JPH10502086A - モルヒネ、ポリピロリドンおよびポリアルキレンオキサイドからなる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、モルヒネによる治療に使用されるモルヒネを含有する組成物およびモルヒネを含有する剤型に関する。本発明はまた、本発明による組成物および剤型を使用する方法および意図するモルヒネによる治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 モルヒネ、ポリピロリドンおよびポリアルキレンオキサイドからなる組成物発明の分野 本発明は、モルヒネを含有する新規治療組成物に関する。本発明はまた、モル ヒネを含有する新規剤型に関する。本発明はさらにまた、このモルヒネを含有す る治療組成物を投与して、鎮痛効果を得る方法に関する。本発明はさらにまた、 モルヒネを分配するための剤型を投与して、鎮痛効果を得る方法に関する。発明の背景 モルヒネは、主として痛みの軽減に使用される強力な麻酔性鎮痛薬である。モ ルヒネはまた、心不全、肺浮腫および咳による呼吸困難の処置に鎮静薬として、 およびまた下痢の制御に使用される。モルヒネの最も重要な作用は、鎮痛作用、 催眠作用、呼吸抑制作用、中枢神経系抑制作用にあり、また局所麻酔作用にある 。モルヒネは注射によって効果的に投与されるが、モルヒネを鎮痛薬として、麻 酔に対する助剤として、鎮咳薬として、およびまた非特定の抗下痢治療に経口投 与するための医薬として許容される材料手段は、調剤技術および医療技術におい て欠落しているものと見做される。発明の要旨 上記の観点から、モルヒネの治療効果を得るためのモルヒネの改良された分配 が格別に要求されていることは明白である。従って、本発明の目的はモルヒネを 含有する新規治療組成物およびモルヒネを含有する新規剤型を提供することにあ り、本発明による治療組成物および剤型は両方ともに、その意図する治療に対し てモルヒネの新規投与方法を提供する。本発明は、筋肉内、皮下、および静脈投 与に比較して、モルヒネの新規で特異な投与手段を提供する。発明の詳細な説明 本発明に包含されるものとして、医薬モルヒネは、（５α，６α）−７，８− ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルヒナン−３，６−ジオールを 包含する。本発明に係わる代表的モルヒネは、モルヒネ塩基、モルヒネの医薬と して許容される塩、医薬として許容される無機塩、医薬として許容される有機塩 、モルヒネ臭化水素酸塩、モルヒネ塩酸塩、モルヒネムケート（ｍｕｃａｔｅ） 、モルヒネＮ−オキサイド、モルヒネ硫酸塩、モルヒネ酢酸塩、二塩基性モルヒ ネリン酸塩、一塩基性モルヒネリン酸塩、モルヒネ無機塩、モルヒネ有機塩、酢 酸モルヒネ三水和物、モルヒネビ（ヘプタフルオロブチレート）、モルヒネビ（ メチルカルバメート）、モルヒネビ（ペンタフルオロプロピオネート）、モルヒ ネビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、モルヒネビ（トリフルオロアセテー ト）、モルヒネ二酒石酸塩、モルヒネクロルハイドレート、および硫酸モルヒネ 五水和物からなる群から選択される一員を包含する。 例１ モルヒネがモルヒネおよびモルヒネの医薬として許容される塩からなる群から 選択される一員である、モルヒネ含有新規治療組成物を、下記の通りにして調製 する： 先ず、硫酸モルヒネ五水和物４３２ｇ、分子量３００，０００を有するポリ（ アルキレンオキサイド）９６３ｇおよび平均分子量４０，０００を有するポリ（ ビニルピロリドン）９０ｇを、混合ボールに入れ、１０〜１２分間、乾式混合す る。次いで、この配合した組成物−形成材料に、１５分間かけて連続混合しなが ら、変性無水アルコール４０４ｇをゆっくり添加する。次いで、この生成された 湿った顆粒を２０メッシュの篩に通し、次いで２５℃の室温で１８時間乾燥させ 、次いで１６メッシュの篩に通す。この篩分けした顆粒を遊星型ミキサーに移し 、一定の混合の下に、ステアリン酸カルシウム１４．９ｇを添加して、治療組成 物を生成する。この組成物を錠剤に圧縮成型する。この錠剤は、硫酸モルヒネ７ ０ｍｇを含有する治療組成物２５０ｍｇからなる。この錠剤は、１０トンの加圧 下に、圧縮成型し、持続放出性硫酸モルヒネ錠剤を得る。 