JPH10500423A - アヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩を含む薬剤組成物、エンドルフィン介在病状の治療のためのこれらの使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エンドルフィンが介在する病状の治療用の薬剤の製造のためのアヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩の組み合わせ使用法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 アヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩を含む薬剤組成物、エンドル フィン介在病状の治療のためのこれらの使用法 本発明は、エンドルフィンに関係する病状の治療用の薬剤の製造のための、ア ヘン剤拮抗物質およびカルシウム塩の併用に関する。 本発明はまた、活性成分として、カルシウム塩および場合によりプロテアーゼ 、プロスタダランジンおよびビタミンＣおよびＫと組み合わせたアヘン剤拮抗物 質を含有する、ヒトおよび獣医学用の薬剤組成物に関する。本発明の組成物は、 場合により上述の活性成分の同時または逐次投与のための別々の剤形より成る要 素キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形であってもよい。 多くの他の神経構造とともに、黒質線状体系のニューロンは、フェナントレン アルカロイドのモルヒネの作用と事実上同一の作用を有する低核量化合物（ｌｏ ｗ ｎｕｃｌｅａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）であるエンドルフィ ンを合成する。これらの内因性のオピオイド（エンドルフィン）は、ヒトを含む すべての動物の中枢神経系において必須の生物学的な役割を演じる。 アミノ酸（５から３１まで）配列より成る内因性アヘン剤ペプチド、エンケフ ァリンおよびエンドルフィン、は、内分泌線（副腎、下垂体、卵巣、精巣）、お よび胃腸系、筋肉−骨格系および免疫系中と同様に視床下部、大脳および脊髄レ ベル（ｌｅｖｅｌ）で存在する。最近まで公知のエンドルフィンの作用は多様で 、最もよく知られたものは：モルヒネ様の鎮痛性、行動上の効果、神経変調物質 作用である。 これらのペプチドはまた、記憶、ストレスに対する反応、痛みの伝達、食欲、 温度、呼吸頻度、性欲、免疫などの調節、のような機能において顕著な役割を演 じる。 哺乳動物の中枢神経系の内部および外部に遍在するエンドルフィンは、少なく とも３つの異なる前駆体：プレープローオペオメラノコルチン（ｐｒｅ−ｐｒｏ −ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎｅ）（ＰＯＭＣ）、プレープローエンケフ ァリンＡおよびプレープローエンケファリンＢ、に由来し、十分に明確にされた 生物学的活性を有するこれらの前駆体に関連する３種類のペプチドが得られる。 特に、プレープローオピオメラ／コルチンは、種々の組織において変異させら れたリーシス（ｌｙｔｉｃ）の過程の結果としてアルファー、ベータ−およびガ ンマーエンドルフィンを産生し；プレープローエンケファリンＡは、メチオニン （ｍｅｔ）−エンケファリンおよびロイシン（ｌｅｕ）−エンケファリンを生じ 、一方プレープローエンケファリンＢは、アルファーネオーエンドルフィン、ベ ーターネオーエンドルフィンおよびジノルフィン（ｄｉｎｏｒｐｈｉｎｅ）の前 駆体である。種々の組織におけるこれらのペプチドの役割および分布は、特にこ れらのもののアヘン剤レセプタとの相互作用能力に関して広く研究されてきた。 エンドルフィンは、異なる種類のストレスおよび病因にさらされた生物におい て分析および鎮静をひきおこすことができる防衛剤（ｄｅｆｅｎｃｅ ａｇｅｎ ｔ）として事実上理解されてきた。 