JPH10501568A - 抗ウイルス性デンドリマー - Google Patents

抗ウイルス性デンドリマー

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JPH10501568A
JPH10501568A JP8501397A JP50139796A JPH10501568A JP H10501568 A JPH10501568 A JP H10501568A JP 8501397 A JP8501397 A JP 8501397A JP 50139796 A JP50139796 A JP 50139796A JP H10501568 A JPH10501568 A JP H10501568A
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pamam
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マシューズ，バリー・ロス
ホーラン，ジョージ
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Biomolecular Research Institute Ltd
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Biomolecular Research Institute Ltd
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Abstract

(57)【要約】 抗ウイルス性化合物はデンドリマー、例えば、複数の末端基を有するポリアミドアミンまたはポリリシンデンドリマーを含み、その末端基のうちの少なくとも１つはそれに結合されたアニオン性またはカチオン性含有部分、特に、スルホン酸含有、カルボン酸含有またはトリメチルアンモニウム含有部分等を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウイルス性デンドリマー 発明の分野 本発明は抗ウイルス剤、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および他のエ ンベロープウイルス（enveloped viruses）に対して有意な抗ウイルス活性を有 することが見いだされたデンドリマー（dendrimers）に関する。 発明の背景 特定のスルホン化ポリサッカライド化合物は、ＨＩＶに対するスクリーンを行 った場合、抗ウイルス活性を有するということが立証されているが、これらの化 合物は相対的に不安定であり、このため有効な抗ウイルス作用を得るには大量の 化合物が必要とされる。さらに、例えば、ヘパリンおよびデクストランスルフェ ートを含むこれら化合物の多くは強い抗凝固剤であり、この活性のため抗ウイル ス剤として臨床的に用いることは特に適さない。 本発明は、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２、ＣＭＶおよびＨＳＶに対する本質的な抗 ウイルス活性を有し、抗凝固活性を本質的に有さない、ここで「デンドリマー」 と呼ばれる特定タイプのポリマーをベースとした新規な抗ウイルス剤類を提供す る。このため、これら化合物は抗ウイルス剤としてのヒトへの予防的および治療 的用途によく適している。 発明の概要 本発明によれば、複数の末端基を有し、このうちの少なくとも１つの末端基に アニオン性またはカチオン性含有部分が結合している、デンドリマーを含む抗ウ イルス性化合物が提供される。 このデンドリマーを、ここでは「アニオン性またはカチオン性デンドリマー」 と呼び、この語句は本明細書および、本質的にデンドリマーだけでなく薬学的ま たは獣医学的に受容可能な塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム 塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を含むよう後に続く請求項を通じ て用いられる。 発明の詳細な説明 デンドリマーは、高度に枝分かれした巨大分子の化合物であり、開始コア分子 からはじまり、連続的な層もしくはステージが付加されて連続的に「ジェネレー ション」となり、三次元の高度に秩序付けられた化合物を構築する反復反応列に より形成される。デンドリマーの一般構造式を図１に示す。デンドリマーは以下 の特徴により特徴付けられる：（ｉ）１またはそれ以上の反応座を有し、点状で あるか、またはデンドリマーの最終トポロジーに影響を及ぼすような有意な大き さのイニシエーターコアー（initiator core）（Ｉ）；（ii）イニシエーターコ アーに結合された枝分かれ繰り返しユニットの層；（iii）デンドリマーの表面 に結合された官能末端基（Ｚ）。本発明は、イオン性部分の結合のための骨組み としてデンドリチック構造（dendritic structures）を用いる；本発明は、ここ で詳細に記述される球状デンドリマーに制限されず、いかなるデンドリチック構 造もベースとすることができる。形状および構造両方について様々なデンドリマ ーが当該分野の当業者によく知られている。 デンドリマーの製造方法についてはよく知られており、例えば、米国特許第４ ,２８９,８７２号および第４,４１０,６８８号（リシンユニットの層をベースと したデンドリマーが記載されている）ならびに米国特許第４,５０７,４６６号、 第４,５５８,１２０号、第４,５６８,７３７号および第４,５８７,３２９号（ポ リアミドアミンを含む他のユニットをベースとしたデンドリマーまたはＰＡＭＡ Ｍデンドリマーが記載されている）に記載されている。これらの米国特許におい て開示されたデンドリマーは、例えば、表面改質剤、金属キレート剤、乳化破壊 剤またはオイル／ウォーターエマルジョン、紙の製造における湿潤紙力増強剤（ wet strength agents）、ペイント等の水性配合物中における粘度改良剤（agent s for modifying viscosity）としての使用に適したものとして記載されている 。米国特許第４,２８９,８７２号および第４,４１０,６８８号においては、リシ ンユニットをベースとしたデンドリマーは薬学的な調剤の調製のための物質とし て用いることができることも提案されている。 国際特許公開第ＷＯ ８８／０１１７８号、ＷＯ ８８／０１１７９号およびＷ Ｏ ８８／０１１８０号では、デンドリマーが別の物質、例えば、運搬される薬 学的または農業用物質（carried pharmaceutical or agricultural material） と抱合または会合した抱合体（conjugates）が開示されている。これらの特許公 開ならびに上述の米国特許には、様々なデンドリマーおよびそれらの調製方法に ついての広範囲な開示が含まれており、これら公開のそれぞれの開示をここで出 典開示して本明細書の一部とみなす。 ここで用いられる語句「デンドリマー」は、その最も広い意味で理解されるべ きであり、特許公開第ＷＯ ８８／０１１７８号、ＷＯ ８８／０１１７９号およ びＷＯ ８８／０１１８０号で開示されている全ての形態および組成のデンドリ マーをその範囲内に含むものとする。この語句は、これらの特許公開で開示され ている結合または橋架けデンドリマーも含む。 本発明の好ましいデンドリマーは少なくとも２つのデンドリチックな枝に共有 結合している多価コアーを含み、好ましくは少なくとも２ジェネレーション（ge nerations）伸びたものである。特に好ましいデンドリマーはポリアミドアミン （ＰＡＭＡＭ）デンドリマー、ＰＡＭＡＭ（ＥＤＡ）デンドリマーおよびポリリ シンデンドリマーである。 本発明によれば、デンドリマー表面における少なくとも１つ、好ましくはかな りの数の末端基は、それに共有結合されたアニオン性またはカチオン性含有部分 を有する。デンドリマーの枝はアミノ基または他の官能性反応基、例えば、ＯＨ 、ＳＨ等で停止され、それはその後デンドリマーの外層を形成すべくカチオン性 およびアニオン性部分と反応し得る。デンドリマーの末端基がアミン基のところ では、アニオン性またはカチオン性含有部分はアミドおよびチオウレア結合を含 む様々な官能基によりデンドリマーに結合する。デンドリマーの末端基に結合す る好ましいアニオン性またはカチオン性含有部分には、スルホン酸含有部分、カ ルボン酸含有部分、トリメチルアンモニウム含有部分およびポリアミノ−マクロ サイクル含有部分（polyamino-macrocycle-containing moieties）が含まれる。 デンドリマーのアミノまたは他の末端基に結合するアニオン性およびカチオン 性含有部分としては一例として以下の基（式中、ｎはゼロまたは正の整数であり 、より好ましくはｎはゼロまたは１〜２０の整数である）が適切である： 本発明のデンドリマーの末端基に結合する特別の部分には、アルキルスルホン 酸基；スルホアセトアミド基；スルホスクシナミックアシッド基（sulfosuccina mic acid groups）；Ｎ−スルホアルキルスクシンアミド基、例えば、Ｎ−（２ −スルホエチル）スクシンアミド基；１またはそれ以上のスルホン酸基で置換さ れたアリールまたはヘテロアリールチオウレア、例えば、４−スルホフェニルチ オウレア基、３,６−ジスルホナフチルチオウレア基、４−スルホナフチルチオ ウレア基、３,５−ジスルホフェニルチオウレア基および３,６,８−トリスルホ ナフチルチオウレア基；１またはそれ以上のスルホン酸、スルホアルキル、スル ホアルコキシ、スルホアルキルアミノまたはスルホアルキルチオ基で置換された アリールまたはヘテロアリールアミド、例えば、４−（スルホメチル）ベンズア ミド基または４−スルホベンズアミド基；１またはそれ以上のスルホン酸基で置 換されたアリールまたはヘテロアリールアルカンアミド、例えば、Ｎ−（４−ス ルホフェニル）プロパンアミド基；１またはそれ以上のスルホン酸基で置換され たアリールまたはヘテロアリールウレア、例えば、４−スルホフェニルウレア基 ；アミノ酸のＮ,Ｎ,Ｎ−トリメチル誘導体、例えば、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリ シンアミド基；１またはそれ以上のトリアルキルアミノ、トリアルキルアミノア ルキル、トリアルキルアミノアルキルオキシ、トリアルキルアミノアルキルアミ ノまたはトリアルキルアミノアルキルチオ基で置換されたアリールまたはヘテロ アリールアミド、例えば、４−トリメチルアンモニウムベンズアミドまたは４− （トリメチルアンモニウムメチル）ベンズアミド基；Ｎ−（２−アセトキシエチ ル）−Ｎ,Ｎ−（ジメチルアンモニウム）メチルカルボキサミド基；グアニジノ 基；４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンジルアミン基；１つのアルキルまたは アリールスペーサー（spacer）部分を通じてデンドリマーの末端基に連結される １またはそれ以上のマクロサイクリック・リング（macrocyclic rings）を含む マクロサイクリックポリアミノ基、例えば、４−（［１,４,８,１１−テトラア ザシクロテトラデカン］メチル）ベンズアミド基が含まれる。 