JPH10500986A - 金属タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

金属タンパク質分解酵素阻害剤

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JPH10500986A JP8500504A JP50050496A JPH10500986A JP H10500986 A JPH10500986 A JP H10500986A JP 8500504 A JP8500504 A JP 8500504A JP 50050496 A JP50050496 A JP 50050496A JP H10500986 A JPH10500986 A JP H10500986A
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Abstract

(57)【要約】 一般式(I)の化合物 ［式中、Xは-CO2H、-N(OH)CHO又は-CONHOH基であり；R1は水素;(C1-C6)アルキル;(C2-C6)アルケニル;フェニル;置換フェニル;フェニル(C1-C6)アルキル;置換フェニル(C1-C6)アルキル;ヘテロサイクリル;置換ヘテロサイクリル;ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;置換ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;基BSOnA-{式中、nは0、1又は2であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Aは(C1-C6)アルキルを示す};アミノ;保護されたアミノ;アシルアミノ;OH;SH;(C1-C6)アルコキシ;(C1-C6)アルキルアミノ;ジ-(C1-C6)アルキルアミノ;(C1-C6)アルキルチオ;アリール(C1-C6)アルキル;アミノ(C1-C6)アルキル;ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル{これらの中でアミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-又はカルボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい};カルバモイル、モノ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ又はカルボキシ-低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり；R2は線状の飽和又は不飽和C13-C24炭化水素鎖を示し、その鎖は(i)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又は-C(=O)-、-S(→O)-、-S(=O)2-又はRxが水素、メチル又はエチルである-N(Rx)-基で介在されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり、及び/又は(ii)C1-C6アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2H、CO2CH3、COCH3、CHO、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CH2OH、NHCOCH3から選択される1以上の基で置換されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり；R3はどの官能基が保護されてもよい天然の又は非天然のαアミノ酸の特徴的な側鎖であり、但しR3は水素を示さず；R4は水素、C1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アルキル){式中、Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、NH2又はモノ-又はジ-(C1-C6)アルキルアミノ}であり；R5は水素又は(C1-C6)アルキル基である；］又はその塩、水和物又は溶媒化物。該化合物は、マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤、特にゼラチナーゼの阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 金属タンパク質分解酵素阻害剤 本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸、N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ 酸及びカルボン酸誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物及び そのような化合物の医薬への用途に関する。さらに詳しくは、この化合物はゼラ チナーゼ阻害剤であり、組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵素阻害剤であ る。発明の背景 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与 する金属タンパク質分解酵素(“マトリックス金属タンパク質分解酵素”として 知られ、ここではMMPsと略記される)の作用を阻害する特性を有する化合物は、 例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症のようなオステオペニアス (osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、又は胃潰瘍及び腫瘍の 転移、浸潤及び生長のような組織損傷に関与する症状の治療又は予防に有望であ ると考えられている。MMP阻害剤はまた、例えば多発性硬化症のような髄鞘崩壊 に関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、血管新 生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及び充実 性腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。しかしながら、上 記記載の疾患いずれでも個々のMMPsの相対的な効果はまだ十分に理解されていな い。 金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)Ｉハイオン部位が構造中に存 在することで特徴づけられる。現在、繊維芽細胞コラゲナーゼ(タイプI)、PMN- コラゲナーゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン、ス トロメリシン-2及びPUMP-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存在することが知 られている(L.M.Matrisian,Trends in Genetics,1990,6,121-125)。 異なる臨床疾患症状を介在するMMPの様々なタイプのそれぞれの正確な役割は 、現在は理解されていない。しかしながら、幾つかの臨床上の目的に対して個々 のMMPタイプが他よりも大きな原因の役割になりうる証拠がある。1つのMMPタイ プで主に介在される症状の治療には、選択的にMMPを阻害するか、又は少なくと も他のMMPタイプのそれよりMMP阻害剤としてかなり強力なMMP阻害剤を使用する ことが明らかに望ましい。 多くの公知のMMP阻害剤は、天然に存在するアミノ酸に基くペプチド誘導体で あり、コラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる最近 の論文(J.Med.Chem.,1993,36,4293-4301)は、一連のN-カルボキシアルキルペプ チドにおける一般的な構造/活性についての知見を幾つか報告している。他の公 知のMMP阻害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ疑似ペプチド 又はペプチド様とみなすほうがより適切であると考えられる。このような化合物 は、通常MMP中の活性部位亜鉛(II)イオンに結合し得る官能基を有し、公知の分 類には亜鉛結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リ ン基(例えばホスフィン酸及びホスホン酸)であるものが含まれる。 疑似ペプチド又はペプチド様MMP阻害剤の3つの公知の群は、その亜鉛結合基と しておのおのヒドロキサム酸基、N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ及びカルボン 酸基を有している。少数の例外を除いて、そのような公知のMMPsは構造式(IA)で 示され得る [式中、Xは亜鉛結合のヒドロキサム酸(-CONHOH)、N-ホルミル-N-ヒドロキシアミ ノ(-N(OH)CHO)又はカルボン酸(-COOH)基であり、基R1からR5はそのような化合物 の特定の先行技術の開示に伴って変化する]。以下の特許公報はヒドロキサム酸 に基くMMP阻害剤を開示している： US 4599361 （サール） EP-A-2321081 （ICI） EP-A-0236872 （ロッシュ） EP-A-0274453 （ベロン） WO 90/05716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 90/05719 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 91/02716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 92/09563 （グレイコメッド） US 5183900 （グレイコメッド） US 5270326 （グレイコメッド） WO 92/17460 （スミスクライン ビーチャム） EP-A-0489577 （セルテック） EP-A-0489579 （セルテック） EP-A-0497192 （ロッシュ） US5256657 （スターリング ウィンスロップ） WO 92/13831 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 92/22523 （リサーチ コーポレーション テクノロジーズ） WO 93/09090 （山之内） WO 93/09097 （三共） WO 93/20047 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 93/24449 （セルテック） WO 93/24475 （セルテック） EP-A-0574758 （ロッシュ） 以下の特許公報はN-ホルミル-N-ヒドロキシアミノに基くMMP阻害剤を開示して いる： EP-A-0236872 （ロッシュ） 以下の特許公報はカルボン酸に基くMMP阻害剤を開示している： EP-A-0489577 （セルテック） EP-A-0489579 （セルテック） WO 93/24449 （セルテック） WO 93/24475 （セルテック） 金属タンパク質分解酵素に対する亜鉛結合基X及び置換基R1、 R2、R3、R4及びR5の式(IA)のバリエーションの阻害剤は、金属タンパク質分解酵 素の阻害力にかなり影響していることが当該分野で一般に理解されている。上述 のように、基Xは活性部位中の亜鉛(II)イオンに結合することによって金属タン パク質分解酵素と相互作用すると考えられている。一般に、ヒドロキサム酸基は 様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活性に関してカルボン酸基より好ま しい。しかしながら、他の置換基と組み合わさったカルボン酸基は、ゼラチナー ゼの選択的阻害を与えうる。R1、R2及びR3基は、天然の酵素基質に対しておのお のP1、P1'及びP2'アミノ酸側鎖結合部位を占有すると信じられている。一般に、 より大きいR1置換基はストロメリシンに対する活性を増加させ、R2における比較 的短鎖の(C1-C6)アルキル基(例えばsec-ブチル)はコラゲナーゼに対する活性に 好ましい。 (例えばコラゲナーゼ、ストリメリシン及びPUMPよりむしろ)ゼラチナーゼに対 してある程度の選択性を有する式(IA)のMMP阻害剤が報告されている。特許公報E P-A-489577、EP-A-489579、ＷO-A-93/24449及びWO-A-93/24475(すべてセルテッ クによる)は、コラゲナーゼ阻害に好ましい短鎖の(C1-C6)アルキルR2基よりも幾 分延長されるR2基によって特に特徴づけられる化合物の群を開示している。この 公知の種に典型的に好まれるR2基は3-フェニルプロピルである。特許公報EP-A-5 75844(ロッシュ)は、ゼラチナーゼとストロメリシン両方に対して活性を有する 化合物を開示している。EP-A-575844で開示される一般的な構造タイプに含まれ る 化合物はC12までの長さのR2基を持つことが可能であるが、ゼラチナーゼ選択性 又は非ゼラチナーゼ選択性化合物であっても、これはR2の位置において先行技術 によって予期されるか又は容認される最大限の延長であるらしい。発明の概要 本願発明者は、式(I)で示される一般的なタイプのMMP阻害剤のR2基のC13及び それより長い長さの延長が、短鎖のR2基に相当するMMP阻害剤と比較して、コラ ゲナーゼ及びストロメリシンの割合にゼラチナーゼに対する化合物の選択性の程 度を増加させることを見い出した。 したがって、本発明はR2基の長さによって、先行技術のMMP阻害剤とは主に区 別される一般式(IA)タイプのゼラチナーゼ選択性MMP阻害剤の新規の群を利用可 能にしている。発明の詳細な説明 本発明は一般式Iの化合物 [式中、 Xは-CO2H、-N(OH)CHO又は-CONHOH基であり； R1は水素;(C1-C6)アルキル;(C2-C6)アルケニル;フェニル;置換フェニル;フェ ニル(C1-C6)アルキル;置換フェニル(C1-C6)アルキル;ヘテロサイクリル;置換ヘ テロサイクリル;ヘテロサイクリル(C1- C6)アルキル;置換ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;基BSOnA-{式中、nは0、1又 は2であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサ イクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Aは(C1-C6 )アルキルを示す};アミノ;保護されたアミノ;アシルアミノ;OH;SH;(C1-C6)アル コキシ;(C1-C6)アルキルアミノ;ジ-(C1-C6)アルキルアミノ;(C1-C6)アルキルチ オ;アリール(C1-C6)アルキル;アミノ(C1-C6)アルキル;ヒドロキシ(C1-C6)アルキ ル、メルカプト(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル{これらの中で アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-又はカルボキシル基は任意に保護されるか 、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい};カルバモイル、モノ(低級アル キル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ 又はカルボキシ-低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり ； R2は線状の飽和又は不飽和C13-C24炭化水素鎖を示し、その鎖は (i)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又は-C(=O)-、-S(→O)-、-S(=O)2- 又はRxが水素、メチル又はエチルである-N(Rx)-基で介在されてもよい。