JPH10501794A

JPH10501794A - （ｒ）−及び（ｓ）−アリールエタノールアミンのイミノケトンからの非対称合成法

Info

Publication number: JPH10501794A
Application number: JP7527762A
Authority: JP
Inventors: ガオ，ユン; ホン，ヤーピン; ゼップ，チャールズ，エム
Original assignee: セプラコー，インコーポレイテッド
Priority date: 1994-04-22
Filing date: 1995-04-20
Publication date: 1998-02-17
Also published as: AU685274B2; EP0766662A1; CA2188027A1; EP0766662A4; WO1995029146A1; AU2391395A; US5442118A

Abstract

(57)【要約】 α−アミノケトンのα−アミノアルコールへの鏡像異性体選択的還元方法を開示する。この方法は還元作用物質としてのボラン還元作用物質と、触媒としてのキラル１，３，２−オキサザボロールとを利用する。この方法は、Ｒ−アルブテロールの５−アセチルサリチル酸メチルからの高収率で高光学純正な合成に適用される。

Description

【発明の詳細な説明】（Ｒ）−及び（Ｓ）−アリールエタノールアミンのイミノケトンからの非対称合成法発明の属する技術分野本発明は、α−アミノアルコール、特に、アリールエタノールアミンへのα− イミノケトンの鏡像異性体特異還元法に関する。この方法は、１、３、２−オキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒の存在下でのα−イミノケトンのボラン還元作用物質との反応を包含する。発明の背景アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｉ），テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）（ＩＩ），イソプロテレノール（ＩＩＩ），ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）（ＩＶ）のような２−アミノ−１−アリールエタノール誘導体は周知の調合薬作用物質である。これら及びその他のβ−アドレナリン作用性物質（β−遮断薬又はβ−作用薬）はぜん息、緑内障及び心臓血管病の治療に使用される。１つのクラスとしての２ −アミノ−１−アリールエタノールは、少なくとも１つの鏡像異性体形成中心を有する。キラル薬剤の２つの鏡像異性体が異なる生物学的活性を示す場合も多く、多くのアリールエタノールアミン薬剤の鏡像異性体がこの２つに分かれた活性を示すように見えても、今日までたったの２〜３の光学純正アリールエタノールアミン薬剤が調合されたに過ぎない。これは、恐らく、アリールエタノールアミン合成へのアプローチが、一般には、（１）冗長なジアステレオマ−分解、（２）高価な試薬、或いは（３）総合的収率の低い長期間の多段階合成を包含するが故であろう。事実、唯一出版された光学純正アルブテロール鏡像異性体調合法は、ベンジル防御のエステル前駆物質の分解によるものである。〔ハートレイ及びミドルミスの医用化学学会誌第１４巻第８９５頁（１９７１年）〕。鏡像異性体的に純正なアリールエタノールアミンの単純合成が大いに望まれる処であろう。最初は、α−アミノケトンが上述のβ−作用薬及びβ−遮断薬の合成における共通の中間生成物なるが故に、α−アミノケトンにおけるケトン機能性の鏡像異性体特異還元を考えることが可能であろう。ルテニウム錯体の存在下でのα−アミノケトンの非対称水素添加は、高い鏡像異性体選択性を有してα−アミノアルコールを生産することが報告されている。しかしながら、触媒の水素添加作用は、屡々水素化物型還元より魅力が少ない。水素化物型還元の中では、水素化物或いはボランによって、（アルブテロール前駆体中のエステルのような）付加的機能性は原則的にケトンと同一のステップで還元され得る。キラルオキサザボロリジン触媒存在下でのボランによる前キラル性ケトンの非対称還元が周知であり、高い鏡像異性体選択性が多くのケトンで観察されて来た。残念ながら単純なケトンで観測される高い鏡像異性体選択性は、α−アミノ置換ケトンの非対称ボラン還元によっては達成されておらず、このα−アミノ置換ケトンの非対称ボラン還元は当て外れに低い鏡像異性体過剰（ｅｅ）特性を示す製品の生産に終っている。 α−イミノケトンは、出発点材料に近い１ステップにおけるケトンとイミンの両機能性の同時還元によって総合的合成ステップの中での１ステップを省略させることになるであろう。