JPH10500700A - メトロニダゾールもしくはメトロニダゾールとクリンダマイシンとの相乗混合物を主成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、局所経路による抗炎症処理を目的とする製薬用組成物、特に皮膚科用組成物の製造のための有効成分としての、メトロニダゾール、より好ましくはメトロニダゾールとクリンダマイシンとの混合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 メトロニダゾールもしくは メトロニダゾールとクリンダマイシンとの相乗混合物を 主成分とする薬剤 本発明は、局所経路による治療用及び／または病気予防用の抗炎症処理のため の製薬組成物、特に皮膚科用組成物の製造における活性剤としての、一般的には メトロニダゾール、より特定的にはメトロニダゾールとクリンダマイシンとの混 合物の使用に関する。 メトロニダゾール、もしくは２-メチル-５-ニトロイミダゾール-１-エタノー ルは、それ自体既知であり、例えば、米国特許第４，８３７，３７８号に記載の 通り、しゅさ（acne rosacea等）の局所経路による処理に広く用いられている。 しかしながら、この障害のメトロニダゾール処理の作用の正確な機構は、今日で も未だ未知または全く仮説上のものであり、この点に関して提出されている説明 の中でも、実際にはほとんどが生体内タイプの単なる純粋理論モデルに基づいて いるものである。 逆に、現在では、メトロニダゾールが、所定の嫌気性感染及び寄生物による感 染の全身的処理において作用可能である、特に有効な抗微生物剤を構成すること が立証されている。 このように、今日まで出願人の知るところでは、メトロニダゾールを局所経路 により適用し、生体内で抗炎症性を奏する可能性に関して公開されているデータ はない。 ここに、出願人の研究によって、メトロニダゾールが生体内への局所適用後に 優れた抗炎症作用をもつことが示された。 さらにまた、上記のメトロニダゾールを更にクリンダマイシンと混合する特定 の場合（それ自体が、特に薬剤としては新規な混合物）に、この抗炎症作用の水 準に非常に著しい相乗効果が見出された。この効果は、既知であって局所経路に よるざ瘡の処理に広く用いられる抗生物質であるクリンダマイシンが、それ自体 全く、またはほとんど抗炎症作用をもたないことから、全く予期されない、驚く べきものである。 これら全ての発見が本発明の基礎を成すものである。 従って、本発明の主題は、抗炎症処理を目的とした製薬組成物の製造における メトロニダゾールの使用である。 本発明の他の特性、特徴、目的及び利点は、本発明を詳説する目的による後述 の記載及び、様々な、具体的ではあるが限定的ではない実施例を読むことにより 、より更に明らかになるであろう。 該製薬組成物は、局所の使用のためのものであることが好ましい。 このように、該製薬組成物は、皮膚科用組成物であると更に好ましい。 メトロニダゾールとクリンダマイシンとの相乗混合物を主成分とする混合物を 、抗炎症処理を目的とする製薬組成物の製造に利用することが望ましい。 該皮膚科用組成物は、少なくとも一の炎症性要素を有する、あるいは一つの炎 症性要素と一つの感染性要素とを同時に有する皮膚病もしくは皮膚障害の、局所 経路による処理を特に目的とするものである。 該皮膚病もしくは皮膚障害は、化学的、物理的もしくは機械的因子その他によ って誘発される、例えば湿疹、乾せん、しゅさ、尋常性ざ瘡、潰瘍、脂漏性皮膚 炎及び刺激のあらゆるタイプの皮膚病を伴う皮膚の炎症に相当する。 以下の記載中、局所経路とは、例えば皮膚等の身体の表面部（もしくは外部） への製品の直接の適用による製品の投与のためのあらゆる技術を意味するものと 理解され、全身系経路とは、例えば経口及び／または非経口の経路等の、局所経 路以外の経路による、製品の投与のあらゆる技術を意味するものと理解される。 従って、本発明の組成物の投与は、経腸、非経口、局所もしくは目の経路によ り行うことができる。ただし、これらの組成物は局所経路による適用に適切な形 態で実装されることが好ましい。 経腸経路によるならば、薬剤を、制御された放出を可能にするような錠剤、ゼ ラチンカプセル、ドラジェ、シロップ、懸濁液、溶液、パウダー、粒剤、エマル ションもしくは、脂質またはポリマーの小胞もしくはナノ小球もしくはミクロ小 球の形態で与えることが可能である。