例えば、エンドルフィン生成の増大は、外傷、神経性、内分泌性、代謝性また は感染性の疾患、身体的疲労、分娩、不眠、外科手術、食中毒または薬物中毒な どの後の認められた。 エンドルフィンは、生体内では、血漿および体液中に、種々の組織および器官 内に存在するレセプタと結合した形および遊離の形の両方で見出される。遊離エ ンドルフィンと結合エンドルフィンとの間の比率は、増大した生成、減少した異 化または、例えばナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）および 誘導体ならびに同族体のようなアヘン剤拮抗物質による、結合エンドルフィンの レセプタからの競合除去、に関連して増大させられるであろう。 遊離エンドルフィンは、もし異化機構によって迅速に除去されるのでなければ 、各レセプタに再結合して一連の細胞代謝を妨害する生化学的効果を誘発し、神 経作用を妨げそして影響をうけた器官の発病作用を誘発する。 驚くべきことに、アヘン剤拮抗物質をカルシウムイオンと組み合わせて投与す ると、上記の発病作用に有効に拮抗することができて、その結果、本明細書中で 以後エンドルフィン関連病状を定義する高い遊離および結合エンドルフィン水準 によって特徴づけられる病状において、ヒトおよび獣医学の両方の臨床実務に有 用であることが今回発見された。 本発明の妥当性には全く関係なく提案された仮説は、高い組織および循環水準 のエンドルフィン（生理学的および病理学的種類の両方）がＣａ⁺⁺代謝およびす べての関連または依存機能と相互作用するということである。エンドルフィンが 生理学的限度を超えて増大した場合には、細胞内外のＣａ⁺⁺の流れがいくらか妨 害され、その結果カルシウム血症の増大をともなう細胞内および組織内カルシウ ム欠乏がおこることが、事実上考えられる。同時に、増大した細胞内カルシウム 要求の信号が、外部のカルシウムの損傷組織への補充をひきおこし、そこに結合 エンドルフィンが集積することが考えられる。 言い換えれば、異なる生理学的または病理学的条件が循環エンドルフィンの内 因性の増加を誘発するとき、この後者は１つ以上の構造または器官内でアヘン剤 拮抗物質に結合する。どの器官にも神経レセプタに結合したエンドルフィンが通 常水準で存在することは生理的であるけれども、反対に結合エンドルフィンが増 加すると大量のこれらの神経変調物質［これはレセプタに大量に結合すると、神 経、筋肉構造内またはエンドルフィンレセプタを有するあらゆる細胞内の膜ポテ ンシャルおよび透過性の変化を包含する一種の“エンドルフィン雲（ｅｎｄｏｒ ｐｈｉｎ ｃｌｏｕｄ）”を形成する］の蓄積をひき起こす。細胞透過性の変化 は主としてカルシウムチャンネルの活性および機能性およびその結果としてのす べての関連しそしてその結果の活性および機能に影響を与える。 高エンドルフィン水準が持続するときはいつでも、代謝障害過程は神経末端か ら始まる。急性の過程では、カルシウム流入の遮断および細胞内のカルシウムの 可動化により代謝調和が得られるが、この代謝調和は、“エンドルフィン雲”の 除去とその結果として生じる膜ポテンシャルの激しい変化および血流中の適量の カルシウムの不在下で先に遮断された細胞内からのカルシウムの血流内への流入 によって、致命的になるであろう。 “エンドルフィン雲”は最初に細胞および組織の機能性および反応性を低下さ せ、その後に細胞壁上に存在するＣａ⁺⁺チャンネルの一種の遮断によって異常な 活性をひきおこすことが考えられる。 外側および内側のカルシウム遮断は、影響をうけた細胞に小胞体中およびミト コンドリア中の内部沈積物からのＣａ⁺⁺の移動をひきおこし、そのためその代謝 活性は、少なくとも一部分は保存されることができる。同時発生する細胞外のカ ルシウムの増加（増大したカルシウム血症）は、神経筋毒性をひきおこす。 本発明に従ってカルシウムを投与すると、低カルシウム血症の場合には、すで にＣａ⁺⁺欠乏によって損なわれている細胞から血流中へのカルシウム流出が妨げ られ、その結果細胞の損傷とこれによる病状の悪化が妨げられる。 