アルブテロール異性体（Ｉ）の既知のラセミ混合体は、少なくとも１例では、α −イミノケトンの中間生成物のキラル性無制御還元によって調合された（ＰＣＴＷＯ９２／０４３１４）。ボランによるＣ＝Ｎ機能性の非対称還元に関する数少ない報告が存在するが、報告された極く僅かの中で、穏やかな非対称誘導のいくつかのケースが認められた。〔チョ他の化学協会誌パーキン報告書Ｉ、１９９０年第３２００頁及びチョ他の四面体：非対称第３巻第３３７頁（１９９２年）参照。〕しかしながら、α−アミノアルコールを生産するためのα−イミノケトンの非対称還元に関する方法が報告されているようには見えない。発明の概要 α−イミノケトン前駆体の非対称還元を介しての光学純正な（Ｒ）−及び（Ｓ）−アルブテロール及び類似エタノールアミンの一般的合成方法を提供するのが本発明の目的である。高価ではなく、再現可能な高収率を提供する方法を提供するのが更なる目的である。イミノケトンの非対称還元と同一のステップでエステルのような付加的機能性の還元を許容するプロセスが、本発明のプロセスの効果である。アルブテロールに対する工業的プロセスにおいては、中間生成物から歩を進めるのが本発明の特別な１実施例の更なる効果である。本発明によって提供されるこれら及びその他の目的の特徴及び効果は、１つの観点では、キラル１、３、２−オキサザボロール（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）触媒の存在下でのボラン−硫化ジメチル又はボランＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のようなボラン還元作用物質とのα−イミノケトンの反応を包含する、α−イミノケトンのα−アミノアルコールへの鏡像異性体特異還元プロセスに関係する。便宣上、本明細書では、本発明の触媒を屡々“オキサザボロリジン”として引用する。事実上は、厳密な化学抽象観念語彙体系に従えば、本発明の触媒はピロロ −オキサザボロール誘導体と名付けられるべきもので、“イジン”接尾辞は“テトラヒドロ”置換基語彙体系と同じ酸化状態を伝えている。好適な触媒は、テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール（Ａ）又はそのボラン複合体である。即ち、適切なα−イミノケトンは、中就、式Ｖの化合物を包含する。ここに、Ｒ¹はフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ²は水素、アリール、又は低アルキルであり、Ｒ³は第２或いは第３アルキル基又はアリール基である。好適な実施例では、Ｒ²が水素であり、更に好適な実施例においては、Ｒ¹がフェニル又は置換フェニルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がイソプロピル又は第３ブチルである。特に好適な実施例においては、アルブテロールに対する前駆物質がアルブテロールに還元される。アルブテロールに対する前駆物質は、（Ｒ）− テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２ −Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの存在下で顕著に（Ｒ）−アルブテロールに還元され得る。１つの特別な観点では、本発明は、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール又はそのボラン複合体の存在下での５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル−２−オキシ安息香酸メチルのボラン−硫化ジメチルとの反応による（Ｓ）−アルブテロールの生産プロセスに関係する。他のもう１つの特別な観点では、本発明は、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの存在下での５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル−２−オキシ安息香酸メチルの適切な溶媒中でのボラン−硫化ジメチルとの反応を包含した（Ｒ）−アルブテロールの生産プロセスに関係する。好適な溶媒はトルエンである。