本発明のアニオン性またはカチオン性デンドリマーは、当該分野の当業者によ く知られている標準的な化学的方法により調製される。適切な方法は一例として 以下の実施例１〜２０に記載されている。 先に述べたように、本発明のアニオン性またはカチオン性デンドリマーは、特 に、ＨＩＶに対して有意な抗ウイルス活性を示すことが見いだされた。このため 、これらのアニオン性またはカチオン性デンドリマーはウイルス感染、例えば、 ＨＩＶ１およびＨＩＶ２および、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃ、ウシウイルス性下痢ウイ ルス（Bovine Viral Diarrhoea Virus）、ヒトインフルエンザウイルスＡおよび Ｂ、ウイノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、レスピラトリー・シン サイシャル・ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）（ＲＳＶ）、水痘帯状 疱疹ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプ スタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ア デノウイルス−８、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）タイプ１および２、麻疹ウ イルスおよび水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）等のフラビウイルスを含む他のエ ンベロープウイルスによる感染の予防的および治療的処置に有効である。 従って、別の側面において本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の予防的また は治療的抗ウイルス処置のための薬学的または獣医学的組成物を提供し、それに は上で広く述べたようなアニオン性またはカチオン性デンドリマーならびに少な くとも１つの薬学的または獣医学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤が含まれ る。 このような組成物の処方はこの分野における当業者によく知られている。薬学 的に受容可能な適切なキャリアおよび／または希釈剤には、従来からの全ての溶 剤、分散媒、充填剤、固体キャリア、水溶液、剤皮、抗菌性および抗真菌性剤、 等浸透性および吸収遅延性剤（isotonic and absorption delaying agents）等 が含まれる。薬学的に活性な物質のための上記媒体および薬品の使用は当該分野 においてよく知られており、一例として、レミントンズ・ファーマセウティカル ・サイエンシイズ（Remingtons Pharmaceutical Sciences）、第１８版、マック ・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）、ペンシルバニア 、米国で記載されている。従来からのいずれの媒体および薬品も活性成分と不相 溶である場合以外は、本発明の薬学的組成物中でのそれらの使用は意図される。 追 加の活性成分も組成物中に添加することができる。 投与の容易性および投薬量の均一性のために１回分の投薬量ユニット形態で組 成物を処方することが特に有利である。ここで用いられる１回分の投薬量ユニッ ト形態とは、処置されるべきヒト患者の１回分の投薬量として適した物理的に別 個のユニットを示す；所望の治療作用をもたらすよう計算された予め決定された 量の活性成分ならびに必要とされる薬学的キャリアーおよび／または希釈剤を含 む個々のユニット。本発明の新規な投薬量ユニット形態を特定するにあったって は、（ａ）活性成分の独特の特性および達成されるべき特定の治療作用、ならび に（ｂ）特定の処置に適した上記活性成分を配合するにあたっての当該分野での 固有の制限によって決定され、直接的にこれらに依存する。 別の側面では、本発明はヒトおよびヒト以外の動物におけるＨＩＶまたは他の ウイルス性感染の予防的または治療的処置方法を提供し、その方法は当該ヒトま たは動物へ、予防的または治療的な抗ウイルス有効量の、上記で大まかに説明し たアニオン性またはカチオン性デンドリマーを投与することを含む。 また別の側面では、ヒトまたはヒト以外の動物のＨＩＶまたは他のウイルス感 染についての予防的または治療的処置、またはその処置のための医薬の製造にお いて、予防的または治療的な抗ウイルス有効量の、上記で大まかに説明したアニ オン性またはカチオン性デンドリマーを用いることを提供する。 様々な投与経路を利用することができる。選択される個々の方法は、もちろん 、処置しようとする個々の症状および治療効果に必要な投薬量に依存する。本発 明の方法は、一般的に言えば、臨床的に受容不可能な不利な効果をもたらすこと なく本発明の活性成分の治療レベルをもたらす方法であれば、医学的に受容可能 なあらゆる方法を用いて行われてよい。このような投与方法としては、経口、直 腸内、局所、経鼻、経皮または非経口（例えば、皮下、筋肉内および静脈内）経 路が含まれる。経口投与のための処方としては、個別ユニット、例えば、カプセ ル、タブレット、ロゼンジ等が含まれる。他の経路には髄液への直接胞膜内投与 、当該分野の当業者によく知られている、例えば、様々なカテーテルおよび血管 形成用装置による直接導入、および標的領域への実質内注射が含まれる。 当該組成物はユニット投与量形態（unit dosage form）で便利に提供されてよ く、薬学の分野でよく知られているあらゆる方法により調製してよい。このよう な方法には、活性成分と１またはそれ以上の補助成分からなるキャリアとの会合 （association）を誘導する工程が含まれる。一般的には、当該組成物は活性成 分と、液体キャリア、微粉固体キャリア、またはそれら両方との会合を均等に、 かつ直接的に誘導すること、さらに所望であれば生成物を形作ることにより調製 される。 経口投与に適した本発明の組成物は、別個のユニット、例えば、予め決定され た量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェー、タブレットまたはロゼン ジとして、リポソームとしてまたは水性溶剤または非水性液体中の懸濁液、例え ば、シロップ、エリキシル、またはエマルジョンとして提供される。 非経口投与に適した組成物には、好ましくは患者の血液と等浸透性の活性成分 の滅菌水性製剤が含まれる。この水性製剤は、適切な分散剤または湿潤剤および 懸濁剤を用いた既知の方法により処方される。滅菌性の注射可能な製剤も、無毒 性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤中の滅菌性の注射可能な溶液または 懸濁液、例えば、ポリエチレングリコール溶液であってよい。用いてもよい受容 可能な賦形剤および溶剤の中には水、リンガーズ溶液（Ringer's solution）お よび等浸透性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌性、不揮発性油は従来か ら溶剤または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成モノ−またはジ −グリセリドを含む全ての無刺激不揮発油を用いてもよい。さらに、脂肪酸、例 えば、オレイン酸は注射可能な製剤における用途がある。 他のデリバリーシステムとしては、持続放出デリバリーシステムが含まれる。 好ましい持続放出デリバリーシステムは、持続放出ペレットまたはカプセル中の 本発明の活性成分を放出させることができるものである。数多くのタイプの持続 性放出デリバリーシステムを利用することができる。これらの中には、以下のも のが含まれるが、これらに制限されるものではない：（ａ）活性成分がマトリッ クス内に含まれている侵食システム（erosional systems）、および（ｂ）活性 成分がポリマーを通って制御速度にて透過する拡散システム（diffusional syst ems）。さらに、ポンプ−ベースド・ハードウェア（pump-based hardware）・デ リバリーシステムを採用することができ、中には埋め込み用として適用されるも のもある。 本発明の活性成分は、予防的または治療的に有効な量で投与される。予防的ま たは治療的有効量とは、所望の効果を得たり、または処置すべき特定の状態の発 病を遅らせたり、その進行を阻止したり、もしくはその発病または進行をともに 休止させたりするのに少なくとも部分的に必要な量を意味する。