どんな場合にも、これまで決して発表もされずにあるいは仮定もされなかった 前に報告した機構の証明とは無関係に、本発明は、エンドルフィンが介在する病 状において驚くべき治療結果を達成することを可能にする。 中枢神経系に加えて、エンドルフィンレセプタは生体中に広く分布しており、 このため本発明によって治療されるかまたは軽減されることができる病状には、 対麻痺、神経伝達障害、アルツハイマー病、大脳虚血、多発性硬化症のような中 枢神経系の疾患；潰瘍、過敏性腸症候群のような胃腸疾患；梗塞、敗血症性ショ ックのような心臓血管病；白斑、乾癬、脱毛、皮膚炎、外傷および熱傷のような 皮膚科学的疾患、ＬＵＦ症候群、卵巣ミクロポリシストシス（ｏｖａｒｉｃ ｍ ｉｃｒｏｐｏｌｙｃｙｓｔｏｓｉｓ）、インポテンス、過プロラクチン血症（ｈ ｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉａ）、下垂体前葉性株儒（ｈｙｐｏｐｈｙｓ ａｒｙ ｄｗａｒｆｉｓｍ）、間質性膀胱炎、原発性無月経（ｐｒｉｍａｒｙ ａｍｅｎｏｒｒｅａ）のような尿生殖器疾患；が包含される。 本発明はまた、炎症性状態、感染病、骨粗鬆症、関節炎、骨炎、骨膜炎、筋障 害、自己免疫性疾患のような筋肉−骨格系の疾患の治療にも有利に使用すること ができる。 本発明は一般に、天然の組織−または細胞−の修復過程が保存または再確立さ れなくてはならない状態において有利な効果を与えることが認められるであろう 。 獣医学においては、上に挙げた相当するヒトの病状に加えて本発明は、ウシの 産褥ショック、犬および猫のウイルス病（パルボウイルス感染、ジステンパー） 、ＭＭＡ症候群（子宮筋層炎−乳腺炎−アガラクシア）、マルベリー（Ｍｕｌｂ ｅｒｒｙ’ｓ）心臓疾患、反すう（ｒｕｍｉｎａｌ）鼓腸、ホフルンド（Ｈｏｆ ｌｕｎｄ）症候群、骨折のような骨−関節外傷、多発性関節炎、骨軟化症、くる 病 素因、股関節形成異常症のような特異な状態の治療用に有利に使用されることが できる。 本発明はまた、哺乳動物、魚類および鳥類における生殖活動を誘発および制御 するため、黄体のリーシス（ｌｙｓｉｓ）をひきおこすため、および馬および犬 の運動能力を改善するためにも使用することができ；これはまた避妊のためにも 有用である。 アヘン剤拮抗物質の選択は、速度論、効力、安全性、薬理学的な危険などのよ うないくつかの因子に依存するであろう。急性病状用には、たとえばナロキソン のような速効性で短い半減期の薬剤の使用が好ましく、一方慢性病状用にはナル トレキソンのような寿命の長い薬剤が好適に使用されるであろう。 本発明に従って使用することができるその他のアヘン剤拮抗物質には：ジプレ モルフィン（ｄｉｐｒｅｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉ ｎｅ）、ベータクロロナルトレキソニン（ｂｅｔａｃｈｌｏｒｏｎａｌｔｒｅｘ ｏｎｉｎｅ）、ナルトレキソナジン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナロキ サゾン（ｎａｌｏｘａｚｏｎｅ）、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ベー ターフナルトレキサミン（ｂｅｔａ−ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）、ＩＣＩ １７４.８６４、７ーベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、ナルトリンド ール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）、ノルビナルトルフイミン（ｎｏｒｂｉｎａｌ ｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）、ノルビナルトルファミン（ｎｏｒｂｉｎａｌｔｏｒｐ ｈａｍｍｉｎｅ）、ナルトリベン（ｎａｌｔｒｉｂｅｎｅ）（ＮＴＢ）、プロフ ァドール、クアダゾシン（ｑｕａｄａｚｏｃｉｎｅ）、ナロキソナジン（ｎａｌ ｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、Ｄ−Ｐｅｎ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔ ｈｒ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂（ＣＴＯＰ）、ＭＲ−２２６６、ナルトリンドールー５'− イソチオシアネート（５'−ＮＴＩＩ）、Ｎ−メチルーＤ−アスパルテート（Ｎ ＭＤＡ）、デキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎｅ）、メチルナルトレ キソン（ＭＮＴＸ）、ＤＡＬＣＥ（Ｄ−Ａｌａ２、Ｌｅｕ５、Ｃｙｓ６−エンケ ファリン）、メチルナロキソニウム、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ） およびＬＹ ２７４６１４、が包含される。 アヘン剤拮抗物質活性を有するすべての化合物を使用することはとにかく可能 である。 また薬量学および投与経路は、種々の因子（動物種、体重、病状の種類および 重篤性）に依存するであろうが、この因子は獣医または医師により評価されるで あろう。用量は一般に、これらの薬剤の広く知られそして古典的な指示用に推奨 された用量の約１／１０ないし約１０倍より成るであろう。例えば、ヒトの医療 においては、ナロキソンが最初に１日に０.１−２ｍｇの用量で投与されそして ナルトレキソンが１日に５−５０ｍｇの用量で投与されることができるが、一方 維持治療用には１０−２０ｍｇの用量のナルトレキソンが推奨される。 獣医学においては、馬およびウシに対して５−５０ｍｇのナロキソンが静脈内 または筋肉内に、病状に従って１日に１回以上投与されることができる。犬では 、大きさによって０.５−１ｍｇ／ｋｇの投与量が通常投与される。 犬の慢性病状では、ナルトレキソンの半減期がナロキソン半減期よりはるかに 長く、２−３日までにもなり活性代謝産物をともなうことを考慮して、５−１０ −２０−５０ｍｇのナルトレキソンを経口投与するのが好ましい。薬理学的反応 は、使用した薬量に依存する。実際には、最小の用量では一部のレセプタの活性 化だけをひき起こし，一方高用量ではレセプタに対して完全で強力な効果を及ぼ す。このためアヘン剤拮抗物質の異なる種類のレセプタ部位への結合を調整する ことによって、薬理学的治療を調節することが可能である。 投薬に関するさらに厳密な指示は、最初の放射免疫測定法およびナロキソン自 体のような特異なエンドルフィン拮抗物質の投与後の１回以上のこれに続く分析 より成る動物診断法による、影響を受けた組織および器官に結合したエンドルフ ィンの定量から得ることができる。拮抗物質投与前と投与後の遊離エンドルフィ ンの値の間の差異は、結合エンドルフィン値を与え、そして場合により、拮抗物 質投与後にさらに多くの分析を行う場合には、エンドルフィンの結合速度論（ｂ ｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を与える。 上記の診断法によって得ることができるパラメータは本発明に従う治療のため のガイドラインを与える。本発明の治療によって誘発されるカルシウム血症（ｃ ａｌｃｅｍｉａ）の変化はまた、適用されるべき治療に対する有用なヒントを与 えるであろう。 カルシウムイオン供給物としては、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、グルコ ヘプトン酸塩、ドベシレート（ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ）、グルコビオネート（ｇ ｌｕｃｏｂｉｏｎａｔｅ）、レブリン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃ ｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、ケトグルタル酸塩、ボログルコン酸塩 などのような薬学的使用と矛盾しないすべての可溶性カルシウム塩が使用できる 。