反応は、約−２０℃と＋２０℃との間の温度で最適に行われ、（ａ）ボラン−硫化ジメチル及び（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３− ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの溶液に５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル−２−オキシ安息香酸メチルの溶液を加えるか、或いは、（ｂ）（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール溶液に５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル− ２−オキシ安息香酸メチル溶液とボラン−硫化ジメチル溶液とを同時に加えるかのいづれかによって実施される。好適な実施例を含む発明の詳細な説明本発明のアリールエタノールアミンの一般的合成法が図式Ａに示される。この方法は、容易に利用可能なα−イミノケトン（Ｖａ）を介して続行されるので、特に単純で実用的である。ここに使用する、ラセミ体化合物、両尺度の化合物、及び１方尺度の即ち鏡像異性体的に純正な化合物の図解式表記は、メールの化学教育学会誌第６２巻第１１４〜１２０頁（１９８５年）から採用した。かくて（図式Ａにおける如き）充実楔及び破線楔は、キラル要素の絶対的配列を示すのに使用される。楔の外郭線及び点線乃至は破線（例えばＶＩＩＩ）は、絶対的配列不確定の鏡像異性体的に純正な化合物を表わす。何時ものように波形の線は、不確定部分の鏡像異性体の混合物、即ち、一般にはラセミ混合体を示す。用語“鏡像異性体過剰”は当業界では周知であり、ａｂ→ａ＋ｂへの分解に対してと定義される。用語“鏡像異性体過剰”は旧用語の“光学的純度”に関係し、両者は同一現象の測定である。ｅｅの値は０乃至１００の数になり、０はラセミ体であり、１００は純正な単一の鏡像異性体である。過去に９８％光学純正と呼ばれ得た化合物は、今では９６％ｅｅと、より厳密に記述される。約８０％より小さいｅｅの製品を生産するプロセスは、一般的には商売上の魅力ありとは見做されない。約９６％より大きなｅｅのアルブテロールの生産プロセスは特に魅力的であるが、これは、アルブテロールの共晶混合物が約９６〜９７％だからであり、このようにして実質的に純正な単一鏡像異性体は、製品の単純な再晶出で得られることになる。アリールグリオキサール（ＶＩＩ）は、ＰＣＴ出願９２／０４３１４の手順で、アセトフェノン誘導体から最も簡便に調合されるけれども、当業界周知の他の合成法も又適合し得る。アルブテロールの場合、開始材料、即ち５−アセチルサリチル酸メチル（ＶＩａ）は市販品使用が可能である。水性ＨＢｒの２当量存在下の（１．０Ｍの）ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中での酸化は、８０％収率より大きな値の黄色固体としてのアリールグリオキサール（ＶＩＩａ）を生産するために６０℃２０時間に亘ってスムースに進行する。この化合物は、更に精製することなく、７０％収率より大きな値のイミノケトン（Ｖｂ）を生産するために温めたトルエン又は酢酸エチルの中で１．０〜１．２当量のｔ−ＢｕＮＨ₂で処理される。イミノケトンはトルエン／ヘプタンからの再晶出によって精製可能であり、乾燥後還元に供せられる。サリチル酸塩からの総合的収率は６０％より大きな値となる。完結した合成法を図式Ｂに略図で示す。３つのボラン等価での還元は、中間生成物イミン−アルコール−エステルＶＩＩＩ及びアミノアルコール−エステルＩＸを介してアミノジオールＩａへ進行するとして図示してあるが、中間生成物は未だ分離乃至は鑑別されてはおらず、反応順序は探求援助の目的でのみ呈示してある。このルートの利点は、（ａ）何キロもの量でのラセミ体アルブテロールの生産用に開発されたラセミ体アルブテロールの工業的生産ブロセスに従っていること、（ｂ）短かい（３ステップのみである）こと、（ｃ）関連のある光学的に活性な、例えばサルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、エチレフリン（ｅｔｉｌｅｆｒｉｎｅ）、イソプロテレノール、テルブタリン等の如きアリールエタノールアミン誘導体の合成に適用の可能な、新しい一般的手法を表わしていること、である。特定基質に対する最適触媒は実験作業の問題である。アルブテロールに対しては５つの触媒が試験された。即ち、選定された触媒の触媒Ａは、テトラヒドロ− １−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール（Ａ）又はそのボラン複合体であった。触媒Ｂは４，５−ジフェニル〔１，３，２〕オキサザボロリジンであり、触媒Ｃは４，５−ジフェニル−２−メチル−〔１，３，２〕オキサザボロリジンであり、触媒Ｄは３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕〔１，３，２〕オキサザボロールであり、触媒Ｅは５，５−ジフェニル−４−〔２−（メチルチオ）エチル〕〔１，３，２〕−オキサザボロリジンであった。