JPH10501228A - タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト - Google Patents

タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト

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JPH10501228A JP8500947A JP50094796A JPH10501228A JP H10501228 A JPH10501228 A JP H10501228A JP 8500947 A JP8500947 A JP 8500947A JP 50094796 A JP50094796 A JP 50094796A JP H10501228 A JPH10501228 A JP H10501228A
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ホーウエル，デイビツド・クリストフアー
ハウスン，ウイリアム
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ワーナー−ランバート・コンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 〔式中、R1は、それぞれ非置換またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノもしくはトリフルオロメチルでモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンであり、Ｘは、OR2（式中、R2は水素、(CH2)nNR3R4またはプロ残基である）であるか、またはＸは、NH2、NHCO−プロ残基、NHCO(CH2)nNR3R4、NR3R4、もしくは(CH2)nNR3R4（式中、ｎは０〜５の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立に水素およびメチルから選択されるか、またはR3およびR4はそれらが結合するＮとともに環を形成する）であり、ｍは１〜６の整数であり、ＹはCH、CCH3、CF、CCl、CBr、CSCH3またはＮである〕の化合物またはその医薬的に許容される塩。本発明はタキキニンのアンタゴニストに関する．本発明の化合物は、非ペプチド性のアルコール、アミンおよびプロドラッグであり、それらはタキキニンによって誘発される疾患の処置に有用である。このような疾患には、呼吸器疾患、炎症、胃腸系疾患、眼疾患、アレルギー、痛み、血管性疾患、中枢神経系疾患、および偏頭痛がある。化合物の製造方法および新規な中間体も包含される。本発明の化合物はとくに、喘息、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、痛みの管理、偏頭痛、および抗催吐薬としての有用性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン（NK1）受容体アンタゴニスト 発明の背景 この10年間に、哺乳動物のタキキニン系神経ペプチドの生物学の理解は大きな 進歩を遂げた。すべて共通のＣ−末端配列、Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2を有するサ ブスタンス−Ｐ(１)、ノイロキニンＡ（NKA）(２)およびノイロキニンＢ（NKB） (３)〔Nakanishi S.，Physiol ．Rev.，67: 117(1987)〕が末梢および中枢神経系 （CNS）を通じて広く分布し、そこでこれらがNK1、NK2、およびNK3と呼ばれる少 なくとも３種の受容体型と相互作用すると思われること〔Guard S.ら，Neurosci ．Int. ，18: 149(1991)〕は現在では確立している。サブスタンス−ＰはNK1受容 体に対して最大の親和性を発揮し、一方、NKAおよびNKBはそれぞれNK2およびNK3 に優先的に結合する。最近、３つの受容体のすべてがクローニングされて配列が 決定され、Ｇ−蛋白質連結受容体「スーパーファミリー」のメンバーであること が示された〔Nakanishi S.，Annu ．Rev．Neurosci.,14: 123(1991)〕。 サブスタンス−Ｐは、最もよく知られた哺乳類タキキニンであり、NK1タキキ ニン受容体に優先的な親和性を発揮する〔Guard S.，Watson S.P.，Neurochem ． Int. ，18: 149(1991)〕。サブスタンス−Ｐおよび他のタキキニン類は痛みの伝 達、血管拡張、気管支収縮、免疫系の活性化ならびに神経原性炎症を含む様々な 生物学的過程に主要な役割を果たしていることが示されている〔Maggi C.A.ら，Auton ．Pharmacol. ，13: 23(1991)〕。 しかしながら、現在まで、タキキニン神経ペプチドの生理学的役 割の詳細な理解は、良好な生物学的利用性およびCNS透過性の両者を有し、選択 的な、高親和性の、代謝的に安定なタキキニン受容体アンタゴニストがないこと により、著しく妨げられてきたのである。これまでにいくつかのタキキニン受容 体アンタゴニストが報告されている〔Tomczuk B.E.ら，Current Opinions in Th erapeuticPatents ， 1: 197(1991)〕が、大部分は内因性哺乳類タキキニン類を構 成するアミノ酸の１個または２個以上の修飾および／または欠失によって開発さ れたものである。したがって得られた分子は依然としてペプチドであり、薬動力 学的性質は貧弱でインビボにおける活性には限界があった。 1991年以来、多数の高親和性、非ペプチド性NK1タキキニン受容体アンタゴニ ストスが、主としてスループットの高い放射性リガンド結合アッセイを用いた多 数の収集化合物のスクリーニングの結果として同定されてきた。これらには以下 の化合物：キヌクリジン誘導体、CP-96345〔Snider R.M.ら，Science, 251:435( 1991)〕；ピペリジン誘導体，CP-99994〔McLean S.ら，J.Reg.Peptides，S120(1 992)〕；ペルヒドロイソインドイオンの誘導体、RP-67580〔Garret C.ら，Natl ．Acad．Sci．U.S.A ．88: 10208(1991)〕；ステロイド誘導体、WIN51708〔Lawre nce K.B.ら，J.Med.Chem.，35：1273(1992)〕；ピペリジンの誘導体、SR-140333 〔Oury-Donat F.ら，Neuropeptides ，24: 233(1993)〕；およびトリプトファン 誘導体〔Macleod A.M.ら，J.Med.Chem．36: 2044(1993)〕が包含される。 NK1受容体に対して高親和性を示すジペプチド、FK888は、オクタペプチド〔D- Pro4，D-Try7.9.10，Phe11〕SP（4-11）から理論的 に設計された〔Fujii T.ら，Neuropeptides, 22: 24(1992)〕。Schillingらは、 ペプチド／鋳型アプローチから誘導されたNK1受容体アンタゴニストとして一連 のピペリジン類を報告している(Schilling W.ら，XIIth International Symposi um on Medicinal Chemistry，Basel，September 1992，Abstract ML-11.3）。 サブスタンス−Ｐは、末梢および中枢神経系を通じて広く分布する。それは、 NK1、NK2、およびNK3と呼ばれる３つの受容体型との相互作用を介して、平滑筋 の収縮、痛みの伝達、ニューロンの興奮、唾液の分泌、血管形成、気管支収縮、 免疫系の活性化および神経原性炎症を含む様々な生物学的活性を誘発すると考え られている。 したがって、サブスタンス−ＰのNK1受容体における作用に拮抗できる化合物 は、痛み、不安、パニック、うつ病、精神分裂病、神経痛および薬物依存症を含 む各種の脳疾患；関節炎、喘息および乾癖のような炎症性疾患；大腸炎、クロー ン病、過敏性腸症候群および飽満感を含む胃腸系疾患；アレルギー反応たとえば 湿疹および鼻炎；血管性疾患たとえばアンギーナおよび偏頭痛；パーキンソン病 、多発性硬化症およびアルツハイマー病を含む神経病理学的疾患、強皮症を含む 眼疾患の処置または予防に有用である可能性がある。 本発明の化合物、NK1受容体アンタゴニストは、異常な血管新生を伴う状態た とえば慢性関節リウマチ、動脈硬化、および腫瘍細胞の増殖の処置に、抗血管形 成剤として有用である。それらはまた、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような 状態におけるNK1受容体のインビボ造影剤として有用な可能性がある。 それらはまた、シスプラチンのような催吐性薬物に対する抗催吐剤として有用 である可能性が考えられる。 国際特許公開番号WO 93/01169号、WO 93/01165号およびWO93/001160号はある 種の非ペプチド性タキキニン受容体アンタゴニストを記述している。 1993年７月23日出願の係属中の米国特許出願08/097,264号には、骨格に沿った アルキル化／置換パターンにおいて独特な、ある種のNK1受容体アンタゴニスト が記載されている。この出願は引用により本明細書に導入する。 発明の概要 本発明はタキキニンのアンタゴニストに関する。これらの化合物は、高度に選 択的な機能性タキキニンアンタゴニストであることが証明された非ペプチドであ る。これらの化合物は骨格に沿ったアルキル化／置換パターン、ならびに薬動力 学的性質の改善たとえば水溶性および絶対的経口生物学的利用性の増大が期待さ れるアルコール、プロ残基（プロドラッグ）およびアミン基において特徴的であ る。 本発明の化合物は、式 の化合物またはその医薬的に許容される塩である。