JPH10501811A - Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents - Google Patents

Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents

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JPH10501811A JP8502289A JP50228995A JPH10501811A JP H10501811 A JPH10501811 A JP H10501811A JP 8502289 A JP8502289 A JP 8502289A JP 50228995 A JP50228995 A JP 50228995A JP H10501811 A JPH10501811 A JP H10501811A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の置換アゼチジノン低コレステロール化剤またはその薬学的に受容可能な塩が開示される：ここで：Ar1はアリールまたはR3-アリールであり；Ar2は、アリールまたはR4-アリールであり；R1は以下からなる群から選択され：-(CH2)q-（ここで、qは、２〜６である）；-(CH2)e-Z-(CH2)r-（ここでＺは-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR10、または-S(O)0-2-であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；-(C2−C6アルケニレン)-；および-(CH2)f-V-(CH2)g-（ここで、Ｖは、C3−C6シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）；R2は、-(低級アルキレン)-COR5、または-(CH=CH)-COR5であり;R3およびR4は、独立して、１〜３の置換基であり、該１〜３の置換基は、独立して、低級アルキル、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7N8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級アルキレン)-COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2、およびハロゲンから選択され；R5は、-ORまたは-NRR12であり、ここで、R、R6、R7、R8およびR12は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルから選択され；R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そしてR10は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、または-C(O)R6である。ならびに、上記化合物を単独でまたはコレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与することにより、血漿コレステロールを低下させる方法、および上記化合物を含有する薬学的組成物が開示される。 Disclosed are substituted azetidinone hypocholesterolizing agents of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ar 1 is aryl or R 3 -aryl; Ar 2 is aryl or R 4 - aryl; R 1 is selected from the group consisting of :-( CH 2) q - (wherein, q is an 2~6) ;-( CH 2) e -Z- (CH 2 ) r — (where Z is —O—, —C (O) —, phenylene, —NR 10 , or —S (O) 0-2- —, e is 0-5, and r is 0 to 5, provided that the sum of e and r is 1 to 6);-(C 2 -C 6 alkenylene)-; and-(CH 2 ) f -V- (CH 2 ) g- (where, V is a C 3 -C 6 cycloalkylene, f is 1-5 and g is 0-5, provided that the sum of f and g is 1 to 6); R 2, - (lower alkylene) -COR 5 or - (CH = CH) be -COR 5; R 3 and R 4 are independently Te, is 1-3 substituents, substituents of the 1-3 are independently lower alkyl, -OR 6, -O (CO) R 6, -O (CO) OR 9, -O ( CH 2 ) 1-5 OR 6 , -O (CO) NR 6 R 7 , -NR 6 R 7 , -NR 6 (CO) R 7 , -NR 6 (CO) OR 9 , -NR 6 (CO) NR 7 N 8 , -NR 6 SO 2 R 9 , -COOR 6 , -CONR 6 R 7 , -COR 6 , -SO 2 NR 6 R 7 , -S (O) 0-2 R 9 , -O (CH 2 ) 1-10 COOR 6 , -O (CH 2 ) 1-10 CONR 6 R 7 ,-(lower alkylene) -COOR 6 , -CH = CH-COOR 6 , -CF 3 , -CN, -NO 2 , and R 5 is —OR or —NRR 12 , wherein R, R 6 , R 7 , R 8 and R 12 are independently hydrogen, lower alkyl, aryl, and aryl substituted Selected from lower alkyl; R 9 is lower alkyl, aryl or aryl substituted lower alkyl; and R 10 is hydrogen, lower alkyl, aryl lower alkyl, or —C (O) R 6 . Also disclosed are methods of lowering plasma cholesterol by administering the compounds alone or in combination with a cholesterol biosynthesis inhibitor, and pharmaceutical compositions containing the compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物発明の背景 本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において低コレステロー ル化薬剤として有用な置換アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処 置および予防のための本発明の置換アゼチジノンとコレステロール生合成阻害剤 との組み合わせに関する。 アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患（CHD）は、西洋では死亡および心 臓血管の病的状態の主要な原因を示す。アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾 患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清コレス テロールが含まれる。全コレステロールレベルが225-250mg/dlを越える場合、CH Dの危険性の有意な増加を伴う。 コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化症病巣（lesion）の主要な成 分であり、そして動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。 コレステリルエステルの形成はまた、食物性コレステロールの腸管吸収における キーステップでもある。従って、コレステリルエステル形成の阻害および血清コ レステロールの減少は、アテローム性動脈硬化症病巣形成の進行を阻害し、動脈 壁におけるコレステリルエステルの蓄積を減少させ、そして食物性コレステロー ルの腸管吸収をブロックすることが見込まれる。 少数のアゼチジノンが、コレステロールの低下および／または哺乳動物の血管 壁におけるコレステロール含有病巣の形成阻害に有用であると報告されている。 米国特許第4,983,597号において、N-スルホニル-2-アゼチジノンが抗コレステロ ール薬剤として開示され、Ramらは、Indian J．Chem.，Sect．B，29B，12(1990) , 1134-7頁で、エチル4-(2-オキソアゼチジン-4-イル)フェノキシ-アルカノエー トを低脂化薬剤（hypolipidemic agent）として開示している。欧州特許公報第2 64,231号では、1-置換-4-フェニル-3-(2-オキソアルキリデン)-2-アゼチジノン が血小板凝集阻害剤として開示されている。欧州特許第199,630号および欧州特 許出願第337,549号では、種々の病状（例えば、アテローム性動脈硬化症）に伴 う組織破壊を引き起こす炎症状態の処置に有用と言われるエラスターゼ阻害の置 換アゼチジノンが開示されている。 WO93/02048号（1993年２月４日発行）では、置換β-ラクタムが低コレステロ ール化剤として有用であることが開示されている。 ヒトおよび動物における全身のコレステロール恒常性の制御は、食物性コレス テロールの制御、ならびにコレステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコ レステロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節を含む。肝臓は、コレステロ ールの生合成および異化を担う主要な器官であり、このために、血漿のコレステ ロールレベルの決定の主要な決定因子である。肝臓は、超低密度のリポタンパク 質(VLDL)の合成および分泌の部位であり、VLDLはその後、循環において低密度リ ポタンパク質(LDL)に代謝される。LDLは、血漿中の有力なコレステロール-運搬 リポタンパク質であり、その濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症の増加と相 関付けられる。 腸管コレステロール吸収が何らかの原因により減少した場合、より少ない量の コレステロールが肝臓に運搬される。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質(V LDL)の産生は減少し、血漿コレステロールの、主としてLDLとしての肝臓のクリ アランスが増加する。従って、腸管のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、 血漿中のコレステロールレベルの減少である。 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムＡ（HMG CoA）レダクターゼ(E C1.1.1.34)阻害剤によるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを 減少させる有効的な方法（Witzum，Circulation，80，５(1989)，1101-1114頁） であることが示され、そしてアテローム性動脈硬化症を減少させる。HMG CoAレ ダクターゼ阻害剤と胆汁酸遮蔽剤（sequestrant）との混合治療は、ヒトの高脂 血症患者において、単一治療(monotherapy)におけるいずれかの薬剤よりもより 有効的であることが示された（Illingworth，Drugs，36(Suppl．3)(1988)，63-7 1頁）。発明の要旨 本発明の新規の低コレステロール化化合物は、以下の式Ｉで示される化合物ま たはその薬学的に受容可能な塩である： ここで： Ar1は、アリールまたはR3-置換アリールであり； Ar2は、アリールまたはR4-置換アリールであり； R1は、以下からなる群から選択され： -(CH2)q−（ここで、ｑは、２、３、４、５または６である）； -(CH2)e-Z-(CH2)r-（ここで、Ｚは、-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR10、また は-S(O)0-2-であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅ およびｒの合計は１〜６である）； -(C2−C6アルケニレン)-；および -(CH2)f-V-(CH2)g-（ここで、Ｖは、C3−C6シクロアルキレンであり、ｆは１ 〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６であ る）； R2は、-(低級アルキレン)-COR5、または-(CH=CH)-COR5であり； R3およびR4は、独立して、１〜３の置換基からなる群より選択され、該１〜 ３の置換基は、独立して、低級アルキル、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5 OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7N8、-NR6 SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10COOR6 、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級アルキレン)-COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、 -NO2、およびハロゲンからなる群より選択され； R5は、-ORまたは-NRR12であり、ここで、RおよびR12は、独立して、水素、 低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択 され； R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリ ール置換低級アルキルからなる群より選択され； R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そ して R10は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは-C(O)R6である。 好ましくは、Ar1がフェニルまたはR3-置換フェニル、特に、(4-R3)-置換フェ ニルである式（Ｉ）の化合物である。また、好ましくは、Ar2がフェニルまたはR4 -置換フェニル、特に、(4-R4)-置換フェニルである式（Ｉ）の化合物である。 R3は、存在する場合には、好ましくはハロゲンである。R4は、存在する場合に は、好ましくはハロゲンまたは-OR6であり、ここでR6は低級アルキルまたは水素 である。特に好ましくは、Ar2が4-フルオロフェニルである化合物である。 R1は、好ましくは、-(CH2)q-または-(CH2)e-Z-(CH2)r-であり、ここで、ｑと して示された値は、２または３であり；Ｚは、好ましくは、-O-であり；ｅは好 ましくは０であり；そしてｒは好ましくは２である。 R2は、好ましくはパラ位にある。R2が-(低級アルキレン)-COOR5である場合に は、低級アルキレン部分は、好ましくは、メチレンまたはエチレンである。R5は 、好ましくは、低級アルキル（特にメチル）または水素である。 好ましい化合物の他の群は、Ar1がフェニルまたはR3-置換フェニル（特に、(4 -R3)置換フェニル）であり、Ar2がフェニルまたはR4-置換フェニル（特に、(4-R4 )置換フェニル）であり、そしてR1が、-(CH2)q-または-(CH2)e-Z-(CH2)r-であ り、ここでＺが-O-であるものである。 本発明はまた、血清コレステロールレベルを低下させる方法であって、このよ うな処置を必要とする哺乳動物におけるもので、式Ｉの化合物の有効量を投与す る工程を包含する方法に関する。すなわち、本発明の化合物の低コレステロール 化剤としての使用もまた、特許請求の範囲とされる。 さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の血清コレステロール低下 に有効な量を薬学的に受容可能なキャリア中に含む薬学的組成物に関する。 本発明はまた、血清コレステロールレベルの減少方法、およびアテローム性動 脈硬化症の処置または予防方法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に 、 式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害 剤とを組み合わせた有効量を投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、ア テローム性動脈硬化症を処置または予防するために、あるいは血漿コレステロー ルレベルを減少させるために、コレステロール生合成阻害剤と組み合わせて使用 される式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤の使用（および、同様 に、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて使用され るコレステロール生合成阻害剤の使用）に関する。 さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール 吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリア の有効量を含む薬学的組成物に関する。最後の局面において、本発明は、１つの 容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の式Ｉの置換アゼチジノンコレ ステロール吸収阻害剤を含み、そして別の容器に、薬学的に受容可能なキャリア 中の有効量のコレステロール生合成阻害剤を含むキットに関する。詳細な説明 本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原 子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。同様に、「低級アルキレン」 は、１個から６個の炭素原子の、直鎖または分枝状の、２価のアルキル鎖を意味 し、「シクロアルキレン」は２価のシクロアルキル基を意味する。 「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラハイドロナフチル またはインダニルを意味する。「フェニレン」は、２価のフェニル基を意味する 。 「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。 本発明の化合物は、少なくとも一つの非対称炭素原子を有し、それゆえ、エナ ンチオマーおよびジアステレオマーを含むすべての異性体は、本発明の一部であ ると見なされる。本発明は、dおよびl異性体を、両者の純粋な形態で、およびラ セミ混合物を包含する混合物で含む。異性体は、キラル出発物質を反応させるか 、あるいは式（Ｉ）の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、通常の技 術を用いて調製され得る。異性体はまた、（例えば、二重結合が存在する場合に は）幾何異性体を含み得る。すべてのこのような幾何異性体は、本発明について 意図される。 当業者は、式（Ｉ）のいくつかの化合物について、一方の異性体が他方の異性 体よりも大きな薬理的活性を示すことを認識する。 アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機酸と共に薬学的に受容可 能な塩を形成し得る。塩形成に適する酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸 、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク 酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他 の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、遊離の塩基体と、塩を生成するに充分量 の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離の塩基体は、適切な希釈 塩基水溶液（例えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理することに より再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的性質（例えは、極性溶媒における 溶解度）においてその各塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発明 の目的においてその各遊離塩基体と等価である。 本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物 ）。これらの化合物は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成 する。このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニ ウム、金および銀の塩がある。さらに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキ シアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと共に 形成される塩が挙げられる。 本発明の組み合わせに使用されるコレステロール生合成阻害剤は、以下を含む ：HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フラ バスタチン、シムバスタチンおよびCI-981）；HMG CoAシンテターゼ阻害剤（例 えば、L-659,699((E,E-11-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-オキソ-2'R-オキセタ ニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウンデカジエン酸)）；スクアレン合成阻害剤（ 例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例え ば、NB-598((E)-N-エチル-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-3-[(3,3'-ビ チオフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミン塩酸塩)）および他のコレ ステロール生合成阻害剤（例えば、DMP-565）。好ましいHMG CoAレダクターゼ阻 害剤は、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチンである。 式Ｉの化合物は、公知の方法で調製され得る。例えば、上記に引用したWO93/0 2048号に記載されている。以下に、代表的な手順の一般的なスキーム説明を示す 。以下の実施例よれば、さらに詳細な説明が提供される。省略のほとんどは、以 下の実施例中に定義されている。以下に定義されていないものとしては、Pd(OAc )2（パラジウムジアセテート）；Ph3P（トリフェニルホスフィン）；Tf2O（無水 トリフリック(triflic anhydride)）が挙げられる。 上記反応についての出発化合物はすべて、市販されているか、または当該分野 で周知であり、かつ公知の方法により調製され得るかのいずれかである。 上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準的な手順により除去し得 る通常の保護基を用いて反応中保護され得る。以下の表１に、いくつかの代表的 な保護基を示す。 本発明者らは、本発明の化合物が血清の脂質レベル、特に血清コレステロール レベルを低下させることを見出した。