上記の量は、も ちろん、処置すべき個々の症状、その症状の重さ、ならびに年齢、肉体的状態、 サイズ、体重および同時の処置を含む個々の患者のパラメーターに依存する。こ れらの因子は当該分野の当業者によく知られており、通常の業務内で処理され得 る。一般的には、最大投与量、つまりサウンド・メディカル・ジャッジメント（ sound medical judgement）による最高安全投与量を用いることが好ましい。し かしながら、当該分野の当業者は医学的理由、心理学的理由または事実上の様々 な理由からより低い投与量または許容可能な投与量を投与してもよいと理解する だろう。 一般的には、活性成分の毎日の経口投与量は１日あたり約０.０１mg/kg〜１０ ００mg/kgである。初期は少量（０.０１〜１mg）投与し、その後１日あたり最高 約１０００mg/kgまで増加させてよい。この投与量で患者の応答が不十分である 場合は、患者が許容可能な限界まで、さらに多い投与量（または異なった、より 局所的な運搬経路による有効なより多い投与量）で用いてよい。１日あたりの多 様な投与量は、化合物の適切な全身レベルを達成するよう意図される。 この明細書および後に続く請求項においては、特記しない限り、「含む」は、 明記した整数または整数群を含むよう理解されるが、全ての他の整数または整数 群を除外するものではない。 さらなる本発明の特徴は、本発明を制限することなく実例として含まれる以下 の実施例から明らかになるだろう。以下の実施例においては、ＰＡＭＡＭデンド リマーとは、米国特許第４,５０７,４６６号、第４,５５８,１２０号、４,５６ ８,７３７号および４,５８７,３２９号で詳細に説明されているアンモニアコア ーをベースとしたポリアミドアミンデンドリマーを示し、ＰＡＭＡＭ（ＥＤＡ） デンドリマーとは、エチレンジアミンコアーをベースとしたポリアミドアミンデ ンドリマーを示し、ＢＨＡlysxlysylyszデンドリマーとは、米国特許第４,２８ ９,８７２号および第４,４１０,６８８号で記載されているベンズヒドリルアミ ンコアーおよびリシン枝分かれユニットをベースとしたポリリシン非対称デンド リマーを示す。ポリアミドアミンデンドリマーＰＡＭＡＭ１.０、ＰＡＭＡＭ２. ０、ＰＡＭＡＭ３.０、ＰＡＭＡＭ４.０、ＰＡＭＡＭ５.０または高ジェネレー ション（higher generation）、ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）、およびポリリシン デンドリマーＢＨＡlyslys2、ＢＨＡlyslys2lys4、ＢＨＡlyslys2lys4lys8およ びＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16、ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16lys32、ＢＨＡlys lys2lys4lys8lys16lys32lys64、または高発生は、上で参照した米国特許第４， ２８９，８７２号、第４，４１０，６８８号、第４，５０７，４６６号、第４， ５５８，１２０号、第４，５６８，７３７号および第４，５８７，３２９号なら びに国際特許公開第ＷＯ ８８／０１１７８号、ＷＯ ８８／０１１７９号およ びＷＯ ８８／０１１８０号の記載と同様にして調製される。 実施例１ スルホン酸末端デンドリマーを得るためのポリマーと２−アクリルア ミド−２−メチルプロパンスルホン酸との反応 Ａ．ＰＡＭＡＭ１.０ 固体炭酸ナトリウム（０.１３g；１.０mmol）を２−アクリルアミド−２−メ チルプロパンスルホン酸（０.４１g；２.０mmol）の水（３ml）溶液に撹拌しな がらゆっくり添加した。ガスの発生が終わった後、その溶液のｐＨは８.０であ った。その後、ＰＡＭＡＭ１.０（０.１２g；０.３３mmol）の水（１ml）溶液を 上記溶液に添加した後、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４０％ 水溶液を４滴添加した。その後、その溶液を窒素下６０°にて３日間加熱し、そ して濃縮した。残渣をゲル濾過（セファデクス（Sephadex）Ｇ１０；水）により 精製し、その後凍結乾燥し、スルホン化ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマーをオフホ ワイト色固体として得た（０.５１ｇ）。1Ｈおよび13Ｃｎｍｒスペクトルはジア ルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマーの混合物を示した （約 ７０：３０）。 Ｂ．ＰＡＭＡＭ２.０（化合物Ｎｏ.２０） ＰＡＭＡＭ２.０を上述のようにして２−アクリルアミド−２−メチルプロパ ンスルホン酸と反応させた。粗生成物をゲル濾過（セファデクス（Sephadex）Ｇ １０；水）により精製し、その後凍結乾燥し、オフホワイト色固体を得た。1Ｈ および13Ｃｎｍｒスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ２ .０デンドリマーの混合物を示した（約６５：３５）。 ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドを省略して上記反応を繰り返した ところ、同様の結果が得られた。 Ｃ．ＰＡＭＡＭ３.０ 少し過剰量の炭酸ナトリウムを用いたこと、およびベンジルトリメチルアンモ ニウムヒドロキシドを省略したこと以外、上述のようにしてＰＡＭＡＭ３.０を ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。1Ｈおよび1 3 Ｃｎｍｒスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ３.０デン ドリマーの混合物を示した（約５０：５０）。 Ｄ．ＰＡＭＡＭ４.０ ＰＡＭＡＭ３.０の記載と同様にしてＰＡＭＡＭ４.０を２−アクリルアミド− ２−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。1Ｈおよび13Ｃｎｍｒスペクトル はジアルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーの混合物を 示した（約３５：６５）。 実施例２ ソジウムスルホアセトアミド末端デンドリマーの調製 Ａ．ＰＡＭＡＭ１.０ ４−ニトロフェニルブロモアセテート（０.４０ｇ；１.５mmol）の乾燥ＤＭＦ （１ml）溶液をＰＡＭＡＭ１.０（０.１８ｇ；０.５mmol）のＤＭＦ（３ml）溶 液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で２０時間撹拌し たところ、ニンヒドリンテストは陰性であった。その溶液を濃縮し（３０°／０ .１mmHg）、黄色オイルを得た。このオイルを水とクロロホルムとの間で分配し 、水性層を分離して、クロロホルム（２Ｘ）および最後は酢酸エチルで洗浄した 。水性層を濃縮し（３５°／２５mmHg）、ブロモアセチル化ＰＡＭＡＭ１.０デ ンドリマーを黄色オイルとして得た（０.３６ｇ；１００％）。 亜硫酸ナトリウム（０.２ｇ；１.６mmol）の水（１ml）溶液を上述のブロモア セチル化ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマー（０.３６ｇ；０.５mmol）の水（５ml） 溶液に添加し、その溶液を室温で１１日間放置した。その黄色溶液を濃縮し、黄 色がかった固体を得た（０.６０ｇ）。 第１反応から得られた粗水性抽出物に亜硫酸ナトリウム溶液を単に添加するこ とにより、ブロモアセチル化デンドリマーを単離することなく、上の反応手順を 実行することができた。 Ｂ．ＰＡＭＡＭ２.０ 方法１： ４−ニトロフェニルブロモアセテート（０.１８ｇ；０.７mmol）の乾燥ＤＭＦ （１ml）溶液をＰＡＭＡＭ２.０（０.１０ｇ；０.１mmol）のＤＭＦ（３ml）溶 液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で２０時間撹拌し たところ、ニンヒドリンテストは陰性であった。その後、その溶液を水（１５０ ml）に撹拌しながら添加し、混合物をクロロホルム（３Ｘ）および酢酸エチルで 抽出した。亜硫酸ナトリウム（０.１ｇ；０.８mmol）の水（１ml）溶液を粗ブロ モアセチル化デンドリマー溶液に添加し、混合物を室温で３日間放置した。その 後、その黄色がかった溶液を濃縮し、黄色固体残渣を得、これをゲル濾過（セフ ァデクス（Sephadex）ＬＨ２０；水）により精製し、ソジウムスルホアセトアミ ド末端ＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーを得た（１０３mg）。 方法２： 固体スクシンイミジル（succinimidyl）アセチルチオアセテート（６７mg；０ .３３mmol）をＰＡＭＡＭ２.０（５２mg；０.０５mmol）の乾燥ＤＭＦ（２ml） 溶液に添加し、その結果得られた溶液を室温で２日間撹拌した。その後、その混 合物を濃縮し（３０°／１０-3mmHg）、オイル状残渣を得た。その残渣を水とク ロロホルムとの間で分配し、水層を分離して濃縮し、粘稠オイルを得た（１１７ mg）。1Ｈおよび13Ｃｎｍｒは、そのオイルはアシル化デンドリマーとＮ−ヒド ロキシスクシンイミドとの混合物であることを示した。ゲル濾過（セファデクス （Sephadex）Ｇ１０；水）により、アセチルチオアセトアミド末端ＰＡＭＡＭ２ .０デンドリマーの純粋なサンプルを得た（２９mg）。 その後上記官能性デンドリマーの４０％水性ギ酸（７ml）溶液を、新たに氷冷 した過ギ酸（１.６mmol）のギ酸（２ml）溶液に添加した。その混合物を０°に て１時間撹拌し、その後室温にて２０時間撹拌した。その後、少量の活性炭を添 加して全ての過剰量の過酸を分解し、その後３０分間撹拌した混合物を濾過し、 濃縮して粘稠オイルを得た。粗生成物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液 でｐＨを９.