式中、 R1は、それぞれ非置換またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハ ロゲン、アミノもしくはトリフルオロメチルでモノ、ジもしくはトリ置換された フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、 ナフタレン、インドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンであり、 Ｘは、OR2(式中、R2は水素、(CH2)nNR3R4またはプロ残基である)であるか、ま たは Ｘは、NH2、NHCO−プロ残基、NHCO(CH2)nNR3R4、NR3R4、もしくは(CH2)nNR3R4 (式中、ｎは０〜５の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立に水素およびメチ ルから選択されるか、またはそれらが結合するＮとともに環を形成する)であり 、 ｍは１〜６の整数であり、 ＹはCH、CCH3、CF、CCl、CBr、CSCH3またはＮである。 本発明の好ましい化合物は、上記式Ｉにおいて、 R1は、それぞれ非置換またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハ ロゲン、アミノもしくはトリフルオロメチルでモノ、ジもしくはトリ置換された フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベンゾフ ランまたはベンゾチエニルであり、 Ｘは、OR2（式中、R2は水素、COCH2N(CH3)2、COC(CH3)2N-(CH3)2、 (CH2)nNR3R4であるか、または Ｘは、NHCO(CH2)nNR3R4もしくはNR3R4（式中、ｎは０〜５の整数であり、R3お よびR4はそれぞれ独立に水素またはメチルである）であり、 ｍは１であり、 Ｙは、CH、CCH3、CF、CCl、CBr、CSCH3またはＮの化合物であ る。 本発明のさらに好ましい化合物は、上記式Ｉにおいて、 R1は、フェニル、２−ベンゾフラン、２−フルオロフェニル、2,5−ジフルオ ロフェニル、２−ベンゾチエニル、または４−CH3−２−フルオロフェニルであ り、 Ｘは、OR2（式中、R2は、水素、COCH〔(CH2CH(CH3)2)NH2〕、 Ｘは、NH2もしくはNHCH3であり、 ｍは１であり、 Ｙは、CHの化合物である。 本発明の最も好ましい化合物は、 カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１ −（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−， ２−ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１ −(1H−インドール−３−イルメチル)−１−メチル−２−オキソエチル〕−，（ ２−フルオロフェニル）メチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１ −（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−， （2,5−ジフルオロフェニル）メチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−，(＋)−異性 体； カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１ −（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソエチル〕−，ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチルエステル，〔Ｒ −(R*,R*)〕−； グリシン，N,N−ジメチル，２−〔〔２−〔〔(２−ベンゾフラニル−メトキシ )カルボニル）アミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソプロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチルエステル，一塩酸塩，〔Ｒ− (R*,R*)〕−； Ｌ−ロイシン，２−〔〔２−〔〔２−ベンゾフラニルメトキシカルボニル〕ア ミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル 〕アミノ〕−２−フェニルエチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−〔（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ〕−１− （1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−オキソエチル〕−２−ベン ゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕− カルバミン酸，〔２−〔（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ〕−１− （1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，２ −ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −オキソ−２−〔（１−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕−，フェニルメチル エステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕−１ −（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチルー２−オキソエチル〕−， ２−ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−；および カルバミン酸，〔２−〔〔（２−〔〔（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ〕 −１−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソエチル〕−，２−ベンゾフラニルメチルエステル，一塩 酸塩，〔Ｒ−(R*,R*)〕−である。 最終生成物の新規な中間体も包含される。それらは式II の化合物である。式中、 R1は、それぞれ非置換またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハ ロゲン、アミノもしくはトリフルオロメチルでモノ、ジもしくはトリ置換された フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベンゾフ ランまたはベンゾチエニルであり、 ｍは１〜６の整数であり、 ＹはCH、CCH3、CF、CCl、CBr、CSCH3またはＮであり、 Ｚは酸素またはNHである。 本発明の他の態様は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物におけるその疾患の 処置に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成 物である。 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける呼吸器疾患の処置方法に おいて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与すること からなる方法である。 本発明の他の態様は、炎症を有する哺乳動物におけるその炎症の処置に有効な 量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物である。 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける炎症の処置方法において 式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、胃腸疾患に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処 置に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 である。 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける胃腸疾患の処置方法にお いて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、眼疾患たとえばドライアイおよび結膜炎に罹患している 哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容 される担体からなる医薬組成物である。 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける眼疾患の処置方法におい て、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、アレルギーを有する哺乳動物におけるアレルギーの処置 に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物で ある。 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおけるアレルギーの処置方法に おいて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、中枢神経系疾患に罹患している哺乳動物におけるその疾 患の処置に有効な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬 組成物である。 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける中枢神経系疾患の処置方 法において式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、偏頭痛に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置 に有効な量の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 である。 本発明の他の態様は、哺乳動物たとえばヒトにおける偏頭痛の処置方法におい て、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなる方法である。 本発明の他の態様は、神経原性炎症から生じる痛みまたは炎症性疼痛の処置に 有効な量の式Ｉの化合物からなる医薬組成物である。 本発明の他の態様は、炎症性疼痛段階における神経原性炎症から生じる疼痛の ような痛みの処置方法である。 本発明の他の態様は、異常な血管新生を伴う状態：慢性関節リウマチ、多発性 硬化症、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞増殖の処置に有効な量の式Ｉ の化合物からなる医薬組成物である。 本発明の他の態様は、異常な血管新生を伴う状態：慢性関節リウマチ、多発性 硬化症、アテローム性動脈硬化症、および腫瘍細胞増殖の処置方法である。 本発明の他の態様は、シスプラチンのような催吐性薬物に伴う嘔吐の処置に有 効な量の式Ｉの化合物からなる医薬組成物である。 本発明の他の態様は、嘔吐に伴う状態の処置方法である。 本発明の他の態様は、NK1受容体のインビボ造影のための造影剤としての化合 物の使用である。 化合物の製造方法および新規な中間体も本発明に包含される。 発明の詳細な説明 以下の語は本発明の化合物を記述するために使用される。 本発明によって意図されるアルキル基はとくに他の指示がある場合を除き炭素 原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状炭素鎖を包含する。代表的な基はメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル 、sec−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、2,2− ジメチルブチル、２−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル 等である。 本発明によって意図されるアルコキシ基は、とくに他の指示がある場合を除い て、炭素原子１〜６個を有する直鎖状および分岐状の両炭素鎖からなる。代表的 な基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、およ びヘキソキシである。 ハロゲンの語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する意図である。 R1は非置換または１〜３個の置換基を有するアリールまたは異項環である。ア リール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびインダニルが包含される 。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。 異項環基には、ピリジル、２−もしくは３−インドリル、ベンゾフラニル、フ ラニル、ベンゾチエニル、チエニルが包含される。好ましい異項環基は、ベンゾ フラニルおよびベンゾチエニルである。 上述の置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミ ノおよびトリフルオロメチルから選択される。１〜３個の置換基が考えられる。 好ましい置換基はフッ素、メトキシ、メチル、およびアミノであり、1,2−ジメ トキシが最も好ましい。 本発明のプロ残基は、上記式ＩのＸの項に見出される。これらの残基は、薬剤 の安定性の改良、水溶性の改良、吸収の増大、部位特異的送達の実現、副作用の 遮蔽および／または作用時間の延長を提供する点で有用である（Bundgaard H.， Elsevier E.，Designof Prodrugs ， 1985）。本発明においては、様々なプロ残 基：COCH2N(CH3)2、COC(CH3)2N(CH3)2、COCH〔(CH2CH−(CH3)2)〕NH2、 が有用である。熟練した当業者が容易に想到する他の残基も包含される。 以下の表Ｉに示すように、本発明の化合物はインビトロNK1プレパレーション においてタキキニンNK1受容体アンタゴニストである。すなわち、化合物はこの 組織において選択的NK1受容体アゴニスト、サブスタンスＰメチルエステルの薬 理学的作用に拮抗する。したがって、NK1受容体応答の緩和が適当な形態の介入 である場合、疾患の治療に有用であることが期待される。 これらの化合物は、以下の表IIに示すように、インビボにおいてNK1受容体ア ンタゴニストとして活性である。これらは、NK1受容体の選択的アゴニスト（SPO Me）がモルモット膀胱において血漿蛋白質の遊出を誘発する能力に拮抗する。プ ロトコルはEglezosら、Eur.J.Pharmacol. ，209: 277-279（1991）の記載と同じ である。 以下の結合データ（表III）から明らかなように、これらの化合物のいくつか はNK1受容体に対して高い親和性を有する。 上記表IIIは、ヒトIM9リンパ腫細胞においてタキキニンNK1受容体部位から特 異的放射性リガンド（〔125Ｉ〕Bolton HuntterサブスタンスＰ）の50％を排除 するのに必要な本発明の化合物の濃度を示す(Boyle S.ら，Rational designof h igh affinity tachykinin NK1receptor antagonists．Bioorg.Med.Chem. ，1994 ，印刷中)。 本発明の化合物は、タキキニンによって誘発される疾患、たとえば呼吸器疾患 とくに喘息の処置に有用であることが期待される。 本発明の化合物はまた、炎症、たとえば関節炎、胃腸疾患、たとえば結腸炎、 クローン病および過敏性腸症候群の処置に有用であることが期待される。 本発明の化合物はさらに、眼疾患たとえばドライアイおよび結膜炎の処置およ び／または予防に有用であることが期待される。 本発明の化合物は、アレルギーたとえば鼻炎（風邪）および湿疹の処置に有用 であることが期待される。 本発明の化合物は、血管性疾患、たとえばアンギーナおよび偏頭 痛の処置に期待される。 本発明の化合物はさらに、中枢神経系の疾患、たとえば精神分裂病の予防およ び／または処置に有用であることが期待される。 本発明の化合物はさらに、痛みの管理に有用であることが期待される。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の医薬的に許容さ れる担体は固体であっても液体であってももよい。固体型の製剤には、散剤、錠 剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェおよび坐剤が包含される。 固体担体は、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤 崩壊剤としても作用する１種または２種以上の物質とすることができる。それは また封入物質であってもよい。 散剤においては、担体は微粉末化された固体であり、微粉末化された活性成分 と混合される。錠剤においては、活性成分は必要な結合性を有する担体と適当な 比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。 坐剤製剤の製造には、低融点ワックスたとえば脂肪酸グリセリドとココア脂の 混合物をまず融解し、これに活性成分をたとえば攪拌によって分散させる。溶融 した均一混合物をついで便利なサイズの型に注ぎ、放冷して固化させる。 散剤および錠剤は、活性成分５％〜約70％を含有することが好ましい。適当な 担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂 糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カ ルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂等である。 本発明の化合物には、式Ｉの化合物の溶媒和化合物、水和化合物、医薬的に許 容される塩、および多型（異なる結晶格子の表示体）が包含される。 本発明の化合物は、それらの構造に依存して、上記式Ｉ中に多重キラル中心を 有する場合がある。とくに本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオ マーの混合物として、または混合したもしくは個々の光学的エナンチオマーとし て存在する。本発明はこのような形態のすべての化合物を意図するものである。 ジアステレオマーの混合物は通常、以下にさらに詳細に説明する反応の結果とし て得られる。個々のジアステレオマーはジアステレオマーの混合物から慣用方法 たとえばカラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶によって分離できる。個々 のエナンチオマーは、本技術分野でよく知られた慣用方法、たとえば光学活性な 化合物との塩への変換、ついでクロマトグラフィーまたは再結晶による分離およ び非塩型への再変換によって分離できる。 塩の形成が適当な場合、医薬的に許容される塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブロミド、カルシウム酢酸塩、カム シル酸塩、炭酸塩、クロリド、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸 塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩 、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニル酸塩、キシルレゾルシネート、ヒド ラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウジド、イセチ オン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸 塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナ プシル酸塩、硝酸塩、パモ（エン ボン）酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩 、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニ ン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロ カイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカ イン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリ ウムおよび亜鉛塩である。 