またこれらの化合物の用量はすでに確立された治療実務に従って決定されるで あろう。例えば、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ ）、“ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピューティクス（Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ ｃｓ）”、第VII版、マクミラン出版社（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂ.Ｃｏ.） 、第１５２１ページを参照されたい。 カルシウム塩は、特定の治療指示に従って、経口および非経口経路の両方で投 与することができる。 本発明の好ましい具体化に従えば、アヘン剤拮抗物質およびカルシウムの組み 合わせ物には、遊離エンドルフィンを分解してこの組み合わせ物自体の効力を増 大させるプロテアーゼを加えることができる。４０ないし１６０ Ｕ.Ｐ.Ｆ.Ｕ. の範囲の用量で投与することができる適当なプロテアーゼの例としては、ブロメ リン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、ペプシン、サブチリシン、プロ テイナーゼＡおよびＫ、カリクレイン、エラスターゼ、キモパパイン、クロスト リパイン（ｃｌｏｓｔｒｉｐａｉｎｅ）、コラゲナーゼ、メタロエンドペプチダ ーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、フィシンがある。 この組み合わせ物はまた他の活性成分、すなわちプロスタグランジン、ホルボ ール、ＡＴＰ、ビタミンＣ、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌ）を、常にこれ らの物質についてすでに公知の用量で包含してもよい。 組み合わせられているかまたは“キット”の形の本発明の組成物の製造は、“ レミソトンズ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ・ハンドブック（Ｒｅ ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａ ｎｄｂｏｏｋ）”、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ.Ｃｏ.）、アメリカ合衆国 ニューヨーク、第ＸVII版、に記載されたような通常使用される賦形剤を用いて 実 施される。 下記の実施例により本発明をさらに具体的に説明する。 実施例１ 分娩麻痺（ｍｉｌｋｆｅｖｅｒ）により冒された乳牛の治療 ウシ種は特に複雑なカルシウム代謝を有するので、乳牛における低カルシウム 症性の分娩麻痺は、有効な実験モデルを提供する。 事実乳分泌には、産生されたミルク１ｋｇあたり約１ｇのカルシウムを、循環 液から出発して乳腺中に固定する必要があるが、一方血流中のカルシウムの全量 は１.５ｇである。結果として、特に乳汁分泌のはじめには乳牛内でのカルシウ ムの入れ代わりは特に能率的ではなくてはならないことおよびいくつかの場合に は他の種で起こるものに関連してより重大な遮断および相互作用機構があること が明らかである。このことは、例えば、すべての哺乳動物の場合と同様にベータ ーエンドルフィンの最大の生理学的増大およびＣａ⁺⁺代謝の重大な障害が起こる 分娩中に起こる。 分娩麻痺に冒された３０頭の乳牛を、ナロキソン５ｍｇ、ボログルコン酸カル シウム５０ｇ（静脈内）、トリプシン１００ｕＦｎおよびキモトリプシン２７. ７ｕＦｎ（筋肉内）、で治療した。 すべての動物が容易に回復し、致死は全く起こらなかった。 実施例２ 鼓腸をともなう分娩麻痺に冒された乳牛の治療 乳牛の分娩麻痺はときどき前胃の運動性および結果としての鼓腸をともなうお くび反射の同時ブロック（ｂｌｏｃｋ）を併発する。 