JPH10502376A - 新規ドラッグデリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 物質よりなる２または３以上の層(外側層は親水性特性を有し、内側層は疎水性特性を有し、かつ、該内側層が疎水性特性を有する１または２以上の薬剤物質と接触している)を有する多層のカプセルまたはハウジング部を含む、単位投与形の医薬生成物および単位投与ドラッグデリバリーシステム。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ドラッグデリバリーシステム 本発明は、種々のサイズ、形および色の軟カプセル形態の単位投与ドラッグデ リバリーシステムに関し、これは、異なる材料製の２または３以上の結合した層 、被包またはフィルムを有する外部カプセルハウジング部、および経口、直腸も しくは膣投与用の１または２以上の薬理学的に有効な薬剤物質を有するカプセル 充填部よりなり、この薬剤物質は、基本的に主懸濁剤「シリコーン樹脂」、およ び所望により、界面活性剤、離解剤、直鎖もしくは分岐鎖の脂肪族Ｃ₂-Ｃ₃アル コールおよびそれらのエステル、抑制剤または他の任意成分のような、１または ２以上の生理学的に許容し得る補助成分よりなる疎水性支持体中に混合、溶解、 懸濁または凝集される。また、本発明は、そのドラッグデリバリーシステムより 得られる医薬組成物およびその製法に関する。 発明の背景 薬剤物質をカプセル充填部に組込むことを狙った、ある種の型のゼラチンカプ セルおよびゼラチンのゲルロイドを包含する医薬形態を製造する多くの試行が過 去数年に行われてきたが、水分、酸化因子もしくは胃(酸性)流体存在下にて使用 する薬剤物質が分解性もしくは不安定である場合、有効成分の保護は満足いくも のではない。該有効成分を大気に対して保護することを主に目的として、多くの 著者によって種々の型のゼラチンカプセル(硬または軟)が研究されてきたが、結 果は部分的には満足すべきものであった。種々の型の軟ゼラチンカプセルの包括 的概説が、Ｊ.Ｐ.Ｓtanley,第II部-Ｓoft Ｇelatin Ｃapsules of "Ｔhe Ｔheory and Ｐractice of Ｉndustrial Ｐharmacy"，404-420頁，Ｌea & Ｆabiger編( Ｐhiladelphia),1976およびＣasadio，"Ｔecnologia Ｆarmaceutica"，705-707 頁，Ｃisalpino Ｇogliardica編(Ｍilan),1972によって報告されている。他の著 者は種々の特許で従来のゼラチンカプセルを記載しており、例えば：米国特許第 4,816,259号；米国特許第3,656,997号；米国特許第4,690,823号；米国特許第5,1 73,304号；米国特許第3,959,540号；米国特許第3,432,594号がある。 記載のカプセルハウジング部は、通常、基本成分がゼラチンである外部殻(she ll)を有し、一般的に、かかるカプセルは硬または軟ゼラチンカプセルのいずれ かとして存在し、後者のものは適当な可塑剤を含有している。従来のゼラチンカ プセルの殻は、カプセル充填部を取り囲む均一の組成および厚みを有するユニー ク外部層よりなり、該カプセル充填部は適当な賦形剤と混合した医薬有効薬剤物 質を含有する。幾つかのケースの外部フィルム-コーティング層も記載されてい る。従来の軟ゼラチンカプセルのカプセル殻のユニーク外部層は基本的にゼラチ ンを含有しているが、成分として適量の水も含有している。しかしながら、従来 の軟ゼラチンカプセルハウジング部中に特定量の水が存在することは、水中で溶 解性であるか、または水分存在下で、あるいは水との単純接触から分解性である 薬剤またはその塩を処方化する、相当な要件を構成する。事実、従来の軟ゼラチ ンカプセル用の最近の成分および公知の製造技術を用いることによっても、その 意図する目的に用いるまでの製造工程の間または終了カプセルの保存期間のいず れかに、カプセル充填部に含まれる有効薬剤物質と外部殻層のゼラチン塊の水分 との接触を回避することはほとんど不可能である。そのうえ、最近の軟ゼラチン カプセルの殻には、水に加えて、多量の可塑剤(グリセリンまたは砂糖)、ならび に可塑剤、着色剤、乳白剤および保存料を包含する慣用的な添加物も含有されて いるため、充填部に取込まれた有効薬剤物質とカプセルハウジング部との間の可 能な化学的不和合性を満足して防ぎ、または制御することも困難である。また、 該成分は、処方化した有効薬剤物質の活性の部分的な、または時としてかなりな 損失を引き起こす、酸化、分解または加水分解プロセスも促進する。 したがって、本発明の主目的は、水分、酸化因子、カプセルハウジング部の他 の補助剤もしくは任意成分との可能な化学相互作用からの有効薬剤物質の優れた 保護を示す、改善された単位投与ドラッグデリバリーシステム、その製法、なら びに本発明の得られた医薬組成物を提供することである。 発明の概要 驚くべきことには、ここに、異なる材料製の少なくとも２または３以上の結合 した層、被包またはフィルム製の外部カプセルハウジング部、ならびに「シリコー ン樹脂」製のカプセル充填部を有する単位投与ドラッグデリバリーシステムが、 処方または安定性の問題を示す多くの医薬有効薬剤物質を取込むための実質的に 改善された軟カプセル系を提供することを発見した。 さらに、かかる単位投与ドラッグデリバリーシステムが：(ａ)カプセル充填部 に取込ませた医薬有効薬剤物質に、大気、酸化、水分-誘導性の加水分解または 分解工程からの改善された保護を供すること、(ｂ)カプセル充填部水分含量を１ ％未満とし得ること、(ｃ)外部ゼラチンカプセルハウジング部からカプセル充填 部への残渣水の拡散、または水溶性有効薬剤物質の外側ハウジング系への拡散を 最小限にとどめること、(ｄ)不快な味覚または臭気を被覆すること、(ｅ)該薬剤 の作用部位を効率的に制御または改善すること、(ｆ)要する場合には、カプセル 充填部からの有効薬剤物質の放出を持続させること、ならびに(ｇ)有効薬剤物質 と他の補助もしくは任意成分との間の化学的不和合性を適当に回避することを発 見した。 そのうえさらに、本発明の単位投与ドラッグデリバリーシステムにより、ある 種のデリケートな、または不安定な医薬薬剤物質を都合よく処方化しデリバリー して、その関連する組成物の保護状況を向上し得、かつ、処方化した有効薬剤物 質の安定期間を延ばし得ることが判明した。 従来の軟ゼラチンカプセルにおいては、カプセル化プロセスの間および安定化 プロセス終了時の湿度％は１６.５倍増加した。なぜならば、カプセルハウジン グ部のユニーク層からカプセル充填部への水の移動のためである。本発明の単位 投与ドラッグデリバリーシステムの場合には、このプロセス結果は重大ではない (１.３倍)。 発明の詳細な説明 本発明による単位投与ドラッグデリバリーシステムは、(親水性特性を有する 外側層、疎水性特性を有する内側の被包またはフィルム、ならびに顕著な疎水性 特性を有するカプセル充填部の)異なる材料からの少なくとも２または３以上の 結合した層、被包またはフィルムよりなる殻ハウジング部を有する軟カプセルで ある。 