シクロデキストリンは医薬製剤における一つの適当な封入体である。 「製剤」の語は、担体が活性成分（他の担体との混合物または他の担体を含ま ない）を取り囲む形で活性成分と一緒にされるカプセルを提供する担体として用 いられる、封入材料と活性成分の処方を包含する意図である。同様にカシェも包 含される。 錠剤、散剤、カシェ、およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体剤形として 使用できる。 液体型の製剤には、溶液剤、懸濁剤および乳化剤が包含される。活性化合物の 滅菌水溶液または水一プロピレングリコール溶液を非経口投与に適した液体製剤 の例として挙げることができる。液体製剤はまた、含水ポリエチレングリコール 溶液中の溶液として処方することもできる。 経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色剤、賦 香剤。安定剤、および増粘剤を加えることによって調製できる。経口投与用の水 性懸濁剤は、微粉末化した活性成分を、粘稠な物質、たとえば天然合成ゴム、樹 脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および製薬技 術において知 られている他の懸濁剤とともに水中に分散することによって作成できる。 医薬製剤は単位剤形とすることが好ましい。このような形態では、製剤は適当 量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は包装された製剤、個別量 の製剤を含む包装、たとえばバイアルまたはアンプル中に小分けされた錠剤、カ プセル剤および散剤とすることができる。単位剤形の形態はまた、カプセル剤、 カシェもしくは錠剤それ自体、またはこれらの任意の包装された形態の適当数と することもできる。 本発明の化合物は以下の反応式Ｉに要約し、以下の例１〜18に詳述するように して製造される。実施例は本発明を限定するものではなく、単に例示的なもので ある。 化合物１〜７：(ｉ)Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ph；(ii)Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝２−Ｆ、Ph；(iii)Ｘ ＝Ｏ、Ｒ＝2,5-diF、Ph；(iv)Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝２−ベンゾフラン；(ｖ)Ｘ＝Ｏ、Ｒ ＝２−ベンゾチオフェン；(vi)Ｘ＝NH、Ｒ＝２−ベンゾフラン化合物８および９ ：(ｉ)Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝２−ベンゾフラン；(ii)Ｘ＝NH、Ｒ＝２−ベンゾフラン、 化合物10および11：(ｉ)Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝２−ベンゾフラン 試薬と条件：(ａ)AlH4、THF、−５℃〜25℃；(ｂ)ピリジン、CH2Cl2、ｐ−NO2 PhOCOCl；(ｃ)(Ｒ)αMeTrp（OMe）、DMAP、DMF；(ｄ)LiOH、THF、MeOH、H2O；( ｅ)DCCl、PEP、EtOAc；(ｆ)(Ｒ)βNH2、Ｎ−Bocフェネチルアミン14、EtOAc；( ｇ)(Ｒ)フェニルグリシノール、EtOAc；(ｈ)ギ酸；(ｉ)N,N-diMe2Gly、DCCl、DM AP、CH2CH2、(ｊ)Boc-(Ｌ)-Leu（OH）。 例１化合物２（iv） 水素化リチウムアルミニウム（2.82g，63mmol）の乾燥THF（150ml）中懸濁液 に窒素下、−５℃で、ベンゾフラン−２−カルボン酸（10.2g，63mmol）のTHF（ 100ml）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を放置して温度を室温まで上昇さ せ、16時間攪拌した。冷却(ドライアイス−アセトン浴)しながら、１Ｎ HClを徐 々に加え、得られた溶液を１Ｎ HCl、NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに 付してヘキサン：EtOAc(１：１)の混合物で溶出して精製すると２(iv)が黄色油 状物として得られた（7.2g，77％）。 1H NMR(CDCl3)：δ 2.68（1H，s，OH)、4.70(2H，s，CHHOH)，6.58（1H，s，A rH3)，7.15-7.27(2H，m，ArH)，7.42(1H，d，8.1 Hz，ArH)，7.48-7.51(1H，m，ArH)。 元素分析．C9H8O2：C，H，N 例２化合物３（iv） CH2Cl2（150ml）中２(iv)(8.58g，58mmol)およびピリジン(4.82ml，58mmol） の溶液を10℃で攪拌しながら、これにCH2Cl2(150ml)中クロロギ酸ｐ−ニトロフ ェニルエステル（14g，70mmol）を滴下して加えた。反応混合物を放置して温度 を室温まで上昇させ、18時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc に取り、１ＮHCl、NaHCO3（水溶液）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中にて濃 縮した。得られた黄色の固体をヘキサン：エーテル（９：１）を溶出剤として用 いて精製すると３(iv)がクリーム色の固体として得られた（9.8g，54％）。 1H NMR(CDCl3)：δ 5.41(2H，s，CHHO)，6.90(1H s，ベンゾフランのH2)，7.2 1-7.42(2H，m，ArH)，7.39(2H，d，9.2Hz，フェニルのH2，H6)，7.52(1H，d，7. 8Hz，ArH)，7.60(1H，d，7.1Hz，ArH)，8.28(2H，d，9.2Hz，フェニルのH3，H5) 。 IR：3119.0，1770.0，1617.0，1594.0，1524.0，1346.0，1251.0，1213.0，86 2.0，753.0cm-1。 融点：90.5〜92.5℃ 元素分析．C16H11NO6：C，H，N 例３化合物４(iv) 混合炭酸エステル３(iv)(7g，22mmol）、(Ｒ)α−メチルトリプトファンメチ ルエステル(5.2g，22mmol)およびジメチルアミノピ リジン（2.7g，22mmol）をDMF（60ml）中、室温で一夜攪拌した。反応混合物を エーテルに取り、NaCO3(水溶液)、１Ｎ HClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で 濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサ ン：EtOAc(７：３)で溶出すると、４(iv)が黄色の粘着性の固体として得られた （8.57g，96％）。 1H NMR(CDCl3)：δ 1.70(3H，s，αCH3)，3.36(1H，d，14.6Hz，インドールCH H)，3.54(1H，bd，13.9Hz，インドールCHH)，3.67(3H，s，CO2 CH 3)，5.17(1H，d ，13.4Hz，CHHOCONH)，5.27(1H，d，13.2Hz，CHHOCONH)，5.58(1H，bs，OCONH) ，6.78(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)，7.00(1H，t，7.6Hz，ArH)，7.12(1H， t，7.3Hz，ArH)，7.23-7.34(3H，m，ArH)，7.47-7.50(2H，m，ArH),7.81(1H，bs ，インドールのNH)。 例４化合物５（iv） ４(iv)(8.57g，21mmol)のTHF（90ml）中の溶液に、水酸化リチウム（30ml，10 Ｍ）、メタノール（30ml）および水（60ml）を加え、反応混合物を室温で２日間 攪拌した。揮発性の物質を真空中で除去し、水性の混合物を１Ｎ HClで酸性にし て、EtOAcにより抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃 縮すると５(iv)が黄色油状物(8.23g，100％)として得られた。これはさらに精製 することなく次工程に使用した。 例５化合物６（iv） ５(iv)（8.23g，21mmol）のEtOAｃ中溶液に、ジシクロヘキシル カルボジイミド(4.3g，21mmol)、ついでペンタフルオロフェノール（3.86g，21m mol）を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を０℃に30分間冷却し、 生じたジシクロヘキシル尿素の沈殿をろ過して除去した。ろ液を１Ｎ HCl、NaCO3 (水溶液)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中にて溶媒を除去した。残留物をシリ カゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：EtOAc(９：１)の混 合物で溶出すると６(iv)がクリーム色の固体として得られた（7.5g，64％）。 1H NMR(CDCl3)：δ 1.74(3H，s，αCH3)，3.44(1H，d，14.9Hz，インドールの CHH)，3.66(1H，d，14.6Hz,インドールのCHH)，5.18-5.29(3H，m，CHHOCONH)，6 .79(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，7.04(1H，t，7.6Hz，ArH)，7.18(1H，t，7 .5Hz，ArH)，7.21-7.36(3H m，ArH)，7.46(1H，d，8.1Hz，ArH)，7.55-7.58(2Hm ，ArH)，8.02(1H，bs，インドールのNH)。 IR：3418.0，1785.0，1707.0，1652.0，1520.0，1455.0，1254.0cm-1。 