例２ 本発明によって提供される治療組成物を、モルヒネ、モルヒネ塩基、モルヒネ 塩およびモルヒネ誘導体からなる群から選択される一員５０ｎｇ〜１２００ｍｇ ；分子量１００，０００〜６５０，０００を有し、ポリ（メチレンオキサイド） 、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（イ ソプロピレンオキサイド）およびポリ（ブチレンオキサイド）からなる群から選 択されるポリ（アルキレンオキサイド）５ｍｇ〜７５０ｍｇ；平均分子量３，０ ００〜３５０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）０．５ｍｇ〜８０ｍｇ ；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸カリ ウム、ステアリン酸およびステアリン酸ナトリウムからなる群から選択される一 員により代表される滑剤０〜１０ｍｇからなる。この治療組成物は、その他の成 分、例えば着色剤、圧縮助剤および結合剤を含有することができる。この組成物 は１／８〜１０トン加圧の下に圧縮成型することにより硫酸モルヒネを含有する 経口投与できる錠剤を形成することができる。 この治療組成物は、経口投与できる錠剤に乾式圧縮成型することができる。例 えば、モルヒネの医薬として許容される塩基またはモルヒネの医薬として許容さ れる塩、代表的には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、酢酸塩、シュウ 酸塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、 乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コ ハク酸塩、酒石酸塩およびナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）；微結晶セルロ ース０〜７５０ｍｇおよび分子量１０，０００〜８００，０００のナトリウムカ ルボキシメチルセルロースなどのカルボキシメチルセルロース５〜７５０ｍｇで 代表される錠剤賦形剤；ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルセルロ ースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにゼラチンで代表される 結合剤；およびステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグ ネシウムなどの滑剤からなり、乾燥させ、篩分けし、次いでその他の任意の成分 、例えば界面活性剤および風味付与剤などと混合した乾燥粉末成分の混合物を、 錠剤プレスに充填し、この混合物を加圧下に圧縮して、経口投与用乾式圧縮成型 したモルヒネ錠剤を得る。本発明により提供される任意の態様として、湿式顆粒 形成技術または乾式顆粒形成技術によって製造された治療組成物は、セルロース アセテートからなる半透過性ポリマー壁により取囲むことができ、およびまた経 過時間にわたり当該出口を通して制御−持続放出速度でモルヒネを放出するため の出口手段を備えていることができる。 例３ 本発明による剤型は、先ず硫酸モルヒネ五水和物１７２８ｇ、分子量２００， ０００を有するポリ（エチレンオキサイド）３８５２ｇおよび平均分子量４０， ０００を有するポリ（ビニルピロリドン）３６０ｇからなるモルヒネ組成物を調 製し、これを遊星型ミキサーボールに入れることによって提供される。次いで、 この配合物に、１５分間連続混合しながら、変性無水エチルアルコール１６１６ ｇをゆっくり添加する。次いで、この新しく調製された湿った顆粒を２０メッシ ュの篩に通し、室温で２０．５時間乾燥させ、次いで１６メッシュの篩に通した 。次いで、この顆粒を遊星型ミキサーに移し、混合し、次いでステアリン酸マグ ネシウム滑剤５９．８ｇを添加した。 次いで、下記の通りにして押出し組成物を調製する： 先ず、水４５，３３９ｇに、平均分子量１１，２００を有するヒドロキシプロ ピルメチルセルロース３９１０ｇを溶解することによって、結合剤溶液を調製し た。次いで、変性無水アルコール６５０ｇ中に、ブチル化ヒドロキシトルエン１ ０１ｇを溶解した。このブチル化ヒドロキシトルエン／アルコール溶液に、連続 混合しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液約２．５ｋｇを添 加する。次いで、このブチル化ヒドロキシトルエン／アルコール溶液に、また連 続混合しながら、残りのヒドロキシプロピルメチルセルロース/水溶液を添加す ることによって、結合剤溶液の調製は完了する。 