カプセルハウジング部の第一外側層(親水性層)は、約４５％-５５％のゼラチ ン、１５％-３０％のグリセリン、または別法として、４５％にて１５％-３０％ の修飾ソルビトール溶液またはそれらの混合液および３５％-４０％の水を湿塊( wet mass)に混合し、それをその後、所望の幅および厚さ(好ましくは湿状態で０ .５０〜１ｍｍ)のゼラチンリボン(層または被包)に加工することによって製造し 、これは、従来の乾燥および安定化プロセスの後に、６０％-７０％のゼラチン 、２０％-２５％のグリセリンまたは修飾ソルビトール溶液もしくはそれらの混 合物および８％-１０％の水を含有する。第一外側層(親水性層)製造用の湿ゼラ チン塊の製造工程の間に、得られるゼラチン親水性層に有害な影響を引き起すこ となく、従来の添加剤、可塑剤、着色剤、乳白剤、保存料、抗酸化剤を、所望に より融解塊混合物に添加してもよい。第一外側層のゼラチン塊は、平滑な均一分 散した均一なゼラチン融解懸濁液を製造する従来法で製造する。この分散に要す るゼラチンは、好ましくは、１３０〜２５０ブルームグラムで、アルカリ性ベース の皮膚または骨のタイプで、食物または医薬用途に改善されたものであるべきで ある。また、他の成分は、基準機関によって要求され得るごとく、医薬または食 物用途の品質のものでなければならない。第一外側親水性層製造用の融解ゼラチ ン塊は、適した標準装備上で冷却し通して、所望の幅および厚さを有するゼラチ ン混合物のリボンを都合よくは製造する。本発明のもう１つの好ましい具体例に おいて、カプセルハウジング部の第一外側親水性層は、ゼラチンの代わりに、従 来の軟カプセル製造用のゼラチンに置き換え得る、最近刊行物に記載された(Ｅi sai，1990年7月10日の韓国特許第90-10411)ポリフェニル化合物のような他の適 当な化合物を含有する。製造プロセスは、前記した外側親水性ゼラチン層に使用 したものと酷似する。本具体例の第一外側親水性層は、８３.３３重量％〜 ９９.９６重量％、好ましくは９０重量％〜９８重量％の量でカプセルハウジン グ部に存在する。 本発明のカプセルハウジング部の第二内側疎水性のフィルムまたは被包は、低 -中または中-高密度のシリコーン、シリコーン混合物、または他の医薬上許容し 得る、シリコーンポリマーより、あるいは好ましくは１０〜２００,０００cSt( ｍｍ²×^S-1)の間で変動する適当な固有粘度を有するシリコーン樹脂(シリコーン 樹脂疎水性のフィルムまたは被包)よりなる。 シリコーンは、刊行物に広範に記載されているよく知られたポリマーである。 物質の名称の後の指標によって表される、名目粘度から派生した種々の型のポリ シロキサンが存在する。より都合よくは、医薬および食用分野に使用する１群の 低-中密度のシリコーンは、ジメチルポリシロキサン(ジメチコーンとも呼称され る)で、これは、その化学的に不活性で疎水性特性のために、カプセルハウジン グ部の第二内側の被包またはフィルムの製造にも都合よくは使用し得る。最も広 範に使用されているジメチルポリシロキサン(通常、Ｅuropean Ｐharmacopoeia, 第II巻，138頁に、”ジメチコナム(dimethiconum)”または”ジメチコーン(dime thicone)”と規定され、Ｆrench Ｐharmacopoeia 第９版に”低および中密度シ リコーン油”と規定されている)は、以下の直鎖構造式： [式中、重合度はｎ＝２０〜４００で変動し得るが、その固有シネマティック(ci nematic)粘度は１０ｍｍ²×^S-1〜１０００ｍｍ²×^S-1(１０ｃＳｔ〜１０００ｃ Ｓｔ)で変動し得る]を有する、直鎖のジメチルポリシロキサン(ポリマー)である 。さらに、ジメチコーンは、種々のグレードの密度で通常市販されている生成物 である。医薬グレードのジメチコーンを、本発明のシリコーン内側層に用いる。 シリコーン、シリコーン混合物またはシリコーン樹脂製のカプセルハウジング部 の第二疎水性内側のフィルムまたは被包の厚さは、０．１〜１００μｍ、好まし くは５０〜８０μｍでならなければならない。選択したシリコーンまたはシリコ ーン混合物は、好ましくは、約３７℃の温度で油脂またはペーストの粘性を有す る。この第二内側疎水性フィルムまたは被包は、製造プロセスで開示する従来法 で、第一外疎水性の層または被包の内表面と結合する。 前記の構成成分(層、被包またはフィルム)に加えて、該カプセルハウジング部 は、所望により、第二シリコーン被包またはフィルムの内表面と結合した、中- 高密度のシリコーンポリマーもしくはワックス製の、またはジャルロン酸(jalur onic acid)ポリマー製の、内側のさらなる第三または多層のフィルムまたは被包 を含有していてもよい。もう１つの好ましい具体例は、さらなる内側の第 に適合する、ＶＰ１６２２(Ｗacker-Ｃhemie Ｃo.社から入手可能)またはシリコ ーンエラストマーＲＰ７３なる登録商標で知られている、準医療および医薬ワッ クスの製造に適した非-毒性シリコーン誘導体であるシリコーンワックス製であ ることを構成する。カプセルハウジング部のさらなる内側の第三または多層のフ ィルムまたは被包の厚さは、０.１〜１００μｍ、好ましくは５〜５０μｍでな ければならない。シリコーンワックスからのこれらのさらなる内側疎水性のフィ ルムまたは被包は、所望のサイズ(１０-１００μｍ)および分布(２,５００〜２５ 孔/ｍｍ²)を有する孔で都合よくはカバーして、取込んだ有効成分の孔を通して の持続拡散が達成されなければならない。本発明のもう１つのさらに好ましい具 体例は、カプセルハウジング部の第二内側の被包またはフィルムのシリコーンま たはシリコーン混合物の固有粘度値が、任意内側の第三または多層のフィルムま たは被包のシリコーンポリマーまたはワックスの固有粘度値よりも低くなければ ならないことである。さらに特には、本発明の具体例は、シリコーンポリマーま たはワックスおよびジャルロン酸ポリマーが、３９℃-４０℃の融点範囲を絶対 に有していなければならないことである。第二内側のフィルムまたは被包およ び任意内側の第三または多層内側のフィルムまたは被包の合計は、さらに、カプ セルハウジング部全体に対して、０.０４〜１６.６７重量％、好ましくは２〜１ ０重量％である。 本発明の好ましい具体例において、カプセル充填部は、(ここに都合よくは報 告する)日本”食品添加物公定書”Ｄ-５２４頁からのモノグラフ”シリコーン樹 脂”記載の「シリコーン樹脂」中に混合、溶解、分散または凝塊させた１または ２以上の医薬有効薬剤物質よりなる。 シリコーン樹脂 説明：シリコーン樹脂は、臭気を有さない、白〜明灰色、透明および半透明の 粘稠な液体またはペースト物質として生じる。 同定：赤外分光分析下の液体フィルム法に向けたシリコーン樹脂の赤外吸収ス ペクトルを測定すると、約２９６０ｃｍ^-1、１２６０ｃｍ^-1、１１２４-１０１ ０ｃｍ^-1および８００ｃｍ^-1の波数で吸収を示す。 純度：(１)１５ｇを計量した後にソックスレー(Ｓoxhlet's)抽出器に入れる。 クロロホルム１５０ｍlで３時間抽出する。抽出液体を水浴上で蒸発させ、試験 溶液としてそれを用いる：ｎ_D ²⁵＝１.４００-１.４１０。(２)抽出シリコーン油 の粘度：１００-１,１００ｃＳｔ(２５℃)。(３)比重：０.９６-１.０２。