋）−酒石酸およびＤ−（＋）−リンゴ酸が特に好ましい。［Ｒ,Ｓ］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.０］オクト−３−イル）アセトニトリルの分割法は、ラセミ化合物を２,３：４,６− ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸で処理し、分割した（Ｒ） −（Ｚ）異性体を結晶性グロン酸塩として分離し、所望により母液を強塩基でラセミ化し、処理工程を繰り返すことによりさらなる収量の分割された（Ｒ）−（Ｚ）異性体グロン酸塩を得、その後、その分割した（Ｒ）−（Ｚ）異性体を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換することからなる。ラセミ［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの分割法は、ラセミ化合物をＬ −（＋）−酒石酸またはＤ−（＋）−リンゴ酸で処理し、分割したＲ−（Ｚ）異性体を結晶性酒石酸塩またはリンゴ酸塩として分離し、その後、塩を遊離塩基に変換することからなる。式（Ｉ）の化合物の望ましいＲ−（Ｚ）異性体の調製において、前記のような式（VIII）の中間体化合物のＺ異性体を得るのが好ましい。式（VIII）のオキシムのＺ異性体を＝ＮＯＨ基のメチル化の前に所望のＲエナンチオマーに分割してもよい。分割したオキシムの塩基処理により望ましくないオキシムのラセミ化は起こらず、メチル化がスムーズに進行して、最終化合物の必要なＲ−（Ｚ）異性体が得られることが判明している。［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩の製法は、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルを塩基で処理し、生成物をメチル化し、その後所望により医薬上許容される塩を形成することからなる。メチル化により、オキシム窒素上でアルキル化が起こり、ニトロンが得られる。メチル化後、Ｋ₂ＣＯ₃などの水性塩基を用いて、例えば５０〜６０℃の高温で反応混合物を加水分解し、ニトロン副生成物を除去する。所望により、キラル塩を水（式（VIII）の化合物に関して）または酢酸エチル／メタノール（式（VII）の化合物に関して）などの適当な溶媒から再結晶することにより、より高いエナンチオマー純度を達成することができる。式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な形態にて単離されることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、適当な酸との反応により従来通りに形成される。本発明の化合物はアセチルコリン機能を中枢神経系内のムスカリン受容体での作用を通して亢進させ、したがって痴呆症の治療および／または予防にて有用であるかもしれない。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。組成物は錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元性散剤、または経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体調製物の形態であってもよい。投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は単位投与の形態であることが好ましい。経口投与用の単位投与量調製物は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロカシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉・グリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬上許容される湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有してもよい。固体経口組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの常法により調製できる。繰り返しブレンド操作を用い、多量の充填剤を使用する組成物全体に活性剤を分配することができる。かかる操作は、もちろん、当該分野にて慣用的な操作である。錠剤は通常の製薬慣習における周知方法にしたがって、特に腸溶性コーティング剤を用いて被覆してもよい。経口液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリクシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として提供される。かかる液体調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用脂が含まれていてもよい）、例えば、落花生油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルなどの油状エステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸；および所望により、通常のフレーバーまたは着色剤などの慣用的添加剤を含有してもよい。