但し、 鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり、及び/又は (ii)C1-C6アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2H、CO2CH3 、COCH3、CHO、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CH2OH、NHCOCH3から選択される1以 上の基で置換されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及び N原子であり； R3はどの官能基が保護されてもよい天然の又は非天然のαアミノ酸の特徴的な 側鎖であり、但しR3は水素を示さず； R4は水素、C1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アル キル){式中、Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アシ ルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、NH2又はモノ-又はジ -(C1-C6)アルキルアミノ}であり； R5は水素又は(C1-C6)アルキル基である；] 又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。 ここで用いた用語“天然の又は非天然のαアミノ酸の側鎖”は、式H2N-CH(R)- COOHの天然又は非天然アミノ酸における基Rを意味する。 天然αアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキシリ ジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、 フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン 、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n-酪酸、3,4-ジヒドロキシフェニ ルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸及びチ ロキシンのそれを含む。 そのようなアミノ酸側鎖の官能基は保護されてもよい；例えばカルボキシル基 はエステル化(例えばC1-C6アルキルエステルのよ うに)されてもよく、アミノ基はアミド(例えばCOC1-C6アルキルアミドのように) 又はカルバミン酸塩(例えばC(=O)OC1-C6アルキル又はC(=O)OCH2Phカルバミン酸 塩のように)に変化されてもよく、水酸基はエーテル(例えばC1-C6アルキル又は( C1-C6アルキル)フェニルエーテル)又はエステル(例えばC(=O)C1-C6アルキルエス テル)に変化されてもよく、チオール基はチオエーテル(例えばtert-ブチル又は ベンジルチオエーテル)又はチオエステル(例えばC(=O)C1-C6アルキルチオエステ ル)に変化されてもよい。 非天然のαアミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物の使用に好適なR3基の議論 において以下に言及したそれらを含む。 ここで用いた限定されていない用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイク リック”は、(i)S、N及びOから選択された1以上のヘテロ原子を含み、かつベン ゼン環に任意に縮合される5-7員の複素環式環であり、例えばピロリル、フリル 、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラ ゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルフォリニル、ピペラジ ニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、サクシニミド、フタルイ ミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2, 5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル及び3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダ ゾリジニル又は(ii)ナフタタルイミド(すなわち1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H- ベンズ[f]イソインドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソ インドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピ ロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イ ソキノリン-2-イル基を意味する。 ここで用いた用語“ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含む5-7員の置 換又は非置換の芳香族複素環を意味する。そのような環の例として、チエニル、 フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、 イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニ ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 この明細書で特に断わりがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語 “置換”は、そのそれぞれが独立して(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨー ドを含む)、トリフルオロメチル、ニトロ、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA又 は-CONHRA(式中、RAは(C1-C6)アルキル基)である4つまでの置換基で置換される ことを意味する。 本発明の化合物の塩は生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫 酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエ ン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩を含む。 塩は、また塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩と 形成していてもよい。 本発明による化合物には、不斉炭素原子が存在するために幾つ かのキラル中心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在は、各キラル中心にR又はS 立体化学を有する多くのジアステレオ異性体を生じる。この明細書で、一般式(I )及び(特に特定しない限り)全ての他の式は、全てこのような立体異性体及びそ の混合物(例えばラセミ混合物)を含むものと解されるべきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： R1及びX基を有するC原子 -S、 R2基を有するC原子 -R、 R3基を有するC原子 -S、 但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 本発明の化合物の利点は、コラゲナーゼ及びストロメリシンの割合に対するゼ ラチナーゼ阻害の相対的な特異性である。本発明の化合物に対して、R2基の下限 の鎖の長さは13個の炭素原子であり、上限の鎖の長さは24個の炭素原子か、又は 任意のO、S及びN原子が鎖中に存在する全部で28個のC、O、S及びN原子である。 このように(特に)13-20、13-18、13-16、14-20、14-18及び14-16、とりわけ13、 14、15、16、17又は18個の炭素原子及び任意のO、SとN原子の鎖の長さが、本質 的に使用可能である。すなわち： R2は、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル 、トリコシル、テトラコシル、13-メトキシトリデシル、3-ウンデコキシプロピ ル、4-デコキシブ チル、5-ノノキシペンチル、6-オクトキシヘキシル、7-ヘプタオキシルヘプチル 、8-ヘキサオキシオクチルであってもよい。現在好ましいのは、R2がテトラデシ ル、ペンタデシル、ヘキサデシル又はオクタデシルである化合物である。 前に述べたように、本発明の化合物は主に基R2の独自性によって上記記載の先 行技術の特許公報に開示される化合物と区別される。よって、基R1、R3、R4及び R5は、上記記載の先行技術の特許公報のいずれかに開示されている化合物の相当 する位置に開示される基を含んでいてもよい。前述の通則に限定せず、置換基R1 、R3、R4及びR5の例は以下があげられる： Xは-CO2H、-N(OH)CHO又は-CONHOH基である。Xが-COOHである化合物は、コラゲ ナーゼ又はストロメリシンよりむしろゼラチナーゼ阻害におけるその特異性のた めに特に好ましい。 R1は、例えば水素、メチル、エチル、水酸基、アリル又はチエニルスルファニ ルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チエニルスルホニルメチル及びフタル イミドメチルであってもよい。現在好ましいのは、R1が水素、水酸基、アリル又 はフタルイミドメチルである化合物である。R1が水素である化合物は、コラゲナ ーゼ又はストロメリシンよりむしろゼラチナーゼ阻害におけるその特異性のため に特に好ましい。 R3は、例えば(C1-C6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオ キシベンジル、(C1-C6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル 基であってもよく；又は 天然αアミノ酸の特徴的な基、ここでいずれかの官能基が保護されていてもよ く、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、存在するいずれかのカル ボキシル基がアミド化されていてもよく；又は 基-[Alk]nR6[Alkは、1以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)-基{R7は水素原子又は (C1-C6)アルキル基}で任意に介在される(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル 基であり、nはO又は1であり、R6は任意に置換されたシクロアルキル又はシクロ アルケニル基である]；又は 式-OCH2COR8の基によってフェニル環中に置換されたベンジル基[R8は水酸基、 アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルア ミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸 又はその酸ハライド、エステル、アミド誘導体の残基、アミド結合を介して結合 している該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ ン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、シス テイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギ ニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸］；又は 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トルフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、( C1-C6)アルキルチオ、ヒ ドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルギルフ ェニルメチルでモノ-又はジ-置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック (C1-C6)アルキル基；又は 基-CRaRbRc： [Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ ニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル 、但しRa、Rb及びRcが全て水素ではない；又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素 原子と共にRa及びRbが、3-8員のシクロアルキル又は5-、6-員の複素環式環であ るか；又は それらが結合する炭素原子と共にRa、Rb及びRcが、3員環(例えばアダマンチル )を形成するか；又は Ra及びRbが、それぞれ個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6) アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル又はRcが水素以外の以下で定義される基 又はそれらが結合する炭素原子と共にRa及びRbが、3-8員のシクロアルキル又は3 -8員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、 (C1-C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アル キル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1 -C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)ア ルケニル又は基-Q-W{式中、Q は1つの結合又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニルアル キル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8)シク ロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロ アリールアルキル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6) アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2 OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、 -SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル 、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)ア ルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケ ニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によって任意 に置換されてもよい}] 特定のR3基の例は、ベンジル、イソ-ブチル又はt-ブチル、1-ベンジルチオ-1- メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル及び1-メルカプト-1-メチルエチル を含む。