JPH10501544A - ベンゾチオフェン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、塩基の存在下で、適切に置換されたオルト-クロロベンズアルデヒドを、適切なメルカプト酢酸エステルと反応させて、一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾチオフェン誘導体の製造方法 本出願は、一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹はＣ₁-Ｃ₆-アルキル、ＮＨ-Ｃ₁-Ｃ₂₀-アルキル、Ｎ（Ｃ₁-Ｃ₂₀-アル キル）₂、Ｎ（Ｃ₁-Ｃ₂₀-アルキル）（Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル）、ＮＨ-アリール、Ｎ Ｈ-ベンジルを表し、そして Ｒ²はＨ、メチルまたはハロゲンを表す］ で表される置換されたベンゾチオフェン誘導体の製造方法に関する。 式（Ｉ）で表されるベンゾチオフェン誘導体は、公知であり、そして公知の医 薬品、植物保護剤及び材料保護剤の製造中間体として使用されている。 ベンゾチオフェン誘導体の製造方法は、同様に公知であり、そして例えば、ヨ ーロッパ特許第568 289号、Tetrahedron Lett．33，7499（1992）、Tetrahedron 39，4153（1983）、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，37，3224（1972）、米国特許第5 169 9 61号明細書、ヨーロッパ特許第572 712号及びＪ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin，Ｔran s．Ｉ，1984，385に記載されている。それらのすべては、収率が不満足であり、 そして／または出発材料の入手可能性に劣り、そして装置に特別な要求が課され ることに特徴がある。 従って、本出願は、塩基の存在下で、式（III） で表される化合物を式（II） で表されるアルデヒドと反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物 の製造方法に関する。 次に、この様式で得られた式（Ｉ）で表される化合物を、適当であれば中間体 を単離することなく、すなわち、ワンポット反応（one-pot reaction）の形式で 、酸化して、式（Ia） で表される公知のスルホンを得ることができる。 ここでそして以下において、アルキルは、好ましくは、場合により１〜２個の 酸素原子で遮られていてもよい直鎖、分枝または環式のアルキル、例えばメチル 、エチル、n-，i-プロピル、n-，i-，s-，t-ブチル、n-，i-，s-，t-ペンチル、 ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルまたは それらの分枝構造異性体並びにシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ ル、シクロオクチル、シクロドデシルを表す。 アリールは１〜３個のメチル、ハロゲン及び／またはメトキシ置換基を有する 置換されたフェニルまたはナフチルを表す。 ハロゲンはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉを表す。 好適には、Ｒ¹がメチル、ＮＨ-Ｃ₁-Ｃ₂₀-アルキルまたはＮＨ-アリールを表し 、そして Ｒ²がＨを表す化合物が製造される。 特に好適には、Ｒ¹がＮＨ-Ｃ₁-Ｃ₂₀-アルキルを表し、そして Ｒ²がＨを表す化合物が製造される。 Ｒ²＝Ｈである化合物が製造される。 式（II）で表される化合物は、市販されているかまたは公知の方法で製造でき る。 式（III）で表される化合物は、例えば、式（IV） ［式中、Ｒ³は水素、Ｃ₁-Ｃ₆-アルキル、好適には水素、メチルまたはエチルを 表す］ で表される化合物を、式（Ｖ） ＨＲ¹ （Ｖ） で表される化合物と反応させるか、或いは式（VI） で表される化合物を、例えばＨ₂Ｓ、ＮａＨＳ、ＫＨＳ、Ｎａ₂Ｓ、Ｋ₂Ｓ、Ｆｅ ｓ、二硫化カリウム、二硫化ナトリウム、ポリ硫化ナトリウム、ポリ硫化カリウ ム、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、硫化アンモニウム、ポリ硫化アンモニウム、二硫化アンモニ ウム、ジチオ炭酸アンモニウム、 のような試薬と反応させることにより、得られる。 必要とされる式（III）で表されるチオールは、別途に製造でき、そして単離 形態もしくは濃縮形態でまたは溶液中の粗生成物としてまたは油状物として、本 発明の反応に添加できる。