本発明の化合物は、コレステロールの腸管 吸収を阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコレステリルエステルの 形成を著しく減少させることを見出した。このように、本発明の化合物は、腸管 吸収および／またはコレステロールのエステル化を阻害する能力を有する低コレ ステロール化薬剤であり；それゆえ、それらは、哺乳動物、特にヒトのアテロー ム性動脈硬化症の処置および予防に有用てある。 式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の手順により決定され得る。高脂血症ハムスターを用いる低脂化薬剤のインビボアッセイ ハムスターを６つの群に分け、制御されたコレステロール食餌（0.5％のコレ ステロールを含むPurina Chow ＃5001）を７日間与える。餌の消費をモニターし 、試験の化合物の存在下における食餌性のコレステロール曝露を決定する。動物 に、食餌の開始以降、毎日１回試験化合物を投与する。投与は、0.2mlのコーン オイル単独（コントロール群）またはコーンオイル中の試験化合物の溶液（また は懸濁液）の経口的な強制投与(gavage)により行う。瀕死のまたは衰えた(poor) 身体状態のすべての動物は、安楽死させる。７日後、動物をケタミンの筋肉内(I M)注射により麻酔し、断頭に処する。血液を血漿の脂質分析のために、EDTAを含 む真空(vacutainer)チューブに集め、そして組織の脂質分析のために肝臓を切除 する。脂質分析は、発表された手順（Schnitzer-Polokoff，R.,ら、Comp.Bioche m．Physiol.，99A，4(1991)，p.665-670）に従って行い、そしてデータは、コン トロールに対する脂質の百分率減少として報告する。 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬 学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、任意の通常の投薬形態、好ましくは経口 投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または水剤）で 投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤 および添加物ならびに従来の技術を用いて調製し得る。このような薬学的に受容 可能な賦形剤および添加物は、毒性がなく、適合可能な充填剤、結合剤、崩壊剤 、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯正剤、増粘剤、色剤、乳化剤などを含 む。 式Ｉの化合物の通常の低コレステロール化の用量は、１日当たり約0.1から約3 0mg/kg体重、好ましくは約0.1から約15mg/kgである。70kgの平均体重に対しては 、従って、用量レベルは、１日当たり約５mgから約1000mgの薬剤であり、それら は単回または2-4回に分けて投与される。しかし、正確な用量は、かかっている 臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状 態および応答に依存する。 本発明の組合わせ（ここで、ヒドロキシ置換アゼチジノンは、コレステロール 生合成阻害剤と組合わせて投与される）では、コレステロール生合成阻害剤の典 型的な日常用量は、単回または分割て投与、通常１日当たり１回または２回投与 され、１日当たり0.1から80mg/kg哺乳動物重量である：例えば、HMG CoAレダク ターゼ阻害剤では、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日当たり１回〜２回投 与（１日当たり約10mgから80mgの全日常的用量）し、そして他のコレステロール 生合成阻害剤では、１投与当たり約１mgから1000mgを、１日当たり１回〜２回投 与（１日当たり約１mgから約2000mgの全日常的用量）する。投与される組合わせ の任意の成分の正確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与 される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。 組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり投与される各成分の投薬の 数は、必ずしも同一であり得す（例えば、ある成分か活性の長い持続期間を有し 得る場合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を必要とし得る。 本発明は、活性な構成成分（ここで、当該活性成分は別個に投与され得る）の 組合わせを用いる処置による血漿コレステロールレベルの低下に関し、本発明は また、キット形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関する。すなわち、 キットは、２つの分かれたユニットを組合わせる場合が考えられる：コレステロ ール生合成阻害剤の薬学的組成物および置換アゼチジノンコレステロールの吸収 阻害剤の薬学的組成物。キットは、好ましくは個々の成分の投与に対する指示を 包含する。キットの形態は、個々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的およ び非経口的）で投与されなければならないか、または異なる投薬間隔で投与され る場合、特に有利である。 以下に、式Ｉの化合物の調製例を示す。示された立体化学は、特に記載しない 限り、相対的立体化学である。シスおよびトランスという用語は、特に示されな ければ、アゼチジノンの3-位および4-位での相対的な配向を意味する。 実施例１メチル 4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロフェノキシ)-エ チル)-2-アゼチジニル]ベンゾエート 4-ホルミルメチルベンゾエート（3.0g、18.3mmol）および4-フルオロアニリン （2.0g、183.mmol）のトルエン（200mL）溶液を、Dean-Starkトラップにより水 を共沸除去しながら一晩還流し、対応するイミンへの転換を、粗混合物の1H NMR によりモニターする。Dean-Starkトラップを取り除き、n-トリブチルアミン（13 . 0mL、54.8mmol）を添加する。4-フルオロフェノキシブチリルクロライド（27.4m L、27.4mmol、1Mトルエン溶液）をゆっくり添加し、そして一晩還流し、イミン の消費を1H NMRによりモニターする。混合物を室温まで冷却し、1M HClでクエン チし、そして約30分攪拌する。得られる溶液を酢酸エチル（EtOAc）で希釈し、1 M HCl、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして琥珀色のオ イルにまで濃縮する。未反応の出発アルデヒドを減少させるために、オイルを50 ％CH3OH/テトラヒドロフラン（THF）（100mL）に再溶解し、そしてNaBH4（1.22g 、32mmol）を添加する。ガスの発生が終了した（約15分）後、反応物を1M HClで クエンチし、EtOAcで希釈し、1M HCl、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、そして十分なシリカゲルの上に濃縮して、流れない（free flowing） 粉末を得る。この粉末を20％EtOAc/ヘキサンおよびシリカで予め詰められたクロ マトグラフィーカラムにかける。20％ EtOAc/ヘキサンで溶出して、2.48g（31％ ）の表題化合物を8/1のトランス／シス混合物として得る。HPLC（シリカゲル、1 5％EtOAc／ヘキサン）により精製して、純粋なシスおよびトランスジアステレオ マーを得る。 類似の手法で、以下の化合物を調製する。 １Ａ：トランス 1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4-ブロ モフェニル)-2-アゼチジノン 実施例２トランス メチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロ ピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート Pd(OAc)2（0.036g、0.16mol）およびトリフェニルホスフィン（Ph3P）（0.097 ｇ、0.32mmol）を無水ジメチルホルムアミド（DMF）（３mL）にN2下で添加する 。混合物を室温で均一になるまで攪拌し（５分）、次いで実施例１Ａの生成物（ 3.6ｇ、8.8mmol）、酢酸ナトリウム（0.72ｇ、8.8mmol）、アクリル酸メチル（0 .79mL、8.8mmol）、およびDMF（10ml）の混合物にN2下で添加する。得られた混 合物を130℃まで一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、そしてエーテル と水との間に分配(partion)する。エーテル層を水（5×）およびブラインで洗浄 し、 Na2SO4で乾燥し、そしてオイルまで濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフ（ 25％ EtOAc/ヘキサン）して、1.27g（35％）の表題化合物を無色オイルとして得 る。MS(EI)：455(M+,17)、306(54)、215(45)、188(41)、149(100)、91(68)。 実施例３トランス メチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロ ピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-プロパノエート 実施例２の生成物（0.35ｇ、0.77mmol）をEtOAc（６mL）に溶解し、そしてN2 でパージする。10％ Pd/C（0.082ｇ）を添加し、得られる懸濁液をH2でパージし 、そしてH2のバルーン下で３時間攪拌する。混合物をセライト濾過して、フィル ターケーキをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮して、0.35ｇ（100％）の表題化 合物をクリアーオイルとして得る。MS(EI)：455(M+,13)、308(31)、217(78)、18 5(25)、149(52)、129(100)。 類似の手法で、以下を調製する。 ３Ａ：トランス メチル 3-[(3R,2S)-4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3- (3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-プロパノエート： （これは、 実施例９に記載されるように調製されるトランス メチル3-[(3R,2S)-4-[1-(4-メ トキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル] -2-プロパノエートから調製される。）M.p．91-92℃、HRMS C29H31NO4としての 計算値457.2252、実測値457.2274。(EI):457(M+,100)、308(52)、252(59)、160( 46)。 実施例４トランス メチル 2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3(R)-(3-フェニルプ ロピル)-2(S)-アゼチジニル]フェニル]エタノエート 工程１：(5S)-1-(5-フェニル-1-オキソ-ペンタニル)-5-フェニルオキサロジジノ ン： 5-フェニルバレリルクロライド（15.4ｇ)78.1mmol）のCH2C12(40mL)溶液をカ ニューレを介して、CH2C12(160mL)中の(5S)-5-フェニル-オキサゾリジノン （10.6ｇ、65.1mmol）、トリエチルアミン（Et3N）（21.8mL、156.2mmol）およ びジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.56ｇ、4.56mmol）の０℃溶液にゆっくり 添加する。添加後、一晩、混合物を室温まで温める。水を添加し、そして混合物 を30分間攪拌する；1M HCl、水、NaHCO3（飽和）、水、およびブラインで洗浄し 、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、琥珀色のオイルとして工程１の表題化 合物を得る（24.2ｇ、約100％）。 工程２： TiCl4（38mL、38mmol、1M CH2Cl2溶液）を、(5S)-1-(5-フェニル-1-オキソ-ペ ンタニル)-5-フェニルオキサロジジノン（12.3ｇ、38.0mmol）の-40℃のCH2Cl2 （125mL）溶液に10分かけて滴下する。さらに10分間攪拌し、次いで、-40℃の温 度を保持しながら、Hunig塩基（13.2mL、76mmol）を８分かけて添加する。得ら れる溶液を30分間攪拌する。N-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-4-メトキシア ニリン（21.6ｇ、68.2mmol）のCH2Cl2(450mL)溶液をカニューレを介して40分か けて、再び-50〜-40℃の反応温度を保持しながら添加する。混合物を３時間攪拌 し、そして-20℃まで温める。CH2Cl2（100mL）中の酢酸（20mL）をゆっくり添加 することによって反応をクエンチし、混合物を30分間攪拌し、次いて2N H2SO4（ 500mL）およびEtOAc（500mL）の０℃の溶液に注ぎ、そしてすばやく１時間攪拌 する。得られる混合物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、合わせた抽出液をNaHCO3 （飽和）およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてベージュの固体（2 0ｇ）になるまで濃縮する。EtOAcから再結晶して、8.08ｇ（34％）のオフホワイ トの固体を得る。 工程３：トランス(3R,4S)-1-（メトキシフェニル）-3-(3-フェニルプロピル)-4- (4-ベンジルオキシフェニル(benxyloxyphenyl))-2-アゼチジノン： N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(4.6ml、18.8mmol)を工程２の生成 物（8.03ｇ、12.5mmol）の90℃のトルエン（100mL）溶液に添加し、そして１時 間攪拌する。テトラブチルアンモニウムフルオライド（0.16ｇ、0.63mmol）を添 加し、そして混合物を90℃でさらに１時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、 そしてCH3OH（10mL）で反応をクエンチする。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、 NaHCO3（飽和）、水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して白色固体にする。 固体をシリカゲル（30％ EtOAc／ヘキサン）のクロマトグラフィーによりさらに 精製し、5.46ｇ（91％）の工程３の表題化合物を白色固体として得る。 工程４：トランス(3R,4S)-1-(メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4 -ヒドロキシフェニル))-2-アゼチジノン： 50％ CH3OH/EtOAc（100mL）中の工程３の生成物の懸濁液を10％ Pd/C（0.42ｇ ）を用いてParr器具にて60psiで一晩水素化する。反応混合物をセライト濾過し て、濾液を濃縮して、５ｇの泡沫を得る。泡沫をシリカゲルクロマトグラフィー （40〜100％ EtOAc/ヘキサン）により精製して、4.05ｇ（92％）の工程４の表題 化合物を白色固体として得る。 工程５：トランス(3R,4S)-1-(メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4 -トリフルオロメタンスルホニル)フェニル)-2-アゼチジノン： トリフリック(trifilic)無水物（0.57mL、3.4mmol）を、CH2Cl2（15mL）中の 工程４の生成物（1.2ｇ、3.1mmol）、DMAP（0.1ｇ）および2,4,6-コリジン（0.4 4mL、3.4mmol）の０℃の溶液に添加する。30分後、反応を水でクエンチし、そし てEtOAcで抽出する。抽出液を合わせ、NH4Cl（飽和）、NaHCO3（飽和）、水およ びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、1.7ｇ（100％）の工程 ５の表題化合物をオイルとして得る。 工程６：トランス(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4- (4-ビニルフェニル)-2-アゼチジノン： 工程５の生成物（1.22ｇ、2.35mmol）をジオキサン（30mL）に溶解し、LiCl（ 0.30ｇ、7.04mmol）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Pd(P h3P)4）（0.28ｇ、0.24mmol）を添加する。ビニルトリブチルスズ（0.83ml、2.8 2mmol）を添加し、そして混合物を90℃まで加熱し、反応をTLC（25％ EtOAc/ヘ キサン）によりモニターする。混合物を室温まで冷却し、2.5M KF（30mL）で処 理し、そして混合物を一晩攪拌する。得られる溶液を濾過し、EtOAcで希釈し、 水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして黄色のオイルまで濃縮する 。シリカゲルにて（20％ EtOAc／ヘキサン）クロマトグラフして、0.447ｇ（50 ％）の工程６の表題化合物をオイルとして得る。 工程７：トランス メチル4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3(R)-(3-フェ ニルプロピル)-2(S)-アゼチジニル]フェニル-2-エタノール： ボランテトラヒドロフラン錯体（3.4mL、3.4mmol）を、工程６の生成物（0.45 ｇ、1.12mmol）の０℃のTHF（15mL）溶液に添加し、そして混合物を室温まで一 晩加熱した。2N NaOH（1.7ml）、続いて30％H2O2（1.2mL）を添加し、そして混 合物を３時間攪拌する。0.8M Na2SO3溶液（２mL）を添加することにより混合物 をクエンチする。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水およびブライ ンで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。シリカにて（30％ EtOAc／ヘキ サン）クロマトグラフして、0.18ｇ（41％）の工程７の表題化合物をオイルとし て得る。 工程８：トランス メチル2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3(R)-(3-フ ェニルプロピル)-2(S)-アゼチジニル]フェニル]酢酸： Jones試薬（0.4ml、これは6.7ｇクロム酸を濃H2SO4に溶解し、蒸留水で50mLま で希釈することによって調製される）を、工程７の生成物（0.15ｇ、0.36mmol） のアセトン（４mL）溶液に添加し、反応をTLC（５％ MeOH/CH2Cl2）によりモニ ターする。CH3OH（２mL）を添加し、そして混合物を30分間攪拌する。混合物を 濃縮し、残渣を水とCH2Cl2との間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出する。抽出液を 合わせ、Na2SO3（飽和）、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして 濃縮して0.144ｇ（93％）の工程８の表題化合物を黄色の泡沫として得る。 工程９： 周知の手順を用いて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミ ド塩酸塩（EDCI）を、CH2Cl2中の工程８の生成物、エタノール、ヒドロキシベン ゾトリアゾール（HOBT）およびN-メチルモルホリン（NMM）の溶液に添加し、そ して混合物を一晩攪拌する。得られた反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HClおよ びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そしてオイルまで濃縮する。残渣を シリカ（3％ CH3OH/CH2Cl2）にてクロマトグラフして0.090ｇ（61％）の表題化 合物を得る。HRMS C28H29NO4としての計算値443.2097、実測値443.2093。MS(CI) ：444(M+1,100)。 実施例５トランス メチル 3-[3-ベンジルオキシ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3 -(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロペノエート トランス-1-(フルオロフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4-ブロモ-2-ベ ンジルオキシフェニル)-2-アゼチジノン（0.55ｇ、1.0mmol）（実施例１の手順 に従って調製される）、トリエチルアミン（0.28mL、2.0mmol）、アクリル酸メ チル（0.18mL、2.0mmol）およびPd(Ph3P)4（0.058ｇ、0.05mmol）を、CH3CN（２ mL）中に一緒にし、そして80℃まで一晩加熱する。反応をTLC（25％ EtOAc/ヘキ サン）によりモニターする；アクリル酸メチル（0.18mL、2.0mmol）およびPd(Ph3 P)4（0.058ｇ、0.05mmol）を添加し、そして混合物をさらに20時間80℃で加熱 する。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、0.1N HCl、水およびブラ インで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ（20％ EtOAc/ヘキサ ン）にてクロマトグラフして0.27ｇ（48％）の表題化合物を黄色の固体として得 る。 ５Ａ：類似の手法にて、トランス メチル 3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4- オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロペノエート を調 製する。 実施例６トランス メチル 3-[3-ヒドロキシ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3- フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロピオネート 実施例５の生成物（0.266ｇ、0.48mmol）をEtOAc（16mL）に溶解し、CH3OH（2 0mL）で希釈し、そしてN2でパージする。20％ Pd/C（0.05ｇ）を添加し、混合物 をH2でパージし、次いでH2のバルーン下で一晩攪拌する。反応混合物をセライト 濾過する。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮して0.156ｇの表題化 合物を無色のオイルとして得る。HRMS C28H28NO4としてのM+H計算値 462.2081、 実測値462.2070。MS(CI)：462(M+1,37)、351(17)、293(41)、138(100)。 実施例７トランス 3-[3-ヒドロキシ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニ ルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロピオン酸 実施例６の生成物（0.066ｇ、0.14mmol）をTHF（３mL）に溶解し、LiOH（0.04 ｇ、0.86mmol）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を1M HClで pH3に酸性化し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、 そして濃縮して0.061ｇ（91％）の表題化合物をオイルとして得る。HRMS C27H26 NO4FとしてのM+H計算値 448.1924、実測値448.1911。