JPH10501257A - 精神分裂病の処置のための免疫抑制剤の使用 - Google Patents
精神分裂病の処置のための免疫抑制剤の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は，医薬用として許容される担体と活性成分としての免疫抑制剤からなる精神分裂病の処置のための医薬組成物に関する．
Description
【発明の詳細な説明】
精神分裂病の処置のための免疫抑制剤の使用
発明の分野および背景
本発明は精神分裂病の処置のための免疫抑制剤の使用に関する．
精神分裂病はＤＳＭ-III（米国精神医学会編：診断と分類の手引き：第３版）
に定義されているように，機能性障害を有し，思考，感情および行動の障害を含
む精神症状を特徴とする，慢性化の傾向がある精神疾患である．
精神分裂病は世界中で発症している．精神分裂病は症候学的によく記述された
最も重篤で罹病率の高い疾患の一つであり，過去何十年にもわたり徹底した研究
が行われてきたにもかかわらず，この疾患の病因は依然として謎である．精神分
裂病患者は主として，抗精神病薬たとえば神経遮断薬のハロペリドールやクロル
プロマジンによる化学療法によって処置されている．一部の症例には電気けいれ
ん療法も使用される．しかしながら，各薬物に対する反応は個体間で変動し，多
くの精神分裂病患者では化学療法および電気けいれん療法の両者が有効というこ
とはない．
一連の生化学的所見から，自己免疫的要素が精神分裂病の病因に関連する可能
性が示唆されてきた1-6．本発明者らは，最近，精神分裂病患者からの血小板に
ドーパミンの取り込みを遮断して，脳組織と交差反応する自己免疫抗体を検出し
た4,6．精神分裂病ではドーパミン受容体に対する自己免疫反応が起こっている
という仮説7に一致して，本発明者らはさらに，精神分裂病の発症は中枢神経系
（ＣＮＳ）におけるドーパミン受容体の一つへの血小板自己抗体の結合に由来す
る可能性を示唆してきた4,6．しかしながら，精神分裂病が自己免疫疾患である
という仮説には，まだ確定的な確認はなされていない．
発明の概要
本発明によれば，慣用の処置に応答しなかった重篤な慢性精神分裂病患者が自
己免疫疾患および炎症性疾患に共通して用いられる薬物，アザチオプリンによっ
て効果的に処置できることが見出された．患者の処置により精神病状態に著明な
改善を生じ，これは血小板関連自己抗体（ＰＡＡ）の著しい低下と相関した．
したがって，本発明は，活性成分としての免疫抑制剤と医薬用に許容される担
体からなる精神分裂病の処置用医薬組成物に関する．
本発明はさらに，精神分裂病の処置用医薬組成物の製造のための免疫抑制剤の
使用に関する．
他の実施態様においては，本発明は精神分裂病患者の処置方法において免疫抑
制剤の有効量をそれを必要とする患者に投与することからなる方法に関する．
本発明においては任意の免疫抑制剤が使用できる．本発明において使用できる
可能性のある既知の免疫抑制剤には，プレドニソロン，メチルプレドニソロン，
アザチオプリン，シクロホスファミドおよびシクロスポリンがある．好ましい実
施態様においてはアザチオプリンが用いられる．
免疫抑制剤の選択，投与方法，投与量および処置期間は，患者個々の応答，年
齢および疾患の重篤度に依存する．必要に応じて２種の免疫抑制剤を組合わせて
使用することもできる．
図面の簡単な説明
図１Ａ〜Ｂは，例１に記載の精神分裂病患者のアザチオプリン処置時および処
置後における28-週評点であり，図１Ａは，１ml中108個の血小板あたりの光学密
度（Ｏ．Ｄ．）単位で表した血小板関連自己抗体（ＰＡＡ）のレベルの評点を示
し，図１Ｂは陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）による精神病症状の評
点，すなわち，白丸は陽性症状評点，黒丸は陰性症状評点，白四角は一般精神病
理学的評点，黒四角は３つの評点の合計である．
図２Ａ〜Ｂは，例２に記載の精神分裂病患者のアザチオプリン処置時および処
置後における14-週評点であり，図２Ａおよび図２Ｂはそれぞれ，いずれも図１
において定義したＰＡＡ評点およびＰＡＮＳＳによる精神病症状評点である．
図３Ａ〜Ｂは，例３に記載の精神分裂病患者のアザチオプリン処置時および処
置後における25-週評点であり，図３Ａおよび図３Ｂはそれぞれ，いずれも図１
において定義したＰＡＡ評点およびＰＡＮＳＳによる精神病症状評点である．
発明の詳細な説明
神経遮断剤に全く応答しなかったか，またはわずかな限られた応答しか示さな
かった精神分裂病患者を，本発明により，免疫抑制剤で処置した．
処置は，最初アザチオプリンの１日用量を50mgから150mgに上昇させ，ついで
第２期で一定用量に維持し，続いて第３期で徐々に減量して終結させる連続した