０に調整し、その物質をセファデクスＧ１０のカラムに通すことに より脱塩した。凍結乾燥後、白色固体（２０mg；）を得、これは分光分析的には 本質的に方法１で得られた物質と同様であった。 実施例３ ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端デンドリマーの調製 Ａ．ＰＡＭＡＭ１.０ 固体無水マレイン酸（０.１１ｇ；１.１mmol）をＰＡＭＡＭ１.０（０.１２ｇ ；０.３３mmol）の乾燥ＤＭＦ（３ml）溶液に撹拌しながら添加した。この混合 物は無水物が溶解したため少し暖かくなって褐色がかり、その結果得られた溶液 を室温で一晩中撹拌した。その後、その溶液を濃縮して（３０°／１０-4mmHg） 、粘稠オイルを得た。1Ｈおよび13Ｃｎｍｒ（Ｄ2Ｏ）はＰＡＭＡＭ１.０のトリ スアミドへの完全な変換と少量のマレイン酸を示した。 その後、この粗トリスアミドを水（４ml）に溶解し、固体亜硫酸ナトリウム（ ０.２０ｇ；１.６mmol）を添加した。その結果得られた溶液を室温で４日間放置 し、濃縮した。1Ｈおよび13Ｃｎｍｒ（Ｄ2Ｏ）は位置異性体的ソジウムスルホス クシナミックアシッド末端ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマーの１：１混合物と少量 のスルホスクシニックアシッドを示した。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＧ １０；水）により精製し、ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端ＰＡＭＡ Ｍ１.０デンドリマー（１０７mg）の試料を得た。 Ｂ．ＰＡＭＡＭ２.０ 位置異性体的ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端ＰＡＭＡＭ２.０デ ンドリマーの混合物を上述のようにして調製した。13ＣｎｍｒＰＡＭＡＭ２.０ マレアミックアシッド誘導体（Ｄ2Ｏ）： 13ＣｎｍｒＰＡＭＡＭ２.０ソジウムスルホスクシナミックアシッド誘導体（Ｄ2 Ｏ）： Ｃ．ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１４） 固体無水マレイン酸（６０mg；０.６mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０. ０１mmol）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物は初 め濁ったが、すぐに透明な溶液が得られ、これを室温で一晩中撹拌した。その後 、その溶液を濃縮して（３５°／１０-4mmHg）、粘稠オイルを得た。1Ｈおよび1 3 Ｃｎｍｒ（Ｄ2Ｏ）はＰＡＭＡＭ４.０のポリアミドへの完全な変換と少量のマ レイン酸を示した。その後、この粗ポリアミドを水（２ml）に溶解し、亜硫酸ナ トリウム（１２６mg；１.０mmol）の水（２ml）溶液を添加した。その結果得ら れた溶液を室温で２日間放置し、濃縮した。1Ｈおよび13Ｃｎｍｒ（Ｄ2Ｏ）は位 置異性体的ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端ＰＡＭＡＭ４.０デンド リマーの混合物と少量のスルホスクシニックアシッドを示した。粗生成物をゲル 濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製し、２４位置異性体的スルホスク シナミックアシッド基を末端基とするＰＡＭＡＭ４.０（９０mg）の試料を得た 。 実施例４ ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端デンドリマー の調製 ａ．テトラブチルアンモニウムＮ−（２−スルホエチル）スクシナミックアシッ ドの調製 固体無水コハク酸（０.５０ｇ；５.０mmol）をテトラブチルアンモニウム２− アミノエチルスルホン酸（１.８３ｇ；５.０mmol）の乾燥ジクロロメタン（３０ ml）溶液に撹拌しながら添加した。その無水コハク酸をゆっくり溶解し、その結 果得られた濁った溶液を室温で一晩中撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃 縮して粘稠オイルを得た（２.４１ｇ）。13Ｃｎｍｒは所望のモノアミドへの完 全な変換と少量のコハク酸を示した。大過剰量のジエチルエーテルへのジクロロ メタン溶液の滴下による生成物の沈澱を繰り返し、白色固体としてテトラブチル アンモニウムＮ-(２-スルホエチル)スクシナミックアシッドを得た（１.７６２ ｇ；７６％）。 ｂ．テトラブチルアンモニウム４−ニトロフェニルＮ−（２−スルホエチル）− スクシナメートの調製 ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５mg；０.２２mmol）の乾燥ジクロロメ タン（１ml）溶液を、テトラブチルアンモニウムＮ−（２−スルホエチル）スク シナミックアシッド（９４mg；０．２０mmol）および４−ニトロフェノール（２ ８mg；０.２０mmol）のジクロロメタン（２ml）溶液に撹拌しながら添加し、そ の混合物を室温で一晩中撹拌した。その結果得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃 縮して粗活性エステルを得、これをさらに精製することなく用いた。 Ａ．ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端ＰＡＭＡＭデンドリ マーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０ 粗テトラブチルアンモニウム４−ニトロフェニルＮ−（２−スルホエチル）− スクシナメート（０.３０mmol）の乾燥ＤＭＦ（１ml）溶液を、ＰＡＭＡＭ４.０ （５１.５mg；０.０１mmol）をＤＭＦ５０％水溶液（３ml）に溶解した溶液に撹 拌しながら添加し、その結果得られた黄色溶液を室温で一晩中撹拌した。その後 、その混合物を濃縮し（３５°／１０-5mmHg）、黄色残渣を水とクロロホルムと の間で分配した。水層を分離し、クロロホルム（２Ｘ）および酢酸エチルで洗浄 し、その後濃縮して黄色オイルを得た（１３４mg）。その粗生成物をアンバーラ イト（Amberlite）ＩＲ−１２０（Ｎａ）のカラムに通すことによりナトリウム 塩に変換し８５mgの物質を得た。この物質をさらにゲル濾過（セファデクスＬＨ ２０；水）により精製し、ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末 端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーを得た（４５mg）。 ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド基を末端基とした相当する ＰＡＭＡＭ１.０およびＰＡＭＡＭ３.０デンドリマーを同様に調製した。 Ｂ．ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端ポリリシンデンドリ マーの調製 ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16 トリフルオロ酢酸（１ml）をＢＨＡlyslys2lys4lys8ＤＢＬ16（３６.５mg；５ .０μmol）の乾燥ジクロロメタン（１ml）懸濁液に添加し、その結果得られた溶 液を窒素下室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＳＯ（２ml） に溶解し、ｐＨをトリエチルアミンで８.５に調整した。その後、粗テトラブチ ルアンモニウム４−ニトロフェニルＮ−（２−スルホエチル）スクシナメート（ 約０.２mmol）のＤＭＳＯ（１ml）溶液を滴下し、混合物を室温で一晩中撹拌し た。 その後、黄色溶液を濃縮し（５０°／１０-5mmHg）、黄色残渣を水とクロロホル ムとの間で分配した。水性層を分離し、クロロホルム（３Ｘ）および酢酸エチル で洗浄し、その後濃縮してオイルを得た（９９mg）。その粗生成物をアンバーラ イト（Amberlite）ＩＲ １２０（Ｎａ）のカラムに通すことによりナトリウム 塩に変換し８１ｍｇの物質を得た。この物質をさらにゲル濾過（セファデクスＬ Ｈ２０；水）により精製し、ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド 末端ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16デンドリマーを得た（３９mg）。 ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド基を末端基とした相当する ＢＨＡlyslys2、ＢＨＡlyslys2lys4およびＢＨＡlyslys2lys4lys8を同様に調製 した。 実施例５ ソジウム４−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーの調製 Ａ．ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１） 固体ソジウム４−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物（５００mg；１ .９６mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（３００mg；０.０５８２mmoｌ）の水（１０ml ）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、 冷却した。