(４) 二酸化ケイ素(ＳｉＯ₂)：抽出物からの残留物は、約１００℃にて１時間乾燥後 に２.２５ｇ(１５％)より少なくなければならない。０.０００１重量％〜４５重 量％の範囲で変動する種々の比率で、広範な医薬有効薬剤物質を本発明のカプセ ル充填部に取り込ませ得る。これらの個々の医薬および薬剤は、例えば、オリゴ ペプチド、ペプチド、蛋白質、プロスタグランジン、コレステロール低下剤、胃 液抗分泌剤、制酸剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、抗新 生生物剤、抗ウイルスヌクレオシド剤、抗真菌剤、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎 症剤、鎮咳剤、鬱血除去剤、麻酔剤、抗生物質、心血管剤、中枢神経系薬、有機 および無機塩、凍結乾燥酵母およびビタミンのような、すべての主な範疇および 治療分類のものであって、ヒトおよび獣医用途に限定されるものではない。薬剤 は、好ましくは、微粒化して、均一カプセル充填部を製造する。微粒化は、従来 技術によって行う。 本発明の用途を意図しているポリペプチドは、ヒトまたは動物における疾病の 治癒、緩和、治療および予防、あるいは所望の身体的または精神的発達および状 態の向上に生物学的に有用ないずれかのペプチドである。ヒトおよび/または獣 医医学に使用するポリペプチド、特に蛋白質は、その分解および部分的不活性を 引き起こし得る水分および酸素のような大気因子に対するその不安定性に起因し て、本発明に特に重要であり、したがって、それは、本発明の単位投与ドラッグ デリバリーシステムから予防される。 本発明の方法および組成物における使用を意図したポリペプチドには、炭水化 物、ヘムおよび脂肪酸のごとき非ペプチド補綴基が結合する分子が包含される。 ペプチドには、生きている生物または細胞によって産生される分子、合成有機化 学によって生成した分子、および合成的に修飾した生物産物である分子が包含さ れる。それらは、天然の物質のもの、または部位特異的突然変異のごとき技術に よって改変したものに同一のアミノ酸配列を有し得る。 共有結合(一次)構造に加えて、該ポリペプチドは、ユニークな構造(二次、三 次および四次構造の組合せ)を有し得、これは、その生物学的機能および物理学 的特性に影響し得る。考えられるポリペプチドは、重要な生物機能を有し得る。 それは、酵素、酵素インヒビター、抗体、抗原、運搬体(電子、酸素、金属イオ ンまたは小有機分子の運搬体)、イオノフォア、抗生物質、マイトジェン、ホル モン、成長調節剤、神経伝達物質、細胞表面認識蛋白質、細胞走化性因子および サイトトキシンとして作用し得る。また、それらは、以下：イオノフォア、マイ トジェン、ホルモン、神経伝達物質、成長調節剤、細胞表面認識蛋白質、細胞走 化性因子およびサイトトキシンの受容体、アゴニスト、アンタゴニストともなり 得る。 本発明によって予期されるポリペプチドの中には、α-１-アンチトリプシン、 心房ナトリウム利尿因子(利尿剤)、カルシトニン、カルモジュリン、コリオゴナ ドトロピン(αおよびβ)、コロニー刺激因子、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、 β-エンドルフィン、内皮細胞増殖補充物、表面増殖因子、エリスロポイエチン 、 繊維芽細胞増殖因子、フィブロネクチン、卵胞刺激ホルモン、顆粒球コロニー刺 激因子、増殖ホルモン(ソマトトロピン)、増殖ホルモン放出因子(ソマトリベリ ン)、インスリン、インスリン-様増殖因子(ソマトメジン)、インターフェロン( 典型的にはα、β、γ)、インターロイキン(典型的には、１、２、３、４)、ル トロピン(lutropin)、リンホトキシン、マクロファージ由来増殖因子、マクロファ ージ阻害因子、マクロファージ刺激因子、巨核球刺激因子、神経増殖因子、膵臓 エンドルフィン、上皮小体ホルモン、血小板由来増殖因子、レラキシン、セクレ チン、骨格増殖因子、スーパーオキサイドジスムターゼ、胸腺ホルモン因子、胸 腺因子、チモポエイチン、チロトロピン、トランスフォーミング成長因子(αお よびβ)、腫瘍壊死因子、血管新生促進因子、バソアクティブ・インテスチナル ・ポリペプチドおよび傷血管新生促進因子、ＲｈＯ(Ｄ)ＩＳＧおよびＩＶＧＧの ごとき免疫抑制剤、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノー ゲンアクチベーターのごとき血栓溶解剤、全Ｒhus(ウルシ)、Ｒhus toxウルシ- 多価およびスタファージ溶解物(スタフィロコッカス(Ｓtaphyloccocus)溶解物) によって例示される、抗-血清、抗-毒素および抗原、および、(コレラ菌、イン フルエンザ、髄膜炎菌、肺炎菌、小児麻痺ウイルス、狂犬病ウイルス、チフス菌 およびブドウ球菌のもののごとき)弱毒ワクチンおよび(灰白髄炎ウイルス、麻疹 ウイルス、風疹ウイルスおよび流行性耳下炎ウイルスのもののごとき)生ワクチ ンを包含するワクチン、成長因子、ホルモン、ならびに生活性ペプチドのごとき 治療的に有用なポリペプチドがある。 本発明による用途のための他のより好ましいペプチドは、(正式には、トリコ デルマ・ポリスポラム(Ｔrichoderma polysporum)と呼称される)トリポクラジウ ム・インフラッタム(Ｔolypocladium inflatum Ｇrams)および他の不完全菌類に よって産生される生物学的に有効な代謝物の一群である、シクロスポリンである 。主構成成分、シクロスポリンＡは、ヒト組織移植後に非常に適した選択的な免 疫抑制活性を有する非-極性環状オリゴペプチドである。 本発明によって意図される他のポリペプチドは、ワクチン、動物成長因子およ びウシ・インターフェロンおよびインターロイキン-２を包含する獣医用途を特 に意図したポリペプチドである。例示的なワクチンには：ウシ・ワクチン(例え ば、炭疽菌、クロスチジウム属(複数種)、パスツレラ属、レプトスピラ・ポモー ナ、ウシ下痢ウイルス、ブルセラ病菌、パラインフルエンザ、３-肺シンチナル ウイルス、破傷風菌、水泡性口内炎菌およびスタフィロコッカス属菌のもの)、 イヌワクチン(例えば、ボルデテラ属菌、コロナウイルス、ジステンパー、パル ボウイルス、パラインフルエンザおよび狂犬病ウイルスのもの)、ウマワクチン( 例えば、炭疽菌、脳脊髄炎ウイルス、インフルエンザ、破傷風菌、狂犬病ウイル スおよびストレプトコッカス-ストラングレスのもの)、ネコワクチン(例えば、 白血病ウイルス、ニューモシスティス-クラミジアおよび狂犬病ウイルスのもの のごとき)、ヒツジワクチン(例えば、炭疽菌、黒脚病菌、青舌病菌、腸性中毒症 菌およびビブリオ属菌のもののような)およびブタワクチン(例えば、炭疽菌、腸 性中毒症菌、赤痢菌、丹毒菌、パルボウイルス、シュードラビエス、破傷風菌お よびロタウイルスのもののような)が包含される。 本明細書中で使用することを意図したなお他のポリペプチドは、医学分野で特 に重要なポリペプチド、種々の酵素である。該酵素には、標識酵素、修飾酵素、 ヌクレアーゼ、ポリメラーゼ、配列決定用の酵素および制限酵素が包含され得る 。