３期により実施した．患者の他の抗精神病薬たとえばクロチアピンおよびリチウ
ムによる処置はそのまま継続した．
この処置の結果は，以下の非限定的実施例および図面に示すように，ＰＡＡプ
ロフィルおよびＰＡＮＳＳ精神病尺度によって追跡した．
実施例
例１
女性患者，ＶＪ，年齢52歳，25歳時より妄想型精神分裂病に罹患．32歳時に全
身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），ついで病因不明の甲状腺機能低下症と診断さ
れた．45歳時までに，数回，妄想症候の精神病相を発症して入院した．その時，
ＤＳＭIIIによって妄想型精神分裂病と診断され，その後これはＤＳＭIII-Ｒに
よって確診された．46歳時より精神病院に入院したままである．命令幻覚，極度
の精神運動興奮および全自己無視を伴う奇異妄想思考によって表出される精神病
相が頻回に発症した．部分的な見掛け上の寛解は数週間続くのみであった．今回
の処置前５年間には，各種の神経遮断薬，リチウムおよび電気けいれん療法によ
って処置が行われたが，わずかな限られた応答しか示さなかった．ほかに，ＳＬ
Ｅに対してプレドニソロン（30mg/日），甲状腺機能低下症に対してサイロキシ
ン（100〜150μg/日）が投与された．
この患者に免疫抑制剤アザチオプリンによる治療計画を開始し，この間，精神
病症状を精神分裂病の陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）9,10により評
価した．この評価尺度は陽性症状（妄想，幻覚等）および陰性症状（感情の平板
化，感情疎通性欠如等）ならびに一般精神病理学的特徴を評価する．ＰＡＮＳＳ
は良好な評価者間および評価者内信頼度を有し，各種臨床研究における精神医学
的な評価に広く使用されている9,10．
処置は連続した３期から構成され，この間，クロチアピン（80mg/日）および
リチウム（600mg/日）処置は維持された．第１期（８週間の調整期）には慢性の
ステロイド処置（Meticorten，Schering）を30mg/日から５mg/日に徐々に
減量した．一方，アザチオプリン（ImuranTM，Borroughs-Wellcome）を50mg/日
から始めて150mg/kgまで経口投与した．第２期（10週）にはアザチオプリンを１
日用量150mgで投与した．第３期（８週）にはアザチオプリンの投与を徐徐に減
量して終結させた．試験開始時における患者の検査値は，血沈35/68；血清免疫
グロブリン−正常；ヘモグロビン11.0gr/dl；白血球数5600cmmで白血球分類−正
常；血小板数147,000/cmmであった．関連のある「自己免疫」パラメーターの一
部は，処置の直前および試験開始後16週（すなわち，第２期の８週）に測定した
．その結果，処置前には，血清Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）は30mg/dl，リウマチ因
子は200IU/mlであった．処置後これらの値は正常に復し，抗核因子は２＋から１
＋に低下した．同時に血小板数は147×109/Lから260×109/Lに上昇した．これら
の結果は，免疫抑制剤処置によりある種の自己抗体および主要な急性相反応物質
の産生は低下したことを明瞭に示している．血小板数はほぼ２倍に上昇したが，
これは多分，血小板関連自己抗体，ＰＡＡの力価の低下によるものであろう（下
記参照）．
１週間隔で，新たに採血した末梢血についてＰＡＡを既述4,6のようにして測
定した．１日または２日後に，ＰＡＡ値について知らされていない別のグループ
によってＰＡＮＳＳ精神病評価が行われた．
ＰＡＡプロフィルおよび精神病評価の結果を図１Ａおよび１Ｂに示す．図から
明らかなように，試験開始時のＰＡＡの測定値（1.65Ｏ．Ｄ．単位）は正常上限
値（0.5Ｏ．Ｄ．単位）の３倍を越えていた．試験の第１期の間にすでにＰＡＡ
値は低下し始め，第２期の最中には正常値に到達し（図１Ａ），正常上限値の上
下を変動した．アザチオプリン処置の終了後４週には，ＰＡＡ力価は再び上昇し
，初期値に近づいた（図１Ａ参照）．
試験開始時におけるＰＡＮＳＳの評点は重篤な精神病状態の典型であった．試
験の第２期の始めに，わずかな，多分有意ではないＰＡＮＳＳ評点の低下が記録
された．しかしながら，第２期の第６週にはＰＡＮＳＳ評点に著明な改善が認め
られ，これはＰＡＡレベルが正常範囲に入ったのちほぼ１週に相当した（図１Ａ
および１Ｂ）．患者の精神病の改善はよく維持されて第３期に入り（図１Ｂ），
第３期に患者の処置は実質的に終了した．ＰＡＮＳＳ評点はＰＡＡの低下に続い
て著しい精神症状の改善を指示したが，ＰＡＡが再上昇したのちも不変のまま維
持された．現在，患者は実質的に寛解状態（ＰＡＮＳＳ評点で25百分位数未満の
症状）にあり，外観および社会的行動は正常に近い．