その溶液を濃縮し、黄色固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０ ；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム４ −スルホフェニルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーを綿状白色固体 として得た（３７０mg）。 ３、６、１２および４８ソジウム４−スルホフェニルチオウレア基を末端基と した相当するＰＡＭＡＭ１.０およびＰＡＭＡＭ２.０、ＰＡＭＡＭ３.０および ＰＡＭＡＭ５.０（化合物Ｎｏ.２）デンドリマーをそれぞれ同様に調製した。 Ｂ．ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（化合物Ｎｏ.３） 固体ソジウム４−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物（１３０ｍｇ； ０.５mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（６９mg；０.０１mmol）の水（４m l）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、 冷却した。その溶液を濃縮し、固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水 ）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥して３２ソジウム４ −スルホフェニルチオウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を綿状白色固体 として得た（１３６mg）。 Ｃ．ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16（化合物Ｎｏ.４） トリフルオロ酢酸（４ml）をＢＨＡlyslys2lys4lys8ＤＢＬ16（０.７３ｇ；０ .１mmol）の乾燥ジクロロメタン（４ml）懸濁液に窒素下で添加した。活発なガ スの発生を短時間観察し、その結果得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後 濃縮した。残渣シロップを水（５ml）に溶解し、その溶液をアンバーライト（Am berlite）ＩＲＡ−４０１（ＯＨ）のカラムに通し、濾液を濃縮してＢＨＡlysly s2lys4lys8lys16を粘稠オイルとして得た(０.４９ｇ)。そのオイルを水（５ml） に再度溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−アリルアミン緩衝液（ｐＨ９.５；３ml ）を添加した。その後、固体ソジウム４−スルホフェニルイソチオシアネート一 水和物（１.３０ｇ；５.１mmol）を添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３ °で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣を ゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを 合わせ、アンバーライト（Amberlite）ＩＲ １２０（Ｎａ）のカラムに通し、 凍結乾燥してソジウム４−スルホフェニルチオウレア末端ＢＨＡlyslys2lys4lys8 lys16デンドリマーを綿状白色固体として得た（３７４mg）。 １６、６４および１２８ソジウム４−スルホフェニルチオウレア基を末端基と した相当するＢＨＡlyslys2lys4lys8、ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16lys32（化合 物Ｎｏ.５）およびＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16lys32lys64（化合物Ｎｏ.６）デ ンドリマーをそれぞれ同様に調製した。 実施例６ ソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア末端デンドリマーの調 製 Ａ．ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.９） 固体ソジウム３,６−ジスルホナフチルイソチオシアネート（１６０mg；０.４ １mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０.０１mmol）の水（３ml）溶液に添加 し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その 溶液を濃縮し、褐色固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精 製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮してソジウム３，６−ジスルホナフ チルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーを褐色がかった固体として得 た（７３mg）。 ソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基とした相当するＰＡ ＭＡＭ２.０デンドリマーを同様に調製した。 Ｂ．ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（化合物Ｎｏ.１１） 固体ソジウム３,６−ジスルホナフチルイソチオシアネート（２２０mg；０.５ ７mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（７４mg；０.０１mmol）の水（４ml） 溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却 した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して３２ソジウ ム３，６−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を黄 褐色固体として得た（１４８mg）。 Ｃ．ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16（化合物Ｎｏ.１２） トリフルオロ酢酸(２ml)をＢＨＡlyslys2lys4lys8ＤＢＬ16（７３mg；０.０１ mmol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）懸濁液に窒素下で添加した。活発なガスの 発生を短時間観察し、その結果得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後濃縮 した。残渣シロップを水（５ml）に溶解し、その溶液をアンバーライト（Amberl ite）ＩＲＡ−４０１（ＯＨ）のカラムに通し、濾液を濃縮してＢＨＡlyslys2ly s4lys8lys16を粘稠オイルとして得た。そのオイルを水（５ml）に再度溶解し、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−アリルアミン緩衝液（ｐＨ９.５；３ml）を添加した。 その後、固体ソジウム３，６−ジスルホナフチルイソチオシアネート（２３４mg ；０.６０mmol）を添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱 した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過（セフ ァデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、アンバ ーライト（Amberlite）ＩＲ １２０（Ｎａ）のカラムに通し、凍結乾燥して３ ２ソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基としたＢＨＡlyslys2 l ys4lys8lys16を綿状オフホワイト色固体として得た（１１９mg）。 実施例７ ソジウム４−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.８） 固体ソジウム４−スルホナフチルイソチオシアネート（１８０mg；０.５mmol ）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０.０１mmol）の水（５ml）溶液に添加し、そ の混合物を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その結果得られた懸濁 液から、減圧下で水を蒸留し、オフホワイト色の固体残渣ををゲル濾過（セファ デクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥 してソジウム４−スルホナフチルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマー を綿状白色固体として得た（６０mg）。 実施例８ ソジウム３，５−ジスルホフェニルチオウレア末端デンドリマーの調 製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.７） 固体ソジウム３，５−ジスルホフェニルイソチオシアネート（１１０mg；０. ３２mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（６３mg；０.０１２mmol）の水（３ml）溶液に 添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。 