次いで、塩化ナトリウム３６，０００ｇの寸法を、クアドロ コミル（Ｑｕａ ｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ）（登録商品名）ミルを用いて調整し、塩化ナトリウムの粒 子寸法を減少させる。材料の寸法調整には、もう一種のミルとして、２１メッシ ュの篩を備えた流動空気ミルを使用することができる。次いで、酸化第一鉄１２ ００ｇを４０メッシュの篩に通した。次いで、篩分けした材料の全部、分子量７ ，０００，０００を有する医薬上で許容されるポリ（エチレンオキサイド）７６ ，４００ｇ、平均分子量１１，２００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ ース２５２０ｇを、グラット流動床顆粒形成機（Ｇｌａｔｔ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅ ｄ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）のボールに入れる。このボールを上記顆粒形成機に 付け、顆粒形成操作を開始し、顆粒形成を行った。次いで、この乾燥粉末を空気 懸濁し、１０分間混合した。次いで、この粉末上に、上記結合 剤溶液を３個のノズルから噴霧した。この操作中、下記の通りの顆粒形成条件を 追跡検査した：総溶液噴霧速度：８００ｇ／分；入口温度：４３℃；および処理 空気流：４３００ｍ³／時間。 結合剤溶液を噴霧しながら、フィルターバッグを１．５分間にわたり、各回１ ０秒間振り混ぜて、存在しうる粉末沈降物をいずれも取り除いた。４５，０３３ ｇの溶液噴霧の終了時点で、この被覆された顆粒粒子の連続乾燥操作を３５分間 、継続した。機械を止め、顆粒形成機から被覆された顆粒を取出した。８メッシ ュの篩を備えたクアドロ コミルを使用して、この被覆した顆粒の寸法を調整し た。これらの顆粒をトート タンブラー（Ｔｏｔｅ Ｔｕｍｂｌｅｒ）に移し、 混合し、次いで滑剤として、ステアリン酸マグネシウム２８１．７ｇを添加した 。 次いで、硫酸モルヒネ五水和物医薬組成物および押出し組成物を、キリアン錠 剤プレス（Ｋｉｌｉａｎ Ｔａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓ；登録商品名）において圧 縮成型し、二層錠剤を形成する。先ず、硫酸モルヒネ五水和物組成物４３４ｍｇ をダイ空洞に添加し、予備圧縮し、次いで押出し組成物２６０ｍｇを添加し、こ れらの層を約３メートルトンの加圧ヘッド下に加圧し、０．７００インチ（１． ７８ｃｍ）×０．３７５インチ（０．９５ｃｍ）の卵形接触積層形状に成型する 。 この２層形状体を半透過性壁により被覆する。この壁形成性組成物は、３９． ８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５％および分子量３３５ ０を有するポリエチレングリコール５％からなる。この壁形成性組成物を、アセ トン：水（９５：５重量：重量）共溶剤中に溶解し、４％固体含有量の溶液を生 成する。この壁形成性組成物を、２４インチベクター Ｈｉ コーター（Ｖｅｃ ｔｏｒ Ｈｉ Ｃｏａｔｅｒ；登録商品名）で、２層形状物上に噴霧し、その周 囲を被覆する。 次いで、この半透過性壁にドリルで孔を開け、この医薬層を当該剤型の外部と 連絡する２個の３０ミル（０．７６２ｍｍ）の出口通路を形成する。５０℃およ び５０％湿度において４８時間乾燥させることによって、残留溶剤を除去する。 次いで、この浸透圧利用剤型を５０℃で４時間乾燥させ、過剰の水分を除去する 。この態様によって製造される剤型は、硫酸モルヒネ五水和物２８．８％、分子 量２００，０００を有するポリ（エチレンオキサイド）６４．２％、分子量４０ ， ０００を有するポリ（ビニルピロリドン）６％およびステアリン酸マグネシウム １％からなる。押出し組成物は、分子量７，０００，０００を有するポリ（エチ レンオキサイド）６３．６７５％、塩化ナトリウム３０％、分子量１１，２００ を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース５％、酸化第一鉄１％、ブチル化 ヒドロキシトルエン０．０７５％およびステアリン酸マグネシウム０．２５％か らなる。この半透過性壁は、３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースア セテート９５重量％および分子量３３５０を有するポリエチレングリコール５． ０重量％からなる。この剤型は３０ミル（０．７６２ｍｍ）の２つの通路を有し 、５ｍｇ／時間の硫酸モルヒネ平均放出速度を有していた。 