(FAB)：444(M+1,100)。 実施例８トランス メチル 3-[3-[1-フェニル-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼ チジニル]フェニル]プロパノエート 工程１： トランス 1-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-4-(3-ベンジルオキシフ ェニル)-2-アゼチジノンを実施例１に記載と同様の方法にて調製する。工程２： 実施例４、工程４の手順を用いて、工程１の生成物を処理し、トランス 1-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノ ンを得る。工程３： 実施例４、工程５の手順を用いて、工程２の生成物を処理し、トランス 1-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-4-((3-トリフルオロメチルスルホニル)) フェニル)-2-アゼチジノンを得る。工程４： 実施例５の手順を用いて、工程３の生成物を処理し、化合物8-1、トラ ンス メチル 3-[3-[1-フェニル-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジ ニル]フェニル]-2-プロペノエートを得る。工程５： 実施例３の手順を用いて、工程４の生成物を処理し、表題化合物（8-2 ）を得る。HRMS C28H29NO3としてのM+H計算値 428.2226、実測値428.2235。MS(C I):428(M+1,100)。 実施例９トランス(3R,2S)-メチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニ ルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート 実施例４、工程５の生成物（0.51ｇ、0.98mmol）、酢酸ナトリウム（0.1ｇ、1 . 1mmol）、DMF（6mL）およびアクリル酸メチル（0.1mL、1.1mmol）を130℃まで加 熱する。Pd(Ph3P)4（0.1ｇ、0.11mmol）を添加し、そして混合物を130℃で一晩 攪拌する。混合物を室温まで冷却し、水とエーテルとの間に分配し、そしてエー テルで抽出する。エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカ（25％ EtOAc/ヘキサン）にてクロマ トグラフして、0.18ｇ（40％）の表題化合物をクリアーオイルとして得る。HRMS C29H29NO4としての計算値 455.2097、実測値455.2080。MS(EI)：455(M+,72)、3 71(40)、306(56)、252(100)。 実施例１０(3S,2R) トランス メチル 4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロ フェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート（10A）およ び(3R,2S)トランスメチル4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロ フェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート（10B） 4-(4-フルオロフェノキシ)ブチリルクロライド（0.72ｇ、3.34mmol）を、ジク ロロエタン（46mL）中の4-ホルミルメチルプロペノエート 4-クロロアニリンイ ミン（0.5ｇ、1.67mmol）およびHunig塩基（0.87mL、5.0mmol）の溶液に80℃で 滴下する。混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、1M HClでクエンチし、そして 15分間攪拌する。混合物をNaHCO3（飽和）、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカ（40％ EtOAc/ヘキサン）にてクロマ トグラフする。4-ホルミルメチルベンゾエート混入物を除去し、生成物を50％ C H3OH/THFに溶解し、そしてNaBH4（1.5ｇ）で処理する。30分後、NH4Cl（飽和） でクエンチし、NH4Cl（飽和）、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、 そして濃縮する。残渣をシリカ（35％ EtOAc/ヘキサン）にてクロマトグラフし 、0.57ｇ（33％）のトランス メチル 4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2- (4-フルオロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル-2-プロペノエートを 得る。ジアステレオマーをキラルHPLC（Chiracel ASカラム、30％ イソプロパノ ール／ヘキサン、70mL/分）により分割し、0.128ｇの化合物10Aおよび0.139ｇの 化合物10Bを得る。 10A：HRMS C27H23NO4Clとしての計算値 480.1378、実測値480.1378。(CI)：48 0(M+1,100)、215(99)。 10B：HRMS C27H23NO4Clとしての計算値 480.1378、実測値480.1369。(CI)：48 0(M+1,88)、215(100)。 実施例１１トランス 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2- アゼチジニル]フェニル]プロパン酸 工程１：実施例２の生成物を実施例７に記載の手順に従って水素化し、トランス 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジ ニル]フェニル]-2-プロペン酸（化合物11-1）を得る。 工程２：工程１の生成物を実施例３に記載の手順に従って加水分解し、表題化合 物(11-2)を得る。HRMS C28H31NO4としてのM+H計算値 444.2175、実測値444.2165 。(FAB)：444(M+1,100)。 実施例１２トランス メチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート 工程１：トランス(3R,2S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-((トリメチルシリル) アセチレニル)-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン： トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-フェ ニルプロピル)-2-アゼチジノン（0.69ｇ、1.57mmol）（これは、N-(4-ブロモベ ンジリデン)-4-フルオロアニリンおよび(5S)-1-(5-フェニル-1-オキソ-ペンタニ ル)-5-フェニルオキサゾリジノンから実施例４の工程２および３に記載の手順を 用いて調製される）、（トリメチルシリル）アセチレン（0.33mL、2.36mmol）、 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド((Ph3P)2PdCl2)（0.05 5ｇ、0.079mmol）およびジイソプロピルアミン（６mL）の混合物を80℃まで加熱 する。反応をTLCによりモニターする。80分後、さらに(トリメチルシリル)アセ チレン（0.33mL、2.36mmol）を添加する。さらに50分後、混合物を室温まで冷 却し、セライトを通して濾過し、そして濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄する。濾液を 十分なシリカにて濃縮し、流れない粉末を得る。得られた粉末を、シリカおよび 10％ EtOAc/ヘキサンで予め充填されたクロマトグラフィーカラムにかける。10 ％ EtOAc/ヘキサンで溶出し、0.595ｇ（83％）の工程１の表題化合物を明るい茶 色の固体として得る。MS(FAB)：456(M+,100)、318(37)、296(35)。 工程２：トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼン酢酸： シクロヘキサン（1.08mL、10.64mmol）をボラン（5.3mL、5.3mmol、1M THF溶 液）の０℃の溶液に添加する。０℃で１時間攪拌する。工程１の生成物（0.485 ｇ、1.07mmol）のTHF（7.5mL）溶液を滴下し、そして混合物を０℃で一晩（22時 間）保持する。次に、CH3OH（0.43mL）、3N NaOH（1.06mL）および30 ％H2O2（1 .2mL）を０℃の混合物に添加する。混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌す る。混合物をブラインに注ぎ、そして1M HClで酸性化する。EtOAcで抽出し、抽 出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして十分な シリカにて濃縮し、流れない粉末を得る。得られる粉末をシリカおよび5％ CH3O H/CH2Cl2で予め充填したクロマトグラフィーカラムにかける。5％ CH3OH/CH2Cl2 で溶出し、工程２の表題化合物（0.227ｇ、52％）を得る。HRMS C26H25NO3Fとし てのM+H計算値 418.1818、実測値418.1820。MS(CI)：418(M+H,18),235(29),145( 55),83(100)。 工程３：実施例４、工程９と類似の手順を用いて、工程３の生成物を処理して、 表題化合物（0.023g、25％）を得る。HRMS C28H29NO3FとしてのM+H計算値 446.2 131、実測値446.2150。MS(CI)：446(M+H,100)、277(13)、138(44)。 実施例１３トランス メチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート 工程１：トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピニル)-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン： (トリメチルシリル)アセチレンをプロパルギルアルコール（0.20mL、3.49mmo l）に代えて、実施例１２、工程１と類似の手順を用い、そして一晩還流する。 濾過し、そして実施例１２、工程１と同じようにシリカおよび30％ EtOAc/ヘキ サンで予め充填したカラムを用いてクロマトグラフする。30％ EtOAc/ヘキサン で溶出して、工程１の表題化合物（0.73g、75％）を黄色のオイルとして得る。H RMS C27H25NO2FとしてのM+H計算値 414.1869、実測値414.1854。MS(CI)：414(M+ H,72)、259(32)、138(100)。 工程２：トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(3-ヒドロキシ-1-プロ ピル)-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン： 実施例６の手順を用いて、工程１の生成物を処理して0.42ｇ（100％）の工程 ２の表題化合物を得る。MS(CI)：418(M+H,100)、138(55)。 工程３：トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパン酸： Jone試薬（1.0mL、これは、実施例４、工程７に記載のように調製される）を 工程２の生成物の０℃のアセトン（８mL）溶液に添加する。反応をTLC（５％ CH3 OH/CH2Cl2）によりモニターする。出発物質が消費された際に、反応をCH3OHの 添加によりクエンチし、そして減圧濃縮する。残渣を水に溶解し、そしてNaOHで pH 13に調節する。得られる溶液をエーテルで抽出し、水層をHCl（濃）でpH 3に 酸性化し、そしてEtOAcで抽出する。抽出液を合わせ、10％ NaHSO3、水およびブ ラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして十分なシリカにて濃縮し、流れな い粉末を得る。得られた粉末を、シリカおよび５％ CH3OH/CH2Cl2で予め充填さ れたクロマトグラフィーカラムにかける。5-8％ CH3OH/CH2Cl2で溶出して、0.24 3ｇ（53％）の工程３の表題化合物を白色泡沫として得る。HRMS C27H27NO3Fとし てのM+H計算値 432.1975、実測値432.1972。MS(CI)：432(M+H,100) 工程４：THFを用いたこと以外は、実施例４、工程９と類似の手順を用いて、工 程３の生成物を処理し、表題化合物（0.54ｇ、57％）を得る。HRMS C28H29NO3F としてのM+H計算値 446.2131、実測値446.2150。MS(CI)：446(M+H,100)、277(13 )、138(44)。 実施例１４トランス エチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンアセテート ZnBr2（0.335ｇ、1.49mmol）を130℃で減圧下にて一晩乾燥し、次いで窒素下 室温まで冷却する。トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ブロモフェ ニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン（0.0.50ｇ、1.14mmol）および エチル 2-トリブチルスズアセテート（0.56ｇ、1.49mmol）のDMF（３mL）溶液を カニューレを介して窒素下にて添加する。混合物を80℃まで加熱する。出発物質 の消費をTLC（15％EtOAc/ヘキサン）によりモニターし、そして消費された際、 室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして濾過ケーキをEtOAcで洗浄す る。2.5M KF（10mL）を濾液に添加し、３時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水および ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして十分なシリカにて濃縮して流れ ない粉末を得る。得られた粉末を、シリカおよび15％ EtOAc/ヘキサンで予め充 填されたクロマトグラフィーカラムにかける。15％ EtOAc/ヘキサンで溶出して 表題化合物を黄色オイルとして得る（0.416ｇ、82％）。HRMS C28H29NO3Fとして のM+H計算値 446.2131、実測値446.2123。MS(FAB)：446(M+H,100)、308(18)、28 6(24)。 実施例１５トランス(3R,2S)-3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロ ピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-E-2-プロペン酸 工程１：トランス メチル(3R,2S)-3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-( 3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-E-2-プロペノエート： トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ブロモフェニル)-3-(3-フェ ニルプロピル)-2-アゼチジノン メチル アクリレートを実施例５に記載と類似の 手法で処理し、工程１の表題化合物を得る。HRMS C28H27NO3FとしてのM+H計算値 444.1975、実測値444.197l。MS(CI)：444(M+H,100)。 工程２：工程１の生成物を実施例７に記載のように処理し、シリカおよび0.5％ HOAc/2.5％ EtOH/97％ CH2Cl2で予め充填したカラムでのクロマトグラフィーに より精製し、同じ溶離液で溶出して、表題化合物を得る。HRMS C27H25NO3Fとし て のM+H計算値 430.1818、実測値430.1810。MS(CI)：430(M+H,100)、293(26)、177 (74)、138(52)。 実施例１６トランス N,N-ジエチル-(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フ ェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパンアミド EDCI（0.058ｇ、0.303mmol）を、CH2Cl2（2.5mL）中の実施例１３の工程３の 生成物（0.092g、0.213mmol）、HOBT水和物（0.035ｇ、0.256mmol）、NMM（0.02 9mL、0.277mmol）およびEt2N（0.044mL、0.427mmol）の混合物に添加する。得ら れた混合物を一晩、TLC（50％ EtOAc/ヘキサン）が出発物質が消費されたことを 示すまで、攪拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、0.2N HCl、水およびブラインで 洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして十分なシリカで濃縮して流れない粉末を得 る。得られた粉末を、シリカおよび35％ EtOAc/ヘキサンで予め充填されたクロ マトグラフィーカラムにかける。35-50％ EtOAc/ヘキサンで溶出し、オイルを得 、これをさらにシリカクロマトグラフィーにより精製するために、35-50％ EtOA c/ヘキサンで溶出して、表題化合物（0.68ｇ、73％）をオイルとして得る。MS(C I):487(M+,100)、350(19)、318(37)。HRMS(FAB)C31H36N2O2FとしてのM+1計算値 487.2761、実測値487.2783。 以下の処方物は、本発明の特定の投薬形態を例示する。それぞれにおいて、「 活性化合物」という用語は式Ｉの化合物を指す。 実施例Ａ 錠剤 製造方法 番号１および２を適切な混合機で10〜15分間混合する。混合物を番号３と共に 顆粒状にする。必要ならば、粗いスクリーン(screen)（例えば、1/4インチ、0.6 3cm）にかけて湿った粒を粉砕する。湿った粒を乾燥する。必要ならば、乾燥粒 をスクリーンにかける。番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。番号５を 加え、そして１〜３分間混合する。適切な錠剤機で、混合物を適する大きさおよ び重さに圧縮する。 実施例Ｂ カプセル 製造方法 番号１、２、および３を適切な混合器で10〜15分混合する。番号４を加え、そ して１〜３分間混合する。適切なカプセル化機で、混合物を適切な２ピースの固 いゼラチンカプセルに充填する。 コレステロール生合成阻害剤を含む代表的な処方物は、当該分野で周知である 。２つの活性構成成分を単一の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化 合物について上記で開示された投与形態は、当業者の知識を用いて容易に改変し 得ることが意図される。 上記に記載されるような試験手順を用いて、以下のインビボデータが、式Ｉの 代表的な化合物に対して得られた。化合物は、対応する実施例の番号により参照 される；データはコントロールに対する百分率変化（すなわち、コレステリルエ ステルの百分率減少）として報告され、従って、負の数字は、正の脂質低下作用 を示す。 式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性なジアステレオマーまたはエ ナンチオマーについて、１〜50mg/kgの用量で投与される化合物は、コレステリ ルエステルにおいて-97％〜-12％の範囲の減少を示し、そして血清コレステロー ルにおいて-49％〜０％の減少を示す。コレステリルエステルの減少は活性のよ り重要な観測であり、そして活性な化合物は、コレステリルエステルにおいて、 好ましくは-30％〜-97％の範囲の減少を示す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION          Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agentsBackground of the Invention   The present invention relates to low cholesterol in the treatment and prevention of atherosclerosis. Substituted azetidinones useful as antioxidants and the treatment of atherosclerosis Azetidinones and cholesterol biosynthesis inhibitors of the invention for replacement and prevention And the combination.   Atherosclerosis-related coronary heart disease (CHD) is fatal in the West and Indicate the major causes of morbidity in visceral vessels. Coronary artery disease due to atherosclerosis Risk factors for disease include hypertension, diabetes mellitus, family history, males, smoking and serum choles. Contains Terol. If total cholesterol levels exceed 225-250 mg / dl, CH With a significant increase in the risk of D.   Cholesteryl ester is a major component of atherosclerotic lesions. And is the major storage form of cholesterol in arterial wall cells. Cholesteryl ester formation also affects intestinal absorption of dietary cholesterol. It is also a key step. Therefore, inhibition of cholesteryl ester formation and serum Reduced resterol inhibits the progression of atherosclerotic lesion formation, Decreases cholesteryl ester accumulation in the wall and reduces dietary cholesterol Is expected to block the intestinal absorption of the drug.   A small number of azetidinones can lower cholesterol and / or It is reported to be useful for inhibiting the formation of cholesterol-containing foci in the wall. In U.S. Pat.No. 4,983,597, N-sulfonyl-2-azetidinone is an anticholesterol Disclosed as pharmaceutical agents, Ram et al. Chem., Sect. B, 29B, 12 (1990) , P. 1134-7, ethyl 4- (2-oxoazetidin-4-yl) phenoxy-alkanoate Are disclosed as hypolipidemic agents. European Patent Publication No. 2 In No. 64,231, 1-substituted-4-phenyl-3- (2-oxoalkylidene) -2-azetidinone Are disclosed as platelet aggregation inhibitors. European Patent No. 199,630 and European Patent Patent Application No. 337,549 describes various medical conditions (eg, atherosclerosis). Of elastase inhibition, which is said to be useful in the treatment of inflammatory conditions causing tissue destruction Disclosed are azetidinones.   