その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過（セファデクスＧ２５；水 ）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して２４ソジウム３，５ −ジスルホフェニルチオウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０をオフホワイ ト色固体として得た（１１０mg）。 実施例９ ソジウム３，６，８−トリスルホナフチルチオウレア末端デンドリマ ーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１０） 固体ソジウム３，６，８−トリスルホナフチルイソチオシアネート（２５０mg ；０.５mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０.０１mmol）およびＮ，Ｎ−ジ メチル−Ｎ−アリルアミン緩衝液（ｐＨ９.５；１ml）の水（２ml）溶液に添加 し、その混合物を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その混合物を減 圧下で濃縮し、橙色固体を得た。その残渣固体を水（２ml）に溶解し、アンバー ライト（Amberlite）ＩＲ−１２０（Ｎａ）のショートカラムに通した。その後 、濾液を濃縮し、残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した 。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム３，６，８−トリスルホ ナフチルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーをオフホワイト色固体と して得た（１０２mg）。 実施例１０ ソジウム４−（スルホメチル）ベンズアミド末端デンドリマーの調 製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１３） 固体４−ニトロフェニル４−（クロロメチル）ベンゾエート（２００mg；０. ６８mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（７０mg；０.０１４mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（４ml ）溶液に撹拌しながら添加し、その結果得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌し た。その後、その溶液を濃縮し（１０-4mmHg；４０°）、残渣を水とジクロロメ タンとの混合液（１：１）で抽出した。残りの固体物質をＤＭＳＯ（５ml）に溶 解し、亜硫酸（１３０mg；１mmol）の水（３ml）溶液を添加した。その結果得 られた少し濁った混合物を４日間放置し、その後さらに水（２ml）を添加したと ころ透明な均一の黄色溶液が形成された。その後、その溶液を最初２５mmHg；４ ０°、その後１０-4mmHg；５０°で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をゲル濾 過（セファデクスＧ２５；水）により精製し、２４ソジウム４−（スルホメチル ）ベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（２４mg）。 実施例１１ ４−スルホベンズアミド末端デンドリマーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ） 固体ポタジウムＮ−ヒドロキシスクシンイミジル４−スルホベンゾエート（１ ００mg；０.３mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（３５mg；０.００５mmol） の０.１Ｍ ｐＨ８.５ボレート緩衝液（５ml）溶液に添加し、その溶液を室温で ２時間撹拌した。この段階で得られた乳白色溶液のｐＨは４.５であった。その 後、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ml）を添加して透明溶液を得、これを濃縮して 粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＧ２５；水 ）により精製し、３２ソジウム４−スルホベンズアミド基を末端基としたＰＡＭ ＡＭ４.０（ＥＤＡ）を得た（４７mg）。 実施例１２ ソジウムＮ−（４−スルホフェニル）プロパンアミド末端デンドリ マーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ） 固体ソジウムＮ−（４−スルホフェニル）アクリルアミド（２５０mg；１mmol ）および固体炭酸ナトリウム（１０６mg；１mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ ）（７８mg；０.０１１mmol）の水（４ml）溶液に撹拌しながら連続的に添加し た。その結果得られた溶液を窒素下で４日間撹拌し、その後凍結乾燥して綿状白 色固体を得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製し て６４ソジウムＮ−（４−スルホフェニル）プロパンアミド基を末端基としたＰ ＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）を得た（２０６mg）。13Ｃｎｍｒでは、末端アミノ基 がモノアルキル化されたものが微量示された。 実施例１３ ソジウム４−スルホフェニルウレア末端デンドリマーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ） スルファニル酸ナトリウム（１９５mg；１mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（３ml）溶液 を、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート（５３０mg；２mmol）の乾燥ＤＭ ＳＯ（４ml）溶液に滴下し、その結果得られた褐色がかった溶液を室温で２０時 間撹拌した。ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（７５mg；０.０１１mmol）の乾燥ＤＭ ＳＯ（１ml）溶液を添加し、その溶液をさらに１８時間撹拌した。その後、その 溶液を高減圧下で濃縮し（１０-5mmHg；３５°）、黄色がかった半固体を得た。 その粗生成物をＤＭＳＯ（４ml）に溶解し、その溶液を、よく撹拌されている酢 酸エチル２００mlに添加した。沈澱した白色固体を濾過により収集し、酢酸エチ ル（２Ｘ）およびエーテル（２Ｘ）で洗浄した後、乾燥させて白色粉末（２７５ mg）を得た。この物質をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）によりさらに精 製して、３２ソジウム４−スルホフェニルウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４ .０（ＥＤＡ）を得た（１０６mg）。 実施例１４ Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリシンアミドクロライド末端デンドリマー の調製 ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16（化合物Ｎｏ.１５） トリフルオロ酢酸（４ml）をＢＨＡlyslys2lys4lys8ＤＢＬ16（２２０mg；３ ０μmol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）懸濁液に添加し、その結果得られた溶 液を窒素下室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＳＯ（５ml） に溶解し、そのｐＨをトリエチルアミンで８.５に調整した。その後、固体４− ニトロフェニルＮ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリシネートクロライド（4-nitrophenylN ,N,N-trimethylglycinate chloride）（０.５０ｇ；１.８mmol）を添加し、混合 物を室温で一晩中撹拌した。その後、その濁った溶液を濃縮し（５０°／１０-5 mmHg）、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。水性層を分離し、ジクロ ロメタン（３Ｘ）および酢酸エチルで洗浄した後、濃縮してオイルを得た（１. １２８ｇ）。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製し、 Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリシンアミド末端ＢＨＡlyslys2lys4lys8lys16デンドリ マーを得た（１１６mg）。 実施例１５ ４−トリメチルアンモニウムベンズアミド末端デンドリマーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１６） １,１'−カルボニルジイミダゾール（８５mg；０.５２mmol）を４−トリメチ ルアンモニウムベンゾイックアシッドヨーダイド（１５４mg；０.５mmol）の乾 燥ＤＭＦ（４ml）溶液に添加し、混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。こ の間に白色固体を溶液から分離した。その後、ＰＡＭＡＭ４.０（５８mg；０.０ １１mmol）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した 。この後、ほとんどの沈澱物が溶解しており、その溶液のニンヒドリンテストは 陰性であった。