MS m/e（CI）559（M+H） 元素分析，C28H19F5N2O5：C，H，N 例６ カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１− （1H-インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル〕−，２−ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕 − 化合物７（IV） ペンタフルオロエステル６（iv）（５g，9.0mmol）および（Ｒ）−フェニルグ リシノール（1.27g，9.0mmol）をEtOc（400ml）中、室温で24時間攪拌した。反 応混合物を１Ｎ HCl、NaCO3(水溶液)で洗浄したのち、乾燥し(MgSO4)、真空中で 濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサ ン：EtOAc（１：１）〜EtOAcの勾配で溶出して精製した。アルコール７(iv)が白 色の固体（3.61g，79％）として得られた。 1H NMR(CDCl3)：δ1.68(3H，s，αCH3)，2.58(1H，bs，OH),3.23(1H，d，14.8 Hz，インドールのCHH)，3.42(1H，d，14.8Hz，インドールCHH)，3.63-3.72(1H， m，CHHOH)，3.73-3.81(1H，m，CHHOH)，5.00(1H，m，CHCH2OH)，5.13(1H，d，13 .2Hz，CHHOCONH)，5.25(1H，d，13.2Hz，CHHOCONH)，5.45(1H，s，NHCO)，6.52( 1H，d，7.7Hz，NHCHCHHOH)，6.77(1H，s，ArH)，6.90(1H，d，2.0Hz，ArH)，7.0 7-7.34(10H，m，ArH)，7.46(1H，d，7.6Hz，ArH)，7.57(2H，t，8.8Hz，ArH)，7 .59(1H，s，インドールのNH)。 IR：3383.0，1713.0，1652.0，1495.0，1455.0，1250.0，1070.0cm-1。 MS m/e（FAB）512.0（M+H），534.0（M+Na） 〔αD〕＝＋34.67（MeOH，c＝0.075） 融点：77〜85℃ HPLC R.T.＝11.943，C18逆相40〜100％MeCN：TFA／水：TFA 元素分析，C30H29N3O5・0.35H2O：C，H，N 例７化合物９（ii） ペンタフルオロフェニルエステル６（iv）（1.0g，1.80mmol）およびα−アミ ノ、Ｎ−Boc−フェネチルアミン（14）（0.57g，2.00mmol）をEtOAc（100ml）中 、室温で２日間攪拌した。反応混合物を１Ｎ HCl、NaHCO3（水溶液）で洗浄した のち乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロ マトグラフィーに付し、ヘキサン：EtOAc（１：１）〜EtOAcの勾配で溶出して精 製した。Ｎ−保護アミンが白色の固体（0.87g，80％）として得られた。 1H NMR(CDCl3)：δ 1.41(9H，s，t−ブチル)，1.67(3H，s，αCH3)，3.25-3.3 1(1H，m，CHHNHBoc)，3.42-3.39(3H，m，CHHNHBoc，インドールのCHH)，4.91-5. 00(2H，m，CHCH2NHBoc)，5.16(1H，d，13.2Hz，CHHOCONH)，5.23(1H，d，13.4Hz ，CHHOCONH)，5.56(1H，s，NHCO2CH2)，6.76(1H，s，ArH)，6.81(1H，s，ArH)， 7.04(1H，t，7.3Hz，ArH)，7.12-7.32(9H，m，8ArH，CONHCHHPh)，7.44-7.60(4H ，m，ArH)，7.82(1H，s，インドールのNH)。 IR：3354.0，1700.3，1652.0，1495.0，1455.0，1367.0，1251.0，1167.0，10 69.0cm-1。 MS m/e（FAB）610（M），611.３（M+H），533.1（M+Na） αD＝＋7.62(MeOH，c＝0.105g，100ml-1) 融点：79〜83℃ HPLC R.T.＝15.767，C18逆相40〜100％MeCN:TFA／水：TFA 元素分析，C35H38N4O6：C，H，N 例８ カルバミン酸，〔２−〔（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ〕−１−（ 1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ーオキソエチル〕−，２− ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕− 化合物７（VI） ギ酸（20ml）および９（ii）（0.87g，1.43mmol）の溶液を、１時間攪拌した 。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに取り、NaHCO3(水溶液)、食塩水で洗浄し、乾 燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと磨砕すると遊離アミンが白色 の固体（3.8mg，52％）として得られた。 1H NMR(CDCl3)：δ 1.69(3H，s，αCH 3)，2.74(1H，dd，4.6，12.7Hz，CHHNH2 )，2.84(1H，dd，5.86，12.94Hz，CHHNH2)，3.29(1H，d，14.7Hz，インドールの CHH)，3.44(1H，d，14.9Hz，インドールのCHH)，4.88(1H，m，CHCH2NH2)，5.15( 1H，d，13.2Hz，CHHOCONH)，5.23(1H，d，13.4Hz，CHHOCONH)，5.58(1H，s，NHC O2CH2)，6.76(1H，s，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，6.88(1H，d，7.6Hz，CONHCH)， 7.05-7.32(12H，m，10ArH，NH 2)，7.46(1H，d，8.1Hz，ArH)，7.56(2H，t，8.3H z，ArH)，8.00(1H，s，インドールのNH)。 IR：3299.0，1719.0，1655.0，1493.0，1454.0，1250.0cm-1。 MS m/e（FAB）511.5（M+H） αD＝0.00（MeOH，c＝0.105，100ml-1） 融点：166〜167℃ 元素分析，C30H30N4O4：C，H，N 例９ グリシン，N,N−ジメチルー，２−〔〔２−〔〔（２−ベンゾフラニルメトキシ ）カルボニル〕アミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソプロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチルエステル，一塩酸塩，〔Ｒ− (R*,R*)〕− 化合物８（ｉ） CH2Cl2（100ml）中、７（iv）（0.3g，0.59mmol）の溶液を攪拌しながら、こ れにN,N−ジメチルグリシン（0.24g，2.3mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミ ド(0.19g，1.8mmol)、ならびにジメチルアミノピリジン（72mg，0.59mmol）を加 え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOA cに取り、４℃に30分間冷却し、生じたジシクロヘキシル尿素の沈殿をろ過して 除いた。ろ液を洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲ ル上溶出液としてヘキサン：EtOAc(１：１)〜EtOAcの勾配を用いたフラッシュク ロマトグラフィーによって精製した。得られた粘稠な固体をエーテルと磨砕する と、遊離のジメチルアミ ンが白色固体として生成した。遊離アミンのEtOAc中溶液にジオキサン中１当量 のHCl（0.3ml，４Ｍ）を加えると塩酸塩の析出が起こった。塩をろ過し、エーテ ルで完全に洗浄したのちEtOAc／エーテル混合物と反復磨砕すると、結晶性の白 色固体として８(ｉ)（0.17ｇ，48％）が得られた。 1H NMR(DMSO)：δ 1.27(3H，s，αCH3)，3.14(1H，d，14.8Hz，インドールCHH )，2.77(6H，s，N(CH 3)2)，3.40(1H，d，14.8Hz，インドールのCHH)，3.95-4.10 (2H，m，OCOCHHN(CH3)2)，4.30-4.44(2H，m，CHCHHOCO)，5.14-5.25(3H，m，CHC H2OCO，CHHOCONH)，6.80(1H，t，7.2Hz，ArH)，6.89-6.97(3H，m，ArH)，7.13(1 H，s，ArH)，7.22-7.41(8H，m，ArH)，7.52(1H，d，8.0Hz，ArHまたはNHCH)，7. 61(1H，d，8.0Hz，NHCHまたはArH)，8.31(1H，d，8.4Hz，NHCHまたはArH)，10.1 8(1H，bs，OCONH)，10.84(1H，s，インドールのNH)。 IR：3346.0，2363.0，1721.0，1654.0，1455.0，1250.0cm-1。 MS m/e（CI）597.2（M-Cl） αD＝＋14.74（MeOH，c＝0.286） 融点：107〜111℃ HPLC R.T.＝16.613，C18逆相20〜80％MeCN：TFA／水：TFA 元素分析，C34H37N4O6Cl・1.0H2O：C，H，N 例10 カルバミン酸，〔２−〔〔(２−〔〔(ジメチルアミノ)アセチル〕アミノ〕−１ −フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１− メチル−２−オキソエチル〕−，２−ベンゾフラニルメチルエステル，一塩酸塩 ，〔Ｒ−(R*,R*)〕− 化合物８（ii） DMF（50ml）中、N,N−ジメチルグリシン(51.5mg，0.5mmol)ならびに２−（1H −ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサ フルオロホスフェート（HBTU）（51.5mg，0.50mmol）の撹拌している溶液に室温 でジイソプロピルエチルアミン（180ml，1.00mmol）を添加した。