非経口投与の場合、流体単位投与形は、化合物と滅菌ビヒクルを用いて調製され、使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過し、密封する。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定性を向上させるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌操作を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法にて調製される。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含め、化合物の均一な分配を促進する。組成物は、投与方法に応じて、０.１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における痴呆症の治療および／または予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することからなる方法を提供する。そのような障害の治療にて用いられる化合物の用量は、障害の重篤度、対象の体重、化合物の相対的効能での一般事項で変化するであろう。しかしながら、一般的基準として、適当な単位用量は０.０５〜１００ｍｇ、例えば、０.２〜５０ｍｇであり、一日の全用量が約０.０１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲にあるように、かかる単位用量を一日に１回以上、例えば一日に２または３回投与してもよく、そのような治療が数週間または数カ月に及んでもよい。前記した用量の範囲内で、本発明の化合物では許容できない毒物学的効果は観察されない。さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらには、本発明は、痴呆症の治療および／または予防にて用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。もう一つ別の態様において、本発明は、痴呆症の治療および／または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる、痴呆症の治療および／または予防法を提供する。以下の実施例は本発明を説明するものである。実施例１［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２ .２］オクト−３−イル）アセトニトリルの製造方法Ａ第１段階１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンシアノ酢酸の製造キヌクリジノン塩酸塩（３２ｇ、０.２モル）およびシアノ酢酸（２０.２ｇ、１.２当量）の水（６５ｍｌ）中混合物を、溶液が得られるまで機械的に攪拌した。ついで、これを氷水浴中に浸漬することにより約１０℃に冷却し、氷浴により反応温度を１５〜２５℃に維持しながら、水酸化ナトリウムペレット（２７. ０ｇ、３.４当量）を攪拌しながら１時間かけて数回にわけて添加した。ついで、得られた溶液を約２０℃でさらに１.５時間攪拌し、その後、生成物のナトリウム塩の濁った懸濁液を沈殿させ、混合物の温度を２５℃に昇温した。攪拌をさらに１時間室温で続けた後、外部冷却で混合物の温度を約２０℃に維持しながら、濃ＨＣl（３７ｍｌ）を０.５時間かけて滴下した。酸を添加すると懸濁液が溶解して溶液に近いものが得られ、添加の後の段階で生成物の遊離酸が沈殿した。混合物の最終pＨを厳密にpＨ７に調節し、その後攪拌をさらに０.５時間続け、混合物を室温で４８時間放置した。これを吸引濾過の前に０〜５℃に３時間冷却しながら再攪拌した。フィルターケークを少量の氷冷水で洗浄し、まず吸引乾燥し、次に高真空下、４０〜４５℃で一夜乾燥した。収量：３４.０ｇ（９０％）。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,Ｄ₂Ｏ）δ＝２.０２−２.１７（２Ｈ,ｍ）、２.１９− ２.３４（２Ｈ,ｍ）、３.３０−３.５７（５Ｈ,ｍ）、４.６１（２Ｈ,ｓ）第２段階 α−シアノ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−酢酸の製造第１段階のニトリル酸（２０ｇ、０.１モル）を水（１００ｍｌ）中に懸濁し、５％Ｐｄ−Ｃペースト（８７Ｌ型、水分６１％、３.０ｇ）を添加した。混合物を、水素下、大気圧で２２時間激しく攪拌した。これを吸引下セライトを通して濾過して、還元したニトリル酸の溶液を得、その同一性および純度を蒸発させたアリコートのＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）によりチェックした。第２段階の生成物の溶液を直接次の段階で使用した。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,Ｄ₂Ｏ）δ＝１.８５−２.２４（４.３５Ｈ,ｍ）、２.３０−２.３６（０.６５Ｈ,ｍ）、２.