触媒Ａはマトレ他〔有機化学学会誌第５８巻第２８８０〜２８８８頁（１９９３年）〕の方法に従って調合され、触媒Ｂ及びＣはクォリッチ及びウッダル〔合成法書簡１９９３年第９２９頁〕の方法によって調合され、触媒Ｄは（１Ｓ，２Ｒ） −シス−１−アミノ−２−インダノールから元の位置に戻る調合をされ、触媒Ｅはメーラ及びマーテンス〔四面体：非対称第４巻第１９８３頁及び第２２９９頁（１９９３年）〕の手順に従って元の位置に戻る調合をなされた。上述の触媒は、（以下を参照されたい更なる実験に基づいての幾つかの変動を伴うものの、）類似の条件下でイミノケトン前駆体Ｖｂの還元テストを実施した。最良の結果は触媒Ａについて得られた。アルブテロール製品の絶対配列は、比較標準を使ったＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）によって決定された。アルブテロールの場合、天然のＬ−アミノ酸（例えばＬ−プロリン）から誘導されるＳ−触媒を使用する時にＳ−鏡像異性体が優勢になることが発見された。かくして、（Ｒ）−アルブテロールを調合するためには、好適なＲ−触媒（Ａ^R）がＤ−プロリンから調合されなければならない。結果を表１に纒めてある。この結果に基づいて以後の研究には触媒Ａが使用された。試薬及び基質の追加の順序と条件とは、非対称誘導の程度に有意に影響を与えることが、非対称触媒作用において屡々観測される。この効果の詳細研究に拘わるオキサザボロリジン触媒存在下でのボランによる非対称還元が文献上には出て来ないけれども、一般には還元は、選定された溶媒の中に最後に基質を追加して行う。最初は、イミノケトンのボランでの還元は、全ての化合物を一緒に混合する方法で行われた。しかしながら、表２に示すように、得られたアルブテロールのｅｅが、がっかりする程低かった。（登録番号１）。イミノケトンをボランと触媒との溶液に３時間に亘って緩慢に追加することにより、鏡像異性体の選択性が劇的に増大した（登録番号２及び４）。鏡像異性体の選択性強化は、これらの条件下では触媒の効果的濃度がより高くなると云う事実によるものかも知れない。又、ケト基はイミン基よりも早く還元され、その結果生ずる中間生成物のイミン−アルコール（ＶＩＩＩ）は、触媒が非対称誘導に影響を与える程強力にボランと複合体を作ることがないと云うことによるのかも知れない。イミノケトンとボランとが同時に触媒溶液に３時間に亘って追加される時に、若干高いｅｅのものが得られた（登録番号３及び５）。２つの溶媒、トルエンと２塩化メチレンとが試験された。文献には、単純ケトンの還元においてトルエンの中よりもＣＨ₂Ｃｌ₂の中の方がより高いｅｅの得られることが示されている。本発明においては、表３に示すように、２０モル％の触媒Ａによるイミノケトン還元においては、トルエンの方がより高いｅｅを与える。トルエンは、工業的プロセスにおいては、ＣＨ₂Ｃｌ₂に比べて極めて望ましいものなので、これは期待していなかった利点である。立体選択性及び化学選択性の両者は、通常反応温度に依存する。この効果は、２０モル％の触媒Ａを使っての３乃至４時間に亘るイミノケトンの緩慢追加によってより詳細に試験された。結果を表４に示す。−４０℃以下では反応は緩慢であり、常温に温められた後にも開始材料が過剰に存在するため、低ｅｅ製品しか得られなかった。−２０℃では良好な選択性が観察された。選択性における僅かの差が０℃と−２０℃とでの反応の間に観測されたが、０℃が手頃な温度であるように見える。反応に使用される触媒の量を最小にすることが望まれる。この還元における天井値のｅｅを得るために、１００モル％の触媒Ａでの反応が遂行され、９７％ｅｅのアルブテロールが得られた。表５に示すように、０℃のトルエンの中の触媒溶液へのイミノケトンとボランとの同時追加によって反応が遂行される時には、９３％〜９５％の範囲のｅｅ値がたった１０モル％の触媒によっても尚又取得可能であった。これは、光学純正のアルブテロールの調合にとって工業的な実践範囲の中にある。例えばサルメテロール、エチレフリン、イソプロテレノール、テルブタリン、ビーチャム（Ｂｅｅｃｈａｍ）のＢＲＬ３５，１３５及びＢＲＬ３７，３４４、レダール（Ｌｅｄｅｒｌｅ）のＣＬ３１６，２４３のような他のキラルアリールエタノールアミンへのこの方法の拡張は、典型的なイミノケトンＶｃ，Ｖｄ，Ｖｅの非対称還元によって例証される。ケトイミンは、対応するアリールグリオキサールの、ｔ−ブチルアミン及びイソプロピルアミンのような枝分かれ第１アミンとの反応によって調合された。アリールグリオキサールの直鎖第１アミンとの反応からケトイミンを有利する試みは失敗したが、これは多分、製品ケトイミンの不安定性（重合及び加水分解）のためであろう。