10分後に、７ （vi）（255mg，0.50mmol）とジイソプロピルエチルアミン（90ml，0.50mmol） を反応混合物に加え、これをさらに10時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残 留物をEtOAcに取り、NaHCO3(水溶液)、水、食塩水で洗浄したのち、乾燥し(MgSO4 )、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、EtOA c〜10％MeOH／DCM勾配で溶出して精製した。遊離アミンのEtOAc中溶液にジオキ サン中１当量のHCl（0.125ml，４Ｍ）を添加すると塩酸塩の析出が起こった。塩 をろ過し、エーテルで完全に洗浄したのちEtOAc／エーテル混合物と反復磨砕す ると、結晶性白色固体として８（ii）が得られた(0.117 g，41％）。 1H NMR(DMSO)：δ 1.27(3H，s，αCH 3)，2.68(6H，bs，N(CH 3)2)，3.12(1H，d ，14.6Hz，インドールのCHH)，3.31-3.36(1H，m，水ピークにより不明瞭，CHHNH CO)，3.37(1H，d，14.2Hz，インドールのCHH)，3.49-3.56(1H，m，CHHNHCO)，3. 72(1H，d，15.6Hz，OCOCHHN(CH3)2)，3.81(1H，d，15.6Hz，OCOCHHN(CH3)2)，5. 03(1H，q，8.1，14.4Hz，NHCHCHHNH)，5.13(1H，d，13.4Hz，CHHOCONH)，5.19(1 H，d，13.4Hz，CHHOCONH)，6.79(1H，t，7.3Hz，ArH)，6.87(1H，s，OCONH)，6. 95(2H，t，7.1Hz，ArH)，7.17-7.31(9H，m，ArH)，7.40(1H，d，7.8Hz，ArH)，7 .52(1H，d，7.8Hz，ArH)，7.61(1H，d，7.6Hz，ArH)，8.16(1H，d，8.5Hz，CONH CH)，8.48(1H，m，CHHNHCO)，9.68(1H，s，H +Cl-)，10.82(1H，s，インドールNH )。 IR：3334.0，1715.7，1682.0，1652.0，1540.3，1455.0，1252.0cm-1。 αD=−46.45(MeOH，c＝0.155g，100ml-1) 融点：126〜128℃ 元素分析，C34H38ClN5O5・1.0H2O：C，H，N 例11化合物10（ｉ） DMF（10ml）中、boc−(Ｌ)−Leu(OH)(0.32g，1.37mmol)および２−（1H−ベン ゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ ロホスフェート（HBTU）（0.52g，1.37mmol）の溶液に室温でジイソプロピルエ チルアミン（238μl，1.37mmol）を添加した。10分後に、７（vi）（799mg，1.3 7mmol）、ジイ ソプロピルエチルアミン(238μl，1.37mmol)およびジメチルアミノピリジン(167 mg，1.37mmol)を反応混合物に加え、これをさらに10時間攪拌した。溶媒を減圧 下に除去し、残留物をEtOAcに取り、10％クエン酸溶液、水、NaHCO3（水溶液） 、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲ ル上クロマトグラフィーに付し、CH2Cl2で溶出すると、10(ｉ)(695mg，70％)が 得られた。 1H NMR(CDCl3)：δ 0.83-0.90(6H，m，CH(CH3)2)，1.42(9H，s，t−ブチル)， 1.63(3H，s，αCH 3)，1.40-1.65(3H，m，CHCH 2(CH3)2)，3.30(1H，d，14.6Hz， インドールのCHH)，3.53(1H，d，14.6Hz，インドールのCHH)，4.20-4.30(3H，m ，CHHO，COCHNH)，4.94(1H，bd，7.8Hz，OCONHCH)，5.16(1H，d，13.2Hz，CHHOC ONH)，5.24(1H，d，13.4Hz，CHHOCONH)，5.20-5.25(1H，m，PhCHNH)，5.58(1H， s，OCONHC)，6.77(1H，s，ArH)，6.83(2H，s，ArH，CONHCHPh)，7.03-7.08(1H， m，ArH)，7.13-7.33(9H，m，ArH)，7.47(1H，d，8.1Hz，ArH)，7.55-7.60(2H，m ，ArH)，8.23(1H，s，インドールのNH)。 IR：3346.0，2959.0，1714.0，1665.0，1505.0，1455.0，1368.0，1250.0，11 62.0，1070.0，742.0cm-1。 αD＝＋10.9（MeOH，c=0.5g，100ml-1） 融点：73〜78℃ 元素分析，C41H48N4O8：C，H，N 例12 Ｌ−ロイシン，２−〔〔２−〔〔(２−ベンゾフラニルメトキシ)カルボニル〕ア ミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル 〕アミノ〕−２−フェニルエチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕− 化合物11（ｉ） ギ酸（20ml）、アニソール（１ml）、および水（１ml）の溶液に、10（ｉ）（ 0.63g，0.87mmol）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をE tOAcに取り、NaHCO3(水溶液)、食塩水で洗浄したのち乾燥し(MgSO4)、真空中で 濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、EtOAcで溶出して 精製すると遊離アミン（608mg，80％）が得られた。遊離アミン（538mg，0.86mm ol）のエーテル（80ml）中溶液にジオキサン中HCl（0.25ml，１mmol）の溶液を 加えると、塩酸塩、11（ｉ）が白色固体として直ちに沈殿した。混合物を20分間 攪拌したのち固体をろ過して取り出すと11（ｉ）（520mg，91％）が得られた。 1H NMR(CDCl3)：δ 0.70-0.80(6H，m，CH(CH 3)2)，1.50-1.80(6H，m，CHCH 2(C H3)2，αCH3)，3.31(1H，d，14.9Hz，インドールのCHH)，3.48(1H，d，14.4Hz， インドールのCHH)，3.80-3.90(1H，m，CHNH3 +)．3.98-4.18(1H，m，CHCHHO)，4. 37-4.43(1H，m， CHCHHO)，5.10-5.25(3H，m，CHHOCONH，PhCHNH)，5.80-6.00(1H，bs，OCONH)，6 .72(1H，s，ArH)，6.80-7.00(1H，bs，CONHCHPh)，6.95-7.30(11H，m，ArH)，7. 42(1H，d，8.3Hz，ArH)，7.48-7.54(2H，m，ArH)，8.55(1H，s，インドールのNH )。 IR：3350.0-3100.0，2961.0，1732.0，1661.0，1505.0，1455.0，1250.0，113 5.0，1070.0，742.0cm-1。 MS m/e（CI）625（M+H），624（M） αD＝＋2.30°（MeOH，c＝0.5g，100ml-1） 融点：110〜115℃ HPLC R.T.＝10.85，C18逆相40〜100％MeCN：TFA／水：TFA 元素分析，C36H40N4O6・HCl：C，H，N 例13化合物13 アミン（12）の炭酸塩〔Horwell，ら，J.Med.Chem．34: 404(1991)〕（1.0g， 3.3mmol）を水（２ml）を含むジオキサン(20ml)に懸濁し、０℃に冷却した。つ いでペレット状水酸化カリウム（0.5g，8.9mmol）および炭酸ジ三級ブチルエス テル（1.3g，6.0mmol）を反応混合物に加え、これを０℃で１時間、室温でさら に１時間攪拌した。反応混合物を水（150ml）上に注ぎ、EtOAc（２×75ml）で抽 出し、乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させると、油状の残留物が得られた。残留 物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、EtOAc／ヘキサン０〜100％の勾配を 用いて溶出すると、所望の生成物13が白色の固体として得られた（1.12g，82％ ）。 1H NMR(DMSO)：δ 1.33(9H，s，Boc)，3.17(2H，t，6.24Hz，CH 2NH2)，4.69(1 H，q，7.4，15.5Hz，CHCHH)，4.96(1H，d，12.6 Hz，PhCHHOCON)，5.02(1H，d，12.6Hz，PhCHHOCON)，6.84(1H，m，NHBoc)，7.08 -7.33(10H，m，ArH)，7.72(1H，d，8.4Hz，NHCOOCHH)。 IR：271.0，240.0，91.0cm-1 MS m/e（CI）371（M+H） 元素分析，C21H26N2O4：C，H，N 例14化合物14 保護されたジアミン（13）（0.5g，1.4mmol）を、MeOH（50ml）に溶解し、10 ％パラジウム炭（50mg）を触媒として用いパール装置中にて45psi／30℃で水素 化した。反応は２時間で完結した。触媒をセライトを通してろ過して除き、溶媒 を真空中で除去すると、粘稠な褐色油状物として14（0.32g，100％）が生成した 。 1H NMR(DMSO)：δ 1.36(9H，s，Boc)，2.89-2.98(1H，m，CHHNHBoc)，3.07-3. 17(1H，m，CHHNHBoc)，3.85-3.89(1H，m，CHCHH)，6.44-6.78(1H，m，NHBoc)，7 .17-7.35(6H，m，ArH，NHH)。 IR：164.0，106.0cm-1 MS m/e（CI）237（M+H），181（100％） 例15 カルバミン酸，〔２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ア ミノ〕−１−(1H−インドール−３−イルメチル)−１−メチル−２−オキソエチ ル〕−，フェニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−化合物７（ｉ） 1H NMR(CDCl3)：δ1.67(3H，s，αCH 3)，2.60(1H，bs，OH)，3.23(1H，d，14. 