しかしながら、このチオールは、その場で製造するこ ともでき、次いで直接に、すなわちワンポット反応の形式で処理することができ る。反応を連続的に実施する場合には、後者が特に有用である。 従って、本発明は、式（II）で表される化合物、並びに式（III）で表される 化合物或いは式（IV）及び式（Ｖ）で表される化合物或いは式（VI）で表される 化合物のいずれかから出発して、式（Ｉ）及び式（Ia）で表される化合物を製造 する方法に関する。 式（II）及び（III）で表される化合物の反応のための反応温度は、用いる塩 基及び所望の反応速度に依存する。好ましくは、２０℃〜２００℃の温度が採用 されるが、特に６０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１６０℃、特に好適には１ ００℃〜１４０℃が採用される。 （II）に対する（III）の比は、一般に１：３〜３：１、好適には１：１〜２ ：１、特に好適には１．１：１〜１．８：１である。 添加する塩基に対する（III）の比は、一般に１：３〜３：１、好適には１： １〜２：１、特に好適には１．１：１〜１．８：１である。硫化アルカリ金属ま たは硫化水素を用いる場合に、特に、同じ塩基がまた（III）の製造に使用され るかまたはポリ硫化物を開裂して（III）を得るために使用されるときには、大 過剰の塩基を使用できる。 本発明の本質的な特徴は、元素として、リチウム、ナトリウム、マグネシウム 、カリウム、カルシウム、ルビジウム、ストロンチウム、セシウム、バリウム及 び／またはアンモニウムを含む１種以上の塩基性化合物の存在下で方法を実施す ることである。好適な塩基性化合物は、例えば、塩基性-反応性の塩、酸化物、 水素化物、水酸化物及びアルコキシドである。挙げられる具体例は、水素化リチ ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化リチウム 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化マグネシウム 、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、酸化リチウム、 過酸化ナトリウム、酸化カリウム、過酸化カリウム、酸化カルシウム、酸化バリ ウム、酸化マグネシウム、酸化ストロンチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、 炭酸ルビジウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウム、炭酸セシウム、シア ン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化ルビジウム、 炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム、ポリ硫化アンモニウム、カルバミン 酸アンモニウム、二硫化カリウム、ポリ硫化カリウム、硫化カリウム、硫化水素 カリウム、硫化ナトリウム、二硫化ナトリウム、ポリ硫化ナトリウム、硫化水素 ナトリウム、並びに／またはこれらの天然起源のまたは合成的に入手可能 な混合物、例えばドロマイトまたは炭酸酸化マグネシウム及び／または対応する 炭酸上にナトリウムまたはカリウム金属を分散形態で含む化合物、並びにアルコ ール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール 、イソブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、ペンタノール、イソペンタノ ール、ネオペンタノール、s-ペンタノール、iso-ペンタノール、アミルアルコー ル）のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはアルミニウムーア ルコキシドである。 炭酸アルキル金属、炭酸水素アルキル金属、酸化アルキル土類金属、硫化アル キル金属、硫化水素アルキル金属が好適である。 塩基性-反応性化合物は、無水の形態か、或いは水と結晶化する水和性の塩の 場合には水和の形態で、使用される。好適には、無水化合物が使用される。 本発明の方法は、補助塩基の存在下または不存在下で、例えば、用いる塩基を 基準にして０．５モルよりも少ない量の更なる塩基の存在下で実施される。 好適なそれら補助塩基は、例えば、アルカリ金属のハロゲン化物、ゼオライト 、酢酸カリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、チタンアルコキシド、チタン 酸アミド、アミジン塩基またはグアニジン塩基、例えば１，５-ジアザビシクロ （４．