しかしながら、このプロセスは、純粋な形で得られる（直鎖或いはその他の）どのようなイミンに対しても効果があると信じられる。イミノケトンＶｃはアルブテロール向けの典型的な化合物である。イミノケトンＶｄはＢＲＬ３５，１３５、ＢＲＬ３７，３４４、ＣＬ３１６，２４３、イソプロテレノール、メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）向けの典型的な化合物である。イミノケトンＶｅはテルブタリン向けの前駆物質である。（この前駆物質はＨ₂ ｐｄ／Ｃによる脱ベンジル化後テルブタリンに誘導される。）イミノケトンＶｃ〜Ｖｅの非対称還元の結果は、表６に纒められる。かくして、光学的活性な（Ｓ）−及び（Ｒ）−アルブテロール及びその他のアリールエタノールアミンに対する新しくて実用的で一般的な調合の方法が開発された。この方法は、プロセスがたったの３ステップからなり、非対称誘導が現実に触媒反応性なので、これらの化合物合成用に好適なプロセスを提供している。触媒Ａ又はそのボラン複合体は、アルブテロールに対して最良のように見える。９３〜９５％ｅｅのアルブテロールは、最適条件下の１０モル％の触媒で取得が可能である。溶媒としてトルエンを使い、このようにしてプロセスを、工業的により実用的なものたらしめることによって、良好な結果が得られる。実施例アリールグリオキサール（ＶＩＩａ）の合成は、修正文献手順（Ｍ．Ｂ．フロイド他、有機化学学会誌第５０巻第５０２２頁（１９８５年））に従っており、ここでは５−アセチルサリチル酸メチルについて記述する。５００ｍｌの三つ首フラスコに１５０ｍｌのＤＭＳＯと５−アセチルサリチル酸メチル（３９ｇ０．２モル）とが入れられた。水性ＨＢｒ（４８％、４６ｍｌ、０．４モル、２．０当量）が３０分間に亘って滴下式で追加された。追加後溶液は約６０℃で開始材料が消滅する迄約２０時間に亘って加熱され（続いてＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）又はＨＰＬＣが行われ）た。黄色混合体は撹拌されながら４００ｇの氷の上に注がれた。３０分間撹拌後、黄色の固体がろ過によって収集され、（乾燥された材料を基した約８０％の天然収率の）アリールグリオキサール（ＶＩＩａ）の生産のために冷えた水とトルエントとの２×５０ｍｌで洗浄された。漏れている固体は真空下の室温で４時間乾燥され、それ以上の精製をすることなく次のステップで使用された。イミノケトン（Ｖｂ）生産のためのアリールグリオキサール（ＶＩＩＩａ）のｔ−ブチルアミンとの反応は、トルエン又は酢酸エチルの中で次のように遂行される。即ち、上記のものからの濡れた固体（０．２モル１００％収率を基準にした１．０当量）とｔ−ブチルアミン１．１当量（０．２２モル２３ｍｌ）とが２００ｍｌのトルエンの中で溶解された。溶液は約４０℃で２時間加熱された。溶液はそれから室温に冷やされ、（２×５０ｍｌ）ブラインで洗浄され、黄色固体としての天然のイミノケトン（Ｖｂ）（３３．４ｇ、５−アセチルサリチル酸メチルからの収率６３％）生産のため、真空下で乾燥濃縮された。天然のイミノケトンは、純正イミノケトン（Ｖｂ）生産のため、トルエン／ヘプタンからの最晶出によって更に精製され得る。１０モル％の触媒Ａでのイミノケトン（Ｖｂ）の還元は、次のようなものであった。即ち、逆流コンデンサと温度計とを装備した２５ｍｌの三つ首フラスコに２ｍｌの無水トルエンと０．１ｍモルの（１０モル％の）触媒Ａ^Sとを窒素下の室温で入れた。０℃に冷却した後３００μｌのＢＨ₃Ｍｅ₂Ｓ（ＢＭＳ）（１０Ｍ，２．０ｍモル、３．０当量）と３ｍｌトルエンの中の１ｍモルのケトイミン（Ｖｂ）（１．０当量）溶液とが注入器を介して同時に０℃で３時間に亘って追加された。追加後、溶液は更に１時間撹拌され、それから５時間逆流のために加熱された。５ ℃に冷却後、反応混合液は２ｍｌのメタノールで急冷された。結果としての溶液は室温で１０分間、それから逆流で３時間撹拌された。溶媒とメタノールとは蒸留して除去された。残留物白色固体は５０〜６０℃で２：１のヘキサン／酢酸エチルの３×６ｍｌで洗浄された。固体は、更に、短かいパッド状のシリカゲル（０．５ｃｍ）を通過させて、メタノールで溶離させることにより精製された。メタノール除去後、光学的活性な（Ｓ）−アルブテロールが＞９０％の収率で得られ、ｅｅはＨＰＬＣにより９３〜９５％であることが判明した（スミキラルＯＡ４９００カラム。移動相：ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ（２４０：１４０：２０：１）、流量：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２８０ｎｍ、注入量：１ｍｇ／ｍｌサンプルの２０μｌ）。本発明を特に好適な実施例を引用して表示し記述して来た一方で、当業界には形態及び詳細におけるその他の変更が、発明の精神及び範囲を逸脱することなく行えることは理解され得るであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｆ 5/02 7457−4ＨＣ０７Ｆ 5/02 Ｄ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ゼップ，チャールズ，エムアメリカ合衆国，01503 マサチューセッツ州，バーリン，ハイランドストリート 19