In WO93 / 02048 (issued on February 4, 1993), substituted β-lactams were low cholesterol. It is disclosed that it is useful as a cooling agent.   Control of systemic cholesterol homeostasis in humans and animals is controlled by dietary choles Terol regulation and cholesterol biosynthesis, bile acid biosynthesis, and Including the modulation of catabolism of resterol-containing plasma lipoproteins. Liver, cholesterol Is the major organ responsible for the biosynthesis and catabolism of cholesterol, It is a major determinant in determining role levels. Liver is a very low density lipoprotein Site for the synthesis and secretion of quality (VLDL), which is subsequently Metabolized to poprotein (LDL). LDL is a potent cholesterol transporter in plasma It is a lipoprotein, and increasing its concentration is associated with an increase in atherosclerosis. Associated.   If intestinal cholesterol absorption is reduced for any reason, less Cholesterol is transported to the liver. As a result of this effect, liver lipoproteins (V (LDL) production is reduced, and hepatic clearing of plasma cholesterol, primarily as LDL, occurs. Alance increases. Therefore, the net effect of inhibiting intestinal cholesterol absorption is A decrease in cholesterol levels in plasma.   3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase (E C1.1.1.34) Inhibition of cholesterol biosynthesis by inhibitors inhibits plasma cholesterol. Efficient method of reducing (Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), pp. 1101-1114) And reduce atherosclerosis. HMG CoA Combination treatment of dactase inhibitors and bile acid sequestrants In patients with blood bleeding more than any drug in monotherapy It has been shown to be effective (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), 63-7 1 page).Summary of the Invention   The novel hypocholesterolemic compound of the present invention includes compounds represented by the following formula I: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof: here:       Ar1Is aryl or RThree-Substituted aryl;       ArTwoIs aryl or RFour-Substituted aryl;       R1Is selected from the group consisting of:   -(CHTwo)q-(Where q is 2, 3, 4, 5 or 6);   -(CHTwo)e-Z- (CHTwo)r-(Where Z is -O-, -C (O)-, phenylene, -NRTen,Also Is -S (O)0-2-, E is 0-5, and r is 0-5, provided that e And the sum of r is 1-6);   -(CTwo−C6Alkenylene)-; and   -(CHTwo)f-V- (CHTwo)g-(Where V is CThree−C6Cycloalkylene, and f is 1 -5, and g is 0-5, wherein the sum of f and g is 1-6. );     RTwoIs-(lower alkylene) -CORFive, Or-(CH = CH) -CORFiveIs;     RThreeAnd RFourIs independently selected from the group consisting of 1 to 3 substituents; 3 substituents are independently lower alkyl, -OR6, -O (CO) R6, -O (CO) OR9, -O (CHTwo)1-5 OR6, -O (CO) NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO) R7, -NR6(CO) OR9, -NR6(CO) NR7N8, -NR6 SOTwoR9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SOTwoNR6R7, -S (O)0-2R9, -O (CHTwo)1-10COOR6 , -O (CHTwo)1-10CONR6R7,-(Lower alkylene) -COOR6, -CH = CH-COOR6, -CFThree, -CN, -NOTwo, And halogen.     RFiveIs -OR or -NRR12Where R and R12Is independently hydrogen, Selected from the group consisting of lower alkyl, aryl, and aryl-substituted lower alkyl Done;     R6, R7And R8Is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, and ant. Selected from the group consisting of polyol-substituted lower alkyl;     R9Is lower alkyl, aryl or aryl-substituted lower alkyl; do it     RTenIs hydrogen, lower alkyl, aryl lower alkyl or -C (O) R6It is.   Preferably, Ar1Is phenyl or RThree-Substituted phenyl, especially (4-RThree) -Substituted A compound of formula (I) which is nyl. Also preferably, ArTwoIs phenyl or RFour -Substituted phenyl, especially (4-RFour) -Substituted phenyl are compounds of formula (I).   RThreeIs preferably halogen, if present. RFourIs, if present, Is preferably halogen or -OR6And where R6Is lower alkyl or hydrogen It is. Particularly preferably, ArTwoIs 4-fluorophenyl.   R1Is preferably-(CHTwo)q-Or- (CHTwo)e-Z- (CHTwo)r-Where q and Is 2 or 3; Z is preferably -O-; e is Preferably 0; and r is preferably 2.   RTwoIs preferably in the para position. RTwoIs-(lower alkylene) -COORFiveIf Wherein the lower alkylene moiety is preferably methylene or ethylene. RFiveIs , Preferably lower alkyl (especially methyl) or hydrogen.   Another group of preferred compounds is Ar1Is phenyl or RThree-Substituted phenyl (especially (4 -RThree) Substituted phenyl) and ArTwoIs phenyl or RFour-Substituted phenyl (especially (4-RFour ) Substituted phenyl) and R1But-(CHTwo)q-Or- (CHTwo)e-Z- (CHTwo)r- Where Z is -O-.   The present invention is also a method of lowering serum cholesterol levels, comprising Administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of a compound of Formula I. A method comprising the steps of: That is, the low cholesterol of the compound of the present invention Use as an agent is also claimed.   In yet another aspect, the present invention relates to a method for reducing serum cholesterol of a compound of formula I In a pharmaceutically acceptable carrier.   The present invention also provides a method of reducing serum cholesterol levels, and A method of treating or preventing pulse sclerosis in a mammal in need of such treatment. , Substituted azetidinone cholesterol absorption inhibitors of formula I and inhibition of cholesterol biosynthesis And administering an effective amount in combination with the agent. That is, the present invention To treat or prevent atherosclerosis or plasma cholesterol Used in combination with cholesterol biosynthesis inhibitors to reduce cholesterol levels The use of substituted azetidinone cholesterol absorption inhibitors of formula I Used in combination with a substituted azetidinone cholesterol absorption inhibitor of the formula I Use of cholesterol biosynthesis inhibitors).   In yet another aspect, the invention provides a substituted azetidinone cholesterol of formula I Absorption inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors, and pharmaceutically acceptable carriers And a pharmaceutical composition comprising an effective amount of In a last aspect, the present invention provides one In a container, an effective amount of a substituted azetidinone core of formula I in a pharmaceutically acceptable carrier is provided. A pharmaceutically acceptable carrier comprising the sterol absorption inhibitor and in a separate container. A kit comprising an effective amount of a cholesterol biosynthesis inhibitor in the kit.Detailed description   The term "lower alkyl" as used herein refers to one to six carbon atoms. Means a straight or branched alkyl chain of the offspring. Similarly, "lower alkylene" Represents a linear or branched divalent alkyl chain of 1 to 6 carbon atoms “Cycloalkylene” means a divalent cycloalkyl group.   "Aryl" is phenyl, naphthyl, indenyl, tetrahydronaphthyl Or means indanyl. "Phenylene" means a divalent phenyl group .   "Halogeno" refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.   The compounds of the present invention have at least one asymmetric carbon atom and are therefore All isomers, including enantiomers and diastereomers, are part of the present invention. Will be considered. The present invention provides the d and l isomers in pure form of both, and Includes in mixtures, including semi-mixtures. Does the isomer react with the chiral starting material? Or by separating the isomers of the compound of formula (I). It can be prepared using surgery. Isomers can also be present (eg, when a double bond is present) A) may include geometric isomers. All such geometric isomers are Intended.   One of skill in the art will recognize that for some compounds of formula (I), one isomer may Recognize that it shows greater pharmacological activity than the body.   The compounds of the present invention having an amino group are pharmaceutically acceptable together with organic and inorganic acids. Can form effective salts. Examples of acids suitable for salt formation include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid , Citric acid, oxalic acid, malonic acid, salicylic acid, malic acid, fumaric acid, succinic Acids, ascorbic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and others well known to those skilled in the art. There are mineral acids and carboxylic acids. Salt should be free base and sufficient to form salt Of the desired acid. Free base is diluted appropriately Treating the salt with an aqueous base (eg, diluted aqueous sodium bicarbonate) More reproducible. The free base forms certain physical properties (eg, in polar solvents) Solubility) is slightly different from the respective salt forms, but otherwise the salt is Is equivalent to its free base for the purpose of   Certain compounds of the present invention are acidic (eg, compounds having a carboxyl group). ). These compounds form pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic bases I do. Examples of such salts are sodium, potassium, calcium, aluminum There are um, gold and silver salts. In addition, ammonia, alkylamines, hydroxy With pharmaceutically acceptable amines such as cyalkylamines and N-methylglucamine And the salts formed.   Cholesterol biosynthesis inhibitors used in the combination of the present invention include: : HMG CoA reductase inhibitors (eg, lovastatin, pravastatin, Vastatin, simvastatin and CI-981); HMG CoA synthetase inhibitors (eg For example, L-659,699 ((E, E-11- [3'R- (hydroxy-methyl) -4'-oxo-2'R-oxeta Nyl] -3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadienoic acid)); squalene synthesis inhibitor ( For example, squalestatin 1); and squalene epoxidase inhibitors (eg, For example, NB-598 ((E) -N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -3-[(3,3′-bi Thiophene-5-yl) methoxy] benzene-methanamine hydrochloride)) and other Sterol biosynthesis inhibitors (eg, DMP-565). Preferred HMG CoA reductase inhibitors Harmful agents are lovastatin, pravastatin and simvastatin.   Compounds of formula I can be prepared in a known manner. For example, WO93 / 0 cited above No. 2048. Below is a general scheme description of a typical procedure . The following examples provide a more detailed description. Most of the abbreviations are It is defined in the examples below. Undefined below include Pd (OAc )Two(Palladium diacetate); PhThreeP (triphenylphosphine); TfTwoO (anhydrous Triflic anhydride).   All starting compounds for the above reactions are either commercially available or And can be prepared by known methods.   Reactive groups not involved in the above process can be removed by standard procedures after the reaction. It can be protected during the reaction using conventional protecting groups. Table 1 below shows some representative A protective group.   