7Hz，インドールのCHH)，3.42(1H，d，14.7Hz，インドールのCHH)，3.61-3.74(2 H，m，CHHOH)，5.00(1H，m，CHCH2OH)，5.04(1H，d，12.4Hz，CHHOCONH)，5.11( 1H，d，12.2Hz，CHHOCONH)，5.41 (1H，s，NHCO2CH2)，6.54(1H，d，7.6Hz，CONH CH)，6.89(1H，s，ArH)，7.10-7.36(13H，m，ArH)，7.59(1H，d，7.9Hz，ArH) ，8.05(1H，s，インドールのNH)。 IR：3807.0，1704.0，1632.0，1504.0，1455.0，1253.0，1105.0，1073，740. 0，697.0cm-1。 元素分析，C28H29N3O4：C，H，N 例16 カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１− （1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，（ ２−フルオロフェニル）メチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕− 化合物７（ii） 1H NMR(CDCl3)：δ 1.66(3H，s，αCH 3)，2.65(1H，bs，OH)， 3.25(1H，d，14.4Hz，インドールのCHH)，3.42(1H，d，14.8H，インドールのCHH )，3.62-3.68(1H，m，CHHOH)，3.70-3.80(1H，m，CHHOH)，5.00(1H，m，CHCH2OH )，5.12(1H，d，12.4Hz，CHHOCONH)，5.20(1H，d，12.4Hz，CHHOCONH)，5.45(1H ，s，NHCO2CH2)，6.56(1H，d，8.0Hz，CONHCH)，6.92(1H，d，2.4Hz，ArH)，7.0 5-7.39(12H，m，ArH)，7.59(1H，d，8.0Hz，ArH)，8.12(1H，s，インドールのNH )。 IR：3340.0，1709.0，1660.0，1495.0，1456.0，1234.0，1073.0cm-1。 MS m/e（FAB）490.4（M+H），512.3（M+Na） αD＝＋25.53（MeOH，c＝0.38g，100ml-1） 融点：146.5〜147.5℃ HPLC R.T.＝11.208，C18逆相40〜100％MeCN：TFA／水：TFA 元素分析，C28H28FN3O4・0.6H2O：C，H，N 例17 カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１− （1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，（ 2,5−ジフルオロフェニル）メチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕 化合物７（iii） 1H NMR(CDCl3)：δ 1.70(3H，s，αCH 3)，2.42(1H，bs，OH， 3.28(1H，d，14.4Hz，インドールのCHH)，3.46(1H，d，14.8Hz，インドールのCHH )，3.66-3.80(2H，m，CHHOH)，5.00(1H，m，CHCH2OH)，5.10(1H，d，13.0Hz，CH HCONH)，5.16(1H，d，12.8Hz，CHHOCONH)，5.53(1H，s，NHCO2CH2)，6.53(1H， d，7.5Hz，CONHCH)，6.97-7.36(11H，m，ArH)，7.37(1H，d，8.1Hz，ArH)，7.61 (1H，d，7.9Hz，ArH)，8.00(1H，s，インドールのNH)。 IR：3332.0，1714.0，1660.7，1496.0，1248.0，1072.0cm-1。 MS m/e（FAB）508.5（M+H） αD＝＋20.00（MeOH，c＝0.045g，100ml-1) 融点：136〜139℃ 元素分析，C28H27F2N3O4：C，H，N 例18 カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕−１− （1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，ベ ンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕− 化合物７（ｖ） 1H NMR(CDCl3)：δ1.69(3H，s，αCH 3)，2.53(1H，bs，OH)，3.24(1H，d，14. 8Hz，インドールのCHH)，3.43(1H，d，14.8Hz，インドールのCHH)，3.60-3.68(1 H，m，CHHOH)，3.70-3.79(1H，m，CHHOH)，5.00(1H，m，CHCH2OH)，5.26(1H，d ，12.8Hz，CHHOCONH)， 5.37(1H，d，12.8Hz，CHHOCONH)，5.46(1H，s，NHCO2CH2)，6.49(1H，d，7.6Hz ，CONHCH)，6.91(1H，s，ArH)，7.09-7.36(11H，m，ArH)，7.59(1H，d，7.8Hz， ArH)，7.74(1H，dd，6.35，5.37Hz，ArH)，7.79(1H，dd，6.35Hz，ArH)，7.96(1 H，s，インドールのNH)。 IR：3375.0，1705.0，1653.0，1495.0，1457.0cm-1 MS m/e（FAB）528.0（M+H），550.6（M+Na） αD＝＋31.43（MeOH，c＝0.07g，100ml-1） 融点：77〜82℃ 元素分析，C30H29N3O4S：C，H，N
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＧ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＧ ＡＢＬ 9454−4Ｃ ＡＢＬ ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＢＸ ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＤ ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＪ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０９ 9053−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０９ 409/12 ２０９ 9053−4Ｃ 409/12 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，Ｕ Ｚ (72)発明者 ハウスン，ウイリアム イギリス国ケンブリツジシヤー州エス・ジ ー１ ２エヌ・エツクス．ウエストンコウ ルビル．ウエストングリーン．チヤペルロ ード46．ブルツクコテイツジ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 〔式中、 R1は、それぞれ非置換またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、 ハロゲン、アミノもしくはトリフルオロメチルでモノ、ジもしくはトリ置換され たフェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インドール、ベンゾ フランまたはベンゾチオフェンであり、 Ｘは、OR2（式中、R2は水素、(CH2)nNR3R4またはプロ残基である）であるか 、または Ｘは、NH2、NHCO−プロ残基、NHCO(CH2n)NR3R4、NR3R4、もしくは(CH2)nNR3 R4(式中、ｎは０〜５の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立に水素およびメ チルから選択されるか、またはそれらが結合するＮとともに環を形成する）であ り、 ｍは１〜６の整数であり、 ＹはCH、CCH3、CF、CCl、CBr、CSCH3またはＮである〕の化合物またはその 医薬的に許容される塩。 ２．R1は、それぞれ非置換またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、 ハロゲン、アミノもしくはトリフルオロメチルでモノ、ジもしくはトリ置換され たフェニル、ピリジン、チオフェン、 フラン、ナフタレン、インドール、ベンゾフランまたはベンゾチエニルであり、 Ｘは、OR2（式中、R2は水素、またはCOCH2N(CH3)2、COC(CH3)2N-(CH3)2、CO CH〔CH2CH(CH3)2〕NH2、COCH(CH2CO2H)NH2、 基であるか、または Ｘは、NHCO(CH2)nNR3R4もしくはNR3R4であり（式中、ｎは０〜５の整数であ り、R3およびR4はそれぞれ独立に水素またはメチルである）、 ｍは１であり、 Ｙは、CH、CCH3、CF、CCl、CBr、CSCH3もしくはＮである請求項１に記載の 化合物。 ３．R1は、フェニル、２−ベンゾフラン、２−フルオロフェニル、2,5−ジフル オロフェニル、２−ベンゾチエニル、または４−CH3−２−フルオロフェニルで あり、 Ｘは、OR2（式中、R2は、水素、またはCOCH〔CH2CH(CH3)2〕NH2、 ロ残基であるか、または Ｘは、NH2もしくはNHCH3であり、 ｍは１であり、 Ｙは、CHである請求項１に記載の化合物。 ４．