現在好ましいのは、R3がベンジル、t-ブチル又は1-メルカプト-1-メチ ルエチルである化合物である。 R4は、例えばC1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6ア ルキル)[Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、（C1-C6)アルキルチオ、アシルア ミノ、任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールを示す]であってもよい。 特定のR4基の例は、メチル、エチル、n-及びイソ-プロピル、n-、sec-及びtert- ブチル、 ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル 、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2, 2-ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチル チオエチル、2-アセトキシエチル、N-アセチル-アミノエチル、3-(2-ピロリドン )プロピル、任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブ チル又はフェニルペンチルを含む。現在好ましいのは、R4が水素又はメチルであ る化合物である。 R5は例えば水素、メチル又はエチルであってもよい。現在好ましいのは、R5が 水素の化合物である。 本発明の重要な化合物は： 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸( ジシクロヘキシルアミン塩)、 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸( 遊離酸)、 3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデカン 酸、 3R又はS-(2-メルカプト-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモ イル)ノナデカン酸、 3-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデ カン酸(ジシクロヘキシルアミン塩)、 3-(2,2-ジメチル-1S-イソプロピルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナ デカン酸(ジシクロヘキシルアミン塩)、 3-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカ ン酸(カリウム塩)、 3-(2-メチル-1S-メチルカルバモイル-2-メチルスルファニル-プロピルカルバ モイル)ノナデカン酸、 3-(2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカル バモイル)ノナデカン酸、 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ヘプタデカン酸 、 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)オクタデカン酸 、 3-(1S-カルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸、 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ヘプタデカ ン酸、 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)オクタデカ ン酸、 2R-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニルエチ ル)サクシナミド、 N1-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)-2R-ヘキサデシル-N4-ヒ ドロキシ-サクシナミド、 N1-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4 -ヒドロキシ-サクシナミド、 2-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1(1S-イソプロピルカルバモイ ル-2,2-ジメチル-プロピル)-サクシナミド、 N1-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4- ヒドロキシ-サクシナミド、 N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-2-テトラデ シル-サクシナミド、 2R又はS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-オクタデカン酸(2,2-ジメ チル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)-アミド、 及びその塩、溶媒化物又は水和物である。 Xがヒドロキサム酸基-CONHOHである本発明による化合物は、Xがカルボン酸基- COOHである本発明の相当する化合物又は相当する保護されたヒドロキサム酸誘導 体から製造され得る。本発明の別の観点をなすその方法は： (a)一般式(II) [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルア ミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2 、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護 され得る以外は一般式(I)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒドロキシ ルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン又はそ の塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部 分及びR1、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護 基を除去するか；又は (b)式(IIb) [R1、R2、R3、R4及びR5は、一般式(I)と同意義であり、R14はアミノ保護基及びR15 は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護することから なる。 方法(a)のためペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロキ シベンゾトリアゾリルエステルのような活性誘導体への(II)の変換は、脱水剤、 例えばジシクロヘキシルジカルボジイミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピル- N'-エチルカルボジイミド(EDC)又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒ ドロキノリン(EEDQ)の存在下、適当なアルコールとの反応によってなし得る。 上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている 。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル 基により、あるいはフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基 は、t-ブチル又はベンジルエーテル又はアセテートのような容易に開裂可能なエ ステルとしてしばしば保護される。カルボキシ基は、t-ブチル又はベンジルエス テルのような容易に開裂可能なエステルとしてしば しば保護される。 上記の方法(a)で用いるO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジルヒドロ キシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチルシリル ヒドロキシルアミン及びO-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを含む 。 上記の方法(a)で用いるO,N-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビス（ベ ンジル）ヒドロキシルアミン、N,O-ビス(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミ ン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルア ミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン 及びN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む。 方法(b)に適当な保護基R14及びR15は、ベンジル及び置換ベンジル(例えば４- メトキシベンジル)である。そのような保護基は水素化分解により除去されるが 、4-メトキシベンジル基は酸加水分解により除去できる。 化合物(I)のR1がヒドロキシである特定の場合の方法(a)において、特に有用な 技術はヒドロキシルアミンと式(IIa) [式中、基R12及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アル キル、フェニル又は置換フェニルであってもよい]のジオキサロンとの反応であ る。ジオキサロン環はヒドロキシル アミンとの反応で開環され、式(I)の所望のヒドロキサム酸誘導体を得る。 Xがカルボン酸基-COOHである本発明による化合物は、式(III)の酸又はその活 性誘導体を式(IV)のアミン [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、かつR11はヒドロキシ保護基を示す ]とカップリングさせ、次いで保護基R11及びR1、R2、R3、R4及びR5からいずれか の保護基を除去することからなる方法により製造されてもよい。 式(IIb)の化合物は、式(IIIa)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、かつR14はアミノ保護基であり、か つR15は上記の式(IIb)と関連して言及される水酸基保護基である]と反応させ、 次いで R1、R2、R3、R4及びR5からいずれかの保護基を除去することからなる方法により 製造されてもよい。 酸(III)及び(IIIa)の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニルエステルのよう な活性化エステル、塩化物のような酸無水物及び酸ハライドを含む。適当なヒド ロキシ保護基R11は、当該分野で公知の保護基から選択され得る。 式(IV)のアミン中間体は、公知の化合物であるか又は標準的な方法を用い、及 びここでの特定の予備実施例での類似の方法により公知のアミノ酸原料物質から 製造することができる。 化合物(III)又は(IIIa)におけるR1がヒドロキシである特定の場合において、 ヒドロキシは化合物(III)は(IIIa)及び(IV)のカップリングの間に保護してもよ い。化合物(III)においてR1がヒドロキシである場合に、特に有用な技術は式(V) のジオキサロンとして2つのヒドロキシ基の同時の保護であろう： [式中、基R12及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アル キル、フェニル又は置換フェニルであってもよい]。 XがN-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ(-N(OH)CHO)基である本発明の化合物は、 式(IIc)のN-保護N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ化合物を脱保護して製造され得 る： [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)で定義され、R16は水素化分解又は加 水分解によりヒドロキシ基に変えられる基である。ベンジルは水素化分解での除 去に好ましいR16基であり、テトラヒドロピラニルは酸加水分解での除去に好ま しい基である]。 式(IIc)の化合物は、式(IIIb)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミンと反 応させ [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R16は上記の式(IIc)と関連して言 及される水素化分解又は加水分解によりヒドロキシ基に変えらる基である]、任 意にR1、R2、R3、R4及びR5から保護基を除去することからからなる方法により製 造され得る。 式(IIIb)の化合物はN-ホルミル化、例えば式(IIIc)の化合物の無水酢酸及びホ ルミル酸を用いて製造され得る [式中、R1、R2及びR16は式(IIIb)に関連して定義される]。 上記記載のように、式(I)の化合物はMMPs特にゼラチナーゼの阻害剤として活 性であるのでヒト又は家畜用医薬に有用である。 したがって、別の観点によればこの発明は： (i)哺乳類、特にヒトにおいてMMPsにより媒介される疾患又は症状の管理法(治療 又は予防を意味)であって、上記の式(I)に関して定義される化合物又は医薬的に 受容なその塩の有効量を投与することからなる方法；及び (ii)ヒト又は家畜用医薬、特にMMPsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療 又は予防を意味)において用いられる式(I)に関して定義される化合物；及び (iii)MMPsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療又は予防を意味)用薬剤の 製造における式(I)に関して定義される化合物の使用に関する。 MMPsにより媒介される疾患又は症状は、骨吸収、炎症性疾患皮膚科学的症状及 び二次転移による腫瘍浸潤のような組織損傷の関与するもの、特に慢性関節リュ ーマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍及び二次転移による腫瘍浸潤 を含む。 本発明は、さらに式(I)の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容 な賦形剤又は担体からなる医薬又は獣医用組成物を提供するものである。本発明 に伴う化合物の経口の生体利用性の観点から、本発明のさらなる見解は、組成物 が経口投与に適応されることを特徴とする、式(I)の化合物と医薬学的又は獣医 学的に受容な賦形剤又は担体とからなる医薬又は獣医用組成物を含む。 