We have found that the compounds of the present invention can be used to reduce serum lipid levels, particularly serum cholesterol. We found that lowering the level. Compounds of the present invention Inhibiting absorption and of cholesteryl esters in liver in animal models It has been found that the formation is significantly reduced. Thus, the compounds of the present invention Low kore with ability to inhibit absorption and / or cholesterol esterification Sterolized drugs; therefore, they are mammalian, especially human, It is useful for treating and preventing atherosclerosis.   The in vivo activity of a compound of Formula I can be determined by the following procedure.In vivo assay of hypolipidemic drugs using hyperlipidemic hamsters   The hamsters were divided into six groups and a controlled cholesterol diet (0.5% Give Purina Chow # 5001) with sterols for 7 days. Monitor food consumption Determine dietary cholesterol exposure in the presence of the test compound. animal The test compound is administered once daily after the start of the diet. Dosing is 0.2 ml corn Oil alone (control group) or solution of test compound in corn oil (also Is performed by oral gavage of the suspension). Dying or weak (poor) All animals in physical condition are euthanized. Seven days later, animals were injected intramuscularly with ketamine (I M) Anesthetize by injection and decapitation. Blood containing EDTA for lipid analysis of plasma Collected in a vacuum tube and excised liver for tissue lipid analysis I do. Lipid analysis was performed according to published procedures (Schnitzer-Polokoff, R., et al., Comp. Bioche. m. Physiol., 99A, 4 (1991), pp. 665-670), and the data were Report as a percentage decrease in lipid to trol.   The present invention also relates to a medicament comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. The compound of formula I may be administered in any conventional dosage form, preferably orally. In dosage forms (eg, capsules, tablets, powders, cachets, suspensions or solutions) Can be administered. Formulations and pharmaceutical compositions may contain conventional pharmaceutically acceptable excipients. And can be prepared using additives and conventional techniques. Such pharmaceutically acceptable Possible excipients and additives are non-toxic, compatible fillers, binders, disintegrants , Buffers, preservatives, antioxidants, lubricants, straighteners, thickeners, coloring agents, emulsifiers, etc. No.   Typical hypocholesterolemic doses of the compounds of formula I are from about 0.1 to about 3 per day. 0 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 15 mg / kg. For an average weight of 70 kg Thus, the dose level is from about 5 mg to about 1000 mg of drug per day, Is administered once or in 2-4 divided doses. But the exact dose depends The potency of the compound as determined and administered by the clinician, the age, weight and condition of the patient Depends on condition and response.   Combinations of the invention wherein the hydroxy-substituted azetidinone is cholesterol Is administered in combination with a biosynthesis inhibitor). A typical daily dose may be administered in single or divided doses, usually once or twice daily 0.1 to 80 mg / kg mammal weight per day: for example, HMG CoA Redak As a protease inhibitor, about 10 mg to about 40 mg per dose is administered once or twice a day. (Total daily dose of about 10 mg to 80 mg per day) and other cholesterol For biosynthesis inhibitors, about 1 to 1000 mg per dose is administered once or twice a day. (Total daily dose of about 1 mg to about 2000 mg per day). Combinations administered The exact dosage of any of the ingredients will be determined by the attending clinician, and It depends on the potency of the compound to be administered, the age, weight, condition and response of the patient.   When the components of the combination are administered separately, the dosage of each component administered per day The numbers may not necessarily be the same (e.g., having a long duration of an ingredient or activity) If obtained), and may therefore require less frequent administration.   The present invention relates to the use of active ingredients, wherein the active ingredients can be administered separately. With regard to lowering plasma cholesterol levels by treatment with the combination, the present invention It also relates to combining separate pharmaceutical compositions in kit form. That is, Kits may combine two separate units: Cholesterol Composition of Insulin Biosynthesis Inhibitors and Absorption of Substituted Azetidinone Cholesterol A pharmaceutical composition of the inhibitor. The kit preferably includes instructions for the administration of the individual components. Include. The kit form may be a dosage form in which the individual components are different (e.g., oral and And parenteral) or administered at different dosing intervals This is particularly advantageous when   Below, the preparation example of the compound of Formula I is shown. The indicated stereochemistry is not specified As far as relative stereochemistry is concerned. The terms cis and trans are not specifically indicated. If so, it refers to the relative orientation of the azetidinone at the 3- and 4-positions.                                 Example 1Methyl 4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (2- (4-fluorophenoxy) -e Tyl) -2-azetidinyl] benzoate   4-formylmethylbenzoate (3.0 g, 18.3 mmol) and 4-fluoroaniline (2.0 g, 183. mmol) in toluene (200 mL) was added to water using a Dean-Stark trap. Is refluxed overnight with azeotropic removal of the crude mixture.1H NMR Monitor by Remove the Dean-Stark trap and remove n-tributylamine (13 . 0 mL, 54.8 mmol) is added. 4-fluorophenoxybutyryl chloride (27.4m L, 27.4 mmol, 1 M in toluene) was added slowly and refluxed overnight to give the imine Consumption of1Monitor by 1 H NMR. Cool the mixture to room temperature and quench with 1M HCl. And stir for about 30 minutes. Dilute the resulting solution with ethyl acetate (EtOAc) and add 1 Wash with M HCl, water, and brine and dry with anhydrous NaTwoSOFourAnd dried in amber Concentrate to an il. Oil is reduced to 50 to reduce unreacted starting aldehyde. % CHThreeRedissolve in OH / tetrahydrofuran (THF) (100 mL) and add NaBHFour(1.22g , 32 mmol) are added. After gas evolution has ceased (approximately 15 minutes), the reaction is quenched with 1M HCl. Quench, dilute with EtOAc, wash with 1M HCl, water and brine, dry anhydrous NaTwoSOFour Dry and concentrate on enough silica gel, free flowing Obtain a powder. This powder is pre-packed with 20% EtOAc / hexane and silica. Apply to the chromatography column. Eluting with 20% EtOAc / hexane, 2.48 g (31% ) Is obtained as an 8/1 trans / cis mixture. HPLC (silica gel, 1 5% EtOAc / hexane) to give pure cis and trans diastereomers. Get the ma.   In a similar manner, the following compounds are prepared:   1A:Trans 1- (4-methoxyphenyl) -3- (3-phenylpropyl) -4- (4-bromo (Mophenyl) -2-azetidinone                                 Example 2Trans methyl 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpro Pyr) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate   Pd (OAc)Two(0.036 g, 0.16 mol) and triphenylphosphine (PhThreeP) (0.097 g, 0.32 mmol) in anhydrous dimethylformamide (DMF) (3 mL).TwoAdd below . The mixture was stirred at room temperature until homogeneous (5 minutes) and then the product of Example 1A ( 3.6 g, 8.8 mmol), sodium acetate (0.72 g, 8.8 mmol), methyl acrylate (0 .79 mL, 8.8 mmol) and DMF (10 ml) in a mixture of NTwoAdd below. The resulting blend Heat the mixture to 130 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and And water. Wash ether layer with water (5x) and brine And NaTwoSOFourAnd concentrate to an oil. Chromatography on silica gel ( (25% EtOAc / hexane) to give 1.27 g (35%) of the title compound as a colorless oil. You. MS (EI): 455 (M+, 17), 306 (54), 215 (45), 188 (41), 149 (100), 91 (68).                                 Example 3Trans methyl 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpro Pyr) -2-azetidinyl] phenyl] -propanoate   The product of Example 2 (0.35 g, 0.77 mmol) was dissolved in EtOAc (6 mL) and NTwo Purge with. 10% Pd / C (0.082 g) was added and the resulting suspension wasTwoPurge with And HTwoStir under a balloon for 3 hours. Filter the mixture through celite to The tercake was washed with EtOAc and the filtrate was concentrated to give 0.35 g (100%) of the title Obtain the compound as clear oil. MS (EI): 455 (M+, 13), 308 (31), 217 (78), 18 5 (25), 149 (52), 129 (100).   In a similar manner, the following is prepared.   3A:Trans methyl 3-[(3R, 2S) -4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] -propanoate: (this is, Transmethyl 3-[(3R, 2S) -4- [1- (4-methyl) prepared as described in Example 9. Toxiphenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] Prepared from 2-propanoate. ) M.p. 91-92 ° C, HRMS C29H31NOFourAs Calculated 457.2252, found 457.2274. (EI): 457 (M+, 100), 308 (52), 252 (59), 160 ( 46).                                 Example 4Trans methyl 2- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3 (R)-(3-phenyl Ropyl) -2 (S) -azetidinyl] phenyl] ethanoate Step 1: (5S) -1- (5-phenyl-1-oxo-pentanyl) -5-phenyloxalodidino N:   CH of 5-phenylvaleryl chloride (15.4 g, 78.1 mmol)TwoC12(40 mL) CH through the NeuleTwoC12(5S) -5-phenyl-oxazolidinone in (160 mL) (10.6 g, 65.1 mmol), triethylamine (EtThreeN) (21.8 mL, 156.2 mmol) and And dimethylaminopyridine (DMAP) (0.56 g, 4.56 mmol) in a 0 ° C solution slowly Added. After the addition, warm the mixture to room temperature overnight. Add water and mix Is stirred for 30 minutes; 1M HCl, water, NaHCOThree(Saturated), wash with water, and brine , Anhydrous NaTwoSOFourAnd concentrated in step 1 as an amber oil A compound is obtained (24.2 g, about 100%). Step 2:   TiClFour(38mL, 38mmol, 1M CHTwoClTwoSolution) with (5S) -1- (5-phenyl-1-oxo-pe (Tantanyl) -5-phenyloxalodidinone (12.3 g, 38.0 mmol) in CH at -40 ° CTwoClTwo (125 mL) is added dropwise to the solution over 10 minutes. Stir for an additional 10 minutes, then warm to -40 ° C. While maintaining the temperature, add Hunig's base (13.2 mL, 76 mmol) over 8 minutes. Get The resulting solution is stirred for 30 minutes. N- (4-benzyloxybenzylidene) -4-methoxya CH of nirin (21.6 g, 68.2 mmol)TwoClTwo(450 mL) solution for 40 minutes via cannula And again while maintaining the reaction temperature at -50 to -40 ° C. Stir the mixture for 3 hours And warm to -20 ° C. CHTwoClTwoSlowly add acetic acid (20mL) in (100mL) The mixture was stirred for 30 minutes, then 2N HTwoSOFour( (500 mL) and a solution of EtOAc (500 mL) at 0 ° C. and stir quickly for 1 hour I do. The resulting mixture was filtered, the filtrate was extracted with EtOAc and the combined extracts were washed with NaHCOThree (Saturated) and washed with brine, NaTwoSOFourAnd beige solid (2 Concentrate to 0 