６３−２.８０（１Ｈ,ｍ）、３.０８−３.４５（５Ｈ,ｍ）、３.５６−３.７７（１Ｈ,ｍ）第３段階標記化合物の製造第２段階の溶液を氷浴を用いて０〜５℃に攪拌しながら冷却し、その間にまた濃ＨＣl（１９ｍｌ、０.２４モル）を１〜２分間にわたって添加した。ついで、ＮaＮＯ₂（１７ｇ、０.２５モル）の水（２３０ｍｌ）中溶液を、温度を０〜５ ℃に維持しながら１時間かけて滴下した。初め非常に薄い青色溶液が形成され、これが緑がかった色に変化し、その間に気体（ＣＯ₂）の発生も顕著になった。添加完了後、混合物を氷浴中で攪拌し、ゆっくり一夜室温まで加温した。塩基性化し、蒸発させたアリコートからの残渣のＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）はオキシムのＥ：Ｚ混合物（約１：４比）が存在することを示した。中性反応混合物を攪拌し、Ｎa ＯＨ（４.１７ｇ、０.１モル）の水（６ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下することによりpＨ８〜９に塩基性化し、この間に生成物の双性イオン性Ｚ−異性体が析出した。０〜５℃に３時間冷却しながら懸濁液を攪拌し、その後これをこの温度で一夜放置してから吸引下に濾過した。吸引下、次に高真空下で４０〜４５℃で乾燥する前に、フィルターケークを少量の氷冷水で洗浄して実施例１の標記化合物を得た。収量：１２.６ｇ（６８％）。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,Ｄ₂Ｏ）δ＝１.８２−２.１５（４Ｈ,ｍ）、２.３６− ２.４４（１Ｈ,ｍ）、３.２０−３.４３（５Ｈ,ｍ）、３.５０−３.６５（１Ｈ, ｍ）、３.６７−３.７８（１Ｈ,ｍ）濾過からの母液を濃ＨＣl（２０ｍｌ）で酸性化し、ついで室温で１８時間放置して、優勢的に存在するＥ−異性体をＺ−異性体に変換した。４０％水性Ｎa ＯＨでpＨ８〜９に塩基性化することにより、標記化合物の第二収量を得、これを同様に濾過し、乾燥した。収量：２.２ｇ（１２％）。方法Ｂ第１段階１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンシアノ酢酸の製造４０％水性ＮaＯＨ（３７０ｍｌ、３.７モル）を、温度を１５〜２５℃に維持しながら３−キヌクリジノン塩酸塩（６００ｇ、３.７モル）の水（３００ｍｌ）中撹拌懸濁液に３０分間にわたって添加した。ついで、得られた混合物を１５ ℃に冷却し、シアノ酢酸（３８０ｇ、４.５モル）の水（１５０ｍｌ）中溶液を一定流量で、攪拌し、温度を１５〜２０℃に維持しながら、３０分間にわたって添加した。添加完了後、さらに４０％水性ＮaＯＨ（９００ｍｌ、９.０モル）を徐々に４５分間にわたって、攪拌し、温度を１５〜２０℃に維持しながら添加した。ついで、得られた赤色がかった溶液を周囲温度でさらに２時間攪拌した後、１５℃に冷却した。標品の１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンシアノ酢酸ナトリウムを用いて接種し、その化合物の結晶化を誘発し、ついで混合物をナトリウム塩の濃厚スラリーが得られるまで攪拌しながらさらに７℃に冷却した。この温度でさらに４５分間攪拌した後、濃ＨＣl（７２５ｍｌ）および水（７２５ｍｌ）の混合物を一定流量で４５分間にわたって、攪拌し、温度を１５〜２０℃に維持しながら添加した。pＨ７に調節した後、得られた第１段階の生成物のスラリーを周囲温度でさらに４５分間攪拌した後、第２段階で直接用いた。第２段階 α−シアノ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−酢酸の製造１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（４８７型、乾燥粉末、６６ｇ）を第１段階の生成物のスラリーに添加し、ついで混合物を、水素下、大気圧で６５時間攪拌した。ついで、これを吸引下セライトを通して濾過して、第２段階の生成物の溶液を得、その同一性および純度を蒸発させたアリコートのＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）によりチェックした。溶液を直接次の段階で使用した。第３段階標記化合物の製造第２段階の溶液を攪拌しながら７℃に冷却し、濃ＨＣl（７９０ｍｌ、９.３モル）を５分間にわたって添加した。ＮaＮＯ₂（３６０ｇ、５.２モル）の水（５１０ｍｌ＋６０ｍｌ洗浄液）中溶液を、温度を４〜６℃に維持しながら１時間かけて添加する前に、攪拌混合物を４℃に冷却した。初め非常に淡い青色溶液が形成され、これが緑がかった色に変化し、気体（ＣＯ₂）の発生も非常に顕著になった。添加完了後、混合物を４〜６℃でさらに２時間攪拌した後、ゆっくり一夜室温に加温した。中和し、蒸発させたアリコートからの残渣のＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）はオキシムのＥ：Ｚ混合物（〜１：５）が少量の未反応３−キヌクリジノン（３〜４％）とともに存在することを示した。反応混合物を攪拌し、４０％水性ＮaＯＨ（３９０ｍｌ、３.９モル）を温度を２０〜２５℃に維持しながら一定流量で１時間かけて添加した。