無菌水５００ｍｌ中の５０ｇのグルコン酸カルシウムの溶液中に溶解させた５ ｍｇのナロキソンを、非常に顕著な鼓腸をともなう上記の合併症に冒された１頭 の乳牛に投与すると、２５０ｍｌのカルシウムーナロキソンをゆっくり静脈内注 入した後に分娩麻痺と鼓腸との両方に関して正の効果がひきおこされ、おくび反 射の回復と第一胃中の過剰なガスの排出がみられた。 注入（５００ｍｌ）の終了時に、乳牛は症状が軽快して立ち上がった。プロテ アーゼ（Ｅｎｄｏｚｙｍ^R）の投与により最終的に、遊離エンドルフィン濃度の 低下がひき起こされた。 実施例３ パルボウィルスに誘発された犬の出血性胃腸炎の治療 犬のパルボウィルス性胃腸炎は、もし治療されなければ一般には動物の死をひ きおこす悪性の接触感染性疾患である。適当な治療が適当されるときでさえ、こ の病気はしばしば好ましくない予後を有する。この病気は１才未満の子犬に頻繁 に起こる。３−４日の潜伏期間後に披験体は：食欲不振、感覚低下（ｓｅｎｓｏ ｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、嘔吐、出血性下痢、重症の脱水症、ショック； を示す。この病気は、症例の７０％において２−５日中の披験体の死という結果 になる。 電解質、大量のビタミンＣおよびＫ、抗生物質、コルチゾンなどの注入より成 る複合的な治療後にのみ、５日目より後に生き残っている動物に回復が起こるで あろう。 パルボウィルス性胃腸炎にかかった４０匹の犬を毎日、ナロキソン（０.５− １ｍｇ）、グルコン酸カルシウム（０.５ｇ）、ビタミンＣ（５００−１０００ ｍｇ）、ビタミンＫ（１ｇ）を含有する無菌水溶液の静脈内投与により治療した 。 この治療によってすでに２日目には症状の軽快がみられ、そして３−５日のう ちに完全な回復がもたらされた。 実施例４ 乳牛における大腸菌による実質性乳腺炎の治療 実質性乳腺炎は大腸菌によってひき起こされる乳房セクション（ｓｅｃｔｉｏ ｎ）の重大な炎症である。 この病気にかかった１０頭の乳牛を、用量０.５ｍｇ／１００ｋｇ体重のナロ キソン塩酸塩、グルコン酸カルシウム（５０ｇ）およびプロテアーゼ（Ｅｎｄｏ ｚｉｍ^R）で治療した。病状に特異的な抗生物質およびサルファ剤（ｓｕｌｆａ ｍｉｄｉｃ）を同時に投与した。治療をうけた披験体は、最初の投与ですでにそ の正常な生体機能を回復し、症状の完全な軽快化がおこった。治療は２−３日続 いた。 実施例５ 犬のジステンパーの治療 ジステンパーにかかった８匹の動物を、１日に０.５−１ｍｇのナロキソン塩 酸塩（１週間）、ビタミンＣ（０.５−１ｇ／日で１週間）、静脈内のグルコン 酸カルシウム（０.５ｇ／日で１週間）、Ｅｎｄｏｚｉｍ^RおよびビタミンＢ₁（ ５００−１０００ｍｇ）（非経口的に１週間）および抗生物質（セファロスポリ ン＋アミノグリコシドを筋肉内に１週間）で治療した。 各々の場合に、心身の状態は顕著に前進したが明白な神経症状をともなった。 披験体は２−３日後に改善された。神経症状からも完全に回復したのは５−１ ５日後であった。 実施例６ 治療過程に関するナロキソン投与の効果 ６ケ月前に虫垂切除を行い、治癒期において脂肪壊死（ｌｉｐｏｎｅｃｒｏｓ ｉｓ）に冒された臨床的には健康な５２才の被験者にナロキソンを経口投与する と、開腹術の位置に、薬の投与から２−３時間内に限局性のかゆみを誘発した。 その次の日からは、治癒過程により小さなフィステルの形成がおこり、この小フ ィステルからいくつかの再吸収されない縫合糸の残分が除去された。エンドルフ ィンが治癒過程の妨害の原因となったと考えられる。 実施例７ ＬＵＦ症候群の治療 ヒトの医療において特定の型の無排卵は、規則的な月経と、排卵のない正常な 黄体化とによって特徴づけられる、黄体化した破裂していない卵胞（ｌｕｔｅｉ ｎｉｚｅｄ ｕｎｒｕｐｔｅｄ ｆｏｌｌｉｃｌｅ）すなわちＬＵＦとして知ら れている。ＬＵＦ症候群は、解明されていない不妊症の原因となっていると考え られる。 １年以上排卵がないので以前にゴナドトロピンで治療をしたＬＵＦ症候群にか かった女性は、通常は正常と認められる５０ｐｇ／ｍｌというベーターエンドル フィンの血漿濃度を有していた。経口用ナロキソン（２５ｍｇ）、カルシウム（ １ｇ）、ビタミンＣ（２ｇ）で経口治療した後にこの患者は、治療の４日後に２ 個の排卵をし、妊娠して、一人の正常な子供を満期に分娩した。 実施例８ 犬の筋−骨格系の病状の治療 股関節部形成異常に冒された１匹の犬および肢を骨折した２匹の犬を治療した 。本発明に従う薬理学的治療（４８時間毎に０.２〜０.５ｍｇのナロキソンまた は５−１０ｍｇのナルトレキソンを２−４週間、２５０−５００ｍｇ／日（ｄｉ ｅ）のカルシウムを１ケ月、場合によりプロテアーゼおよびビタミンＣ）後に、 これらの動物は簡単にその痛みおよび機能状況が改善された（２−３日中）。 仮骨は、骨折した被験体中に迅速に形成され、硬化時間は通常の約半分であっ た。 実施例９ 周期性の（ｃｙｃｌｉｃ）ウシにおける黄体のアポプトシスの誘発 発情間期の５頭の周期性のウシを、連続２日間、体重１００ｋｇあたり５ｍｇ のナロキソン＋２ｇのポログルコン酸Ｃａを静脈内に投与して治療した。 超音波検査法により黄体の進行性の損傷が観察された。治療をうけたウシはす べて治療の終了から４−５日後に発情した。循環するプロゲステロンの水準は、 だんだんに０に達した。これらの結果は、エンドルフィンが黄体細胞内へのカル シウムの流入を媒介し、黄体のアポプトシス過程に影響を与えることを示す。 実施例１０ くる病の子犬の治療 くる病素因に冒された１２匹の犬を、０.１ｍｇ／ｋｇのナロキソンおよび５ ０ｍｇ／ｋｇのグルコン酸カルシウムを１日交代で１ケ月間そしてビタミンＣ（ ２５０ｍｇ）を１ケ月間、筋肉内投与して治療した。すべての動物が治療の開始 から２ケ月後に最終的に回復した。痛みはすでに治療の第３日の後には消えた。 ナロキソン単独のくる病の子犬への投与は、強直性発症をともなう急性低カル シウム症を数分のうちにひき起こし、一方カルシウム塩単独の投与は、顕著な頻 拍をともなう嘔吐をひき起こすので、この結果は特に驚くべきことである。 本発明に従う治療は、反対に副作用がなく、治療される被験体の完全な回復を もたらす。 実施例１１ 馬の胆汁症候群の治療 胆汁症候群に冒された１１頭の馬を、０.６ｇのグルコン酸カルシウム＋１.２ ｍｇのナロキソン／１００ｋｇ体重、で静脈内治療した。良好な一般的な状態の 迅速な回復、痛みの消失および放尿ならびに排便の再確立は、すでに治療から１ ５'−３０'後に起こった。 実施例１２ 犬における肥大性の骨形成異常症の治療 肥大性の骨形成異常症に冒されている生後２ケ月の犬を、１日（ｄｉｅ）にボ ログルコン酸カルシウム（１ｇ）およびナロキソン（１ｍｇ）を３０日間筋肉内 投与して治療した。この犬は顕著な臨床的ならびに機能的回復を示し、これは骨 膜の正常化およびウィンバーガー（Ｗｉｎｂｅｒｇｅｒ）信号の消失を示す放射 線医学的検査によって確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＢＧ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＢＧ ＡＥＲ 9454−4Ｃ ＡＥＲ ＡＥＺ 9454−4Ｃ ＡＥＺ ＡＦＥ 9454−4Ｃ ＡＦＥ 38/00 ＡＢＡ 9051−4Ｃ 37/02 ＡＢＡ 38/46 ＡＡＢ 9051−4Ｃ 37/54 ＡＡＢ 38/48 ＡＣＬ 9051−4Ｃ 37/547 ＡＣＬ ＡＤＺ 9051−4Ｃ 37/553 ＡＤＺ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エンドルフィンが介在する病状の治療用の薬剤の製造のための、アヘン剤拮 抗物質およびカルシウム塩の併用法。 ２．アヘン剤拮抗物質のナロキソン、ナルトレキソンおよび、ジプレモルフィン 、ナルブフィン、ベータクロロナルトレキソニン、ナルトレキソナジン、ナロキ サゾン、ナルメフェン、ベーターフナルトレキサミン、ＩＣＩ １７４.