一般式(I)の1以上の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と存在して もよい。 本発明に関わる化合物は、それらの薬物動態的特性と矛盾しないいずれかの経 路による投与用に製造してもよい。経口投与し得る組成物は、錠剤、カプセル剤 、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるい は無菌非経口用溶液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用の 錠剤及びカプセル剤は単位服用提供形態であり、結合剤のような従来の賦形剤、 例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリ ビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カル シウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシ ウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイショ 澱粉又はラウリル硫酸ナトリウムのような受容な湿潤剤などを含んでもよい。錠 剤は、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は、例え ば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をとっ てもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再形成するよう乾燥製品とし て提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えば ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水 添加食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビア ゴム；非水性賦形剤(食用脂を含んでもよい)、例えばアーモンド油、分画ココヤ シ油またグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのような油性 エステル；保存剤、例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソル ビン酸、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んでもよい。 経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約1-250mg、好ましくは約25- 250mg含有できる。哺乳動物に対する一日分の適切な服用量は、服用対象の症状 により大きく異なる。しかしながら、一般式(I)の化合物の服用は約0.1-300mg/k g体重、特に約1-100mg/kg体重が好適であろう。 皮膚に局所的に適用する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態 をとってもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、当該 分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的 な教則本に記載されている。 眼に局所的に適用する場合は、医薬は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液 又は懸濁剤の形態をとってもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は エデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第2水銀又は硝酸フェニル 第2水銀、ベンザル コニウムクロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び防菌剤ならびにハ イプロメロースのような粘稠剤を含む保存剤を包含してもよい。 局所投与の場合の服用量は、もちろん治療面積の大きさにより異なる。眼の場 合は、各1回につき医薬10-100mgが代表的である。 活性成分はまた無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤及 び濃度により、医薬を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔 剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用であ る。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への 関節内注射により医薬を投与することができる。70kgの哺乳動物の一日分の服用 量は10mg-1gであってもよい。 以下の実施例は本発明の具体性を例証しているが、何らかの方法でその範囲を 限定するものではない。実施例で用いたアミノ酸は、市場で入手するか又は文献 の方法で製造した。 以下の略語を使用している： DHCA ジシクロヘキシルアミン DIPE ジイソプロピル エーテル DMF N,N-ジメチルホルムアミド EDC N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール TFA トリフルオロ酢酸 1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーAC250E分光計を用い、250.1及び62.9MH zでおのおの記録した。元素微量分析はCHN分析社(英国、LE8 2PJ、レイセスター 、サウスウィグストン、カウンテストーペロード、アルファハウス)又はMedac社 (UB8 3PH、ミドルセックス、アクスブリッジ、ブルネル大学、化学部)で行われ た。 実施例1 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸（ジ シクロヘキシルアミン塩） 工程A： 2R-ヘキサデシル-コハク酸-4-tert-ブチルエステル1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオ ロフェニル)エステル 2R-ヘキサデシル-コハク酸-4-tert-ブチルエステル(WO 92/13831に記載と類似 の方法で製造)(10.0g、25.1mmol)をジクロロメタン(500ml)に溶解させ、その溶 液を撹拌し、ペンタフルオロフェニル(6.0g、32.6mmol)及びEDC(5.8g、30.3mmol )の添加の間0℃に冷却した。反応混合物を室温に温め、次いで一晩撹拌した。そ の溶液を多量のジクロロメタン(100ml)で希釈し、水、1M炭酸ナトリウム(x2)、1 M塩酸及び最終的に水で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥 、ろ過し、真空濃縮した。残留油分をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シ リカゲル、ヘキサン中4％酢酸エチル)で精製し、所望の生成物(89g、66％)を白 色非晶質固体として得た;1H NMR:δ(CDCl3),3.16(1H,m),2.77(1H,dd,J=9.316.9H z),2.52(1H,dd,J=5.2,16.9Hz),1.89-1.61(2H,m),1.54- 1.18(28H,m),0.89(3H,t,J=6.6Hz)工程B ： 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸tert -ブチルエステル 2R-ヘキサデシル-コハク酸-4-tert-ブチルエステル1-(2,3,4,5,6-ペンタフル オロフェニル)エステル(4.0g、7.5mmol)をDMF(50ml)に溶解させ、L-フェニルア ラニンN-メチルアミド(1.3g、7.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌 し、次いで溶媒を減圧下蒸発で除去した。残留物をジクロロメタン(400ml)に溶 解させ、その溶液を水(200ml)、1M炭酸ナトリウム(2x150ml)、1M塩酸(200ml)及 び最終的に水で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し 、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、 ジクロロメタン中5％メタノール)で精製し、少量のDMFが混入した所望の生成物 を得た。その生成物をジクロロメタン(200ml)に溶解させ、その溶液を水(3x100m l)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、蒸発させて表題の化合物(3.21g、 81％)を淡黄色泡状物として得た;1H NMR:δ(CDCl3),7.29-7.13(5H,m),6.69-6.55 (2H,m),4.64(1H,m),3.07(2H,d,J=7.1Hz),2.67(3H,d,J=4.8Hz),2.59-2.27(3H,m), 1.59-1.09(30H,m),1.40(9H,s),0.86(3H,d,J.=6.6Hz)工程C ： 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸（ジ シクロヘキシルアミン塩） 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸te rt-ブチルエステル(3.21g、6.0mmol)をジクロロメタン(30ml)及びTFA(30ml)に溶 解させ、その混合物を一晩0℃に置いた。溶媒を減圧下で除去し、残留TFAをトル エンとの反復共沸で除去した。残存するガム(500mg、1.05mmol)を酢酸エチル(5. 3ml、1.06mmol)中の0.2Mジシクロヘキシルアミン溶液で処理し、10分間放置した 。生成物を溶液から自然に結晶化させ、ろ過で回収、酢酸エチルから再結晶させ 、表題化合物(230mg、30％)を白色結晶固体として得た。m.p.95℃．1H NMR;δ(( CD3)2SO),8.08-8.00(2H,m),7.14-7.09(5H,m),4.35(1H,m),3.04(1H,dd,J=4.5,13. 7Hz),2.94-2.84(2H,m),2.81(1H,dd,J=10.2,13.4Hz),2.53(3H,d,J=4.2Hz),2.48-2 .39(1H,m),2.25(1H,dd,J=8.3,15.3Hz),2.05(1H,dd,J=54,15.4Hz),1.96-1.88(4H, m),1.75-1.16(4H,m),1.61-1.52(2H,m),1.38-0.90(40H,m)及び0.84(3H,t,J=6.7Hz )13C NMR;δ((CD3)2SO),174.2,171.4,138.4,129.0,127.9,126.0,54.1,52.0,42.7 ,38.2,37.1,32.2,31.3,30.3,29.0,28.7,26.6,25.5,25.2,24.2,22.1及び13.9 実施例2 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸（遊 離酸） 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸ベ ンジルエステル(実施例1の記載と類似の方法で製造、2.25g、3.80mmol)をエタノ ール(50ml)に懸濁し、アルゴンブランケット下に置いた。10％パラジウム炭をエ タノール(10ml)中にスラリーとして加え、その混合物を6時間水素ガス気流下で 撹拌した。その系をアルゴンでパージしてから、ろ過で触媒を除去し、ジクロロ メタン及びメタノールの混合物で完全に洗浄した。合わせたろ液及び洗浄物を減 圧下蒸発させ、残留物をDIPE、エタノール及びヘキサンの混合物から結晶化させ 、表題化合物を白色固体(15g、79％)として得た。mp.152℃．1H NMR:δ(CDCl3), 7.48(1H,d,J=8.5Hz),7.30-7.10(5H,m),6.37-6.24(1H,m),4.75-4.62(1H,m),3.12- 2.91(2H,m),2.66(3H,d,J=4.8Hz),2.76-2.38(2H,m),1.69-1.37(2H,m),1.36-1.11( 28H,m)及び0.88(3H,t,J=6.6Hz)13C NMR: δ(CDCl3),173.7,173.3,138.1,129.1,1 27.9,126.1,53.9,41.6,37.4,36.4,32.1,31.3,29.0,28.7,26.4,25.4,22.1及び13. 9IR(KBr)-νmax3297,2856,1732及び1416cm-1 実験値C 71.02,H 9.75,N 5.81％; C30H50N2O40.3 H2O 理論値C 70.91,H 10.04,N 5.51％ 実施例3から14の以下のさらなる化合物は、実施例1の方法による適当な原料物 質から製造した： 実施例3 3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸 白色非晶質固体 1H NMR;δ(CDCl3),7.50(1H,m),7.25(1H,m),4.49(1H,d,J=9.4Hz ),2.85-2.61(2H,m),2.77(3H,d,J=4.4Hz),2.43(1H,m),1.69-1.48(2H,m),1.36-1.1 0(28H,m),0.96(9H,s)及び0.88(3H,t,J=6.6 Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),175.8,175. 5,172.1,60.4,42.4,36.5,34.6,32.8,31.9,29.7,29.3,27.2,26.5,26.0,22.6及び1 4.0 実施例4 3R又はS-(2-メルカプト-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル)ノナデカン酸 2つのジアステレオ異性体をカラムクロマトグラフィーにより分離した。 異性体A 無色油状物 1H NMR;δ(CDCl3),7.22(1H,d,J=9.3Hz),6.96(1H,d, J=4.8Hz),4.55(1H,d,J=9.3Hz),3.23-2.44(6H,m),1.59-0.97(36H,br m)及び0.88( 3H,t,J=6.5Hz)1H NMR;δ(CDCl3),176.1,175.3,170.5,60.3,45.8,42.5,36.2,32.7 ,31.9,30.8,29.7,29.5,29.4,28.3,27.1,26.1,22.7及び14.11 IR(CDCl3):νmax3 311,2920,2854,1708,1650,1512cm-1 実験値C 64.08,H 10.57,N 5.75％; C26H50 N2O4S 理論値C 64.16,H 10.35,N 5.76％ 異性体B 無色泡状物 1H NMR;δ(CDCl3),7.23(1H,d,J=9.3Hz),7.00(1H,d,J=4.8Hz),4.57( 1H,d,J=9.3Hz),2.84-2.44(6H,m),1.69-1.25(36H,br m)及び0.88(3H,t,J=6.5Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),176.0,175.3,170.5,60.5,459,42.5,362,327,31.9,30.8,29 .7,29.5,29.3,28.3,27.1,26.1,22.7及び14.1 IR(CDCl3):νmax2920,2854,1708, 1655及び1507cm-1 実験値C 63.90,H 10.25,N 5.74％; C26H50N2O4S 理論値C 64. 