３．０）ノネ-５-エン（ＤＢＮ）、１，８-ジアザビシクロ（５．４．０ ）ウンデセ-７-エン（ＤＢＵ）、７-メチル-１，５，７−トリアザビシクロ（４ ．４．０）デセ-５-エン（ＭＴＢＤ）、シクロヘキシル-テトラブチルグアニジ ン、シクロヘキシル-テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ-テトラメチル- １，８-ナフタレンジアミン、ペンタメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ ピリ ジン、Ｎ-ブチル-テトラエチルグアニジン、Ｎ-t-ブチル-Ｎ'，Ｎ'-ジエチルホ ルムアミジン、テトラメチルグアニジン、テトラエチルグアニジン、Ｎ-t-ブチ ル-Ｎ'，Ｎ'-ジメチルアセトアミジン、Ｎ-シクロヘキシル-テトラエチルグアニ ジン及びＮ-t-ブチル-テトラエチルグアニジン及び１，４-ジアザビシクロ（２ ．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）、第３級アミン、例えばトリエチルアミン、 トリメチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン及びテトラメチルエチレン ジアミン、反応に用いるアミンと同じ構造の第１級及び第２級アミン、アルカリ 金属化合物及びアリール金属化合物、例えばブチル-、メチル-、フェニル-及び ネオプリ（neopry）リチウム、並びにグリニャール試薬である。 補助剤として、更に金属触媒、例えばＣｕ、Ｎｉ、Ｐｄ、ＰｔまたはＦｅの塩 の錯体も使用できる。これらの触媒は、０．０１〜１０モル％で添加される。用 いるリガンドはＰ（Ｐｈ）₃等であり、用いる対イオンはハロゲン、硫酸または リン酸である。この場合、金属は０価、１価、２価または３価である。 一般に、本発明の方法は、溶媒または希釈剤の存在下で実施するのが有利であ る。この場合に、溶媒は、方法全体にわたり反応混合物が容易に攪拌され得るよ うに残存する量で使用される。適当な溶媒は、好適には以下の溶媒である：炭化 水素類、例えば石油エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロ ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、メタンシクロヘキサン、ペンタン、ヘプ タン、オクタン及び工業用炭化水素混合物、例えば４０〜２５０℃の範囲の沸点 を有する成分を含むいわゆるホワイトスピリット、エーテル類、例えばジメチル エーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、メチル t-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４-ジ オキサン及びエチレンオキシド及び／またはプロピレンオキシドのポリエーテル 類、アミン類、例えばトリメチル-、トリエチル-、トリプロピル-、トリブチル アミン、n-メチルモルホリン、ピリジン及びテトラメチルエチレンジアミン、エ ステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチル、並びに炭酸ジメチル 、炭酸ジブチル及び炭酸エチレン、ニトロ化合物類、例えばニトロメタン、ニト ロエタン、ニトロプロパン及びニトロベンゼン、ニトリル類、例えばアセトニト リル、プロピオニトリル及びベンゾニトリル、並びに次の化合物類、例えばテト ラヒドロチオフェンジオキシド及びジメチルスルホキシド、テトラメチレンスル ホキシド、プロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチル スルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシド、ケトン類、 例えばアセトン、メチルブチルケトン及びメチルエチルケトン、エチレンオキシ ド及び／またはプロピレンオキシドのポリエーテル類並びにＮ-メチルピロリド ン、Ｎ-メチルカプロラクタム、１，３-ジメチル-３，４，５，６-テトラヒドロ -２（１Ｈ）-ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１， ３-ジメチル-２-イミダゾリンジオン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト アミド、ホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ-ホルミルピロリジン、Ｎ-ホ ルミルモルホリン、Ｎ-ホルミルピペリジン、Ｎ，Ｎ'-１，４-ジホルミルピペラ ジン、ジプロピルホルムアミド及びジブチルホルムアミド。 