もう一つの態様において、剤型は、セルロースエステル、セルロースジエステ ル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エー テル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレ ート、セルロースアセテートブチレートなどからなる群から選択される一員から なるセルロースポリマー６５重量％〜１００重量％を含有することができる。こ の壁はまた、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセ ルロースからなる群から選択される一員であるセルロースエーテル０重量％〜４ ０重量％およびポリエチレングリコール０重量％〜２０重量％“含有することも できる。壁を構成する全成分の総量は１００重量％に相当する。剤型壁の製造に 有用な半透過性ポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６ ，８９９号；同第４，００８，７１９号；同第４，０３６，２２８号；および同 第４，１１１，２０１号に記載されている。これらの特許はこの特許出願の譲受 人であるアルザ社（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， ＣＡ）に譲渡されている。 別の好適態様において、この壁は、選択的透過性を有するセルロースエーテル 、エチルセルロースからなる。このエチルセルロースは、４０％〜５０％エトキ シ含有量に相当する置換度、Ｄ．Ｓ．約１．４〜３、および７〜１００センチポ イズまたはそれ以上の粘度範囲を有する。さらに詳細には、この壁はエチルセル ロース４５重量％〜８０重量％、ヒドロキシプロピルセルロース５重量％〜３０ 重量％およびポリエチレングリコール５重量％〜３０重量％からなり、この壁を 構 成する全成分の総重量パーセントは１００重量％に相当する。もう一つの態様に おいて、この壁はエチルセルロース４５重量％〜８０重量％、ヒドロキシプロピ ルセルロース５重量％〜３０重量％およびポリビニルピロリドン２重量％〜２０ 重量％からなり、この壁を構成する全成分の総重量パーセントは１００重量％に 相当する。このエチルセルロースポリマーは、アルザ社（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏ ｒａｔｉｏｎ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）に譲渡されている米国特許第４，５ １９，８０１号から公知である。 例４ 本発明により提供される剤型において、医薬組成物はモルヒネ、モルヒネ塩基 、モルヒネ塩またはモルヒネ誘導体１０〜９８重量％；分子量１００，０００〜 ６５０，０００を有するポリ（アルキレンオキサイド）１０〜８０重量％または 分子量１０，０００〜４００，０００を有するナトリウム カルボキシメチルセ ルロースまたはカリウム カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシメチル セルロース１０〜８０重量％；ポリ（ビニルピロリドン）またはヒドロキシプロ ピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース１〜２０重量％；お よびステアリン酸マグネシウムなどの滑剤０．２５〜１０重量％からなる。この 剤型において、押出し組成物は、ポリ（アルキレンオキサイド）、例えば分子量 ３，０００，０００〜７，７５０，０００を有するポリ（エチレンオキサイド） または分子量５００，０００〜１，０００，０００を有するアルカリ カルボキ シメチルセルロース２０〜９９重量％；浸透圧作用性溶質としても知られている 浸透圧付与物質（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、例えば硫酸マグネシウム、塩化ナトリウ ム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リン酸 カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸 、炭水化物（例えば、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、フ ラクトース、塩化ナトリウムフラクトースおよび塩化カリウムデキストロース） ０〜８０重量％；および分子量７，５００〜７５，０００を有し、ヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセル ロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースか らな る群から選択されるヒドロキシアルキルセルロース０．