g). Recrystallized from EtOAc, 8.08 g (34%) off-white To obtain a solid. Step 3: trans (3R, 4S) -1- (methoxyphenyl) -3- (3-phenylpropyl) -4- (4-Benzyloxyphenyl) -2-azetidinone:   N, O-Bis (trimethylsilyl) acetamide (4.6 ml, 18.8 mmol) from Step 2 (8.03 g, 12.5 mmol) in toluene (100 mL) at 90 ° C. and 1 hour While stirring. Add tetrabutylammonium fluoride (0.16 g, 0.63 mmol) And the mixture is stirred at 90 ° C. for a further hour. Cool the mixture to room temperature, And CHThreeQuench the reaction with OH (10 mL). The mixture was diluted with EtOAc and 1M HCl, NaHCOThree(Saturated), washed with water and brine, then concentrated to a white solid. The solid was further purified by chromatography on silica gel (30% EtOAc / hexane). Purify to give 5.46 g (91%) of the title compound of Step 3 as a white solid. Step 4: trans (3R, 4S) -1- (methoxyphenyl) -3- (3-phenylpropyl) -4- (4 -Hydroxyphenyl))-2-azetidinone:   50% CHThreeA suspension of the product of Step 3 in OH / EtOAc (100 mL) was added to 10% Pd / C (0.42 g ) Using a Parr apparatus at 60 psi overnight. The reaction mixture was filtered through celite And concentrate the filtrate to give 5 g of a foam. Foam silica gel chromatography (40-100% EtOAc / hexanes) to give 4.05 g (92%) of the title of step 4. The compound is obtained as a white solid. Step 5: trans (3R, 4S) -1- (methoxyphenyl) -3- (3-phenylpropyl) -4- (4 -Trifluoromethanesulfonyl) phenyl) -2-azetidinone:   Trifilic anhydride (0.57 mL, 3.4 mmol) was added to CH 3TwoClTwoIn (15mL) Step 4 product (1.2 g, 3.1 mmol), DMAP (0.1 g) and 2,4,6-collidine (0.4 g) (4 mL, 3.4 mmol) at 0 ° C. After 30 minutes, quench the reaction with water and add And extract with EtOAc. Combine the extracts and add NHFourCl (saturated), NaHCOThree(Saturated), water and Washed with brine and NaTwoSOFourDry and concentrate, 1.7g (100%) process The title compound of 5 is obtained as an oil. Step 6: trans (3R, 4S) -1- (4-methoxyphenyl) -3- (3-phenylpropyl) -4- (4-vinylphenyl) -2-azetidinone:   The product of Step 5 (1.22 g, 2.35 mmol) was dissolved in dioxane (30 mL) and LiCl ( 0.30 g, 7.04 mmol) and palladium tetrakistriphenylphosphine (Pd (P hThreeP)Four) (0.28 g, 0.24 mmol) is added. Vinyl tributyl tin (0.83 ml, 2.8 2 mmol) and the mixture is heated to 90 ° C. and the reaction is TLC (25% EtOAc / Xane). Cool the mixture to room temperature and treat with 2.5 M KF (30 mL). And stir the mixture overnight. The resulting solution is filtered, diluted with EtOAc, Wash with water and brine, NaTwoSOFourAnd concentrate to a yellow oil . Chromatograph on silica gel (20% EtOAc / hexane) to give 0.447 g (50%). %) Of the title compound of step 6 as an oil. Step 7: trans methyl 4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3 (R)-(3-fe Nylpropyl) -2 (S) -azetidinyl] phenyl-2-ethanol:   The borane tetrahydrofuran complex (3.4 mL, 3.4 mmol) was added to the product of Step 6 (0.45 g, 1.12 mmol) at 0 ° C. in THF (15 mL) and the mixture is allowed to cool to room temperature. Heated overnight. 2N NaOH (1.7 ml) followed by 30% HTwoOTwo(1.2 mL) and mix. The mixture is stirred for 3 hours. 0.8M NaTwoSOThreeMixture by adding solution (2 mL) Quench. The mixture is extracted with ether and the ether extract is extracted with water and brine. Wash with NaTwoSOFourDry and concentrate. On silica (30% EtOAc / hex) San) Chromatograph 0.18 g (41%) of the title compound of Step 7 as an oil Get it. Step 8: trans methyl 2- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3 (R)-(3-f Enylpropyl) -2 (S) -azetidinyl] phenyl] acetic acid:   Jones reagent (0.4 ml, 6.7 g chromic acid in concentrated HTwoSOFourIn distilled water, and add up to 50 mL with distilled water. To the product of Step 7 (0.15 g, 0.36 mmol) In acetone (4 mL) and TLC (5% MeOH / CHTwoClTwo) By moni To CHThreeOH (2 mL) is added and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture Concentrate and concentrate the residue in water and CHTwoClTwoAnd distribute between and CHTwoClTwoExtract with Extract Together, NaTwoSOThree(Saturated), washed with water and brine, NaTwoSOFourAnd dried, and Concentrate to give 0.144 g (93%) of the title compound of Step 8 as a yellow foam. Step 9:   Using well-known procedures, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimid Hydrochloride (EDCI), CHTwoClTwoProduct of step 8 in ethanol, hydroxybenz Add to the solution of zotriazole (HOBT) and N-methylmorpholine (NMM) And stir the mixture overnight. The resulting reaction mixture is CHTwoClTwoDiluted with 1M HCl and Washed with brine and anhydrous NaTwoSOFourAnd concentrate to an oil. The residue Silica (3% CHThreeOH / CHTwoClTwo) Chromatograph 0.090 g (61%) of the title Get the compound. HRMS C28H29NOFour443.2097, found 443.2093. MS (CI) ： 444 (M+1, 100).                                 Example 5Trans methyl 3- [3-benzyloxy-4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3 -(3-Phenylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] propenoate   Trans-1- (fluorophenyl) -3- (3-phenylpropyl) -4- (4-bromo-2-be Ndyloxyphenyl) -2-azetidinone (0.55 g, 1.0 mmol) (procedure of Example 1 Prepared according to the following), triethylamine (0.28 mL, 2.0 mmol), Chill (0.18 mL, 2.0 mmol) and Pd (PhThreeP)Four(0.058 g, 0.05 mmol) in CHThreeCN (2 mL) and heat to 80 ° C. overnight. Reaction was performed by TLC (25% EtOAc / hex) Sun); methyl acrylate (0.18 mL, 2.0 mmol) and Pd (PhThree P)Four(0.058 g, 0.05 mmol) is added and the mixture is heated at 80 ° C. for a further 20 hours I do. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc, 0.1N HCl, water and Wash with NaTwoSOFourDry and concentrate. The residue was purified on silica (20% EtOAc / hex) Chromatography to give 0.27 g (48%) of the title compound as a yellow solid. You.   5A: By a similar method,Trans methyl 3- [4- [1- (4-fluorophenyl) -4- Oxo-3- (3-phenylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] propenoate Tones To make.                                 Example 6Trans methyl 3- [3-hydroxy-4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3- Phenylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] propionate   The product of Example 5 (0.266 g, 0.48 mmol) was dissolved in EtOAc (16 mL) and CHThreeOH (2 0 mL) and NTwoPurge with. Add 20% Pd / C (0.05g) and mix HTwoAnd then HTwoStir overnight under a balloon. Celite reaction mixture Filter. Wash the filter cake with EtOAc and concentrate the filtrate to 0.156 g of title The compound is obtained as a colorless oil. HRMS C28H28NOFourM as+H calculated 462.2081, Found 462.2070. MS (CI): 462 (M+1, 37), 351 (17), 293 (41), 138 (100).                                 Example 7Trans 3- [3-hydroxy-4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Rupropyl) -2-azetidinyl] phenyl] propionic acid   The product of Example 6 (0.066 g, 0.14 mmol) was dissolved in THF (3 mL) and LiOH (0.04 g, 0.86 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. Solution with 1M HCl Acidify to pH 3, dilute with EtOAc, wash with water and brine, add NaTwoSOFourDried in Concentrate to give 0.061 g (91%) of the title compound as an oil. HRMS C27H26 NOFourM as F+H-calculated 448.1924, found 448.1911. (FAB): 444 (M+1, 100).                                 Example 8Trans methyl 3- [3- [1-phenyl-4-oxo-3- (3-phenylpropyl) -2-aze [Tidinyl] phenyl] propanoate Step 1: Trans 1-phenyl-3- (3-phenylpropyl) -4- (3-benzyloxyf (Enyl) -2-azetidinone is prepared in a similar manner as described in Example 1.Step 2: Using the procedure of Example 4, Step 4, treat the product of Step 1  1-phenyl-3- (3-phenylpropyl) -4- (3-hydroxyphenyl) -2-azetidino GetStep 3: Using the procedure of Example 4, Step 5, treat the product of Step 2  1-phenyl-3- (3-phenylpropyl) -4-((3-trifluoromethylsulfonyl)) (Phenyl) -2-azetidinone is obtained.Step 4: Using the procedure of Example 5, treat the product of Step 3 to give compound 8-1, Methyl 3- [3- [1-phenyl-4-oxo-3- (3-phenylpropyl) -2-azetidi Nyl] phenyl] -2-propenoate is obtained.Step 5: Using the procedure of Example 3, treat the product of Step 4 to give the title compound (8-2 Get) HRMS C28H29NOThreeM as+H-calculated 428.2226, found 428.2235. MS (C I): 428 (M+1, 100).                                 Example 9Trans (3R, 2S) -methyl 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate   The product of Example 4, Step 5 (0.51 g, 0.98 mmol), sodium acetate (0.1 g, 1 . 1 mmol), DMF (6 mL) and methyl acrylate (0.1 mL, 1.1 mmol) up to 130 ° C. heat. Pd (PhThreeP)Four(0.1 g, 0.11 mmol) is added and the mixture is allowed to stand at 130 ° C. overnight. Stir. The mixture was cooled to room temperature, partitioned between water and ether, and Extract with tell. Combine the ether extracts, wash with water and brine, and add NaTwoSOFour Dry and concentrate. The residue was chromatographed on silica (25% EtOAc / hexane). Chromatograph to give 0.18 g (40%) of the title compound as a clear oil. HRMS  C29H29NOFour455.2097, found 455.2080. MS (EI): 455 (M+, 72), 3 71 (40), 306 (56), 252 (100).                                Example 10(3S, 2R) Trans methyl 4- [1- (4-chlorophenyl) -4-oxo-3- (2- (4-fluoro Phenoxy) ethyl) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate (10A) and And (3R, 2S) transmethyl 4- [1- (4-chlorophenyl) -4-oxo-3- (2- (4-fluoro Phenoxy) ethyl) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate (10B)   4- (4-Fluorophenoxy) butyryl chloride (0.72 g, 3.34 mmol) 4-Formylmethylpropenoate 4-chloroaniline in loroethane (46 mL) A solution of min (0.5 g, 1.67 mmol) and Hunig's base (0.87 mL, 5.0 mmol) at 80 ° C. Drip. The mixture was refluxed overnight, cooled to room temperature, quenched with 1M HCl, and Stir for 15 minutes. NaHCO mixtureThree(Saturated), washed with water and brine, NaTwoSOFour Dry and concentrate. The residue was chromatographed on silica (40% EtOAc / hexane). To graph. Remove 4-formylmethylbenzoate contaminants and reduce product to 50% C HThreeDissolved in OH / THF and NaBHFour(1.5 g). 30 minutes later, NHFourCl (saturated) Quenched with NHFourWash with Cl (sat.), Water and brine, NaTwoSOFourDried in Then concentrate. The residue was chromatographed on silica (35% EtOAc / hexane). 0.57 g (33%) of trans methyl 4- [1- (4-chlorophenyl) -4-oxo-3- (2- (4-Fluorophenoxy) ethyl) -2-azetidinyl] phenyl-2-propenoate obtain. Diastereomers were analyzed by chiral HPLC (Chiracel AS column, 30% isopropano Hexane, 70 mL / min), 0.128 g of compound 10A and 0.139 g of compound 10A. Compound 10B is obtained.   10A: HRMS C27Htwenty threeNOFourCalculated for Cl 480.1378, found 480.1378. (CI): 48 0 (M+1, 100), 215 (99).   10B: HRMS C27Htwenty threeNOFourCalculated for Cl 480.1378, found 480.1369. (CI): 48 0 (M+1, 88), 215 (100).                                Example 11Trans 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpropyl) -2- Azetidinyl] phenyl] propanoic acid Step 1: The product of Example 2 is hydrogenated according to the procedure described in Example 7 and trans  3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpropyl) -2-azetidi Nyl] phenyl] -2-propenoic acid (compound 11-1) is obtained. Step 2: Hydrolyze the product of Step 1 according to the procedure described in Example 3 to give the title compound. Obtain thing (11-2). HRMS C28H31NOFourM as+H Calculated 444.2175, Observed 444.2165 . (FAB): 444 (M+1, 100).                                