８６４ 、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、ナルトリンドール、ノルビナ ルトルフィミン、ノルビナルトルファミン、ナルトリベン（ＮＴＢ）、プロファ ドール、クァダゾシン、ナロキソナジン、Ｄ−Ｐｅｎ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔ ｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−ＮＨ２（ＣＴＯＰ）、ＭＲ−２２６６、ナルト リンドールー５'−イソチオシアネート（５'−ＮＴＩＩ）、Ｎ−メチルーＤ−ア スパルテート（ＮＭＤＡ）、デキストロルファン、メチルナルトレキソン（ＭＮ ＴＸ）、ＤＡＬＣＥ（Ｄ−Ａｌａ２、Ｌｅｕ５、Ｃｙｓ６−エンケファリン）、 メチルナロキソニウム、ブレマゾシンおよびＬＹ ２７４６１４から選択される その他のアヘン剤拮抗物質を使用する、請求の範囲１に記載の用法。 ３．プロテアーゼと組み合わせた、請求の範囲１または２に記載の用法。 ４．カルシウム塩および場合によりプロテアーゼ、プロスタグランジン、ホルボ ールおよびビタミンＣおよびＫから選択されるその他の活性成分と組み合わせた アヘン剤拮抗物質を活性成分として含有する、ヒトならびに獣医学用薬剤組成物 。 ５．プロテアーゼが、ブロメリン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、ペ プシン、サブチリシン、プロテイナーゼＡおよびＫ、カリクレイン、エラスター ゼ、キモパパイン、クロストリパイン、コラゲナーゼ、メタロエンドペプチダー ゼ、フィシンから選択される、請求の範囲４に記載の組成物。 ６．活性成分の同時または逐次投与のための別々の剤形より成る要素の一式の形 の、請求の範囲４または５のいずれかに記載の組成物。 ７．カルシウム塩が、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、 ドベシレート（ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ）、グルコビオネート（ｇｌｕｃｏｂｉｏ ｎａｔｅ）、レブリン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａ ｔｅ）、パントテン酸塩、ケトグルタル酸塩、ボログルコン酸塩から選択される 、請求の範囲４ないし６のいずれか１項に記載の組成物。 ８．アヘン剤拮抗物質がナロキソンである、請求の範囲４ないし７のいずれか１ 項記載の組成物。 ９．アヘン剤拮抗物質がナルトレキソンである、請求の範囲４ないし７のいずれ か１項に記載の組成物。 １０．アヘン剤拮抗物質が：ジプレモルフィン、ナルブフィン、ベータクロロナ ルトレキソニン、ナルトレキソナジン、ナロキサゾン、ナルメフェン、ベーター フナルトレキサミン、ＩＣＩ １７４.８６４、７ーベンジリデンナルトレキソ ン（ＢＮＴＸ）、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、ノルビナルトル ファミン、ナルトリベン（ＮＴＢ）、プロファドール、クァダゾシン、ナロキソ ナジン、Ｄ−Ｐｅｎ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ− ＮＨ２（ＣＴＯＰ）、ＭＲ−２２６６、ナルトリンドールー５'−イソチオシア ネート（５'−ＮＴＩＩ）、Ｎ−メチルーＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、テ キストロルファン、メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ）、ＤＡＬＣＥ（Ｄ−Ａｌ ａ２、Ｌｅｕ５、Ｃｙｓ６−エンケファリン）、メチルナロキソニウム、ブルマ ゾシンおよびＬＹ ２７４６１４、から選択される、請求の範囲４ないし７のい ずれか１項に記載の組成物。