カルバミン酸，〔２−〔（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕 −１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕 −，２−ベンゾフラニルメチルエス テル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕− １−(1H-インドール−３−イルメチル)−１−メチル−２−オキソエチル〕−， （２−フルオロフェニル）メチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−〔(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ〕− １−(1H−インドール−３−イルメチル)−１−メチル−２−オキソエチル〕−， ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； Ｌ−ロイシン，２−〔〔２−〔〔（２−ベンゾフラニルメトキシ）カルボニ ル〕アミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプ ロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−〔（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ〕−１ −（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−， ２−ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−〔（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ〕−１ −（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−， ２−ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソ−２−〔(１−フェニルエチル)アミノ〕エチル〕−，フェニルメチル エステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−； カルバミン酸，〔２−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル) アミノ〕−１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ エチル〕−，２−ベンゾフラニルメチルエステル，〔Ｒ−（R*R*〕−； カルバミン酸，〔２−〔〔(２−〔〔(ジメチルアミノ)アセチル〕アミノ〕 −１−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−オキソエチル〕−，２−ベンゾフラニルメチルエステル，一塩 酸塩，〔Ｒ−(R*,R*)〕− から選択される請求項１に記載の化合物。 ５．カルバミン酸，〔２−〔（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕 −１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕 −，（2,5−ジフルオロフェニル）メチルエステル，〔Ｒ−(R*,R*)〕−；および グリシン，N,N−ジメチル，２−〔〔２−〔〔(２−ベンゾフラニル−メトキ シ)カルボニル）アミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル− １−オキソプロピル〕アミノ〕−２−フェニルエチルエステル，一塩酸塩，〔Ｒ −(R*,R*)〕− から選択される化合物。 ６．式 〔式中、 R1は、それぞれ非置換またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキ シ、ニトロ、ハロゲン、アミノもしくはトリフルオロメチルでモノ、ジもしくは トリ置換されたフェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、インド ール、ベンゾフランまたはベンゾチエニルであり、 ｍは１〜６の整数であり、 ＹはCH2、CCH3、CF、CCl、CBr、SCH3またはＮであり、 Ｚは酸素またはNHである〕の化合物。 ７．呼吸器疾患に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量の請 求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 ８．哺乳動物における呼吸器疾患の処置方法において、請求項１に記載の化合物 の治療的有効量を投与することからなる方法。 ９．喘息に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量の請求項１ に記載の化合物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 10．哺乳動物における喘息の処置方法において、請求項１に記載の化合物の治療 的有効量を投与することからなる方法。 11．炎症を有する哺乳動物における炎症の処置に有効な量の請求項１に記載の化 合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 12．哺乳動物における炎症の処置方法において請求項１に記載の化合物の治療的 有効量を投与することからなる方法。 13．関節炎に患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量の請求項１ に記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 14．哺乳動物における関節炎の処置方法において、請求項１に記載の化合物の治 療的有効量を投与することからなる方法。 15．胃腸系疾患に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量の請 求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 16．哺乳動物における胃腸系疾患の処置方法において、請求項１に記載の化合物 の治療的有効量を投与することからなる方法。 17．眼疾患に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量の請求項 １に記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 18．哺乳動物における眼疾患の処置方法において、請求項１に記載の化合物の治 療的有効量を投与することからなる方法。 19．アレルギーを有する哺乳動物におけるアレルギーの処置に有効な量の請求項 １に記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 20．哺乳動物におけるアレルギーの処置方法において、請求項１に記載の化合物 の治療的有効量を投与することからなる方法。 21．中枢神経系疾患に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量 の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 22．哺乳動物における中枢神経系疾患の処置方法において、請求項１に記載の化 合物の治療的有効量を投与することからなる方法。 23．偏頭痛に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な量の請求項 １に記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 24．哺乳動物における偏頭痛の処置方法において、請求項１に記載の化合物の治 療的有効量を投与することからなる方法。 25．炎症性疼痛または神経原性炎症を有する哺乳動物における疼痛または炎症の 処置に有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体からな る医薬組成物。 26．哺乳動物における炎症性疼痛もしくは神経原性炎症の処置方法において、請 求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することからなる方法。 27．慢性関節リウマチに罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効な 量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 。 28．哺乳動物における慢性関節リウマチの処置方法において、請求項１に記載の 化合物の治療的有効量を投与することからなる方法。 29．アテローム性動脈硬化症に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に 有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体からなる医薬組成 物。 30．哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の処置方法において、請求項１に 記載の化合物の治療的有効量を投与することからなる方法。 31．腫瘍に罹患している哺乳動物における腫瘍細胞の増殖の処置に有効な量の請 求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 32．哺乳動物における腫瘍細胞の増殖の処置方法において、請求項１に記載の化 合物の治療的有効量を投与することからなる方法。 33．嘔吐に苦しむ哺乳動物における嘔吐に有効な量の請求項１に記載の化合物お よび医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 34．哺乳動物における嘔吐の処置および／または予防方法において、請求項１に 記載の化合物の治療的有効量を投与することからなる方法。 35．多発性硬化症に罹患している哺乳動物におけるその疾患の処置に有効量の請 求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。 36．哺乳動物における多発性硬化症の処置方法において、請求項１記載の化合物 の治療的有効量を投与することからなる方法。 37．NK1受容体のインビボ造影に有用な診断薬。 38．請求項１に記載の化合物を投与することによるNK1受容体に拮抗する方法。
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