Claims

【特許請求の範囲】１．キラル１，３，２−オキサザボロール触媒存在下でのα−イミノケトンのボラン還元作用因子との反応を含むα−アミノアルコールへのα−イミノケトンの鏡像異性体特定還元プロセス。２．前記１，３，２−オキサザボロール触媒が（Ｒ）テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２］オキサザボロール又はの構造式を有する（Ｒ）テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールのボラン複合体である、請求項１に記載したプロセス。３．前記１，３，２−オキサザボロール触媒が（Ｓ）テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール又はの構造式を有する（Ｓ）テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールのボラン複合体である、請求項１に記載したプロセス。４．前記α−イミノケトンがの構造式を有するものであり、ここに、Ｒ¹はフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ²は水素、アリール、又は低アルキルであり、Ｒ³は第２或いは第３アルキル基又はアリール基である、請求項１に記載したプロセス。５．Ｒ¹がフェニル又は置換フェニルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がイソプロピル又は第３ブチルである、請求項４に記載したプロセス。６．アルブテロールに対する前駆物質がアルブテロールに還元されてなる、請求項５に記載したプロセス。７．アルブテロールに対する前駆物質が、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル −３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの存在下で（Ｒ）−アルブテロールを優勢に還元されてなる、請求項６に記載したプロセス。８．（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ− ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール存在下での５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル−２−オキシ安息香酸メチルのボラン− 硫化ジメチルとの反応を含む（Ｓ）−アルブテロールの生産プロセス。９．（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ− ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール存在下での５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル−２−オキシ安息香酸メチルの適切な溶媒中のボラン−硫化ジメチルとの反応を含む（Ｒ）−アルブテロールの生産プロセス。１０．前記溶媒がトルエンである、請求項９に記載したプロセス。１１．前記反応が約−２０℃と＋２０℃との間の温度で遂行されてなる、請求項９に記載したプロセス。１２．前記反応が５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル−２− オキシ安息香酸メチル溶液をボラン−硫化ジメチルと（Ｒ）−テトラヒドロ−１ −メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールとの溶液に追加することによって遂行されてなる、請求項９に記載したプロセス。１３．前記反応が５−（（１，１−ジメチルエチル）イミノ）アセチル−２− オキシ安息香酸メチル溶液とボラン−硫化ジメチル溶液とを同時に（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール溶液に追加することによって遂行されてなる、請求項９に記載したプロセス。