２５〜２５重量％；塩化 第一鉄０〜３重量％；酸化防止剤、例えばｄ−アルファ−トコフェロール、ｄｌ −アルファ−トコフェロール、ｄ−アルファ−トコフェロールアセテート、ｄｌ −アルファ−トコフェロールアセテート、ｄ−アルファ−トコフェロール酸スク シネート、ｄｌ−アルファ−トコフェロール酸性スクシネート、アスコルビルパ ルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよ びプロピルガレレート０〜３重量％；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシ ウム、ステアリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、 ベントナイト、チトラスパルプおよびステアリン酸０〜３重量％からなり、この 押出し組成物を構成する全成分の総重量パーセントは１００重量％に相当する。 本明細書で使用されているものとして、剤型に関係する「出口手段」の用語は 、剤型からの有効医薬モルヒネの計量放出に適する手段および方法を包含する。 この出口手段は、剤型中のモルヒネと連絡して壁部を貫通している少なくとも一 つの通路、オリフィスなどを包含する。「少なくとも一つの通路」の用語は、開 口部、オリフィス、縦孔、細孔、医薬がそこを通って移動することができる多孔 質要素、中空繊維、毛細管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサートなどを包含 する。この用語にはまた、腐食性材料または使用液体環境中で壁から浸出され、 これにより剤型に少なくとも１つの通路を生成させる材料が包含される。少なく とも一つの通路または多数の通路の形成に適する代表的材料には、壁構成員であ る腐食性ポリ（グリコール酸）または腐食性ポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメ ント；ポリ（ビニルアルコール）；液体除去可能な孔形成性多糖類、塩類、オキ サイドなどの浸出性材料が包含される。一つの通路または多数の通路は、ソルビ トール、ラクトース、フラクトースなどのような物質の壁からの浸出によっても 形成することができる。通路は、円形、三角形、四角形、楕円形などのいずれの 形状を有していてもよく、剤型からのモルヒネの計量放出を補助する形状を有す る。剤型は間隔をあけた関係で一つまたは二つ以上の通路を備えたものとして形 成することができ、あるいは剤型の一方の面上に一つ以上の通路を形成すること もできる。通路および通路形成装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第 ３，９１６，８９９号；同第４，０６３，０６４号および同第４，０８８，８６ ４号 に記載されている。浸出により形成される制御寸法の通路は、米国特許第４，２ ００，０９８号および同第４，２８５，９８７号に記載されている。 本発明の目的に関係して使用される溶剤の例には、使用材料、当該剤型の最終 壁または最終組成物に有害に作用しない無機および有機溶剤が包含される。この 溶剤には広く、水性溶剤、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、 脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、脂環族溶剤、芳香族溶剤、複素環状溶剤お よびその混合物が包含される。代表的溶剤には、アセトン、ジアセトン、アルコ ール、メタノール、エタノール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチル アセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチ ルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリ コールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレ ンジクロライド、エチレンジクロライド、プロピレンジクロライド、四塩化炭素 、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチル エーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン 、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリムなら びにその水性および非水性混合物、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール 、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロライドとメタノール、エチレン ジクロライドとメタノールなどが包含される。 