16,H 10.35,N 5.76％ 実施例5 3-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカ ン酸（ジシクロヘキシルアミン塩） 白色粉末 m.p.11.15-119.5℃ 1H NMR;δ((CD3)2SO),7.61(1H,d,J =9.9Hz),7.29(1H,s),4.01(1H,d,J=9.7Hz),2.62-2.40(3H,m),2.20(1H,dd,J=8.1,1 6.5Hz),2.01(1H,dd,J=54,16.5Hz),1.74-1.35(8H,m),1.25-0.93(53H,m),0.74(9H, s)及び0.71(3H,t,J=6.7Hz)13 C NMR;δ((CD3)2SO),176.0,172.6,168.4,58.5,50.8,48.8,40.4,32.9,31.2,29. 9,27.9,27.7,27.4,27.1,25.4,25.3,24.4,23.2,20.9及び12.6 IR(KBr)νmax3312 ,2932,2849,1635,1540,1451,1386,1220cm-1 実験値: C 72.69,H 11.89,N 6.04％ ; C42H81N3O40.1H2O 理論値C 72.59,H 11.52,N 6.05％ 実施例6 3-(2,2-ジメチル-1S-イソプロピルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデ カン酸（ジシクロヘキシルアミン塩） 白色固体 57.5-60℃ 1 HNMR;δ((CD3)2SO),7.68(1H,d,J=9.7Hz),7.60(1H,d,J= 7.7Hz),4.0(1H,d,J=9.7Hz),3.98-3.65(1H,m),2.58-2.52(3H,m),2.16(1H,dd,J=8. 3,16.1Hz),1.99(1H,dd,J=5.3,16.0Hz),1.75-1.35(8H,m),1.30-0.85(43H,m),0.88 (6H,d,J=6.4Hz),0.74(9H,s)及び0.71(3H,t,J=6.8Hz) 13C NMR;δ((CD3)2SO),17 4.1,173.9,169.0,106.5,59.7,52.0,41.9,34.1,32.2,31.7,31.3,29.2,29.0,28.9, 28.7,26.7,25.5,24.4,22.2,22.1及び13.9 IR(KBr):νmax3300,2932,2849,1641,1546,1457,1392及び1388cm-1 実験値C 71.3 2,H 11.72,N 6.06％; C41H79N3O40.7H2O 理論値C 71.30,H 11.73,N 6.08％ 実施例7 3-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカン 酸（カリウム塩） 白色粉末 m.p.93.5-101℃ 1H NMR;δ(CDCl3),8.94(1H,d,J=9.0Hz),4.86(1H,d, J=9.1Hz),3.16(3H,s),2.89(3H,s),2.54(1H,m),2.47-2.30(2H,m),1.78-1.65(1H,m ),1.60-1.38(1H,m),1.35-1.17(28H,m),0.96(9H,s)及び0.89(3H,t,J=6.3Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),179.1,176.4,172.3,54.5,43.9,40.6,38.4,35.5,35.4,32.5,31.9 ,30.0,29.7,29.4,27.5,26.6,22.7及び14.1 IR(KBr):νmax2919,2849,1625,1572 ,1508,1467,1396及び1143cm-1 実験値C 63.74,H 10.26,N 5.24％; C28H53N2O4K 0.4H2O 理論値C 63.69,H 10.27,N 5.31％ 実施例8 3-(2-メチル-1S-メチルカルバモイル-2-メチルスルファニル-プロピルカルバモ イル)ノナデカン酸 無色油状物 1H NMR;δ(CDCl3),7.20(1H,d,J=8.7Hz),6.62(1H,d,J=4.9Hz),4.57( 1H,d,J=8.8Hz),2.83(3H,d,J=4.8Hz),2.85-2.70(2H,m),2.60-2.48(1H,m),2.09(3H ,s),1.70-1.40(2H,br m),1.34(3H,s),1.36-1.20(31H,m)及び0.89(3H,t,J=6.6Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),175.4,175.3,170.1,136.4,112.6,76.7,58.2,46.3,42.4,36 .3,32.3,31.8,29.6,29.5,29.4,29.2,27.1,26.3,25.4,24.5,22.5,14.0及び11.4 IR(CDCl3)νmax2920,2849,1708,1659及び1510cm-1 実施例9 3-(2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバ モイル)ノナデカン酸 無色油状物 1H NMR;δ(CDCl3),7.35-7.25(5H,m),7.18(1H,d,J=8.9Hz),6.11(1H, d,J=4.9Hz),4.60(1H,d,J=8.8Hz),3.84(2H,dd,J =12.6,3.0Hz),2.82-2.48(6H,br m),1.70-1.40(2H,br m),1.43(3H,s),1.32-1.20( 31H,m)及び0.89(3H,t,J=6.5Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),175.5,175.4,170.2,112.7, 77.2,58.3,46.4,42.5,36.4,32.4,31.9,29.7,29.7,29.6,29.5,29.4,27.2,26.4,25 .5,24.6,22.7,14.1及び11.5 IR(CDCl3):νmax2924,2853,1710,1663及び1512cm- 1 実施例10 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘプタデカン酸 白色粉末 m.p.154.5-156℃ 1H NMR;δ(CDCl3),7.40(1H,br m),7.27-7.11(5H,m ),6.11(1H,br m),4.65(1H,m),3.11-2.90(2H,m),2.76-2.57(2H,br m),2.66(3H,d, J=4.8Hz),2.45(1H,m),1.64(1H,m),1.44(1H,m),1.35-1.13(24H,m)及び0.89(3H,t, J=6.3Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),175.0,174.3,171.4,137.0,129.2,128.4,126.7,54 .6,42.7,37.9,36.6,32.1,31.8,29.6,29.4,29.4,29.2,27.2,26.0,22.6及び14.0 IR(KBr)νmax3319,2919,2849,2355,1719,1649,1596,1543,1467,1390,1183及び69 7cm-1 実験値C 71.10,H 10.03,N 5.58％;C28H46N2O4 理論値C 70.85,H 9.77,N 5.90％ 実施例11 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-オクタデカン酸 白色粉末 m.p.149.5-152.5℃ 1H NMR;δ(CDCl3),7.41(1H,d,J=8.4Hz),7.28-7. 10(5H,m),6.14(1H,br d),4.67(1H,m),3.13-2.93(2H,m),2.76-2.58(2H,br m),2.6 6(3H,d,J=4.8Hz),2.45(1H,m),1.65(1H,br m),1.44(1H,br m),1.36-1.10(26H,m) 及び0.89(3H,t,J=6.3Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),175.4,175.2,172.0,136.6,129.1, 128.6,55.1,42.6,38.5,36.7,32.4,31.9,29.7,29.5,29.4,27.3,26.2,22.7及び14. 1IR(KBr)νmax3295,2919,2849,1719,1702,1643,1543,1461,1408,1167及び697cm- 1 実験値C 70.88,H 9.95,N 5.59％; C29H48N2O4 理論値C 71.27,H 9.90,N 5.73 ％ 実施例12 3-(1S-カルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-ノナデカン酸 白色固体 1H NMR;δ(CD3OD),7.60(1H,d,J=9.5Hz),4.20(1H,d,J=9.4Hz),2.72(1H ,m),2.56-2.24(2H,br m),1.55-1.05(30H,m),0.91(9H,s)及び0.79(3H,t,J=6.5Hz) 13C NMR;δ(CD3OD),177.3,175.6,175.2,61.7,61.6,43.8,37.8,35.2,34.0,33.1 ,30.8,30.6,30.5,28.2,272,237及び14.5 実施例13 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)-ヘプタデカン 酸 無色油状物 1H NMR;δ(CDCl3),7.28(1H,d,J=9.3Hz),6.45(1H,d,J=50Hz),5.25(1 H,br s),4.37(1H,d,J=9.6Hz),2.82(3H,d,J=4.7Hz),2.77-2.69(2H,m),2.52(1H,m) ,1.78-1.38(2H,m),1.35-1.12(24H,m),0.97(9H,s)及び0.89(3H,t,J=6.5Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),175.7,175.6,171.8,60.5,42.4,36.4,34.7,32.7,32.4,31.9,29.7, 29.6,29.5,29.4,28.0,27.2,26.5,26.2,22.7及び14.1 実施例14 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)-オクタデカン 酸 白色泡状物 1H NMR;δ(CDCl3),7.49(1H,d,J=9.4Hz),7.12(1H,d,J=4.6Hz),4.50( 1H,d,J=9.5Hz),2.79-2.68(5H,m),2.49(1H,m),1.70-1.38(2H,br m),1.35-1.17(26 H,m),0.96(9H,s)及び0.88(3H,t,J=6.6 Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),175.4,175.4,17 1.9,60.5,42.4,36.7,34.8,32.8,32.0,29.8,29.7,29.6,29.4,27.3,26.6,26.1,22. 7及び14.1 実施例15 2R-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニルエチル )-サクシナミド 工程A N4-ベンジルオキシ-2R-ヘキサデシル-N1-(1-メチルカルバモイル-2-フェニルエ チル)-サクシナミド 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ノナデカン酸( 2.42g、4.8mmol)をジクロロメタン(250ml)中に溶解させ、その溶液を撹拌し、0 ℃に冷却後HOBt(1.0g、7.4mmol)次い でEDC(1.5g、7.8mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで 室温に温め、一晩撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン(1.3g、9.6mmol)を 次いで加え、反応をさらに24時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(200ml) で希釈し、水、1M塩酸、1M炭酸ナトリウム及び最終的に水で洗浄した。不溶性の 沈殿が有機相に形成され、これをろ過で除去し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾリ ル活性エステルを介在していることを見い出した(ろ液は環化物質のみを含んで いた)。活性エステル(1.5g、2.5mmol)をDMF(30ml)に再溶解させ、多量のO-ベン ジルヒドロキシルアミン(616mg、5mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。生じた 白色沈殿をろ過で除去し、酢酸エチルで洗浄、高真空下で乾燥させた。収率：1. 2g(41％)1H NMR;δ(CDCl3),8.08(1H,br m),7.91-7.82(1H,m),7.41-7.31(5H,m),7 .28-7.12(5H,m),4.40(1H,m),3.32(2H,s),3.01(1H,dd,J=6,16Hz),2.81(1H,dd,J=9 ,16Hz),2.58(3H,d,J=5Hz),2.03(1H,dd,J=9,16Hz),1.91(1H,dd,J=9,16Hz),1.37-0 .97(30H,m)及び0.86(3H,t,J=6.6Hz)工程B 2R-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1-(1-メチルカルバモイル-2-フェニルエチル) -サクシナミド N4-ベンジルオキシ-2R-ヘキサデシル-N1-(1-メチルカルバモイル-2-フェニル エチル)-サクシナミド(1.2g、2.1mmol)をエタノールに懸濁し、アルゴンブラン ケット下に置いた。10％パラジウム炭を加え、その混合物を水素気流下で一晩撹 拌した。触媒をろ過で除 去し、DMF(150ml)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、酢酸エチルからいったん再結 晶されたガラス状の固体を得た。その生成物をホットクロロホルム-メタノール 中に溶解させ、微量の触媒を除去するためにろ過した。溶媒を除去し、表題化合 物(200mg、14％)を白色結晶固体として得た。m.p.157℃ 1H NMR;δ((CD3)2SO),8 .74(1H,br s),8.00(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,m),7.24-7.10(5H,m),4.44(1H,br m) ,3.02(1H,dd,J=5.1,13.8 Hz),2.80(1H,dd,J=9.7,13.7Hz),2.55(3H,d,J=4.4Hz),2 .51-2.43(1H,m),2.04(1H,dd,J=7.2,14.4Hz),1.92(1H,dd,J=7.5,14.4Hz),1.36-0. 