本発明のより好ましい酵素は、リゾチーム、ならびにペプシン、エンテロキナ ーゼ、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダ ーゼおよびエラスターゼ(パンクレアトペプチダーゼ)のような消化酵素である。 本発明に使用する好ましいポリペプチドには、成長調節因子が含まれる。好ま しい成長調節因子の中には、(リンパ組織および骨髄中で血液細胞の成熟および 増殖に影響する)造血因子、(一般的に、真核生物細胞増殖に影響する)サイトカ イン、および(リンパ球増殖に影響する)リンホカインがある。増殖因子またはリ ンホカインである特異的ポリペプチドは：インターロイキン１、２、３および４； α、βおよびγインターフェロン；顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ-ＣＳＦ)；顆粒 球-マクロファージ ＣＳＦ(ＧＭ-ＣＳＦ)；マクロファージ ＣＳＦ(m-ＣＳＦ)； 巨核球ＣＳＦ；(ＢＰＡ、ＨＣＧＦ、ＭＣＧＦおよびＰＳＦとしても知られてい る)マルチＣＳＦまたはＩＬ-３；エリスロポイエチン；リンホトキシン；(カケ クチンとしても知られている)腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)；αおよびβ腫瘍増殖因子( ＴＧＦ)；神経成長因子(ＮＧＦ)；インスリン様増殖因子ＩおよびII(ＩＧＦＩは ソマトメジンＣとも呼称されている)；成長ホルモン(ＧＦ、ソマトトロピンとも 呼称されている)；および成長ホルモン放出因子(ＧＨＲＦ、ソマトリベリンとも 呼称されている)である。Ｃlarkら，"Ｔhe human Ｈematopoietic Ｃolony Ｓti mulating Ｆactors"，Ｓcience，1229-1237(1987年7月5日)；Ｔanniguchi，"Ｒe gulation of Ｃytokine Ｅxpression"，Ａnn.Ｒev.Ｉmm.,6,439-464(1988);およ びＷatsonら，Ｍolecular Ｂiology of the Ｇene，第II巻，第４版，Ｂenjamin /Ｃummings Ｐublishing社(1987)を参照。 もう１つの好ましい本発明の具体例において、薬剤物質は、プロスタグランジ ンＡ₁、プロスタグランジンＤ₂、プロスタグランジンＤ₂アナログ、プロスタグ ランジンＥ₁、ケトプロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂、メチル プ ロスタグランジンＥ₂、プロスタグランジンＥ₃、プロスタグランジンＥ_{1 α}、プ ロスタグランジンＦ_{2 α}、メチル プロスタグランジンＦ_{2 α}、プロスタグランジ ンＦ_{3 α}、プロスタグランジンＨシリーズ、プロスタグランジンＸシリーズのよ うなプロスタグランジン；プロスタグランジンＩ₂、カルバプロスタグランジン Ｉ₂、オキソ-プロスタグランジンI₂およびミソプロストール(misoprostol)のよ うなそれらの医薬上許容し得る塩またはシリーズ誘導体のようなプロスタサイク リン；抗血栓剤として使用される、ナトリウム イフェトロバン(ifetroban)(Ｔ ＸＡ₂／プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体アンタゴニスト)のような 、吸湿性で酸化性であるトロンボキサンおよびその誘導体よりなる。 同様にして、もう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、光および酸 素の作用によって不安定である、エイコサペンタン酸(また、ＥＰＡともいう)お よびドコサヘキサン酸(ＤＨＡともいう)、脂肪酸よりなり、単独で処方化するか 、または抗酸化剤としてのトコフェロールと一緒に添加する。 もう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、白色から茶色がかった紫 色に巨視的には変色し、その結果活性が損失する、胃液中で不安定で容易に酸化 され得るオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ナトリウム パントプラゾール、チモプラゾール、ナトリウム ラベプラゾール(ナトリウム パリプラゾール)および研究中の他の公開された生成物(検索コード：ＮＣ-1300, ＴＹ-11345)のようなＨ⁺/Ｋ⁺ＡＴＰアーゼ・インヒビター(ベンズイミダゾール 誘導体およびその医薬上許容し得る塩)によって代表される。 薬剤物質カプセル充填部のもう１つの具体例は、大気中の水分によって分解さ れる、塩酸ラニチジンおよび塩基、ニザチジン(nizatidine)、フェモチジン(fem otidine)のようなＨ₂-アンタゴニストよりなる。 本発明の単位投与ドラッグデリバリーシステムのもう１つの好ましい具体例に おいて、該薬剤物質は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシ ウムのような抗酸無機塩よりなる。もう１つの好ましい具体例において、該薬剤 物質は、アステミゾール(astemizole)、テルフェナジン(terfenadine)、トラニ ラスト(tranilast)、ロラタジン(loratadine)、アゼラスチン(azelastine)、ア ムレキサノックス(amlexanox)、レピリナスト(repirinast)、タルザノラスト(ta rzanolast)、カリウム ペミロラスト(pemirolast)、バテブラスト(batebulast)Ｈ Ｃl、ナトリウム キノラスト、トシラート スプラタスト(suplatast)および研究 中の他の公開された生成物(検索コード:Ｃｌ-949、ＫＷ-4679、ＴＹＢ-2285)の ような経口的に活性な抗アレルギー剤よりなる。 本発明の単位投与デリバリーシステムのもう１つの好ましい具体例において、 該薬剤物質は、ケトチフェン(ketotifen)、フルオキセチン(fluoxetine)、フマ ル酸クレマスチン(clemastine)、セチリジン(cetirizine)のような抗喘息剤剤、 およびアンブフィリン(ambuphylline)、バミフィリン(bamiphylline)およびオク スペンチフィリン(oxpentiphylline)のようなテオフィリン剤よりなる。 もう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、不快な臭気および低安定 性を有する、カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、リシノプリ ル(lisinopril)およびトランドラプリル(trandolapril)のようなアンギオテンシ ン変換酵素(ＡＣＥ)の経口的に有効な阻害剤よりなる。 もう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、インダパミド(indapamid e)および他のアミノスルホン酸誘導体のような利尿剤よりなる。 本発明の単位投与デリバリーシステムのもう１つの好ましい具体例において、 該薬剤物質は、エトポシド(etoposide)およびリン酸エストラムスチンナトリウ ム(estramustine phosphate sodium)のような抗新生生物剤よりなる。 