添加中に、双性イオン性Ｚ−オキシム生成物が析出した。最終pＨ８〜９が得られるまで、４０％水性ＮaＯＨの添加を続けた。得られたＺ−オキシムの懸濁液を、攪拌し、この温度に２時間維持しながら、４〜５℃に冷却した後、吸引濾過した。フィルターケークを氷冷水（６００ｍｌ）で洗浄した後、一夜吸引乾燥した。生成物を最終的に高真空下、５０〜５５℃で一定重量にまで乾燥し、標記化合物を得た。収量：４５５ｇ（３−キヌクリジノン塩酸塩から６８％）。実施例２［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの製造第１段階３５℃の実施例１からのラセミ双性イオン性［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（２０.０ｇ、０.１１モル）の水（１４８ｍｌ）中攪拌懸濁液に、３０℃ のＬ（＋）酒石酸（１６.８ｇ、０.１１モル）の水（１００ｍｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、均質な溶液を得、これを周囲温度で２０時間攪拌した。結晶性生成物を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、フィルター上吸引乾燥した。第２段階第１段階からの湿固体を水（４９ｍｌ）でスラリー化し、９５℃に加熱して、均質溶液を得た。この溶液を周囲温度で攪拌し、標品の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル・Ｌ−（＋）酒石酸塩の種結晶を結晶化が起るまで折々に添加した。攪拌を周囲温度で１６時間続けた。結晶性生成物を濾過し、水（８ｍｌ）で洗浄し、ついで吸引乾燥して、高いエナンチオマー純度（ｅ.ｅ.＞９９％）の酒石酸塩（２.５ｇ、６８％）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.６５(２Ｈ,ｍ)、１.８５(２Ｈ,ｍ)、２.２２（１Ｈ,ｍ）、２.９５−３.２０（５Ｈ,ｍ）、３.３５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４.０５（２Ｈ,ｓ）第３段階第２段階からの［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル・Ｌ−（＋）酒石酸塩（１２.５ｇ、３８ミリモル）の水（６０ｍｌ）中スラリーを撹拌し、９５℃に加熱して均質溶液を得た。水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ）をこの溶液に０.５ｍｌずつ添加した。溶液のpＨ対添加した塩基の容積のグラフをプロットし、塩基添加の終点を２番目のpＨの急速な変化として決定した。合計７.５ｍｌの塩基を添加した。混合物を０℃に冷却し、この温度で１.５時間攪拌した。結晶性固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、ついで６０℃で真空乾燥して、高いエナンチオマー純度（ｅ.ｅ.＞９９.８％）の標記化合物（６.３ｇ、９３％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.３８(１Ｈ,ｍ)、１.４８(１Ｈ,ｍ)、１.６０（２Ｈ,ｍ）、２.００（１Ｈ,ｍ）、２.６５−２.７５（５Ｈ,ｍ）、２. ９０−３.０５（２Ｈ,ｍ）、１３.１０（１Ｈ,ｓｂｒ）実施例３［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの製造実施例１からの双性イオン性［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α −（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（３５. １ｇ、１９６ミリモル）をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１７５ｍｌ）の混合物中に懸濁し、１０℃に冷却しながら窒素下で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド（２１.９ｇ、１９５ミリモル）を一度に添加し、黄色溶液が得られるまで攪拌を約０.５時間続けた。温度を１５℃まで昇温させてから、外部冷却でもとの温度に戻した。溶液の温度を、アセトン／ＣＯ₂浴を用いて−１℃に下げ、その後、反応温度を０〜２℃に維持しながらメチルトシレート（３６.０ｇ、１９４ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中溶液を４５分間かけて滴下した。混合物を０〜５℃でさらに０.５時間攪拌し、この時間までに濃黄色懸濁液が形成された。氷冷水（１００ｍｌ）を添加し、得られた溶液をさらに水（１００ｍｌ）を入れた分液漏斗に移した。混合物をＥtＯＡc（２００ｍｌ＋５×１３０ｍｌ部）で抽出し、合した抽出物を水（３×４０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ＋４０ｍｌ）で洗浄してから、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥した。