92(30H,m)及び0.84(3H,t,J=6.8Hz) 13C NMR;δ((CD3)2SO),173.7,171.3,167.7, 138.3,129.0,128.7,127.9,126.0,54.0,42.5,37.2,35.0,31.8,31.3,29.0,28.7,26 .5,25.5,22.1及び13.9 実施例16から20の以下のさらなる化合物は、実施例15の方法により製造した： 実施例16 N1-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)-2R-ヘキサデシル-N4-ヒド ロキシ-サクシナミド 白色非晶質固体 1H NMR;δ(CD3OD),8.10-8.00(1H,m),7.87(1H,d,J=9.3Hz),4.27 (1H,d,J=9.3Hz),2.92(1H,m),2.73(3H,d,J=4.5Hz), 2.37(1H,dd,J=7.9,14.5Hz),2.21(1H,dd,J=6.5,14.6Hz),1.65-1.13(30H,m),0.99( 9H,s)及び0.90(3H,t,J=6.5Hz)13C NMR;δ(CD3OD),176.8,173.2,170.6,62.0,43.8 ,36.6,35.3,33.5,33.1,30.8,30.7,30.5,28.2,27.2,26.1,23.7及び14.5 IR(ヌジ ョールマル),νmax3313,2431cm-1 実験値C 65.45,H.10.75,N8.80％;C27H53N3O40 .6H2O 理論値C 65.57,H 11.05,N 8.50％ 実施例17 N1-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4- ヒドロキシ-サクシナミド 白色粉末 ジアステレオ異性体の約1：1混合物 173-175℃ 1H NMR;δ(CDCl3),6 .80-6.65(1H,m),6.32(0.5H,s),6.13(0.5H,s),3.95(0.5H,d,J=9.4Hz),3.93(0.5H, d,J=9.0Hz),2.54-2.37(1H,m),2.31-2.00(2H,m),1.56-1.34(1H,m),1.34-1.17(1H, m),1.15(4.5H,s),1.14(4.5H,s),1.14-1.03(28H,m),0.81(4.5H,s),0.80(4.5H,s) 及び0.70(3H,t,J=6.4Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),173.9,173.8,169.5,169.3,168.2, 167.8,60.6,60.5,60.2,50.7,50.6,42.8,42.6,35.5,34.0,33.8,31.9,31.6,31.3,2 8.7,28.1,28.1,26.8,26.7,26.4,26.2,22.1,13.6及び13.2 IR(KBr)νmax3295,29 19,2849,1637,1543,1465,1390,1381,1261及び1220cm-1 実験値C 68.11,H 11.32 ,N 7.90％; C30H59N3O4 0.2H2O 理論値C 68.06,H 11.31,N 7.94％ 実施例18 2-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1(1S-イソプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル -プロピル)-サクシナミド 白色粉末 88.5-90℃ 1H NMR;δ(CDCl3),8.13(1H,br m),6.86(1H,d,J=9.4Hz),6. 63(1H,d,J=7.9Hz),4.01(1H,d,J=9.4Hz),3.80(1H,m),2.50(1H,m),2.22(1H,dd,J=8 .0,14.6Hz),2.02(1H,dd,J=5.7,14.7Hz),1.40(1H,m),1.22(1H,m),1.12-0.96(28H, m),0.92(3H,d,J=6.6Hz),0.91(3H,d,J=6.5Hz),0.77(9H,s)及び0.67(3H,t,J=6.3Hz ) 13C NMR;δ(CDCl3),173.8,168.9,167.8,72.1,59.9,42.7,40.5,35.5,34.0,31. 7,31.3,29.0,28.9,28.7,28.1,26.7,26.2,22.0,22.0,21.9及び13.6 IR(KBr)νma x 3307,2919,2849,1637,1537,1461及び1367cm-1 実験値C 67.33,H 11.30,N 8.15 ％;C29H57N3O4 0.3H2O 理論値C 67.35,H 11.23,N 8.12％ 実施例19 N1-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4-ヒ ドロキシ-サクシナミド 白色粉末 165-166℃ 1H NMR;δ(CDCl3),9.69(1H,br m),6.80(1H,d,J=9.6Hz),4. 88(1H,d,J=9.3Hz),3.15(3H,s),2.97(3H,s),2.86-2.70(1H,m),2.57-2.44(1H,m),2 .34(1H,dd,J=4.3,14.3Hz),1.65(1H,br),1.46(1H,br m),1.36-1.14(28H,m),0.97( 9H,s)及び0.89(3H,t,J=6.2Hz) 13C NMR;δ(CDCl3),174.7,171.3,168.4,54.5,43 .6,38.4,35.7,35.7,35.5,32.6,31.9,29.7,29.6,29.5,29.4,27.2,26.4,22.7及び1 4.1 IR(KBr)νmax3248,3072,2919,2849,1625,1543,1461及び1384cm-1 C 67.49, H 11.09,N 8.54％; C28H55N3O4 理論値C 67.56,H 11.14,N 8.44％ 実施例20 N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-2-テトラデシ ル-サクシナミド 白色固体 ジアステレオ異性体の4：1混合物 1H NMR;δ(CD3OD,メジャージアス テレオ異性体),7.27(0.5H,br s,部分交換),7.29- 7.04(5H,m),4.40(1H,dd,J=6.6,8.8Hz),3.05(1H,dd,J=6.6,13.6Hz),2.82(1H,dd,J =8.8,13.6Hz),2.76-2.58(2H,br m),2.66(3H,d,J=4.8 Hz),2.57(3H,s),2.49(1H,m ),2.13(1H,dd,J=8.1,14.6Hz),1.99(1H,dd,J=6.8,14.6Hz),1.25-0.90(26H,m)及び 0.80(3H,t,J=6.4Hz)13CNMR;δ(CD3OD),177.0,173.9,130.3,129.4,127.7,56.3,38 .9,38.8,36.3,33.4,33.0,30.7,30.6,30.6,30.5,30.4,30.3,28.1,26.3,23.6,16.2 及び14.3 実施例21 2R又はS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-オクタデカン酸(2,2-ジメチ ル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)-アミド 工程A 2-ヘキサデシル-アクリル酸 エタノール(30ml)中のn-ヘキサデシルマロン酸(5g、15.2mmol)の溶液に、ピペ リジン(1.5ml、15.2mmol)次いで37％水性ホルムアルデヒド溶液(4.6ml、60.9mmo l)を加えた。白色沈殿が形成された。反応混合物を還流で一晩加熱した結果、何 らかの固体が依然残存していた。さらにエタノール(60ml)を加え、反応混合物を 一晩還流で再加熱し、透明な溶液を得た。その溶媒を減圧下で除去し、1M塩酸(5 0ml)及びブライン(50ml)を加え、混合物を酢酸エチルで3 回抽出した。合わせた抽出物をブライン(50ml)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物(3.97g、88％)を白色固体とし て得た。1H NMR;δ(CD3OD),6.08(1H,d,J=1.6Hz),5.51(1H,d,J=1.6Hz),2.24(2H,d t,J=1.6,6.3Hz),1.25(28H,br s),0.86(3H,t,J=6.6Hz)工程B 2RS-(ベンジルオキシ-アミノ-メチル）-オクタデカン酸 2-ヘキサデシルアクリル酸(3.0g、10mmol)をO-ベンジルヒドロキシルアミン(4 g、32mmol)に溶解させ、その混合物を一晩80℃で加熱した。混合物をジクロロメ タン(30ml)で希釈し、その溶液を1M塩酸(2x20ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥、ろ過し、蒸発させて、さらなる精製をせずに工程Cで用いられる白色非 晶質固体(4.43g、粗製)を得た。1H NMR;δ(CDCl3),8.50(2H,br s),7.37-7.32(5H ,m),4.88(2H,m),3.42-3.10(2H,br m),2.91(1H,br m),1.78-1.35(2H,br m),1.30- 1.20(28H,m),0.89(3H,t,J=6.5Hz)工程C 2RS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ）-メチル]-オクタデカン酸 2RS-(ベンジルオキシ-アミノ-メチル）-オクタデカン酸(4.43g、10.5mmol)を ホルミル酸(6ml)に溶解させ、無水酢酸(2ml)を滴加した。その反応混合物を室温 で一晩撹拌し、ジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(50ml)及びブライン(50ml)で 連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し 、粗油状物(4.3g)として得た表題化合物を次の工程で直接用いた。工程D 2RS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-オクタデカン酸-(2,3,4,5,6-ペン タフルオロフェニル)エステル ジクロロメタン(50ml)中の2RS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-オク タデカン酸(4.3g、9.6mmol)の氷冷溶液にペンタフルオロフェノール(1.84g、10m mol)次いでEDC(1.92g、10mmol)を加えた。その混合物を室温にゆっくり温め、次 いで一晩撹拌した。その溶液を1M炭酸ナトリウム(2x50ml)、1M塩酸(2x50ml)及び ブライン(50ml)で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)、ろ過した。溶媒 を減圧下で蒸発させ、得た油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジ クロロメタン)で精製した。収率：4.0g(68％)1H NMR;δ(CDCl3、回転異性体),8. 16(0.8H,s),7.90(0.2H,s),7.43-7.30(5H,m),5.30(2H,s),3.12(1H,br m),2.46(1H ,m),2.31(1H,m),1.90-1.55(2H,m),1.28(28H,m),0.91(3H,t,J=6.3Hz)工程E 2R又はS-[(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-メチル]-オクタデカン酸(2,2-ジ メチル-1-メチルカルバモイル-プロピル)アミド 2RS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-オクタデカン酸-(2,3,4,5,6-ペ ンタフルオロフェニル)エステル(4g、6.5mmol)及びtert-ロイシン-N-メチルアミ ド(0.86g、6.0mmol)をDMF(20ml)中に共に溶解させ、35℃で一晩撹拌した。その 溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(50ml)中に溶解、1M炭酸ナトリ ウム(2x25ml)、IM塩酸(2x25ml)及びブラインで連続的に洗浄、乾燥(無水 硫酸ナトリウム)、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物をカラムクロ マトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中5％メタノール)で精製、表題化 合物(1.75g、47％)を無色油状物(ジアステレオ異性体の1：1混合物)として得た 。1H NMR;δ(CDCl3),8.15(1H,br m),7.35(5H,m),4.95-4.68(2H,br m),4.15(1H,b r m),3.90-3.55(3H,br m),2.78(3H,m),2.70-244(2H,m),1.30-1.15(28H,m),0.99( 4.5H,s),0.96(4.5H,s)及び0.88(3H,d,J=6.5Hz) ジアステレオ異性体は、工程Fを行う前にカラムクロマトグラフィー(シリカゲ ル、ヘキサン中60％酢酸エチル)で分離した。工程F 2R又はS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-オクタデカン酸(2,2-ジメチ ル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)アミド 工程Eで製造したベンジル保護ヒドロキサム酸は、実施例15(工程B)で記載した 方法により、触媒水素化分解で個々に脱保護した。 異性体A： 白色固体 1H NMR;δ(CDCl3、回転異性体の3：7混合物),8.38(0.3H,s),7.82(0.7 H,s),7.10(0.3H,m),6.95(1H,d,J=9.6Hz),6.72(0.7H,m),4.36(1H,d,J=9.6Hz),4.0 5(0.3H,m),3.81(0.7H,dd,J=14.1,9.8Hz),3.47(1H,m),2.91(1H,m),2.78(3H,d,J=4 .5Hz),1.53(2H,m),1.24(28H,br s),0.97(2.7H,s),0.94(6.3H,s)及び0.87(3H,t,J =6.2Hz)13C NMR;δ(CDCl3),175.3,171.5,171.0,157.0,60.5,52.1,44.3,34.3,318 ,30.4,30.1,29.6,29.4,29.2,27.1,26.4,25.9,22.7,22.5,20.3及び14.0 IR(CDCl3 ),νmax3457,3320,3118,2930,2854,1662, 1518,1467,1370,1235,1184cm-1 異性体B： 白色泡状物 1H NMR;δ(CDCl3、回転異性体の1：1混合物),8.33(0.5H,s),7.77(0 .5H,s),7.49(0.5H,m),7.04(0.5H,d,J=9.1Hz),6.92(0.5H,d,J=8.2Hz),6.82(0.5H, m),4.31(1H,d,J=8.81Hz),3.68(1H,m),3.61(0.5H,m),3.46(0.5H,dd,J=14.3,4.2Hz ),2.93(1H,m),2.77(3H,d,J=4.9Hz),1.63(1H,m),1.42(1H,m),1.25(28H,br s),1.0 1(4.5H,s),0.99(4.5H,s)及び0.87(3H,t,J=6.3Hz)13C NMR;δ(CDCl3),175.0,173. 