例５ 本発明によって提供される代表的剤型のもう一つの代表例には下記の剤型があ る： 先ず、硫酸モルヒネ五水和物１１６．１ｇ、分子量２００，０００を有するポ リ（エチレンオキサイド）８１．４５ｇおよび分子量３００，０００を有するポ リ（エチレンオキサイド）８１．４５ｇをブレンダー内で、最低速度で２分間、 混合した。次いで、分子量４０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）７８ ｇおよびエタノール５００ｍｌを約１時間混合する。次いで、このポリ（ビニル ピロリドン）／エタノール混合物１２６ｍｌを、ミキサーで、その最低速度で混 合しながら、上記乾燥成分にゆっくり添加した。この顆粒を一夜にわたり乾燥さ せ、次いで０．０３３３インチ（０．８４６ｍｍ）の篩に通した。次いで、この 顆粒に、ミキサーを使用してその最低速度で１分間かけて、ステアリン酸マグネ シウム２．９ｇ（最終顆粒の１％）を混合した。 次いで、１トンの圧縮力をもってプレスで圧縮成型し、０．７×０．３７５イ ンチ（１７．８×９．５ｍｍ）卵形剤型を形成した。この圧縮層は、モルヒネ顆 粒５１７ｍｇおよび液体を吸収して膨張する押出し性顆粒３１０ｍｇからなり、 この押出し性顆粒は、分子量７，０００，０００を有するポリ（エチレンオキサ イド）１９７．６ｍｇ、塩化ナトリウム９３．０ｍｇ、分子量１１，２００を有 するヒドロキシプロピルメチルセルロース１５．５ｍｇ、酸化第一鉄３．１ｍｇ 、ステアリン酸マグネシウム０．８ｍｇおよびブチル化ヒドロキシトルエン０． ２ｍｇからなる。 この押出し性顆粒を、グラット流動床顆粒形成機で１２０ｋｇ規模で流動床顆 粒形成した。結合溶液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびブチル化 ヒドロキシトルエンを水およびエタノールに溶解することによって調製した。こ の溶液を、ポリ（エチレンオキサイド）、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピル メチルセルロースおよび酸化第一鉄混合物上に、この混合物を流動させながら噴 霧した。これにより顆粒を形成させた。この顆粒を乾燥させた後に、流動空気ミ ル（Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒ Ｍｉｌｌ）を用いて粉砕した。最後に、滑剤、ステア リン酸マグネシウムを添加する。 この押出し放出型硫酸モルヒネ剤型を、２４インチＨｉコーターで被覆した。 １０ｋｇまでのコーター荷重を得るために、０．７インチ×０．３７５インチ寸 法の乳糖芯を使用した。半透過性膜成分は、３９．８％のアセチル含有量を有す るセルロースアセテートと分子量３３５０を有するポリエチレングリコールとの ９５：５（重量：重量）混合物である。これらの成分は、アセトンと水との９５ ：５（重量：重量）混合物中に、４％固体含有量で溶解する。水性ベースの被覆 溶液を使用してまた、この剤型に半透過性膜を施用することができる。各剤型に ドリルで孔を開け、３０ミルのオリフィス２個を作る。次いで、この剤型を３７ 摂氏度で一夜かけて乾燥させ、剤型を得る。本発明の使用に関する説明 本発明はまた、モルヒネ５０ｎｇ〜１，２００ｍｇを患者に投与する方法に関 し、この方法は、モルヒネ５０ｎｇ〜１，２００ｍｇ、分子量１００，０００〜 ６５０，０００を有するポリ（アルキレンオキサイド）５ｍｇ〜７５０ｍｇおよ び分子量３，０００〜３５０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）０．５ ｍｇ〜８０ｎｇからなる治療組成物から、モルヒネおよびモルヒネ塩からなる群 から選択されるモルヒネ５０ｎｇ〜１，２００ｍｇを、延長された期間にわたり 患者に経口投与することからなる。 