蒸発させて、流動性黄色油状の標記化合物を得た。ＨＬＰＣ相対分析による純度９１％、収量：２９.４ｇ(７８％ )。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ＝１.４０−１.５５（１Ｈ,ｍ）、１.５８ −１.８０（３Ｈ,ｍ）、２.０７−２.２０（１Ｈ,ｍ）、２.６０−３.１４（６Ｈ,ｍ）、３.２０−３.３４（１Ｈ,ｍ）、４.０８（３Ｈ,ｓ）実施例４［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクト−３−イル）アセトニトリルの製造方法Ａ［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの分割実施例３からの［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（１０５.３ｍｇ、０.５５ミリモル）のエタノール（０.１ｍｌ）中溶液に、２,３：４,６−ジ−Ｏ −イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸・一水和物（７９.７ｍｇ、０.２７ミリモル）のエタノール（０.５ｍｌ）中溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で攪拌し、ついで１６時間静置した。結晶性生成物を濾過し、少量の冷エタノールで洗浄し、ついで６０℃で真空乾燥して、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩として標記化合物（４４.５ｍｇ、３４％）を高いエナンチオマー純度（ｅ.ｅ.＞９７％）にて得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.２０（３Ｈ,ｓ）、１.３２（３Ｈ,ｓ）、１.３８（３Ｈ,ｓ）、１.４０（３Ｈ,ｓ）、１.６０（２Ｈ,ｍ）、１.７８（２Ｈ,ｍ）、２.１６（１Ｈ,ｍ）、２.７５−３.１５（５Ｈ,ｍ）、３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.８５（１Ｈ,ｍ）、３.９５−４.１０（２Ｈ,ｍ）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、４.２０（１Ｈ,ｍ）、４.６６（１Ｈ,ｓ）方法Ｂ［Ｒ,Ｓ］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルのＥ／Ｚ混合物の分割第１段階［Ｒ,Ｓ−（Ｅ,Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（４１ｇ）の溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト −Ｌ−グロン酸・一水和物（２２.５ｇ、０.０７７モル）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を添加した。１６時間静置している間に結晶化が起った。結晶を濾過により単離して、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ− グロン酸塩（１９.３ｇ、０.０４１モル、５４％）を得た。第２段階［Ｒ,Ｓ−（Ｅ,Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの酢酸エチル中溶液（第１段階の結晶化からの母液）溶液を５％水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、ついで飽和水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（約３０重量％溶液）中に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（５重量％）を添加した。１時間後、反応物を酢酸エチルと５％水性炭酸カリウム溶液の間で分配した。有機相を分離し、洗浄し（５％水性Ｋ₂ＣＯ₃）、乾燥し、シリカを通して濾過し、濃縮して、ラセミ混合物を得た。ラセミ混合物を第１段階にしたがった分割の出発物質として用いた。実施例５［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクト−３−イル）アセトニトリル・一塩酸塩の製造方法Ａ第１段階標記化合物の遊離塩基としての単離実施例４、方法Ｂ、第１段階からの塩（８６ｇ）を水（４００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で該溶液を塩基性にした。溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、抽出物を５％水性炭酸カリウム（２×１００ｍｌ）、次に飽和水性炭酸カリウム（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合した水性相をさらに４００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、該抽出物を前記のように洗浄した。