6,172.4,171.3,162.6,157.3,61.6,60.8,45.0,44.7,34.2,33.3,31.8,29.5,29.2,2 7.2,26.6,26.1,22.5及び14.0 IR(CDCl3),νmax3455,3317,2921,2854,1670,1514 ,1467,1370及び1236cm-1 比較実施例A 上記実施例1の化合物と比較のため、以下の化合物を同様に製造した： 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ペンタデカン酸 白色固体 1H NMR;δ((CD3)2SO),8.01(1H,d,J=8.2Hz),7.70(1H,m),7.31-7.11(5H ,m,Ph),4.43(1H,m),2.97(1H,dd,J=5.6,13.8Hz), 2.81(1H,dd,J=8.8,13.8Hz),2.54(1H,m及び3H,d,J=4.4Hz),2.32(1H,dd,J=7.7,16. 2Hz),2.15(1H,dd,J=6.7,16.4Hz)及び1.43-1.02(22H,m)13C NMR;δ(CD3)2SO,173. 7,173.3,171.2,138.0,129.0,127.9,126.1,53.9,41.5,37.4,36.3,32.0,31.3,29.0 ,28.9,28.7,26.4,25.4,22.1及び13.7 実験値C 70.00,H 9.47,N6.27％; C26H42N2 O4 理論値C 69.92,H 9.48,N6.27％生物学的実施例 コラゲナーゼ阻害剤としての本発明化合物の有効性は、ここで参考として援用 したコーストン及びバレットの方法(Anal.Biochem.,99,340-345,1979)によって 決定した。それにより、試験される化合物の1mM溶液又はその希釈液をコラーゲ ン及びコラゲナーゼ(5mM CaCl2を含む25mM Hepes pH7.5、0.05％Brij35及び0.02 ％NaN3で緩衝)で37℃で16時間インキュベートした。コラーゲンは、ここで参考 として援用したコーストン及びマーフィーの方法(Methods in Enzymology,80,71 1,1981)により製造したアセチル化14Cコラーゲンであった。未消化コラーゲンを 沈殿させるためサンプルを遠心分離し、放射活性上清の分割量を加水分解の尺度 としてシンチレーションカウンターでアッセイするために除去した。試験化合物 の1mM溶液又はその希釈液存在下でのコラゲナーゼ活性は、阻害剤のないコント ロールでの活性に比較し、その結果をコラゲナーゼ活性の50％を阻害する阻害剤 濃度(IC50)の結果として以下に示した。弱い阻害剤に対しては、100μMの濃度に おける阻害割合(％1)を示した。 ストロメリシン阻害剤としての本発明化合物の有効性は、ここで参考として援 用したコーストンらの方法(Biochem.J.,195,159-165,1981)で決定した。これに より、試験される化合物の1mM溶液又はその希釈液をストロメリシン及び14Cアセ チル化カゼイン(5mM CaCl2を含む25mM Hepes pH7.5、0.05％Brij35及び0.02％Na N3で緩衝)で37℃で16時間インキュベートした。カゼインは、コーストンらの方 法（同書）により製造したアセチル化14Cカゼインであった。試験化合物の1mM溶 液又はその希釈液存在下でのストロメリシン活性は、阻害剤のないコントロール での活性に比較し、その結果をストロメリシン活性の50％を阻害する阻害剤濃度 (IC50)の結果として以下に示した。弱い阻害剤に対しては、100μMの濃度におけ る阻害割合(％1)を示した。 72kDaゼラチナーゼ阻害剤としての本発明化合物の有効性は、セラーらの方法(Biochem.J. ,171,493-496,1979)に基く方法により決定した。RPMI-7951細胞から 誘導した72kDaゼラチナーゼは、ゼラチン-アガロースクロマトグラフィーで精製 した。酵素はアミノフェニル第2水銀酢酸でのインキュベーションにより活性化 させ、約0.05ユニットを37℃で16時間適量の緩衝液中の[14C]-放射性標識ゼラチ ン50μgとインキュベーションした。インキュベーションの終わりに、牛血清ア ルブミン50μgをトリクロロ酢酸(最終濃度16％)とともに加えて反応を停止し、 あらゆる未分解基質を沈殿させた。反応チューブを15分間氷上に置いた後、15分 間10,000gの遠心分離で沈殿基質を回収した。反応上清の200μl分割 量を除去し、液体シンチレーションカウントによりその放射活性を決定した。阻 害剤の効果は、用量応答曲線を参照して決定した。IC50（酵素活性の50％減少を 引き起こすのに必要な阻害剤濃度）は、曲線データに合わせ、酵素の50％阻害に 達するのに必要な阻害剤濃度を算出することにより得た。各IC50決定のため、阻 害剤の少なくとも8種類の濃度のゼラチナーゼ活性の効果を調べた。阻害剤はDMS Oに溶解させ、希釈した。 ヒトPUMP-1阻害剤(マトリリシンmatrilysin)としての本発明化合物の有効性は 、以下のように評価した。組み替えヒトPUMP-1はCHO細胞中で発現させ、ヘパリ ン-アガロース及びプロシオンレッド(Procion Red)クロマトグラフィーで精製し た。[14C]-カゼイン分解アッセイは、PUMP-1活性を測定するために用いた。これ は、37℃で16時間適当な緩衝液中の[14C]-カゼイン100μgと酵素0.02ユニットの インキュベーションを含んだ。インキュベーションは、トリクロロ酢酸(最終濃 度10％)を加えて終了し、その基質を15分間10,000gの遠心分離でTCA-可溶性分解 産物から分離した。反応上清の200μl分割量を除去し、PUMP-1でカゼインから放 出されたTCA-可溶性産物と関連した放射活性を、液体シンチレーションカウント で決定した。阻害剤の効果は、用量応答曲線を参照して決定した。各IC50決定の ため、阻害剤の少なくとも8種類の濃度のPUMP-1活性の効果を調べた。阻害剤はD MSOに溶解させ、希釈した。IC50(酵素活性の50％減少を引き起こすのに必要な阻 害剤濃度)は、グラフからマニュアルの改変により得た。弱い阻害 剤に対しては、100μMの濃度における阻害割合(％1)を示した。実施例１の化合 物及び実施例Ａの比較化合物のアッセイの結果を以下に要約する：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＥＲ Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＥＲ 31/165 ＡＢＥ 9455−4Ｃ 31/165 ＡＢＥ 31/195 ＡＢＧ 9455−4Ｃ 31/195 ＡＢＧ 31/20 ＡＢＪ 9455−4Ｃ 31/20 ＡＢＪ Ｃ０７Ｃ 259/06 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 259/06 317/44 7419−4Ｈ 317/44 323/60 7419−4Ｈ 323/60 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 ベケット ポール レイモンド イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 マーティン フィオナ ミッチェル イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ウィッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド 【要約の続き】 ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチ オ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテ ロアリール、NH2又はモノ-又はジ-(C1-C6)アルキルアミ ノ}であり；R5は水素又は(C1-C6)アルキル基である；］ 又はその塩、水和物又は溶媒化物。該化合物は、マトリ ックス金属タンパク質分解酵素阻害剤、特にゼラチナー ゼの阻害剤である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 クレーム： 1.一般式Iの化合物 [式中、 Xは-CO2H、-N(OH)CHO又は-CONHOH基であり； R1は水素;(C1-C6)アルキル;(C2-C6)アルケニル;フェニル;置換フェニル;フェ ニル(C1-C6)アルキル;置換フェニル(C1-C6)アルキル;ヘテロサイクリル;置換ヘ テロサイクリル;ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;置換ヘテロサイクリル(C1-C6 )アルキル;基BSOnA-{式中、nは0、1又は2であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル 、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル又 は置換フェナシル基であり、Aは(C1-C6)アルキルを示す};アミノ;保護されたア ミノ;アシルアミノ;OH;SH;(C1-C6)アルコキシ;(C1-C6)アルキルアミノ;ジ-(C1-C6 )アルキルアミノ;(C1-C6)アルキルチオ;アリール(C1-C6)アルキル;アミノ(C1-C6 )アルキル;ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又はカル ボキシ(C1-C6)アルキル{これらの中でアミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-又は カルボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されても よい};カルバモイル、モノ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カル バモイル、ジ(低級アルキル)アミノ又はカルボキシ-低級アルカノイルアミノに より置換 された低級アルキルであり； R2は線状の飽和又は不飽和C13-C24炭化水素鎖を示し、その鎖は (i)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又は-C(=O)-、-S(→O)-、-S(=O)2- 又はRxが水素、メチル又はエチルである-N(Rx)-基で介在されてもよい。但し、 鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり、及び/又は (ii)C1-C6アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2H、CO2CH3 、COCH3、CHO、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CH2OH、NHCOCH3から選択される1以 上の基で置換されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原 子であり； R3はどの官能基が保護されてもよい天然の又は非天然のαアミノ酸の特徴的な 側鎖であり、但しR3は水素を示さず； R4は水素、C1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アル キル){式中、Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アシ ルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、NH2又はモノ-又はジ -(C1-C6)アルキルアミノ}であり； R5は水素又は(C1-C6)アルキル基である；] 又はその塩、水和物又は溶媒化物。 2.立体化学が一般に以下のようである請求項1記載の化合物： R1及びX基を有するC原子 -S、 R2基を有するC原子 -R、 R3基を有するC原子 -S。 3.Xが-COOHである請求項1又は2記載の化合物。 4.R1がメチル、エチル、水酸基、アリル又はチエニルスルファニルメチル、チエ ニルスルフェニルメチル、チエニルスルホニルメチル又はフタルイミドメチルで ある請求項1-3いずれか1つに記載の化合物。 5.R1が水素である請求項1-3いずれか1つに記載の化合物。 6.R2が線状の飽和又は不飽和C13-C24炭化水素鎖であり、その鎖が(i)1以上の隣 り合っていない-O-又は-S-原子で介在されてもよい、及び/又は(ii)任意に置換 されてもよく、かつ鎖の長さが13-20、13-18、13-16、14-20、14-18及び14-16、 とりわけ13、14、15、16、17又は18個の炭素原子及び任意のO、SとN原子である 前述の項いずれかに記載の化合物。 7.R2がトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、オクタデシル 、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコ シル、13-メトキシトリデシル、3-ウンデコキシプロピル、4-デコキシブチル、5 -ノノキシペンチル、6-オクトキシヘキシル、7-ヘプタオキシルヘプチル又は8- ヘキサオキシオクチルである請求項1-5いずれかに記載の化合物。 8.R2がヘキサデシルである請求項1-5いずれかに記載の化合物。 