しかし、特に相転移反応に適する補助剤、例えば第４級アンモニウム塩、ポリ ビニルピロリドン、トリオクチルホスフィンオキシド及び／ま たはアセチルアセトンが添加される場合には、本発明の方法は、更に、溶媒なし にまたは水中で実施することもできる。 更に、場合により、例えばクラウンエーテルまたはポリエーテルのようなクリ プタンド（Kryptand）も錯化剤として添加することができる。 本発明の方法には、明らかに、溶媒の混合物も使用できる。 特に好適には、以下の溶媒が使用される：Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-メチルカ プロラクタム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びジメチルスル ホキシド。これらは、驚くべきことに、目的化合物の特に良好な収量をもたらす 。 成分（II）、（III）及び塩基を併合する場合には、添加順序についてのあら ゆる可能性が原理的には可能である。好適には、溶媒中に（III）を最初に導入 し、そして塩基及び／またはo-クロロベンズアルデヒド（II）（或いは塩基と（ II）の順番を逆にして）を添加する。この場合に、個々の成分を添加する前また は後に、反応混合物を所望の反応温度にすることができる。好適には、溶媒／出 発物質（III）からなる混合物を加熱し、そして反応温度で、式（II）の化合物 または塩基を添加しそして欠けている化合物を分割して添加するか、或いは全成 分を一緒に添加し、そしてそれらを反応温度まで加熱する。 反応中にチオールを用いるので、保護のためのガス雰囲気を使用することが有 用である。この目的には、硫化水素、窒素、アルゴンまたは二酸化炭素が有用で ある。しかし、大きな反応容器を使用する場合には、保護ガスを使用しないです ますこともできる。 手順によっても変動するが、一般に、反応は、反応温度が達成された後、５分 〜４８０時間で終了する。空間／時間収率を考慮すると、高い 反応温度及び１０分〜５時間の反応時間が好適である。 反応の終了後に、混合物を後処理することができる。この目的のためには、原 理的には下記のような種々のルートが好適である。 ａ） 混合物を水中で冷却し攪拌する。次に、目的化合物を場合により種晶添 加（seeding）した後に吸引濾過して、固体として得る。 ｂ） 溶媒を回収するために、溶媒の一部乃至実質的に全部を留去し、そして 残存物を水で攪拌するか、或いは残存物を更なる反応（例えば過酸化水素による 酸化）に用いる。 ｃ） 混合物を冷却し、そして分離した結晶を濾過により単離する。多くの場 合、母液を同じ反応に再使用できる。 上述の方法で得られる転化率は一般に１００％である。 チオール（III）はチオール（IV）から製造できる。この反応は、ヨーロッパ 特許第３４２１１５号または同第１２６０１３号に特定された様式と同様に進行 する。そのような場合に、この方法は、溶媒なしにまたは本発明の方法の溶媒中 で都合よく実施される。成分（IV）及び（Ｖ）は１：２〜２：１の比で使用でき るが、好適には０．８：１．２、特に好適には０．９：１．１である。水が除去 される場合（Ｒ³＝Ｈ）には、希釈剤及び飛沫同伴剤、例えばトルエン、キシレ ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等が使用される。 方法は、溶媒なしでは、好適には２０℃乃至混合物の沸点で実施されるが、溶 媒を用いる場合には、混合物の沸点で実施される。好適には、得られるＲ³ＯＨ は蒸留により反応混合物から除去される。チオールは酸化されやすいので、方法 は、ここで更に好適には、上記の保護ガス下で実施される。更に、反応は、場合 により、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＮａＯ Ｈ、ＫＯＨまたは塩基及び次の反応のための補助塩基を使用して、触媒作用、特 に塩基触媒作用または酸触媒作用により実施される。 上記の試薬を使用して、クロロアセトアミド（VI）からチオール（III）が製 造される。この場合に、本発明の方法に使用される溶媒中の硫化物、好適にはＨ₂ Ｓを使用するのが好ましい。 