Example 12Trans methyl (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] benzenepropanoate Step 1: trans (3R, 2S) -1- (4-fluorophenyl) -4- (4-((trimethylsilyl) (Acetylenyl) -phenyl) -3- (3-phenylpropyl) -2-azetidinone:   Trans (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl) -4- (4-bromo-phenyl) -3- (3-fe Nylpropyl) -2-azetidinone (0.69 g, 1.57 mmol) (this is (Benzylidene) -4-fluoroaniline and (5S) -1- (5-phenyl-1-oxo-pentani L) 5-Phenyloxazolidinone was subjected to the procedure described in Steps 2 and 3 of Example 4. (Trimethylsilyl) acetylene (0.33 mL, 2.36 mmol), Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride ((PhThreeP)TwoPdClTwo) (0.05 Heat a mixture of 5 g, 0.079 mmol) and diisopropylamine (6 mL) to 80 ° C I do. The reaction is monitored by TLC. 80 minutes later, additional (trimethylsilyl) acetate Tylene (0.33 mL, 2.36 mmol) is added. After an additional 50 minutes, cool the mixture to room temperature And filter through celite, and filter cake to CHTwoClTwoWash with. The filtrate Concentrate with sufficient silica to obtain a powder that does not flow. The obtained powder is silica and Apply to a chromatography column pre-packed with 10% EtOAc / hexane. Ten 0.595 g (83%) of the title compound of Step 1 was eluted with a light brown Obtained as a colored solid. MS (FAB): 456 (M+, 100), 318 (37), 296 (35). Step 2: trans (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl) Propyl) -2-azetidinyl] benzeneacetic acid:   Cyclohexane (1.08 mL, 10.64 mmol) was dissolved in borane (5.3 mL, 5.3 mmol, 1 M THF solution). Liquid) at 0 ° C. Stir at 0 ° C. for 1 hour. Step 1 product (0.485 g, 1.07 mmol) in THF (7.5 mL) was added dropwise and the mixture was allowed to stand at 0 ° C. overnight (22 hours Hold) hold. Next, CHThreeOH (0.43 mL), 3N NaOH (1.06 mL) and 30% HTwoOTwo(1 .2 mL) to the mixture at 0 ° C. The mixture is warmed to room temperature and stirred for 3 hours You. Pour the mixture into brine and acidify with 1M HCl. Extract with EtOAc and extract Combine the effluents, wash with water and brine, dryTwoSOFourDry in, and enough Concentrate on silica to obtain a non-flowing powder. The resulting powder is silica and 5% CHThreeO H / CHTwoClTwoTo a chromatography column pre-packed with. 5% CHThreeOH / CHTwoClTwo To give the title compound of Step 2 (0.227 g, 52%). HRMS C26Htwenty fiveNOThreeF and M+H-calculated 418.1818, found 418.1820. MS (CI): 418 (M+H, 18), 235 (29), 145 ( 55), 83 (100). Step 3: treating the product of Step 3 using a procedure similar to Example 4, Step 9, This gives the title compound (0.023 g, 25%). HRMS C28H29NOThreeM as F+H Calculated 446.2 131, found 446.2150. MS (CI): 446 (M + H, 100), 277 (13), 138 (44).                                Example 13Trans methyl (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] benzenepropanoate Step 1: trans (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl) -4- (4- (3-hydroxy-1-pro Pinyl) -phenyl-3- (3-phenylpropyl) -2-azetidinone:   (Trimethylsilyl) acetylene in propargyl alcohol (0.20mL, 3.49mmo Instead of l), use a procedure similar to Example 12, step 1 and reflux overnight. Filtration and silica and 30% EtOAc / hex as in Example 12, step 1 Chromatograph using a column pre-filled with sun. 30% EtOAc / hexane To give the title compound of Step 1 (0.73 g, 75%) as a yellow oil. H RMS C27Htwenty fiveNOTwoM as F+H-calculated 414.1869, found 414.1854. MS (CI): 414 (M + H, 72), 259 (32), 138 (100). Step 2: trans (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl) -4- (4- (3-hydroxy-1-pro Pyr) -phenyl) -3- (3-phenylpropyl) -2-azetidinone:   Using the procedure of Example 6, process the product of Step 1 to give 0.42 g (100%) This gives 2 title compounds. MS (CI): 418 (M + H, 100), 138 (55). Step 3: trans (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl) Propyl) -2-azetidinyl] benzenepropanoic acid:   Jone reagent (1.0 mL, which is prepared as described in Example 4, Step 7) Add the product of step 2 to a 0 ° C. acetone (8 mL) solution. The reaction was performed by TLC (5% CHThree OH / CHTwoClTwo). When the starting material is consumed, the reaction isThreeOh Quench by addition and concentrate under reduced pressure. Dissolve the residue in water and with NaOH Adjust to pH 13. The resulting solution was extracted with ether and the aqueous layer was brought to pH 3 with HCl (conc.). Acidify and extract with EtOAc. Combine the extracts and add 10% NaHSOThreeWater and water Wash with line, anhydrous NaTwoSOFourAnd concentrated with sufficient silica to a stream. To obtain a fine powder. The obtained powder was mixed with silica and 5% CH.ThreeOH / CHTwoClTwoPre-filled with Applied to the specified chromatography column. 5-8% CHThreeOH / CHTwoClTwoEluted with 0.24 3 g (53%) of the title compound of step 3 are obtained as a white foam. HRMS C27H27NOThreeF and M+H-calculated 432.1975, found 432.1972. MS (CI): 432 (M + H, 100) Step 4: A process similar to that of Example 4, step 9 was performed except that THF was used. Work up the product from step 3 to give the title compound (0.54 g, 57%). HRMS C28H29NOThreeF M as+H-calculated 446.2131, found 446.2150. MS (CI): 446 (M + H, 100), 277 (13 ), 138 (44).                               Example 14Trans-ethyl (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] benzene acetate   ZnBrTwo(0.335 g, 1.49 mmol) was dried at 130 ° C. under reduced pressure overnight and then under nitrogen Cool to room temperature. Trans (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl) -4- (4-bromophen Nyl) -3- (3-phenylpropyl) -2-azetidinone (0.0.50 g, 1.14 mmol) and Ethyl 2-tributyltin acetate (0.56 g, 1.49 mmol) in DMF (3 mL) Add via nitrogen via cannula. Heat the mixture to 80 ° C. Starting material Consumption was monitored by TLC (15% EtOAc / hexane) and when consumed, Cool to room temperature, filter through celite, and wash the filter cake with EtOAc You. 2.5 M KF (10 mL) was added to the filtrate, stirred for 3 hours, diluted with EtOAc, water and Wash with brine and dry NaTwoSOFourAnd concentrated on sufficient silica to flow Get no powder. The resulting powder was pre-filled with silica and 15% EtOAc / hexane. Apply to the packed chromatography column. Eluting with 15% EtOAc / hexane The title compound is obtained as a yellow oil (0.416 g, 82%). HRMS C28H29NOThreeAs F M+H-calculated 446.2131, found 446.2123. MS (FAB): 446 (M + H, 100), 308 (18), 28 6 (24).                                Example 15Trans (3R, 2S) -3- [4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpro Pyr) -2-azetidinyl] phenyl] -E-2-propenoic acid Step 1: trans methyl (3R, 2S) -3- [4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- ( 3-phenylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] -E-2-propenoate:   Trans (3R, 4S) -1- (4-fluorophenyl) -4- (4-bromophenyl) -3- (3-fe Nylpropyl) -2-azetidinone methyl acrylate was prepared in a similar manner as described in Example 5. To give the title compound of Step 1. HRMS C28H27NOThreeM as F+H calculated value  444.1975, actual value 444.197l. MS (CI): 444 (M + H, 100). Step 2: Treat the product of Step 1 as described in Example 7, silica and 0.5% HOAc / 2.5% EtOH / 97% CHTwoClTwoFor chromatography on columns pre-packed with Purify more and elute with the same eluent to give the title compound. HRMS C27Htwenty fiveNOThreeF and hand M+H calculated 430.1818, measured 430.1810. MS (CI): 430 (M + H, 100), 293 (26), 177 (74), 138 (52).                                Example 16Trans N, N-diethyl- (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-f Enylpropyl) -2-azetidinyl] benzenepropanamide   EDCI (0.058 g, 0.303 mmol) was added to CHTwoClTwo(2.5 mL) of Example 3, Step 3 Product (0.092 g, 0.213 mmol), HOBT hydrate (0.035 g, 0.256 mmol), NMM (0.02 g 9mL, 0.277mmol) and EtTwoAdd to a mixture of N (0.044 mL, 0.427 mmol). Get TLC (50% EtOAc / hexanes) was added to the mixture overnight to confirm that the starting material had been consumed. Stir until indicated. CH mixtureTwoClTwoDiluted with 0.2N HCl, water and brine Washed and anhydrous NaTwoSOFourAnd concentrated with sufficient silica to give a non-flowing powder You. The resulting powder was purified by chromatography on silica and 35% EtOAc / hexane. Apply to the chromatography column. Elution with 35-50% EtOAc / hexane gave an oil To further purify this by silica chromatography, 35-50% EtOA Elution with c / hexane gives the title compound (0.68 g, 73%) as an oil. MS (C I): 487 (M +, 100), 350 (19), 318 (37). HRMS (FAB) C31H36NTwoOTwoM as F+1Calculated value 487.2761, found 487.2783.   The following formulations illustrate certain dosage forms of the invention. In each case, The term "active compound" refers to a compound of the formula I.                                 Example A                                   tablet Production method   Mix numbers 1 and 2 in a suitable mixer for 10-15 minutes. Mix with number 3 Granulate. If necessary, use a coarse screen (eg, 1/4 inch, 0.6 3 cm) to grind the wet granules. Dry the wet granules. If necessary, dry granules On the screen. Mix with number 4 and mix for 10-15 minutes. Number 5 Add and mix for 1-3 minutes. In a suitable tablet machine, mix the mixture to the appropriate size and Compress to weight.                                 Example B                                 capsule Production method   Mix numbers 1, 2 and 3 in a suitable mixer for 10-15 minutes. Add number 4 and And mix for 1-3 minutes. In a suitable encapsulation machine, mix the mixture into the appropriate two-piece solid Into a fresh gelatin capsule.   Representative formulations containing cholesterol biosynthesis inhibitors are well known in the art. . When the two active ingredients are administered as a single composition, the substituted azetidinones The dosage forms disclosed above for the compounds are readily modified using the knowledge of those skilled in the art. It is intended to obtain.   Using the test procedure as described above, the following in vivo data was obtained for Formula I Obtained for representative compounds. Compounds are referenced by their corresponding example numbers Data are expressed as a percentage change relative to control (ie, cholesteryl Percent decrease in stellation), and thus negative numbers indicate a positive lipid lowering effect. Is shown.   Racemic compounds of formula I or active diastereomers or compounds of formula I For the enantiomers, the compound administered at a dose of 1-50 mg / kg is Cholesterol in serum esters ranging from -97% to -12%. In this case, a decrease of -49% to 0% is shown. Cholesteryl ester reduction is active Is a more important observation, and the active compound, in cholesteryl ester, It preferably exhibits a reduction in the range of -30% to -97%.