この混合物を濃縮して（１０-4mmHg；３０°）、白色固体残渣を 得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；１０％ＡｃＯＨ）により精 製し、２４ ４−トリメチルアンモニウムベンズアミド基を末端基としたＰＡＭ Ａ Ｍ４.０を酢酸塩とした得た（８９mg）。 ６ ４−トリメチルアンモニウムベンズアミド基を末端基とした相当するＰＡ ＭＡＭ２.０デンドリマーを同様に調製した。 実施例１６ ４−（トリメチルアンモニウムメチル）ベンズアミド末端デンドリ マーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１７） 固体４−ニトロフェニル４−（クロロメチル）ベンゾエート（１５０mg；０. ５mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５２mg；０.０１mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（３ml） 溶液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で２０時間撹拌 したところ、ニンヒドリンテストは陰性であった（ｐＨ約８.５）。その後その 溶液を濃縮し（１０-5mmHg；４０°）、残渣を水とジクロロメタンとの混合液（ １：１）とともに振盪した。不溶性ゲル状物質を濾過により収集し、水（２Ｘ） およびジクロロメタン（２Ｘ）で洗浄した後、自然乾燥させた。粗４−（クロロ メチル）ベンズアミド末端デンドリマーをトリメチルアミン２５％水溶液（２０ ml）に溶解し、その黄色溶液を一晩中放置した。その後、その溶液を濃縮し、残 渣を水（５ml）に溶解し、その溶液をアンバーライトＩＲＡ−４０１（ＯＨ）の カラムに通した。無色の濾液を濃縮して粘稠オイルを得、これをゲル濾過（セフ ァデクスＧ１０；１０％ＡｃＯＨ）により精製して２４ ４−（トリメチルアン モニウムメチル）ベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（９０m g）。 実施例１７ Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ,Ｎ−（ジメチルアンモニウム ）メチルカルボキサミド末端デンドリマーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０ 固体１,１'−カルボニルジイミダゾール（８５mg；０.５２mmol）をＮ−（２ −アセトキシエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニ ウムブロミド（１３５mg；０.５mmol）の乾燥ＤＭＦ（３ml）溶液に添加し、そ の結果得られた溶液を窒素下で２時間撹拌した。その後ＰＡＭＡＭ４.０（６０m g；０.０１２mmol）のＤＭＦ（２ml）溶液を添加したところ、すぐに凝集沈澱物 の形成が起こり、これをゆっくり再度溶解した。この混合物を２日間撹拌した後 、濃縮して（１０-4mmHg；４０°）、粘稠オイルを得た。粗生成物をゲル濾過（ セファデクスＧ１０；１０％ＡｃＯＨ）により精製し、２４ Ｎ−（２−アセト キシエチル）−Ｎ,Ｎ−（ジメチルアンモニウム）メチルカルボキサミド基を末 端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（６４mg）。 実施例１８ グアニジノ末端デンドリマーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１８） ＰＡＭＡＭ４.０（６３mg；０.０１２mmol）およびメチルチオプソイドウレア スルフェート（１７０mg；０.６１mmol）の水（５ml）溶液（ｐＨ１０.５）を窒 素下８０°で２時間加熱した。その後その溶液を濃縮し、残渣をゲル濾過（セフ ァデクスＧ１０；１０％ＡｃＯＨ）により精製し、２４グアニジノ基を末端基と したＰＡＭＡＭ４.０を酢酸塩として得た（１０７mg）。 ６グアニジノ基を末端基とした相当するＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーを同様 に調製した。 実施例１９ ４−（［１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン］メチル ）ベンズアミド末端デンドリマーの調製 ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１９） １−（４−カルボキシフェニル）メチル−１,４,８,１１−テトラアザシクロ テトラデカンテトラヒドロクロライド（１２０mg；０.２５mmol）、Ｎ−ヒドロ キシスクシンイミド（６０mg；０.５２mmol）および１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２５０mg；１.３mmo l）のｐＨ７ホスフェート緩衝液（１０ml）溶液を室温で１時間放置し、その後 ＰＡＭＡＭ４.０（３２mg；０.００６mmol）のｐＨ７ホスフェート緩衝液（１０ ml）溶液を添加した。その混合物を２日間放置した後、濃縮した。残渣をゲル濾 過（セファデクスＬＨ２０；１０％ＡｃＯＨ）により精製し、1Ｈおよび13Ｃｎ ｍｒで決定したところ約１２ ４−（［１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラ デカン］メチル）ベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（８０m g）。その後、生成物を水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４０１（Ｃｌ）樹 脂のカラムに通した後、濃縮した。残渣を水（１ml）に溶解し、濃ＨＣＬ（１ml ）を添加し、その溶液をエタノール（３０ml）で希釈したところ、白色固体が沈 澱した。その固体を濾過により収集した（６８mg）。もう一度、1Ｈおよび13Ｃ ｎｍｒは末端アミノ基の約５０％官能基化を示した。 実施例２０ ４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンジルアミン末端デンドリマー の調製 ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ） ソジウムシアノボロヒドライド（３２mg；０.５mmol）を水（４ml）中のＰＡ ＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（６９mg；０.０１mmol）、４−ホルミル−２−ヒドロキ シベンゾイックアシッド（８３mg；０.５mmol）、および炭酸水素ナトリウム（ ４２mg；０.５mmol）の混合物に添加した。その不均一な橙色混合物を室温で４ 時間撹拌したところ、その間に均一になった。その後、その橙色溶液を濃縮し、 残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製して、約３２ ４−カ ルボキシ−３−ヒドロキシベンジルアミン基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０（ ＥＤＡ）を得た（９１mg）。1Ｈおよび13Ｃｎｍｒは、末端アミノ基のジアルキ ル化の少しの徴候とともに、それ以外のほとんどのモノアルキル化を示し、両方 のスペクトルはブロードピークを示す。 実施例２１ 抗凝固活性試験 ウシ血液を屠殺場から収集した。血液は新鮮な血液１リットルあたり３.５ｇ 濃度でクエン酸ナトリウムを含むバケツ内に動物を放血させて得た。この血液を 実験室にもち帰り、３７℃水浴中で維持した。 その後、全血のアリコートを３０００rpmで５分間遠心分離して血漿を分けた 。これを収集し、上記水浴に戻した。余分な血漿も調製し、後の試験のために液 体窒素中で保存した。 以下の手順で３７℃におけるクエン酸塩加血液のカルシウム再添加時間（reca lcification time）を実際に試験する。全てのガラス製品を洗浄、乾燥し、「コ ータジル(Coatasil)」でシレート（silated）した後に、再度洗浄および乾燥し た。血漿０.１ml、生理的食塩水（０.９％ＮａＣｌ）０.１mlを含むそれぞれの 培養チューブ１２Ｘ７５mmに０.０２５ＭＣａＣｌ2０.１mlを添加し、同時にス トップウォッチを始動させた。そのチューブを１５秒毎に一方に傾け、凝血を評 価した。堅い凝血が形成されたとき時計を止め、その時間を記録した。抗凝固剤 を試験する場合、０.１mlの試験化合物を生理的食塩水に置き換えた。試験化合 物のある範囲の濃度についての時間を表１に記録する。ヘパリン、クエン酸ナト リウムおよび試験化合物は１０mg/mlの水溶液として調製した。これらの溶液を 希釈してある範囲の濃度を得た。試験チューブにおける最終濃度を表に示す。表 中の数値は最高１０回の反復試験の平均時間を表す。 実施例２３ 抗ウイルス活性試験 ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、ＣＭＶおよび様々な単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に 対する活性についての試験結果をそれぞれ表２〜５に記録する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．複数の末端基を有し、このうちの少なくとも１つの末端基がこれに結合さ れたアニオン性またはカチオン性含有部分を有する、デンドリマーを含む抗ウイ ルス性化合物。 ２．デンドリマーが少なくとも２つのデンドリチックな枝に共有結合している 多価コアーを含み、少なくとも２ジェネレーション伸長していることを特徴とす る、請求項１記載の化合物。 ３．デンドリマーがアンモニアコアーをベースとしたポリアミドアミンデンド リマーであることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。 ４．