しかし、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃を用いるブンテ（Bunte）塩の製造、或いは開裂後にチオ ール（III）を与えるチオ尿素誘導体との反応も更に可能である（houben Weyl， Preparation of mercaptones and thiophenolsまたはドイツ特許第２８３２９７ ７号）。 しかし、チオール（III）は、更に、ロダンアルカリ金属またはロダンアンモ ニウムを用いて、下記の反応式に従い、J．pract．Chemie，74，25（1906）；66 ，174（1902）または153，67（1939）の教示と同様にして得ることができる。 この反応には塩基が使用されるので、本発明の方法に使用できる溶媒中で最終 反応工程を実施し、次いで（III）をその場で更に反応させることができる。 以下の実施例は、本発明を明瞭にするためのものであり、本出願の範囲におい て本発明を限定するものではない。記載された目的化合物の含 量は、較正ＨＰＬＣの測定により得られた。 Ｒ¹がアルキルである上記のような式（Ｉ）の化合物は、公知の方法（例えば 、J．Heterocycl．Chem．27，1709（1990））で、有機金属化合物との反応によ り、Ｒ¹がアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。特に、Ｒ¹ がＭｅであり、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩ、ＭｅＭｇＣｌから出発す る場合に、このことが適用される。生成物はジレウトン（Zileuton）の製造の際 の重要な中間体である（Synth．Commen.，23，743（1993）参照）。上記アミド を加水分解すると、医薬の用途をもつ遊離のベンゾチオフェンカルボン酸が得ら れる（米国特許第４１０１６６８号明細書）。実施例１ 各々１モルの２-メルカプト酢酸シクロヘキシル及び２-メルカプト酢酸メチル を１時間攪拌しそして生じたメタノールを留去して得た、１７３ｇの（III）を ５００ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に予め導入し、そして攪拌してか ら減圧下で２５℃で１時間濃縮した。４００ｍｌのＤＭＦを添加した後、１３８ ｇのＫ₂ＣＯ₃（炭酸カリウム）を添加し、そして７０．３ｇの２-クロロベンズ アルデヒドを１２０℃〜１４０℃で迅速に滴下した。次に３９．３ｇの揮発性成 分を凝縮させ、そして１５０℃〜１５５℃で２時間攪拌した。約１ｍｍで揮発性 成分を排除した後、６５０ｍｌのトルエンを添加し、そして活性炭素を添加した 後に還流した。濾過して結晶化すると、３つの連続的な結晶バッチを得た。 Ａ： ９４．４ｇ（４０．９％の純度） Ｂ： ７０．０ｇ（４４．６％の純度） Ｃ： ２４．９ｇ（４７．６％の純度） 合計： ８２．５ｇ＝理論値の６３．６％ 下記する後処理の変形例により、同様の結果を得た。後処理の変形例 Ａ： 油ポンプによる減圧（ＯＰＶ）下でロータリーエバポレータで溶 媒含量が０％になるまでバッチを蒸発し、残存物をＨ₂Ｏ中に取 り込み、ウルトラ-チュラックス（Ultra-Turrax）で処理し、デ カントし、そして残存する粘性有機相をアセトンと混合し、ウル トラ-チュラックスで処理し、結晶を吸引濾過し、吸引用フィル ターをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、そして母液（ＭＬ）と一緒にロータ リーエバポレータで蒸発した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／蒸留Ｈ₂Ｏで抽出し、 有機相を乾燥し、ロータリーエバポレータで蒸発し、ＯＰＶ下で 乾燥した。全水相を廃棄した。 Ｂ： 変形例Ａと同じであるが、但し、ロータリー蒸発した後に、ウル トラ-チュラックス中でＭＬをヘキサン／アセトン（１：１）で 処理し、結晶を吸引濾過して乾燥した。 Ｃ： 変形例Ａと同じであるが、但し、アセトン処理した結晶及びロー タリー蒸発したＭＬを、活性（Ａ）-炭を用いることなく、トル エンを用いて再結晶した。 Ｄ： バッチをロータリーエバポレータで溶媒含量が０％になるまで蒸 発し、ウルトラ-チュラックスを用いてＣＨ₂Ｃｌ₂／蒸留Ｈ₂Ｏで 抽出し、有機相を乾燥し、ロータリーエバポレータで蒸発し、水 相を廃棄し、結晶を乾燥した。 Ｅ： 変形例Ｄと同じである。但し、ロータリー蒸発した有機残存物 （ＲＳ）を結晶化しなかったので、ＲＳをシクロヘキサンに取り 込み、ウルトラ-チュラックスで処理し、結晶を吸引濾過し、 ＣＨ₂Ｃｌ₂／蒸留Ｈ₂Ｏで抽出し、有機相を乾燥し、ロータリー エバポレータで蒸発した。ＭＬをロータリーエバポレータで蒸発 し、水相を廃棄した。 