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Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下式で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩： ここで： Ar1は、アリールまたはR3-置換アリールであり； Ar2は、アリールまたはR4-置換アリールであり； R1は、以下からなる群から選択され： -(CH2)q-（ここで、qは、２、３、４、５または６である）； -(CH2)e-Z-(CH2)r-（ここで、Ｚは、-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR10、また は-S(O)0-2-であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅ およびｒの合計は１〜６である）； -(C2-C6アルケニレン)-；および -(CH2)f-V-(CH2)g-（ここで、Ｖは、C3−C6シクロアルキレンであり、ｆは１ 〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６であ る）； R2は、-(低級アルキレン)-COR5、または-(CH=CH)-COR5であり； R3およびR4は、独立して、１〜３の置換基からなる群より選択され、該１〜 ３の置換基は、独立して、低級アルキル、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5 OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7N8、-NR6 SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10COOR6 、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級アルキレン)-COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、 -NO2、およびハロゲンからなる群より選択され； R5は、-ORまたは-NRR12であり、ここで、RおよびR12は、独立して、水素、 低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択 さ れ； R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリ ール置換低級アルキルからなる群より選択され； R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そ して R10は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、または-C(O)R6である 。 ２．Ar1がフェニルであり、そしてAr2がフェニルまたはR4-置換フェニルであり 、ここでR4がハロゲノまたは-OR6であり、そしてR6が水素または低級アルキルで ある、請求項１に記載の化合物。 ３．R1が-(CH2)q-または-(CH2)e-Z-(CH2)r-であり、ここで、ｑが２または３で あり、Ｚが-O-であり、ｅが０であり、そしてｒが２ある、請求項１または２に 記載の化合物。 ４．R5が-ORであり、ここで、Rが水素または低級アルキルである、請求項１、２ または３のいずれかに記載の化合物。 ５．以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物： トランス メチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート； トランス メチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-プロパノエート； トランス メチル 3-[(3S,2R)-4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3- フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロパノエート； トランス メチル 2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]エタノエート； トランス メチル 3-[3-[1-フェニル-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2- アゼチジニル]フェニル]プロパノエート； トランス(3R,4S)-メチル3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フ ェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート； (3S,2R)トランス メチル4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フル オロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート； (3R,2S)トランス メチル4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フル オロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート； トランス 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル )-2-アゼチジニル]フェニル]プロパン酸； トランス メチル3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプ ロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロペノエート； トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロ ピル)-2-アゼチジニル]ベンゼン酢酸； トランス メチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェ ニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート； トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロ ピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパン酸； トランス メチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェ ニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート； トランス エチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェ ニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンアセテート； トランス(3R,2S)-3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニル プロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-E-2-プロペン酸；および トランス N,N-ジエチル-(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-( 3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパンアミド。 ６．請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物のコレステロール 低下に有効な量を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて、 薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物。 ７．アテローム性動脈硬化症の処置または予防のための、あるいは血漿コレステ ロールレベルの低下のための薬剤を調製するための、請求項１、２、３、４また は５のいずれかに記載の化合物の使用であって、単独の、またはコレステロール 生合成阻害剤と組合わされた請求項１、２、３、４または５のいずれかにおいて 規定される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを包含する、使用。 ８．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、または血漿コレステロー ルレベルを低下させるために、組み合わせて使用される薬学的組成物を単一のパ ッケージ内の別個の容器に含むキットであって、１つの容器には、薬学的に受容 可能なキャリア中に有効量のコレステロール生合成阻害剤を含み、別の容器には 、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の、請求項１、２、３、４または５の いずれかに記載の化合物を含む、キット。 ９．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいは血漿コレステロ ールレベルを低下させる方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に 請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の有効量を、単独で、 またはコレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与する工程を包含する、方法 。[Claims] 1. A compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof: here:       Ar1Is aryl or RThree-Substituted aryl;       ArTwoIs aryl or RFour-Substituted aryl;       R1Is selected from the group consisting of:   -(CHTwo)q-(Where q is 2, 3, 4, 5 or 6);   -(CHTwo)e-Z- (CHTwo)r-(Where Z is -O-, -C (O)-, phenylene, -NRTen,Also Is -S (O)0-2-, E is 0-5, and r is 0-5, provided that e And the sum of r is 1-6);   -(CTwo-C6Alkenylene)-; and   -(CHTwo)f-V- (CHTwo)g-(Where V is CThree−C6Cycloalkylene, and f is 1 -5, and g is 0-5, wherein the sum of f and g is 1-6. );     RTwoIs-(lower alkylene) -CORFive, Or-(CH = CH) -CORFiveIs;     RThreeAnd RFourIs independently selected from the group consisting of 1 to 3 substituents; 3 substituents are independently lower alkyl, -OR6, -O (CO) R6, -O (CO) OR9, -O (CHTwo)1-5 OR6, -O (CO) NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO) R7, -NR6(CO) OR9, -NR6(CO) NR7N8, -NR6 SOTwoR9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SOTwoNR6R7, -S (O)0-2R9, -O (CHTwo)1-10COOR6 , -O (CHTwo)1-10CONR6R7,-(Lower alkylene) -COOR6, -CH = CH-COOR6, -CFThree, -CN, -NOTwo, And halogen.     RFiveIs -OR or -NRR12Where R and R12Is independently hydrogen, Selected from the group consisting of lower alkyl, aryl, and aryl-substituted lower alkyl Sa Re;     R6, R7And R8Is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, and ant. Selected from the group consisting of polyol-substituted lower alkyl;     R9Is lower alkyl, aryl or aryl-substituted lower alkyl; do it     RTenIs hydrogen, lower alkyl, aryl lower alkyl, or -C (O) R6Is . 2. Ar1Is phenyl, and ArTwoIs phenyl or RFour-Is a substituted phenyl , Where RFourIs halogeno or -OR6And R6Is hydrogen or lower alkyl The compound according to claim 1, wherein: 3. R1But-(CHTwo)q-Or- (CHTwo)e-Z- (CHTwo)r-Where q is 2 or 3 3. The method according to claim 1, wherein Z is -O-, e is 0, and r is 2. A compound as described. 4. RFiveIs -OR, wherein R is hydrogen or lower alkyl. Or the compound according to any of 3. 5. The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:     Trans methyl 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate;     Trans methyl 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] phenyl] -propanoate;     Trans methyl 3-[(3S, 2R) -4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3- Phenylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] propanoate;     Trans methyl 2- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] phenyl] ethanoate;     Trans methyl 3- [3- [1-phenyl-4-oxo-3- (3-phenylpropyl) -2- Azetidinyl] phenyl] propanoate;     Trans (3R, 4S) -methyl 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-f Enylpropyl) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate;     (3S, 2R) trans methyl 4- [1- (4-chlorophenyl) -4-oxo-3- (2- (4-fur Orophenoxy) ethyl) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate;     (3R, 2S) trans methyl 4- [1- (4-chlorophenyl) -4-oxo-3- (2- (4-fur Orophenoxy) ethyl) -2-azetidinyl] phenyl] -2-propenoate;     Trans 3- [4- [1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpropyl ) -2-azetidinyl] phenyl] propanoic acid;     Trans methyl 3- [4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Ropyl) -2-azetidinyl] phenyl] propenoate;     Trans (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpro Pyr) -2-azetidinyl] benzeneacetic acid;     Trans methyl (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-fe Nylpropyl) -2-azetidinyl] benzenepropanoate;     Trans (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenylpro Pyr) -2-azetidinyl] benzenepropanoic acid;     Trans methyl (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-fe Nylpropyl) -2-azetidinyl] benzenepropanoate;     Trans-ethyl (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-fe Nylpropyl) -2-azetidinyl] benzene acetate;     Trans (3R, 2S) -3- [4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- (3-phenyl Propyl) -2-azetidinyl] phenyl] -E-2-propenoic acid; and     Trans N, N-diethyl- (3R, 2S) -4- [1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-3- ( 3-phenylpropyl) -2-azetidinyl] benzenepropanamide. 6. Cholesterol of the compound according to any one of claims 1, 2, 3, 4 or 5. An effective amount for lowering alone or in combination with a cholesterol biosynthesis inhibitor, A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 7. For the treatment or prevention of atherosclerosis or for plasma cholesterol Claims 1, 2, 3, 4, or for preparing a medicament for reducing roll levels Is the use of a compound according to any one of 5 above, alone or in cholesterol A method according to any of claims 1, 2, 3, 4 or 5 in combination with a biosynthesis inhibitor The use comprising a defined compound, and a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Treat or prevent atherosclerosis or plasma cholesterol Pharmaceutical compositions used in combination to reduce A kit that is contained in a separate container in a package, wherein one container contains a pharmaceutically acceptable Contains an effective amount of a cholesterol biosynthesis inhibitor in a possible carrier, and in a separate container An effective amount in a pharmaceutically acceptable carrier of claim 1, 2, 3, 4 or 5. A kit comprising the compound according to any one of the above. 9. Treat or prevent atherosclerosis, or plasma cholesterol A method of reducing the level of cholesterol in a mammal in need of such treatment. An effective amount of a compound according to any of claims 1, 2, 3, 4 or 5 alone, Or administering in combination with a cholesterol biosynthesis inhibitor. .
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538104A (en) * 2002-07-26 2005-12-15 メルク　シャープ　エンド　ドーム　リミテッド Composition comprising cholesterol absorption inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor and stabilizer
JP2009511475A (en) * 2005-10-05 2009-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Anti-hypercholesterolemic compound

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AU2002231688A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
IL156552A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
DE10064402A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Gmbh New diphenyl-azetidinone derivatives useful for the treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis and hypercholesterolemia
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
AR035533A1 (en) 2001-01-26 2004-06-02 Schering Corp USE OF AT LEAST AN INHIBITOR OF THE ABSORPTION OF THE STEROLS OR THEIR SALTS, SOLVATOS, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DRUGS OR MIXTURES OF THE SAME FOR THE PREPARATION OF A MEDICINAL PRODUCT FOR THE TREATMENT OF SITOSTEROLEMIA, COMPOSITIONS OF THE PHARMACEUTICAL USE
PT1385548E (en) * 2001-01-26 2007-08-24 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions
WO2002058733A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2007201970B2 (en) * 2001-01-26 2008-04-17 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2006203175B2 (en) * 2001-01-26 2008-07-24 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activators(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications
SK9502003A3 (en) * 2001-01-26 2003-12-02 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
IL156445A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1864680A3 (en) * 2001-01-26 2012-03-28 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1911462A3 (en) * 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
AU2008201609B8 (en) * 2001-01-26 2009-01-08 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications
AU2006202618B2 (en) * 2001-01-26 2007-04-19 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
CN101297969B (en) * 2001-01-26 2011-03-09 先灵公司 Combinations of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator fenofibrate with sterol absorption inhibitor ezetimibe for vascular indications
WO2002058685A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
MXPA04002573A (en) 2001-09-21 2004-06-18 Schering Corp Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors.
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
CA2517572C (en) 2003-03-07 2011-12-13 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP2006519869A (en) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション Substituted azetidinone compounds, processes for preparing substituted azetidinone compounds, their formulations and uses
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
EP1699759B1 (en) 2003-12-23 2010-10-20 AstraZeneca AB Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
SA06270191B1 (en) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي Novel 2-Azetidinone Derivatives as Cholesterol Absorption Inhibitors for the Treatment of Hyperlipidaemic Conditions
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2008108486A1 (en) 2007-03-06 2010-06-17 帝人ファーマ株式会社 1-biarylazetidinone derivatives
ES2639995T3 (en) 2007-12-10 2017-10-31 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe
CA2754384A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (en) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 Azetidinone compound and medical applications thereof
WO2015092448A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Rudjer Boskovic Institute Beta-lactam cholesterol absorption inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2107548T3 (en) * 1991-07-23 1997-12-01 Schering Corp SUBSTITUTED BETA-LACTAMA COMPOUNDS USEFUL AS HYPOCHOLESTEROLEMIC AGENTS AND PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION.
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538104A (en) * 2002-07-26 2005-12-15 メルク　シャープ　エンド　ドーム　リミテッド Composition comprising cholesterol absorption inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor and stabilizer
US7718643B2 (en) 2002-07-26 2010-05-18 Schering Corporation Pharmaceutical formulation
JP2009511475A (en) * 2005-10-05 2009-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Anti-hypercholesterolemic compound

Also Published As

Publication number Publication date
MX9606319A (en) 1997-05-31
EP0766667A1 (en) 1997-04-09
WO1995035277A1 (en) 1995-12-28
AU2943095A (en) 1996-01-15
CA2191455A1 (en) 1995-12-28

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