9.R3が(C1-C6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベン ジル、(C1-C6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル基；又は 天然αアミノ酸の特徴的な基、ここでいずれかの官能基が保護されていてもよ く、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、存在するいずれかのカル ボキシル基がアミド化されていてもよく；又は 基-[Alk]nR6[Alkは、1以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)-基{R7は水素原子又は (C1-C6)アルキル基}で任意に介在される(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル 基であり、nは0又は1であり、R6は任意に置換されたシクロアルキル又はシクロ アルケニル基]；又は 式-OCH2COR8の基によってフェニル環中に置換されたベンジル基[R8は水酸基、 アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルア ミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸 又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体の残基、アミド結合を介して結 合している該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイ シン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、シ ステイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アル ギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸]；又は 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トルフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、( C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル 又は(C1-C6) アルキルフェニルメチルでモノ-又はジ-置換されるか又は置換されないヘテロサ イクリック(C1-C6)アルキル基；又は 基-CRaRbRc： [Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ ニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル 、但しRa、Rb及びRcが全て水素ではない；又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素 原子と共にRa及びRbが、3-8員のシクロアルキル又は5-、6-員の複素環式環であ るか；又は それらが結合する炭素原子と共にRa、Rb及びRcが、3員環(例えばアダマンチル )を形成するか；又は Ra及びRbが、それぞれ個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6) アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル又はRcが水素以外の以下で定義される基 又はそれらが結合する炭素原子と共にRa及びRbが、3-8員のシクロアルキル又は3 -8員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、 (C1-C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アル キル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1 -C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)ア ルケニル又は基-Q-W{式中、Qは1つの結合又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、 Wはフェニル、 フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、 (C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール 又はヘテロアリールアルキル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、-C、-CO2H、-C O2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、 -CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6) アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6 )アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、 (C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シク ロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によ って任意に置換されてもよい]} である前述の項いずれかに記載の化合物。 10.R3がベンジル、イソ-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル又は1-メチル チオ-1-メチルエチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求項9記載の化 合物。 11.R3がt-ブチルである請求項9記載の化合物。 12.R4がC1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アルキル) [Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アシルアミノ、任 意に置換されたフェニル又はヘテロアリールを示す]である前述の請求項いずれ かに記載の化合物。 13.R4がエチル、n-及びイソ-プロピル、n-、sec-及びtert-ブチル、ヒドロキシ エチル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロ キシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシ プロピル、2,2-ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピ ル、2-エチルチオエチル、2-アセトキシエチル、N-アセチル-アミノエチル、3-( 2-ピロリドン)プロピル、任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル 、フェニルブチル又はフェニルペンチルである請求項12記載の化合物。 14.R4が水素又はメチルである請求項12記載の化合物。 15.R5が水素又はメチルである前述の請求項いずれかに記載の化合物。 16.3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸( ジシクロヘキシルアミン塩)、 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸( 遊離酸)、 3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデカン 酸、 3R又はS-(2-メルカプト-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモ イル)ノナデカン酸、 3-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデ カン酸(ジシクロヘキシルアミン塩)、 3-(2,2-ジメチル-1S-イソプロピルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナ デカン酸(ジシクロヘキシルアミン塩)、 3-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカ ン酸(カリウム塩)、 3-(2-メチル-1S-メチルカルバモイル-2-メチルスルファニル-プロピルカルバ モイル)ノナデカン酸、 3-(2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカル バモイル)ノナデカン酸、 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ヘプタデカン酸 、 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)オクタデカン酸 、 3-(1S-カルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸、 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ヘプタデカ ン酸、 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)オクタデカ ン酸、 2R-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニルエチ ル)サクシナミド、 N1-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)-2R-ヘキサデシル-N4-ヒ ドロキシ-サクシナミド、 N1-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4 -ヒドロキシ-サクシナミド、 2-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1(1S-イソプロピルカルバモイル-2,2-ジメチ ル-プロピル)-サクシナミド、 N1-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサ デシル-N4-ヒドロキシ-サクシナミド、 N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-2-テトラデ シル-サクシナミド、 N1-(1S-カルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4-ヒドロキ シ-サクシナミド、 2R又はS-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-オクタデカン酸(2,2-ジメ チル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)-アミド からなる群から選択される化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。 17.Xがヒドロキサム酸基-CONHOHであり、その方法が： (a)一般式(II) [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルア ミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2 、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護 され得る以外は一般式(I)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒドロキシ ルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン又はそ の塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及びR1、R2、R3、R4及びR5 におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去するか；又は (b)式(IIb) [R1、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)と同意義であり、R14はアミノ保護基及びR15 は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護することからな る請求項1記載の化合物の製造方法。 18.工程(a)において、O-ベンジルヒドロキシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒ ドロキシルアミン、O-トリメチルシリルヒドロキシルアミンもしくはO-tert-ブ トキシカルボニルヒドロキシルアミンであるO-保護ヒドロキシルアミンが用いら れるか、又はN,O-ビス(ベンジル)ヒドロキシルアミン、N,O-ビス(4-メトキシベ ンジル)ヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチ ルシリルヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-テトラヒドロピラ ニルヒドロキシルアミンもしくはN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキ シルアミンであるO,N-二保護ヒドロキシルアミンが用いられるか、又は工程(b) における保護基R14及びR15がベンジル及び置換ベンジル(例えば4-メトキシベン ジル)から選択される請求項17記載の方法。 19.工程(a)(化合物(I)のR1がヒドロキシである特定の場合の)におけるヒドロキ シ基R1及びその隣り合ったカルボキシ基が、式 (IIa)： [式中、基R12及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導される]のジオキサロンと して同時に保護され、そのジオキサロン環がヒドロキシルアミンとの反応で開環 され、式(I)の所望のヒドロキサム酸誘導体を生じる請求項17記載の方法。 20.Xがカルボン酸基(-COOH)であり、その方法が式(III)の酸又はその活性誘導体 を式(IV)のアミン [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、かつR11はヒドロキシ保護基を示す ]とカップリングさせ、次いで保護基R11及びR1、R2、R3、R4及びR5からいずれか の保護基を除去することからなる請求項1記載の化合物の製造方法。 21.(化合物(I)のR1がヒドロキシである特定の場合において)化合物(III)が、式( V)： [式中、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)と同意義であり、かつ基R12 及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導される]を有する請求項20記載の方法。 22.R12及びR13が水素、アルキル、フェニル又は置換フェニルである請求項19又 は21に記載の方法。 23.XがN-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ(-N(OH)CHO)基であり、その方法が、式(I Ic)： [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)で定義され、R16は水素化分解又は加 水分解によりヒドロキシ基に変えられる基である]のN-保護N-ホルミル-N-ヒドロ キシアミノ化合物の脱保護からなる請求項1記載の化合物の製造方法。 24.ヒトを含む哺乳類においてMMPsにより媒介される疾患又は症状の管理法(治療 又は予防を意味)であって、請求項1-16のいずれか1つに記載の化合物の有効量を 哺乳類に投与することからなる方法。 25.ヒト又は家畜用医薬、特にMMPsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療又 は予防を意味)において用いられる請求項1-16のいずれか1つに記載の化合物。 26.MMPsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療又は予防を意味)において、 ヒト又は家畜用医薬に用いられる請求項1-16のいずれか1つに記載の化合物。 27.MMPsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療又は予防を意味)用薬剤の製 造における請求項1-16のいずれか1つに記載の化合物の使用。 28.関連した疾患又は症状が、慢性間節リューマチ、変形性間節症、歯周炎、歯 肉炎、角膜潰瘍又は二次転移による腫瘍浸潤である請求項24記載の方法、請求項 25又は26に記載の使用のための化合物、又は請求項27記載の使用。 29.請求項1-16のいずれか1つに記載の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦 形剤又は担体からなる医薬又は獣医用組成物。
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