この方法はまた、水性生物学的液体に対しては透過性であるが、医薬に対して は不透過性である半透過性壁を有する剤型からモルヒネ５０ｎｇ〜１，２００ｍ ｇを患者に投与する方法を提供し、この剤型はモルヒネ１０〜９８重量％、分子 量１００，０００〜６５０，０００を有するポリ（アルキレンオキサイド）１０ 〜８０重量％およびポリ（ビニルピロリドン）１〜２０重量％からなるモルヒネ 組成物、および分子量３，０００，０００〜７，７５０，０００を有するポリ（ アルキレンオキサイド）４０〜９９重量％、浸透圧付与物質０〜８０重量％およ び分子量７，５００〜７５，０００を有するヒドロキシアルキルセルロース０． ２５〜２５重量％からなる押出し組成物からなり、このモルヒネ組成物と押出し 組成物とが、半透過性壁により取囲まれており、かつまたこの壁部は、モルヒネ の放出のための出口手段を備えている剤型であり、この壁部を通って液体が吸収 されることによってモルヒネ組成物が放出され、かつまた押出し組成物を膨張さ せて、モルヒネ組成物を当該出口手段を経て押出すものである。この剤型の組合 わせ作用により、モルヒネが、治療有効量で持続期間にわたり制御速度で放出さ れる。 前記説明は本発明の好適態様からなるものであるから、本発明の範囲から逸脱 することなく、記載されている発明の本質に従い、種々の変更および修正をなし うるものと理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フワング，ポール アメリカ合衆国 95008 カリフォルニア 州キャンベル、エモリー アベニュー 961 (72)発明者 カクジンスキー，アンソニー エル. アメリカ合衆国 94043 カリフォルニア 州マウンテン ビュー，ウエスト ミドル フィールド ナンバー 157，777

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．モルヒネ５０ｎｇ〜１，２００ｍｇ；分子量１００，０００〜６５０，０ ００を有するポリ（アルキレンオキサイド）５ｍｇ〜７５０ｍｇ；分子量３，０ ００〜３５０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）０．５ｍｇ〜８０ｍｇ および滑剤０〜７．５ｍｇからなる治療組成物。 ２．モルヒネが、モルヒネ臭化水素酸塩、モルヒネ塩酸塩、モルヒネムケート 、モルヒネメチルブロマイド、モルヒネオレイン酸塩、モルヒネｎ−オキサイド 、モルヒネ硫酸塩、モルヒネ酢酸塩、一塩基性モルヒネリン酸塩、モルヒネ酢酸 塩三水和物、モルヒネ塩化ナトリウム、モルヒネビ（ヘプタフルオロブチレート ）、モルヒネビ（メチルカルバメート）、モルヒネビ（ペンタフルオロプロピオ ネート）、モルヒネビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、モルヒネビ（トリ フルオロアセテート）、モルヒネ二酒石酸塩、モルヒネクロルハイドレート、モ ルヒネ硫酸塩五水和物およびモルヒネ塩基からなる群から選択される一員である 、請求項１に記載のモルヒネを含有する治療組成物。 ３．１／２〜２５トンの圧縮力の下に圧縮成型されたものである、請求項１に 記載のモルヒネを含有する治療組成物。 ４．ポリマーにより包まれている、請求項１に記載のモルヒネを含有する治療 組成物。 ５．モルヒネ１０重量％〜９８重量％、分子量１００，０００〜６５０，００ ０を有するポリ（アルキレンオキサイド）１０重量％〜８０重量％およびポリ（ ビニルピロリドン）１重量％〜２０重量％からなるモルヒネ組成物；および分子 量３，０００，０００〜７，５００，０００を有するポリ（アルキレンオキサイ ド）４０重量％〜９９重量％、浸透圧付与物質０重量％〜８０重量％および分子 量７，５００〜７５，０００を有するヒドロキシアルキルセルロース０．２５重 量％〜２５重量％からなる膨張性組成物からなる剤型。 ６．膨張性組成物がポリマーに包まれている、請求項５に記載の剤型。 ７．当該剤型からモルヒネ組成物を放出するための手段を備えている、請求項 ５に記載の剤型。 ８．モルヒネが、モルヒネ硫酸塩五水和物、モルヒネ塩基、モルヒネクロルハ イドレート、モルヒネ二酒石酸塩、モルヒネビ（トリフルオロアセテート）、モ ルヒネビ（ペンタフルオロプロピオネート）、モルヒネビ（メチルカルバメート ）、モルヒネビ（ヘプタフルオロブチレート）、モルヒネ塩化ナトリウム、モル ヒネ酢酸塩三水和物、一塩基性モルヒネリン酸塩、モルヒネ酢酸塩、モルヒネｎ −オキサイド、モルヒネ硫酸塩、モルヒネｎ−オキサイド、モルヒネ硫酸塩、モ ルヒネオレイン酸塩、モルヒネメチルブロマイド、モルヒネムケート、モルヒネ 塩酸塩およびモルヒネ臭化水素酸塩からなる群から選択される一員である、請求 項５に記載の剤型。