Ｆ： 変形例Ｄと同じである。但し、残存物を結晶化しなかったので、 エタノールに取り込み、還流加熱し、そして沸騰加熱物中に蒸留 Ｈ₂Ｏを添加し、結晶を吸引濾過し、乾燥した。ＭＬをロータリ ーエバポレータで蒸発した。 Ｇ： バッチをロータリーエバポレータで溶媒含量が０％になるまで蒸 発し、ＲＳを蒸留Ｈ₂Ｏに取り込み、ウルトラ-チュラックスで処 理し、結晶を吸引濾過し、そしてＯＰＶ下で乾燥し、水相を廃棄 した。 Ｈ： 変形例Ｄと同じである。但し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／蒸留Ｈ₂Ｏで抽出す るのと同じくらい早期に結晶を沈殿させ、吸引濾過し、そして乾 燥した。有機相を乾燥し、それをロータリーエバポレータで蒸発 し、ウルトラ-チュラックス中でＲＳをシクロヘキサンで処理し、 結晶を吸引濾過し、乾燥し、ＭＬをロータリーエバポレータで蒸 発し、水相を廃棄した。 Ｉ： 変形例Ｆと同じであるが、但し、結晶を沈殿することなく、油状 物を分離した。 実施例３ 実施例１で得た３４６ｇの（III）を１０００ｍｌのＤＭＦ中で２５℃で１時 間攪拌し、そして揮発性成分を６０℃で減圧下で除去した。２７６ｇのＫ₂ＣＯ₃ を４０℃で添加した後、１４０．６ｇの２-クロロベンズアルデヒドを１４０℃ で添加した。この温度を１５０分間維持し、次に揮発性成分を減圧下で排除し、 そして混合物をジクロロメタン／水で抽出した。吸引濾過しそして濃縮した後に 、以下の画分を得た： Ａ： １０．５８ｇ（４４．２％の純度） Ｂ： １４９．１５ｇ（７３．６％の純度） Ｃ： ２４５．４ｇ（２２．６％の純度） 合計： １６９．９ｇ（理論値の６６％） 汚染された結晶はトルエン中で再結晶することができる。実施例４ ２７６ｇのＫ₂ＣＯ₃と１４０．６ｇの２-クロロベンズアルデヒドの懸濁物に 、５００ｍｌのＤＭＦに溶解した３４６ｇの（III）（実施例３と同様のもの） を１４０℃で滴下した。１４０℃で１９０分間維持した後、混合物を実施例３と 同様に後処理した。合計： １３０．２ｇ（理論値の５０％）。実施例５ ９８．９ｇの（III）（実施例３と同様のもの）を４００ｍｌのＤＭＦに１４ ０℃で溶解し、１５７．７ｇのＫ₂ＣＯ₃を添加した後、１００ｇの２，３-ジク ロロベンズアルデヒドと混合した。実施例３と同様に後 処理した後に、１５４〜１５５℃の融点を有する３．６８ｇ（理論値の４１％） の７-クロロベンゾチオフェン-２-シクロヘキシルカルボキシアミドを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 エルベ， ハンス−ルートビヒ ドイツ連邦共和国デー−42329ブツペルタ ール・ダスネツケル59

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹はＣ₁-Ｃ₆-アルキル、ＮＨ-Ｃ₁-Ｃ₂₀-アルキル、Ｎ（Ｃ₁-Ｃ₂₀-アル キル）₂、Ｎ（Ｃ₁-Ｃ₂₀-アルキル）（Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキル）、ＮＨ-アリール、Ｎ Ｈ-ベンジルを表し、そして Ｒ²はＨ、メチルまたはハロゲンを表す］ で表される化合物の製造方法であって、塩基の存在下で、式（III） で表される化合物を式（II） で表されるアルデヒドと反応させることを特徴とする方法。 ２．中間体を単離することなく、式（Ｉ）で表される化合物を酸化して、式（Ia ） で表されるスルホンを得ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ３．式中、Ｒ¹がメチル、ＮＨ-Ｃ₁-Ｃ₂₀-アルキルまたはＮＨ-アリールを表し、 そして Ｒ²がＨを表す化合物を製造することを特徴とする請求の範囲第１項記載の 方法。 ４．Ｒ¹がＮＨ-Ｃ₁-Ｃ₁₀-アルキルを表し、そして Ｒ²がＨを表す式（Ｉ）で表される化合物を製造することを特徴とする請求 の範囲第１項記載の方法。 Ｒ²＝Ｈである化合物を製造することを特徴とする請求の範囲第１項記載の 方法。 ６．２０℃〜２００℃の温度で反応を実施することを特徴とする請求の範囲第１ 項記載の方法。 ７．式（II）で表される化合物に対する式（III）で表される化合物の比及び塩 基に対する式（III）で表される化合物の比は各場合に１：３〜３：１であるこ とを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ８．式（III）で表される化合物をその場で製造し、中間体を単離することなく 、式（II）で表される化合物と更に反応させることを特徴とする請求の範囲第１ 項記載の方法。