合した酢酸エチル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して、遊離塩基（３８ｇ）を得た。第２段階塩（標記化合物）の形成第１段階からの遊離塩基（６３ｇ、０.３３モル）をイソプロピルアルコール（５００ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（２８ｍｌ、０.３３モル）を添加した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し（２×１００ｍｌ）、周囲温度、減圧下（１ｍｍＨｇ）で４時間乾燥して、標記化合物（４３.９ｇ）を得た。母液を〜２５０ｍｌに濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加することにより第２収量を得た。これを洗浄し、前記のように乾燥した（１４.３ｇ）。方法Ｂ実施例２からの双イオン性［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１ −アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（６.０ｇ、３４ミリモル）をＤＭＳＯ（４２ｍｌ）およびＴＨＦ（１２ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、７℃に冷却しながら窒素下で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド（３. ７６ｇ、３３ミリモル）を一度に添加した。冷却浴を外し、攪拌を１５分間続け、その間に均質溶液が形成され、温度が１３℃に上昇した。この溶液を７℃に冷却し、メチルトシレート（６.８４ｇ、３７ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を、反応混合物温度を≦１３℃に維持しながら滴下した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、ついで水性炭酸カリウム（０.２Ｍ、３０ｍｌ）を一度に添加した。温度は約４０℃に上昇し、さらに５５〜６０℃に上昇し、この温度で２時間維持した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍｌ）、合した抽出物を水性炭酸カリウム（０.２Ｍ、１８ｍｌ）および水（１８ｍｌ）で洗浄した。プロパン−２−オール（１００ｍｌ）を添加し、溶液を１０〜２０ｍｌの容積まで蒸発させた。ついで、新たなプロパン−２−オール（６０ｍｌ）を添加し、溶液を１０〜２０ｍｌの容積まで蒸発させた。プロパン−２−オールを添加して容積を２７ｍｌまで増加させ、溶液を５℃に冷却した。濃塩酸（２.０ｍｌ、２４ミリモル）を攪拌し、１２℃より低い温度に維持しながらゆっくり添加した。この混合物を１５分間攪拌し、ついで酢酸エチル（６０ｍｌ）を数回にわけて添加した。混合物を４℃で１６時間保存し、結晶性固体を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、ついで３０℃で真空乾燥し、標記化合物（３.１ｇ、４０％）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.７５(２Ｈ,ｍ)、１.９５(２Ｈ,ｍ)、２.３３（１Ｈ,ｍ）、３.０５−３.２８（４Ｈ,ｍ）、３.２８−３.５５（３Ｈ, ｍ）、４.０８（３Ｈ,ｓ）、１１.１２（１Ｈ,ｓ,ｂｒ）略号ＤＭＳＯジメチルスルホキシドＴＨＦテトラヒドロフランＥtＯＡc 酢酸エチル実施例６［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタ−３−イル）アセトニトリル−１−オキシド（化合物Ｘ）の合成方法Ａケニオンら（１）により報告されている方法の変法にしたがって、標記化合物Ｘを製造した。３７７ｍｇのメタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を１００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かすことにより、ＭＣＰＢＡの溶液を製造した。この溶液を［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）アセトニトリル・一塩酸塩（実施例５）（３９８ｍｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中氷冷溶液に加えた。混合物を室温で一夜放置し、その後、適宜＋４℃に置いた。数日後に、１００ｍｌのＤＣＭ中の新たな３２３ｍｇのＭＣＰＢＡを添加した。室温で２時間経過した後、１００ｍｌのＭilli−Ｑ水を反応容器に加え、そのフラスコを激しく振盪した。ＤＣＭ層を分離し、約１００ｍｌのＭilli−Ｑ水で再抽出した。水相を合し、凍結乾燥し、再度凍結乾燥する前に、ＨＰＬＣを用いて大まかに精製した。その凍結乾燥した試料を合計略１５ｍｌのＭilli−Ｑ水に再度溶かし、遠心分離に付した（２ .５分、高速、ＭＳＥＭicrocentaur）。ついで、上澄のアリコートを後記する半分取用ＨＰＬＣ法を用いてクロマトグラフィーに付した。