もう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、レバミソール(levamisol e)のような免疫強化剤よりなる。 もう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、数種のヘルペスウイルス に向けて阻害活性を有するエイサイクロバー、ならびに、ＨＩＶ感染症を患う成 人患者、または症候性ＨＩＶ感染を患ったか、もしくは顕著なＨＩＶ-関連免疫 抑制症を患った小児患者(３カ月齢〜１２年齢)を治療するための、ジドブジン、 スタブジン、ジダノシン(didanosine)のような抗ウイルスヌクレオシド剤よりな る。 本発明のもう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、テルビナフィン (terbinafine)、アモロルフィン(amorolfine)、ケトコナゾール(ketoconazole) 、フルコナゾール(fluconazole)、イトラコナゾール(itraconazole)およびチロ ファンジン(cilofungin)のような抗真菌剤よりなる。 本発明の単位投与デリバリーシステムのもう１つの好ましい具体例において、 該薬剤物質は、セレギリン(selegiline)、モノアミノ-オキシダーゼＢ(ＭＡＯ Ｂ )のインヒビター、およびドーパミンアゴニストとして薬理学的に有効なペルゴ リド・メシラート(pergolide mesylate)よりなる。 本発明のもう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、バルプロ酸(val proic acid)、ラモトリギンおよびフェルバメート(felbamate)のような抗痙攣- 抗癇癪剤よりなる。もう1つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、潰瘍性 の副作用を有する、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤：アスピリン(アセチルサリチル 酸)、インドメタシンおよびスリンダック(sulindac)のようなインドールの誘導 体、ピロキシカム(piroxicam)およびテノキシカム(tenoxicam)のようなオキシカ ムの誘導体、ピルプロフェン(pirprofen)、イブプロフェン(ibuprofen)、フルル ビプロフェン(flurbiprofen)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ジクロフェナック (diclofenac)、ケトロラック(ketorolac)、ナプロキセン(naproxen)およびイ ンドプロフェン(indoprofen)のようなプロピオン酸の誘導体によっ代表される。 本発明の単位投与デリバリーシステムのもう１つの具体例において、該薬剤物 質は、前立腺亢進症の場合に使用する剤、フィナステライド(finasteride)より なる。 本発明のもう１つの具体例において、該薬剤物質は、ニフェジピン(nifedipine) 、イスラジピン(isradipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニロルジピン(nilo rdipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、フラルジピン( furaldipine)、クリニジピン(clinidipine)、エフォニジピン(efonidipine)、エル ナジピン(elnadipine)、アミオジピン(amiodipine)、ニトレンジピン(nitrendip ine)、パロニジピン(palonidipine)、エルゴジピン(elgodipine)、マニジピン(m anidipine)、ベニジピン(benidipine)、クロニジピン(cronidipine)、バルニジピ ン(barnidipine)、オキシジピン(oxidipine)、ペルジピン(perdipine)、ニグルジ ピン(niguldipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ラシジピン(lacidipine)、リ ドフラジン(lidoflazine)、シンナリジン(cinnarizine)、フルナリジン(flunari zine)、ならびにダロジピン(darodipine)(ＥＮ：090658)、アランジピン(arandip ine)(ＭＰＣ-1304)およびプラニジピン(pranidipine)(ＯＰＣ-13340)のような、 研究中の他の公開された生成物よりなる。 単位投与ドラッグデリバリーシステムのもう１つの好ましい具体例において、 該薬剤物質は、ニコランジル(nicorandil)またはジルチアゼム(diltiazem)のよ うな、心血管調製物よりなる。本発明の単位投与ドラッグデリバリーシステムの もう１つの好ましい具体例において、該薬剤物質は、胃液中で安定ではない、ラ クトバチルス・ビフィダス(lactobacillus bifidus)およびラクトバチルス・ブ ルガリカス(lactobacillus bulgaricus)のような凍結乾燥酵母によって代表され る。ソルビタン誘導体(例えば、ポリソルベート８０)またはラウリルサルコシン 酸ナトリウムのごとき界面活性剤、さらなる微粒化シリカゲルまたはレシチン、 抗酸化剤、および無水エタノールのごときＣ₂-Ｃ₃の直鎖もしくは分岐鎖の脂肪 族アルコール、またはポリアルコールおよびそのＣ₁-Ｃ₂エステルのような都合 量の他の任意成分も、本発明のカプセル充填部に添加し得る。 抗酸化剤には、束縛(hindered)フェノール、レチノイン酸、エルトルビック・ アシッド(erythorbic acid)、トコフェロール、クエン酸および/またはアンスラ ニル酸であり、好ましくは、レチノール、レチノイン酸のごときレチノール酸誘 導体またはその脂肪酸エステル、特にパルミチン酸レチニルである。該抗酸化剤 は、カプセル充填部に対して、０.００１〜５.０重量％、好ましくは０.３-０. ８重量％をさらに含む濃度で存在する。界面活性剤濃度は、カプセル充填部に対 して０.１〜２.０重量％で変動し得る。アルコールおよびポリアルコール含量は 、カプセル充填部に対して、１〜３０重量％、好ましくは１０〜２５重量％と考 えられる。微量の他の物質も当該技術分野で確立されているレベルで添加し得る 。これらには、限定するものではないが、色素、乳白剤、芳香族、甘味料などの 物質が包含され、添加する場合には、これらの化合物の有効薬剤物質で妨害され るものであってはならない。カプセル充填部の前記の任意成分または修飾物は、 基本的に薬剤物質および「シリコーン樹脂」よりなり、許容され得るように修飾 されているが、医薬技術分野に従事する当業者によく知られている範囲であって 、それら自体は、本発明の一部分を構成するものではない。 本発明の単位投与ドラッグデリバリーシステムのもう１つの好ましい具体例は 、製造プロセス後またはいずれの保存期間後にカプセルハウジング部を胃耐性と することよりなる。