デンドリマーがエチレンジアミンコアーをベースとしたポリアミドアミン デンドリマーであることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。 ５．デンドリマーがベンズヒドリルアミンまたは他の適切なコアーをベースと したポリリシンデンドリマーであることを特徴とする、請求項１または２記載の 化合物。 ６．アニオン性またはカチオン性含有部分がアミドまたはチオウレア結合によ りデンドリマーの末端アミン、スルフヒドリル、ヒドロキシまたは他の反応性官 能末端基に結合していることを特徴とする、請求項１〜５いずれかに記載の化合 物。 ７．アニオン性含有部分がスルホン酸含有部分またはカルボン酸含有部分であ ることを特徴とする、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 ８．カチオン性含有部分がトリメチルアンモニウム含有部分またはポリアミノ マクロサイクリック含有部分であることを特徴とする、請求項１〜６いずれかに 記載の化合物。 ９．デンドリマーのアミノまたは他の反応性官能末端基に結合されている部分 が以下の基（式中、ｎはゼロまたは正の整数である）から選択されることを特徴 とする、請求項１〜６いずれかに記載の化合物： １０．アルキルスルホン酸末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１ 〜６いずれかに記載の化合物。 １１．スルホアセトアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１ 〜６いずれかに記載の化合物。 １２．スルホスクシナミックアシッド末端デンドリマーであることを特徴とす る請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 １３．Ｎ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端デンドリマーであること を特徴とする請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 １４．デンドリマーの末端基に結合している部分が１またそれ以上のスルホン 酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールチオウレアであることを特徴と する、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 １５．４−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とす る請求項１４記載の化合物。 １６．３,６−ジ−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを 特徴とする請求項１４記載の化合物。 １７．４−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とす る請求項１４記載の化合物。 １８．３,５−ジ−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーであることを 特徴とする請求項１４記載の化合物。 １９．３,６,８−トリ−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであるこ とを特徴とする請求項１４記載の化合物。 ２０．デンドリマーの末端基に結合している部分が１またはそれ以上のスルホ ン酸、スルホアルキル、スルホアルコキシ、スルホアルキルアミノまたはスルホ アルキルチオ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアミドであることを 特徴とする、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 ２１．４−（スルホメチル）ベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴 とする請求項２０記載の化合物。 ２２．４−スルホベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求 項２０記載の化合物。 ２３．デンドリマーの末端基に結合している部分が１またそれ以上のスルホン 酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアルカンアミドであることを特 徴とする、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 ２４．Ｎ−（４−スルホフェニル）プロパンアミド末端デンドリマーであるこ とを特徴とする請求項２３記載の化合物。 ２５．デンドリマーの末端基に結合している部分が１またそれ以上のスルホン 酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールウレアであることを特徴とする 、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 ２６．４−スルホフェニルウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請 求項２５記載の化合物。 ２７．デンドリマーの末端基に結合している部分がアミノ酸のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ メチル誘導体であることを特徴とする、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 ２８．Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリ−メチルグリシンアミド末端デンドリマーであることを 特徴とする請求項２７記載の化合物。 ２９．デンドリマーの末端基に結合している部分が１またはそれ以上のトリア ルキルアミノ、トリアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキルオキ シ、トリアルキルアミノアルキルアミノまたはトリアルキルアミノアルキルチオ 基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアミドであることを特徴とする、 請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 ３０．４−トリメチルアンモニウムベンズアミド末端デンドリマーであること を特徴とする請求項２９記載の化合物。 ３１．４−（トリメチルアンモニウムメチル）ベンズアミド末端デンドリマー であることを特徴とする請求項２９記載の化合物。 ３２．Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ,Ｎ−（ジメチルアンモニウム）メ チルカルボキサミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１〜６いず れかに記載の化合物。 ３３．グアニジノ末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１〜６いず れかに記載の化合物。 ３４．デンドリマーが、デンドリマーの末端基にアルキルまたはアリールスペ ーサー部分を介して連結されている１またはそれ以上のマクロサイクリックリン グを含むマクロサイクリックポリアミノ基であることを特徴とする、請求項１〜 ６いずれかに記載の化合物。 ３５．４−（［１,４,８,１１−テトラ−アザシクロテトラデカン］メチル） ベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項３４記載の化合物 。 ３６．４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミン末端デンドリマーで あることを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載の化合物。 ３７．請求項１〜３６いずれかに記載の化合物とともに少なくとも１つの薬学 的または獣医学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、ヒトまたはヒト以 外の動物の予防的または治療的抗ウイルス処置用の薬学的または獣医学的組成物 。 ３８．予防的または治療的抗ウイルス有効量の請求項１〜３６いずれかに記載 の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の 予防的または治療的抗ウイルス処置方法。 ３９．抗ウイルス処置がＨＩＶ１またはＨＩＶ２、肝炎ＢまたはＣ、ウシウイ ルス性下痢ウイルス、ヒトインフルエンザウイルスＡおよびＢ、ウイノウイルス 、ヒトパラインフルエンザウイルス、レスピラトリー・シンサイシャル・ウイル ス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウ イルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマ ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス−８、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）タ イプ１および２、麻疹ウイルスまたは水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）による感 染の処置であることを特徴とする、請求項３８記載の方法。 ４０．ヒトまたはヒト以外の動物の予防的または治療的抗ウイルス処置、また はその処置用の薬剤の製造での、請求項１〜３６いずれかに記載の化合物の使用 。
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