非経口経路によるならば、該組成物を灌流 もしくは注入のための溶液もしくは懸濁液の形態で与えることが可能である。 局所経路による、従って、特に皮膚もしくは粘膜の処理を目的とする、メトロ ニダゾールもしくはメトロニダゾールとクリンダマイシンとを主成分とする製薬 組成物は、軟膏、クリーム、乳液、膏薬、パウダー、浸液パッド（impregnated pad）、溶液、ゲル、スプレー、ローションもしくは懸濁液の形態で与えること が可能である。これらはまた、有効成分の制御された放出を可能にするような脂 質またはポリマーの小胞もしくはナノ小球もしくはミクロ小球の形態もしくはポ リマーパッチ（polymer patch）の形態及び水性ゲルの形態で与えることが可能 である。さらにまた、局所経路によるこれらの組成物は、臨床の指示により無水 の形態もしくは水性形態のいずれでも与えることが可能である。本発明の実施に 特に適切な局所使用用製剤の実施例が、特に前述の特許ＵＳ-Ａ-４，８３７，３ ７８号に与えられており、この点に関して、その教示を本願の記載に取り込むも のとする。 目経由によるものとしては、主として、目薬がある。 本発明の好ましくは局所への使用のための組成物は、メトロニダゾールを組成 物全重量の０．０１〜５重量％の濃度で含有し、クリンダマイシンを（存在する 場合は）組成物全重量の０．１〜１０重量％の濃度で含有することが好ましい。 本発明の特定的且つ好ましい実施態様によれば、［メトロニダゾール＋クリン ダマイシン］混合物の全体の含量は、該薬剤組成物の全重量の５〜１０重量％の 範囲内である。 本発明の薬剤組成物には、むろん、不活性もしくは薬理機能的にまたは化粧品 として有効な添加剤もしくはこれら添加剤の混合物さえも含有することが可能で あり、特に、湿潤剤；ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸もしくはコウジ 酸等の脱色剤；軟化剤；グリセリン、ＰＥＧ４００、チアモルフォリノン及びそ の誘導体、あるいはまた尿素等の水和剤；Ｓ-カルボキシメチルシステイン、Ｓ- ベンジルシステアミン、これらの塩もしくはこれらの誘導体、もしくは過酸化ベ ンゾイル等の抗脂漏剤もしくは抗ざ瘡剤；ケトコナゾールもしくは４，５-ポリ- メチレン-３-イソチアゾリドン等の抗菌剤；カロテノイド及び特にβ-カロテン ；アントラリン及びその誘導体等の抗乾せん剤；及び最後に５，８，１１，１４ -エイコサテトライノイック酸及び５，８，１１-エイコサトリイノイック酸及び そのエステルとアミドを挙げることができる。 本発明の組成物は、風味増進剤、パラ-ヒドロキシ安息香酸のエステル等の保 存料、安定剤、湿度調整剤、ｐＨ調整剤、浸透圧を調節する薬剤、乳化剤、ＵＶ −Ａ及びＵＶ−Ｂ遮蔽剤、及び、α-トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニ ソールもしくはブチル化ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤を更に含有することが 可能である。 むろん、当業者であれば、その添加によって該組成物に本質的に備わっている 有効な特性を損なうことがない、またはほとんどないように、該製薬組成物に添 加する任意の化合物を選択することができるであろう。 一方では本発明のもつ効果を示すこと、他方では本発明の様々な具体的な製剤 を示すことを目的とする多数の実施例をここに与えるが、限定を意図したもので はない。 （実施例１） この実施例の目的は、メトロニダゾール及び［メトロニダゾール＋クリンダマ イシン］混合物の、生体内での局所的抗炎症作用を示すことである。 この作用を評価するために用いられた試験は、アラキドン酸の局所的適用によ って誘発されたマウスの耳の水腫である。このモデルによれば、耳へのアラキド ン酸の局所的適用によって、水腫の迅速な発展により特徴づけられる炎症が起き 、この炎症は適用後１時間の時点で最大となった。その後、耳の厚さを計測する ことにより水腫反応を測定した。シクロオキシゲナーゼもしくはリポキシゲナー ゼ反応抑制剤（インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンその他）、導 管血漿逆流を阻止することが可能な薬剤（血管収縮剤その他）等の従来の非ステ ロイド抗炎症剤がこのモデルでは優れた反応抑制剤であることは注目すべきであ る。 