広範囲の検査（データは示していない）は，観察された効果がアザチオプリン
の抗エリテマトーデス作用に帰せられるものではなく，また非特異的ステロイド
作用によるものでもないことを明瞭に指示している．したがって，この症例では
アザチオプリンによって誘導された免疫抑制が，ＰＡＡに関連する精神分裂病の
推定される自己免疫的側面に作用したと考えるのが最も妥当のように思われる．
この考え方に沿って，ＣＮＳにおけるこれらの自己抗体の作用が，ある潜時に続
いて，精神応答の上昇（ＰＡＮＳＳ評点の低下）に明白に表出されるレベルまで
低下した可能性が提起できる．その結果としてのＣＮＳにおけるＰＡＡ抗体の低
下が精神症状を直接緩和させたか，または神経遮断剤，リチウムの治療作用を強
化した可能性もある．
この症例における結果は，ＰＡＡの産生と精神病的脳障害の間の連鎖の可能性
を指示し，また血小板および脳細胞が抗原交差反応性ドーパミン受容体を有する
ことの蓄積された証拠にさらに証拠を付加するものである．この考え方ならびに
ここに提示された結果に基づき，精神障害の研究および処置の新たな方向が考慮
できるものと思われる．
例２
男性患者，ＳＲ，年齢51歳，独身，24歳時に慢性妄想型精神分裂病と診断され
た．妄想および暴力（肉体的）が最も特徴的であった．患者は各種の神経遮断薬
処置に応答しなかった．アザチオプリン処置時に，妄想および肉体的暴力の有意
な改善を生じ，それとともに患者の病識も改善した．有害な副作用は認められな
かった．
図２Ａおよび２Ｂから明らかなように，この処置に応答してＰＡＮＳＳ評点は
すべてのパラメーターで有意な低下（精神病評価の改善）を示し，これは処置の
終了後も維持された．ＰＡＡの評点は周期的に変化して，著しい改善は示さなか
った．
例３
男性患者，ＰＭ，年齢41歳，独身，23歳時に慢性妄想型精神分裂病と診断され
た．関係妄想および迫害妄想ならびに人および物に対する激しい暴力が特徴的で
あった．患者は神経遮断薬処置に応答しなかった．アザチオプリン処置により，
軽度であるが有意な改善を生じた（ＰＡＮＳＳ評点の有意な低下）．血球数およ
び生化学的検査値は試験期間を通じて正常に維持された．ＰＡＡ力価は処置中は
正常であった．結果は図３Ａおよび３Ｂに示す．
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年６月１８日
【補正内容】
請求の範囲
１．医薬用として許容される担体と活性成分としてのアザチオプリンからなる
精神分裂病の処置のための医薬組成物．
２．精神分裂病の処置用の医薬組成物の製造のためのアザチオプリンの使用．
３．有効量のアザチオプリンを精神分裂病患者に投与することからなる精神分
裂病患者の処置方法．
４．アザチオプリンを投与される患者は抗精神病薬の処置を維持される「請求
項３」に記載の方法．
５．抗精神病薬はクロチアピンおよびリチウムである「請求項４」に記載の方
法．
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 デックマン，マイケル
フランス国 エフ − 68500 ギュエブ
ウィレ，リュ ド クロイツベルガー，24
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．医薬用として許容される担体と活性成分としての免疫抑制剤からなる精神 分裂病の処置のための医薬組成物． ２．免疫抑制剤はプレドニソロン，メチルプレドニソロン，アザチオプリン， シクロホスファミドおよびシクロスポリンから選択される「請求項１」に記載の 医薬組成物． ３．免疫抑制剤はアザチオプリンである「請求項１または２」に記載の医薬組 成物． ４．精神分裂病の処置用の医薬組成物の製造のための免疫抑制剤の使用． ５．免疫抑制剤はプレドニソロン，メチルプレドニソロン，アザチオプリン， シクロホスファミドおよびシクロスポリンから選択される「請求項４」に記載の 使用． ６．免疫抑制剤はアザチオプリンである「請求項４または５」に記載の使用． ７．有効量の免疫抑制剤を精神分裂病患者に投与することからなる精神分裂病 患者の処置方法． ８．免疫抑制剤はプレドニソロン，メチルプレドニソロン，アザチオプリン， シクロホスファミドおよびシクロスポリンから選択される「請求項７」に記載の 方法． ９．免疫抑制剤はアザチオプリンである「請求項７または８」に記載の方法． 10．患者は２種の免疫抑制剤の組合せによって処置される「請求項７」に記載 の方法． 11．患者は抗精神病薬の処置を維持される「請求項７」に記載の方法． 12．免疫抑制剤はアザチオプリンであり，抗精神病薬はクロチアピンおよびリ チウムである「請求項11」に記載の方法．
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