ＨＰＬＣ：Ｇilson ＨＰＬＣシステム、７１５ＨＰＬＣコントローラー・ソフトウェア、バージョン１.０Ｊasco８７５ＵＶ検出器、２４０ｎｍ、レフェレンスに空気を用いるカラム：Ｗaters μＢondapak Ｃ-18 Ｓemi-Ｐrep、３０cmｘ１０mm ＩＤカラム温度：周囲温度移動相：Ａ：Ｍilli−Ｑ水Ｂ：アセトニトリル流速：４.０ｍｌ／分注入容積：約４０００−５０００μｌ問題とピークのフラクションをプールし、蒸発乾固（窒素流、つづいて凍結乾燥）させた。得られた固体の残渣を核磁気共鳴、赤外線、質量分光学および元素分析により解析した。標記化合物の全収率は約５７％であった。（１）Ｇ.L.Ｋenyon、Ｄ.Ｈ.Ｅargle,ＪrおよびＣ.Ｗ.Ｋoch、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，４１,２４１７,１９７６ＮＭＲ： ¹Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ⁶３６０.１３ＭＨz ｐｐｍ：１.７３−１.９２（Ｍ,２Ｈ）、１.９５−２.０６（Ｍ,２Ｈ）２.１３−２.２０（Ｍ,１Ｈ）、２.９９−３.１０（ｔｄ,１Ｈ）、３.１３−３.２３（Ｍ,２Ｈ）、３.２９−約３.５１（Ｍ,〜４Ｈ）、４.０８（Ｓ,３Ｈ）９.７ｍｇ／０.７ｍｌＤＭＳＯ ¹³Ｃ，ＤＭＳＯ−ｄ⁶９０.５６ＭＨz ｐｐｍ：１３２.００、１０９. ８６、６３.８５、６２.６９、６２.３５、６２.２５、３９.００、２５.４４、２３.７１、２１.６１３０ｍｇ／０.７ｍｌＤＭＳＯＭＳ：Ｍ＋Ｈ⁺＝２１０方法Ｂ［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタ−３−イル）アセトニトリル・一塩酸塩（実施例５）（１５ｇ）のジクロロメタン（６００ｍｇ）中撹拌氷冷溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（２６ｇ）を３.５時間にわたって数回にわけて添加した。反応が完了したと判断した後（薄層クロマトグラフィー：中性Ａl₂Ｏ₃−３％メタノール／ジクロロメタン）、混合物を０〜５℃で１８時間放置し、その間にメタクロロ安息香酸が沈殿した。これを吸引下濾過し、濾液を小さな容積（約１００ｍｌ）にまで濃縮し、メタクロロ安息香酸の新たな結晶化を誘起した。これをまた濾過し、得られた黄色透明濾液をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶出液：３−５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、残りのメタクロロ安息香酸および少量の不純物を除去した。標記化合物を含有するフラクションを合し、ほんのわずかな容積にまで濃縮し、ついで酢酸エチルをゆっくりと加え、結晶化を誘起した。１時間放置した後、さらなる蒸発に付して残りのジクロロメタンを除去し、また結晶化を誘起し、該混合物を室温で一夜放置し、その工程を終えた。吸湿性結晶を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、ついで乾燥窒素雰囲気下で吸引乾燥に付した。最終的に真空下、３５−４０℃で乾燥させた（収量６.２Ｇ；４５％）。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.９５−２.０６（ｍ,２Ｈ）、２.１０−２.２５（ｍ, ２Ｈ）、２.３８−２.４５（ｍ,１Ｈ）、３.２０−３.３０（ｍ,１Ｈ）、３.３５−３.５８（ｍ,５Ｈ）、３.９８（ｄｄ,１Ｈ）、４.１４（ｓ,３Ｈ）生物学的活性物質および方法 in vitroにおけるリガンド結合実験脳皮質を雄ホーデッド・リスター（Hooded Lister）ラット（Ｏlac,Ｕ.Ｋ.）から切開し、２.５倍容量（湿重量と比べて）の氷冷５０ｍＭトリス（pＨ７.７）中に入れた。これを均質化し、ついで２４,０００ｇで１５分間、４℃で遠心分離に付した。ペレットを２.５倍容量の新たな冷たい緩衝液に再度懸濁させ、２回以上洗浄した。最終の再懸濁液は２.５倍容量であり、ホモジネートを必要となるまで−２０℃でアリコート１ｍｌずつで貯蔵した。［³Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍ（［³Ｈ］−ＯＸＯ−Ｍ）結合のためのインキュベーションを、２ｍＭ塩化マグネシウム含有の、全容量２ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス中に調製した。［³Ｈ］−ＯＸＯ−Ｍアセテート（Ｎew Ｅngland Ｎuclea r、比活性８７Ｃi／ミリモル）を１.８８ｎＭの濃度まで加えた。皮質ホモジネートは最終濃度が最初の湿重量をベースとして３００倍の容量であった（０.１４５ｍｇ蛋白質／ｍｌに相当する）。非特異結合を１０μＭオキソトレモリン・１. ５フマル酸塩を用いて特定した。インキュベーションを３７℃で３０分と４５分の間で平衡になるまで行った。試料を、ポリエチレンイミンの０.０５％水溶液中に３０分間予め浸したＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターを介して濾過し、［³Ｈ］ −ＯＸＯ−Ｍのガラス繊維への吸着を防止した。