胃耐性となるように改善した本発明のカプセルハウジング部 には、ある種の薬剤物質につき、取込んだ有効薬剤物質を有するカプセル充填部 が、変化することなく胃を通過した後に、腸で放出(崩壊)されるという利点があ る。本発明の軟カプセルを胃耐性とするのに用いる技術は、錠剤またはゼラチン カプセルにすでに用いられているものに酷似しており、医薬分野に従事する当業 者の範囲内で、それ自体は、本発明の一部分を構成するものではない。胃耐性は 、第一外側親水性の層または被包の特異的な物質による、種々の公知の方法によ って得ることができる。また、胃耐性の従来の軟ゼラチンカプセルを製造するた めの種々の方法が記載されている。Ｍercerは、カプセルをミツロウ溶液(エーテ ル中の１０％)中に２回浸漬し、ついで、融解ザロール(salol)浴に複数回浸漬し た(Ｍercer，Ｊ.,Ａustral.Ｊ.Ｐharm.,36,1169,1955)。Ｃarstensenは、まず従 来 の軟ゼラチンカプセルをＨＣlの５％溶液およびイソプロパノール中の５％水で 処理して、加水分解を通して光沢のある表面を得ている。乾燥した後に、それを イソアミルアルコール中の３％エチルセルロース溶液を通す。最後に、該ゼラチ ンカプセルを遠心によって乾燥する(Ｃarstensen，Ｊ.Ｔ.ら，米国特許第2,789, 920号、1957年4月23日)。英国特許第602,260号においては、水性グリセリン中の ゼラチン溶液を、セルロース・アセテート・フタレートの不溶性の有機塩および 無機塩と共に添加している。フィルムのｐＨは、７-７.５である必要がある。つ いで、該カプセルを１％ホルムアルデヒド溶液で処理し、ついで洗浄し乾燥する 。胃耐性を得るためにＹenおよびＳtirnは、該カプセルを、撹拌しつつ、０.５ ％-１０％のホルマリン、０.２５％のベンゾインのような樹脂、および０.５％- ３％のクマリンまたはバニリンのエタノール溶液中に１分間浸漬している。該溶 液を遠心によって除去し、該カプセルを乾燥する(Ｙen，Ｅ.Ｃ.，Ｓtirn，Ｆ.Ｅ .，米国特許第2,727,833,20号,1955年12月20日)。また、本発明の単位投与ドラ ッグデリバリーシステムは、高揮発性の水-混和性溶媒、好ましくはアセトン中 に分散したアルデヒド、好ましくはホルムアルデヒドの溶液で簡便に処理するこ ともできる。この処理は、浸漬または噴霧によって行うこともできるが、好まし くは該カプセルに振りかける。３０％ホルムアルデヒド：アセトンの比率は１： ６０である。溶液のホルムアルデヒド含量は、操作の開始時および該プロセスの 間にチェックする。この制御には、BougaultおよびＧros法を用いることができ る(ヨウ素で酸化し、過剰量のヨウ素の回収の際に滴定する)。該軟カプセルの洗 浄および乾燥を回避するために、胃耐性の程度および腸液中の解放時間に依存し て、ホルムアルデヒドでの処理を行い得る。該適用は、錠剤製造に用いるタービ ンで得られ、これには、内部的に、カプセルを回転させるための駆動、案内およ び加速装置があり、該カプセルは、タービンのチャンバーに開口した、ノズルま たはスプリンクラー散水口の手段によって該溶液の吸気を振りかける。このよう にして、カプセルはホルムアルデヒドの分散液によってよく濡れ、吸気装置が存 在することによりアセトンが蒸発し、カプセルを迅速に梱包することができる。 軟ゼラチンカプセルのもう１つの公知の方法は、適当な期間、第一外側親水性の 層ま たは被包をタンニン酸で浸漬または噴霧することよりなり、かくして、第一外側 の層または被包の修飾ゼラチンは、都合よくは、適当な胃耐性特性を表し、これ によって、該カプセルハウジング部を腸液でのみ崩壊させることができる。第一 外側層をポリフェニル化合物のような他の適当な非ゼラチン性材料製である場合 、胃耐性は、当該分野で知られているごとく、カプセルハウジング部に適当なコ ート組成物を適用し、胃の酸性分泌物に耐性で、かつ腸分泌物のアルカリ性流体 中に溶解する安定なカプセルを製造して達成することができる。胃耐性制御法は ＵＳＰ ＸＸII(1577-1578頁)に示されている。この方法は、カプセルを人工的な 胃液中に１時間入れ、ついで、人工的な腸液中で、後者の液体中での崩壊時間を 測定することよりなる。 本発明の単位投与ドラッグデリバリーシステムのもう１つのさらに特別な具体 例は、１または２以上の放出修飾物質のシリコーン樹脂中に取り込ませることに よって、長時間にわたって有効薬剤物質の分解速度を延長することよりなる。こ れは特に有利な特徴である。なぜならば、それによって、所望により放出速度を 改変し、該有効薬剤物質の適当に制御された溶解速度が得られるからである。延 長された溶解時間を創出する適当な医薬グレードの賦形剤には、以下のもの：ミ ツロウ、シリコーンワックスおよび天然または修飾ステアリン酸、パルミチン酸 、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ステ アリン酸グリセリル、オレイン酸エチル、アラキン酸油、綿実油、ナタネ油、液 体パラフィン、(４００〜２０,０００の)ポリエチレングリコール、ミグリオー ル(Ｍyglyol)(登録商標)、ラブラフィル(Ｌabrafil)(登録商標)、プレシロール( Ｐrecirol)(登録商標)およびゲルシレ(Ｇelucire)(登録商標)のごとき、モノ-、 ジ-および/またはトリグリセライドまたはそれらの混合物のごとき疎水性放出修 飾物質が包含される。シリコーン樹脂中に取り込ませる放出修飾物質の量は、そ の性質および要する放出特性に依存する。さらに特には、放出修飾物質のレベル は、カプセル充填部のシリコーン樹脂に対して１５〜６０重量％、好ましくは２ ０〜５５重量％を含む。放出修飾物質は、それを一緒に混合、溶解、懸濁、凝集 、ホモジナイズまたは融解することによってシリコーン樹脂中に取り込ませる ことができる。持続放出制御法は、ＵＳＰＸＸII(1580頁)に示されている。 製造プロセス： 製造プロセスは、空気-条件設定空間下で都合よく行って、カプセルハウジン グ部の多層、被包またはフィルムの適当な条件設定(乾燥)、有効薬剤物質または その混合物を低水分含量で保存するためのカプセル充填部の保護を確認する。さ らに特には、空間中の温度範囲は１５℃-２４℃(６０°Ｆ−７５°Ｆ)であり、 湿度は２０％-４０％である。 カプセルハウジング部調製部において、多層、被包またはフィルムの固形要素 を個別に計量し、正確に測定し(約８℃/４５°Ｆに)冷却した液体要素と混合す る。ついで、得られた各々の層、被包またはフィルムの塊を個別に分離融解槽に 移し、ここで、真空(７３０〜７５０ｍｍＨｇ)下にて撹拌しつつ、約９０℃(２ ００°Ｆ)の温度にて融解する。該操作は、例えば、ステンレススチールまたは 同様の材料のミキサーのような従来のミキサー中で同時に行う。第一外側親水性 の層または被包の塊には、着色剤、可塑剤、乳白剤および保存料を包含する従来 の添加物、ならびに抗酸化剤を添加し得る。通常、各混合プロセスには２５分間 を要し、融解工程には約２時間を要する。この時点で、第一外側層の得られた塊 の試料を採取し、色標準に対して視覚的に比較する；調整が必要な場合には、さ らなる着色剤を添加する。