正確な操作手順は以下の通りである：まず、マウスに、評価しようとする有効 成分を一定の濃度で含有するアセトン溶液を一方の耳に１日に２度適用する（２ ×２５μlを、朝１回、また夜１回適用）という、この有効成分での前処理を行 う。この前処理は、４日連続して行った。５日目に、試験しようとする有効成分 を含有する溶液の最後の適用（２５μl）をマウスに行い、その２時間後に、こ のように前処理した耳に水腫を生じさせる目的でアラキドン酸を適用した（アラ キ ドン酸４重量％を含有するＴＨＦ／メタノール溶液２５μl）。アラキドン酸溶 液の適用の１時間後と２時間後に、耳の厚さを計測することにより水腫反応を測 定した。この結果を、活性成分を含有しないアセトン溶液のみで前処理（上記と 同様の条件）した他方の耳で観察される水腫（コントロールもしくは参照用の耳 及び水腫）に対する水腫の抑制％（１時間後及び２時間後）として表した。得ら れた結果を以下の表に纏めた。 上記の結果によって、クリンダマイシン単独では、それ自体著しい作用を全く 示さないのに対して、一方では、局所経路による処理の場合のメトロニダゾール 単独での優れた抗炎症作用が、他方では、同様の処理における［メトロニダゾー ル＋クリンダマイシン］混合物が備えている著しい抗炎症作用が示される。 （実施例２） 局所の使用のためのゲルの形態で与えられる、本発明による具体的な製剤例を ここに例示する。 ・メトロニダゾール ０．７５g ・リン酸クリンダマイソン １．１８g ・カルボポル９８０（Goodrich） ０．６g ・ポリエチレングリコール４００ ３g ・水酸化ナトリウム 全体をｐＨ５とする量 ・保存料 適量 ・脱塩水 全体を１００gとする量 （実施例３） 局所の使用のためのクリームの形態で与えられる、本発明による具体的な製剤 例をここに例示する。 ・メトロニダゾール ０．７５g ・メチル=グルコース=セスキステアラート １g ・ステアリルアルコール ０．５g ・流動パラフィン ６g ・ポリエチレングリコール４００ ２g ・ＥＯ２０molでポリオキシエチレン化した メチル=グルコースセスキ=ステアラート ５g ・カルボポール９８１（Goodrich） ０．４g ・グリセリン ７g ・リン酸クリンダマイシン １．１８g ・シクロメチコーン ４g ・水酸化ナトリウム 全体をｐＨ５とする量 ・保存料 適量 ・脱塩水 全体を１００gとする量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレ， ジョジアン フランス国 06600 アンティーブ シュ マン ドゥ ラ シュケッテ 300 ”レ ヴェルジュール ドゥ ヴァル コンス タンス" (72)発明者 ブクリエ， マルティーヌ フランス国 06560 ヴァルボヌ アレ プラクミニエール 66 ”リル ヴェル ト"

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗炎症処理を目的とする製薬組成物の製造におけるメトロニダゾールの使用 。 ２．局所の使用のための組成物であることを特徴とする請求項１に記載の使用。 ３．メトロニダゾールがクリンダマイシンと混合されていることを特徴とする請 求項１または２に記載の使用。 ４．クリンダマイシンが組成物全重量の０．１〜１０重量％の割合を占めること を特徴とする請求項３に記載の使用。 ５．［メトロニダゾール＋クリンダマイシン］混合物の全含量が、組成物全重量 の５〜１０重量％の範囲内であることを特徴とする請求項３または４に記載の使 用。 ６．メトロニダゾールが、製薬組成物の全重量の０．０１〜５重量％を占めるこ とを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。 ７．該製薬組成物が、皮膚科用組成物であることを特徴とする請求項１から６の いずれか一項に記載の使用。 ８．皮膚科用組成物として、少なくとも一の炎症性要素を有するかまたは、一つ の炎症性要素と一つの感染要素とを同時に有する皮膚病もしくは皮膚障害の処理 を目的とすることを特徴とする請求項７に記載の使用。 ９．前記皮膚病もしくは皮膚障害が、化学的、物理的もしくは機械的因子によっ て誘発される、湿疹、乾せん、しゅさ、尋常性ざ瘡、潰瘍、脂漏性皮膚炎及び刺 激等のあらゆるタイプの皮膚病を伴う皮膚の炎症であることを特徴とする請求項 ８に記載の使用。