［³Ｈ］−キヌクリジニルベンジレート（［³Ｈ］−ＱＮＢ、比活性４４Ｃi／ミリモル、最終濃度０.２７ｎＭ）結合を、塩化マグネシウムを省略し、ホモジネートの希釈を１５００倍容量（７.８μｇ蛋白質／ｍｌ）にまで増加させることを除いて同様に行った。非特異結合を１μＭアトロピン硫酸を用いて特定した。 in vivoにおける機能実験雄マウス（ＣＤ１、Ｃharles Ｒiver ＵＫ、２５−３５ｇ）をin vivo実験にて用いた。動物を一群１０匹で収容し、食べ物および水は自由に与えた。実験の２時間前に、一群５匹で再度収容し、その新たな環境に順応させた。各群にある用量の試験化合物を与えた。試験化合物またはビヒクルを皮下（ｓｃ）または経口（ｐｏ）経路のいずれかで投与した。投与の１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０および３００分後に、唾液分泌および身震いの兆候について、評点システム：０＝無；１＝弱；２＝中；３＝強を用いて、動物を客観的に評価した。コア体温の変化、中心活性の程度を、直腸用プローブ（Ｃomark Ｅlectronic Ｔherm ometer Ｔype ９００１）を用いて同一の時点で記録した。

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Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁はＲ₂は基ＯＣＨ₃であり、およびＲ₃はシアノを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２ .２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル−１−オキシドまたはその医薬上許容される塩である化合物。３．医薬上許容される形態の請求項１または２記載の化合物。４．実質的に純粋な形態の請求項１または２記載の化合物。５．請求項１または２に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。６．活性治療物質として用いるための請求項１または２記載の化合物。７．痴呆症の治療および／または予防にて用いるための請求項１または２記載の化合物。８．痴呆症の治療および／または予防用の医薬の製造における請求項１または２に記載の化合物の使用。９．有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを特徴とする痴呆症の治療および／または予防方法。 10．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、（ａ）式（II）：の化合物を、式（III）：Ｒ₂'−ＮＨ₂ （III）の化合物と反応させ、［式中、Ｒ₂'はＲ₂またはヒドロキシを表し、Ｒ₁'およびＲ₃'はＲ₁およびＲ₃またはそれに変換可能な基を表す］その後、ヒドロキシであるならばＲ₂'をＲ₂に変え、Ｒ₁およびＲ₃以外の基であるならばＲ₁'およびＲ₃'をＲ₁およびＲ₃に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ は式（Ｉ）の記載と同意義である）；（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を、Ｒ₃求核基の形成能を有する式（Ｖ）：Ｍ−Ｒ₃ （Ｖ）の化合物と反応させ、その後、Ｒ₁以外の基であるならばＲ₁'をＲ₁に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）の記載と同意義である）；（ｃ）式（VI）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはそれに変換可能な基であり、Ｒ₃"は電子求引基を意味する］で示される化合物をニトロソ化し、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＨ₂に変え、Ｒ₁およびＲ₃以外の基であるならばＲ₁'およびＲ₃"をＲ₁およびＲ₃に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）の記載と同意義である）；（ｄ）式（Ｘ）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはそれに変換可能な基であり、Ｒ₃"は電子求引基を意味する］で示される化合物を、亜硝酸源と反応させ、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＨ₂に変え、Ｒ₁およびＲ₃以外の基であるならばＲ₁'およびＲ₃"をＲ₁およびＲ₃ に変える（ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）の記載と同意義である）；または（ｅ）式（VII）：［式中、Ｒ₂'およびＲ₃'はＲ₂およびＲ₃またはそれに変換可能な基を意味する］で示される化合物を酸化し、その後、Ｒ₂およびＲ₃以外の基であるならばＲ₂'およびＲ₃'を式（Ｉ）の記載と同意義であるＲ₂およびＲ₃に変える；その後、所望により、医薬上許容される塩を形成してもよいことを特徴とする方法。