各々の層、被包またはフィルムの塊は、カプセル化プ ロセスの前および間は、５７℃-６０℃(１３５°Ｆ−１４０°Ｆ)の温度にて異 なるミキサー中に維持する。材料調製部は、必要な設備およびカプセル化し得る 種々の充填混合物調製用の設備を備えた、計量領域および混合領域を有するであ ろう。カプセル充填成分(基本的には、有効薬剤物質、シリコーン樹脂ならびに 他の固形物および液体)の初期ブレンドは、適当なステンレススチール、ジャケ ット被覆槽およびミキサー中で終える。前記工程が完了したら、該塊を、個別に 、粉砕またはホモジナイズプロセス(装置として、ホモロイドミル、ストーンミ ルまたはホッパーミルを都合よく用いることができる)に付して、粒子サイズは 減少しないが、固形物の集塊は破壊させ、ついで、すべての成分が液体担体で適 当に濡らされてい ることを確認する。持続放出性調製物の場合には、このステージで、放出修飾物 質を共に前記の混合物に一緒に混合し、溶解し、懸濁し、凝集し、または融解す る。ついで、得られたカプセル充填部を脱気に付して、均一なカプセル充填重量 、およびカプセル化の前および間の酸化からの保護を達成する。成分アッセイ、 均一性試験、水分含量および空気混入のような種々の試験については、混合充填 部の試料を制御された研究室に送付することが都合がよい。品質が認可された後 に、該カプセル充填部を混合槽から、カプセル化機器で用いるであろう容器であ る充填槽に移す。本発明の基本的な態様をよりよく記載するために、同製造プロ セスの概略図を図１に示す；第一外側親水性層の塊を重力によって延展ボックス に送り、重力または圧力下で得たこの混合物の流動を１３℃-１５℃(５６°Ｆ- ５８°Ｆ)の温度に冷却した回転ドラム(１)に送る。制御された厚さで得た第一 外側の層または被包を案内ロール上に送り、ついで射出ウェッジとダイロールと の間に降す。同様にして、(シリコーンまたはシリコーン混合物製の)第二および さらなる内側のフィルムまたは被包を個別に得、該ウェッジとダイロールとの間 にそれらを通すことによって、第一外側の層または被包の内部面と結合させ、カ プセルハウジング部を得る。カプセル化プロセスの別法を示した図２においては 、延展ボックスが第二回転ドラム(２)に置き換わっている。延展ボックスは、第 一回転ドラム上部に設置されており、所望の厚さの第二疎水性の被包またはフィ ルムを、重力によってかまたは圧力下で外側の層または被包の内部面に直接沈積 する。ついで、いずれかのさらなる内側の層または被包を得、これを前記のごと くカプセルハウジング部に取り込ませる。カプセル化すべきカプセル充填部は、 重力によって、充填槽から陽圧置換ポンプに流れ、ついで、ダイロール間の(多 結合した層、被包またはフィルムから製造されている)カプセルハウジングに、 導入部およびウェッジを通して、このポンプによって正確に計量されて送られる 。ウェッジ底部においては、ダイロールのダイポケットと整列した小さな開口部 がある。ポンプで汲み出された物質が種々のフィルムをダイ・ポケットに強制的 に入れ、そこで該カプセルが充填され、成型され、密封シールされ、リボンから 切り出された場合、カプセルは約半分密閉されている。カプセルの密封は、ダイロ ー ル上の機械的圧力およびウェッジによるカプセルハウジング部の加熱(３７℃-４ ０℃)によって得；かくして、該カプセルは、予備的にトレイ上で直接乾燥する か、または広げて、乾燥トンネル中に置くことができる。カプセルは、２０％−３ ０％の相対湿度および２０℃−２４℃(７０°Ｆ−７５°Ｆ)の温度を有する空間 中で空気-条件設定する。製造プロセスの最後で、本発明の軟カプセルは点検部 署に送られ、品質制御によって放出されるまで保持される。特に適用可能な制御 試験は：シール厚さ測定、水分含量試験、壊れ易さまたは破裂試験、ならびに冷 凍および高温の影響の測定である。また、薬剤物質の含量の投与重量の測定は、 ＵＳＰ ＸＸIIに示されているごとく制御しなければならない。それは、分解ま たは変性のいずれの兆候なしに長期間保存し得る。必要な場合には、いずれかの 保存期間の直前または直後に、該軟カプセルを、前記した方法で胃耐性部に送り 加工することができる。 従来の軟ゼラチンカプセルと、本発明の単位投与ドラッグデリバリーシステム との相違は、特許請求する生成物の断面図を示す図３の図面によってさらに明白 になる。本発明の新規な軟カプセルは、最高の医薬特性および許容性を有する。 それは、化学的および物理学的に安定で、保存期間の間に顕著なｐＨ変動を起こ さない。有効薬剤物質およびシリコーン樹脂の混合物を取り込んだ、結合した複 数の層、被包またはフィルムから製造した本発明の新規な医薬軟カプセルは、か なりより安定で、大気、水分および酸化のような悪影響因子からの改善された保 護を示し、かつ、含まれる残渣水のカプセルハウジング部からカプセル充填部中 に取り込んた感受性の有効薬剤物質への拡散を実質的に防ぐ。本発明をより良好 に説明するために以下の実施例を報告するが、それは、いかなる場合においても 限定的に考え得ない。 実施例１：９,１００個のシクロスポリン２５ｍｇの軟カプセル(２オーバル(ova l))の製造 各軟カプセルには： カプセル充填部 カプセルハウジング部 第一外側層： 第二内側層： が含まれる。 カプセルハウジング部／第一外側層 ゼラチン４４８ｇ、グリセリン２３９ｇおよび水４９４ｇを混合する。この混 合物を真空(７３０−７５０ｍｍＨｇ)下にて融解し、該融解が完全に完了するま で、７５℃〜８０℃の温度のステンレススチール槽中で撹拌する。かく得た不透 明な塊を、ついで、前記した方法(図２/ドラム１)で、第一外側層リボン(湿厚さ 、約０.７６ｍｍ)を製造するために用いる。 カプセルハウジング部／第二内側層 約１２５ｃＳｔの固有粘度を有するシリコーン３３.８５ｇは、回転ドラム１ の上部に設置された延展ボックス中に置く。その回転ドラム１は、第一外側ゼラ チンリボンの内部表面上に、約５０μｍの厚さの均一なフィルムを連続して沈積 する(図２)。 カプセル充填部 １００ｃＳｔの粘度を有するシリコーン樹脂４５５ｇを、完全に均一になるま で、シクロスポリン(１００％アッセイ)２２７.５ｇおよび無水エタノール２２ ７.５ｇと混合する。かく得た懸濁液を、一定に撹拌しながら、軟カプセル製造 用機器の充填ポンプの充填槽に負荷する(図２)。ついで、湿軟カプセルを、従来 法に従って乾燥トンネルに置いたトレイ上で乾燥し安定化させる(２０℃-２５℃ にて７２時間)。７,４７０個の軟カプセルが目視検査および制御試験を通過する 。収率：８２.０８％ 実施例２：１６,２５０個のカプトプリル２５ｍｇの軟カプセル(２ラウンド(rou nd))の製造 各軟カプセルには： カプセル充填部 カプセルハウジング部 第一外側層： 第二内側層： が含まれる。 カプセルハウジング部／第一外側層 ゼラチン８００.８ｇ、４５％修飾ソルビトール溶液(水溶液)４２７.７ｇ、水 ７１５.０ｇ、二酸化チタン(Ｅ１７１)１２.９７ｇ、赤色酸化鉄(Ｅ１７２)０． ３２５ｇを、７５℃〜８０℃の温度のステンレススチール槽中、真空下(７３０- ７５０ｍｍＨｇ)にて、融解が均一かつ完了するまで簡便に混合する。ついで、 得られた桃色塊を、すでに記載した様式で、第一外側層リボン(湿潤厚さ、約０. ８２ｍｍ)の製造に用いる。 カプセルハウジング部／第二内側層 約２００ｃＳｔの粘度を有するシリコーン７８.１１ｇを、回転ドラム１の上 部に位置する延展ボックスに導入する。このようにして、第一外側層の内部面が 、約６５μｍの厚さの均一フィルムに沈積する。 カプセル充填部 １５０ｃＳｔの粘度を有するシリコーン樹脂１,２１９.０ｇを適当なミキサー 中の(１００％力価に調整した)カプトプリル４０６.２５ｇに添加し、その懸濁 液を軟カプセル製造用のカプセル機器の充填ポンプの充填槽に負荷する(図２)。 得られた湿軟カプセルを、従来法に従って、乾燥トンネル中に置いたトレイ上で 乾燥し安定化する(２８℃〜３０℃にて６０時間)。１３,１００個の軟カプセル が目視検査および制御試験を通過する。収率：８０.６％ 実施例３：３２,５００個の塩酸リゾチーム２５０ｍｇの軟カプセル(２０オブロ ング(oblong))の製造 各軟カプセルには： カプセル充填部 カプセルハウジング部 第一外側層： 第二内側層： が含まれる。 カプセルハウジング部／第一外側層 ゼラチン８.４９Ｋｇ、グリセリン４.５３Ｋｇ、二酸化チタン(Ｅ１７１)０. ３Ｋｇおよび水９.３８Ｋｇを完全に混合し、その混合物を、真空下にて一定に 撹拌しつつ、７５℃〜８０℃で、ステンレススチール槽で融解する。融解が完了 したら、すでに記載した方法で、その塊を約０.９６ｍｍの厚さを有する第一外 側層リボンの製造に用いる。 カプセルハウジング部／第二内側層 約２５０ｃＳｔの固有粘度を有するシリコーン１,１７２.０ｇを、約６０μｍ の厚さを有する均一フィルムを第一外側ゼラチンリボンの内部表面上に連続的に 調剤する回転ドラム１の上部に設置した延展ボックス中に入れる。 カプセル充填部 １２５ｃＳｔの粘度を有するシリコーン樹脂２７.６２５Ｋｇを塩酸リゾチー ム(１００％アッセイ)８.１２５Ｋｇと混合し、得られたペーストを、軟カプセ ル製造用機器の充填ポンプの充填槽に減圧下にて負荷する(図２)。ついで、湿軟 カプセルを、従来法に従って、乾燥トンネル中に置いたトレイ上で乾燥し安定化 する(約２５℃にて８０時間)。２４,５２０個の軟カプセルが目視検査および制 御試験を通過する。収率：７５.４４％ 実施例４：２４,０００個のランソプラゾール３０ｍｇの胃耐性軟カプセル(２オ ーバル(oval))の製造 各胃耐性軟カプセルには： カプセル充填部 カプセルハウジング部 第一外側層： 第二内側層： が含まれる。 カプセルハウジング部／第一外側層 ゼラチン１,１８０.０ｇ、４５％修飾ソルビトール水溶液３１０.０ｇ、グリ セリン３２０.０ｇ、水１,２００.０ｇ、二酸化チタン(Ｅ１７１)８.４３ｇ、ポ ンシューレッド(ＦＤ＆Ｃ Ｒed.ｎ°/E 124)１０.０３ｇ、キノリンイエロー(Ｅ １０４)０.６ｇを、融解が完了するまで、真空下(７３０-７５０ｍｍＨｇ)にて 撹拌しつつ、７５℃〜８０℃の温度のステンレススチール槽中で簡便に混合する 。赤色ゼラチン塊を利用して、前記したプロセスによって、第一外側層リボン( 湿厚さ、約０.７５ｍｍ)を得る。 カプセルハウジング部／第二内側層 約３００ｃＳｔの粘度を有するシリコーン２１８.９１ｇを、第一外側層の内 面に、約８０μｍの厚さで、均一フィルムを連続的に沈積する回転ドラム１の上 部上の延展ボックスに重力によって流す。 カプセル充填部 ２５０ｃＳｔの粘度を有するシリコーン樹脂１,６６２.０ｇをランソプラゾー ル(１００％アッセイ)７２０.０ｇおよびラウリルサルコシン酸ナトリウム１８ ｇと混合する。得られた懸濁液を軟カプセル製造用のカプセル機器の充填ポンプ の充填槽に入れる。軟カプセルは、図１および２に記載した通常の方法で製造す る。得られた湿軟カプセルを、従来法に従って、乾燥トンネルに置いたトレイ上 で乾燥し安定化する(２０℃-２５℃にて７２時間)。１９,４０７個の軟カプセル が目視検査および制御試験を通過する。収率：８０.８６％。 胃耐性加工 前記の軟カプセルを、以下の様式で進めることによって胃耐性カプセルの製造 に用いる：通常量のカプセル(約１０,０００個)をタービン(または回転パン)に 導入する。１：６０の比のアセトン中のホルムアルデヒド分散液(アセトン中の ３０％効能のホルムアルデヒド)を含有する層と結合した管によって、この分散 液５０３.３ｇを用いて軟カプセルを噴霧する。第一外側疎水性層によってホル ムアルデヒドを直ちに固定し、タービン(または回転パン)の内側の配された吸引 装置によってアセトンを同時に蒸発させる。軟カプセルは、個別に発泡剤に密封 する。 (ＵＳＰ ＸＸII １５７７-１５７８頁に従って測定して)２時間の胃耐性は、 カプセルの熟成の関数として行う処理後４日に達した。人工腸液中の胃耐性軟カ プセルの開口時間は、２カ月から１年の熟成につき、２００秒間で実際に一定で ある。 実施例５：２６,０００個のニコランジル４５ｍｇの持続放出性軟カプセル（２ オーバル）の製造 各持続放出性軟カプセルには： カプセル充填部 カプセルハウジング部 第一外側層： 第二内側層： 第三内側層： が含まれる。 カプセルハウジング／第一外側層 ゼラチン１,２８１.０ｇ、４５％修飾ソルビトール水溶液６８４.０ｇ、二酸 化チタン(Ｅ１７１)２０.８ｇ、赤色酸化鉄(Ｅ１７２)１.０４ｇおよび水９００ ｇを、真空下にて混合しつつ、７５℃〜８０℃の温度のステンレススチール槽中 で簡便に混合する。桃色ゼラチン塊を利用して、前記したプロセスによって、第 一外側層リボン(湿厚さ、約０.７６ｍｍ)を得る。 カプセルハウジング部／第二内側層 約１００ｃＳｔの粘度を有するシリコーン１６４.３７ｇを、回転ドラム１の 上部上に設置された延展ボックスに導入する。このようにして、第一外側層の内 面を、約５５μｍの厚さで均一フィルムに沈積する(図２)。 カプセルハウジング部／第三内側層 シリコーンエラルトマーからの適当なリボン(厚さ、約３０μｍ、３９-４０℃ の融点、５０孔/ｍｍ²の孔分布、約５０μｍの孔サイズ)は、第三回転ドラムか ら自動的に放出され、第二内側層の内表面に結合する(図１)。 カプセル充填部 ３００ｃＳｔの粘度を有するシリコーン樹脂１.４３Ｋをニコランジル(１００ ％アッセイ)１.１７０Ｋｇと混合し、得られた粘性懸濁液を、減圧下にて、軟カ プセル製造用機器の充填ポンプの充填槽中に負荷する(図１)。ついで、湿軟カプ セルを、従来法に従って、乾燥トンネルに置いたトレイ上で乾燥し安定化する( ２０℃-２５℃にて７２時間)。１８,９７０個の軟カプセルが目視検査および制 御試験を通過する。収率：７２.９６％ 実施例６：３０,５００個のニコランジル３０ｍｇの持続放出性軟カプセル(２オ ーバル(oval))の製造 各持続放出性軟カプセルには： カプセル充填部 カプセルハウジング部 第一外側層： 第二内側層： が含まれる。 カプセルハウジング部／第一外側層 ゼラチン１,５０２.０ｇ、４５％修飾ソルビトール水溶液８０２.３６ｇ、二 酸化チタン(Ｅ １７１)２１.９６ｇ、赤色酸化鉄(Ｅ １７２)３.６６ｇおよび 水１,０５５.０ｇを混合する。この混合物を真空下(７３０-７５０ｍｍＨｇ)に て撹拌しつつ、融解が完全に完了するまで、７５℃〜８０℃の温度のステンレス スチール槽中で融解する。赤茶色に着色したゼラチン塊を利用して、前記した様 式で第一外側層リボン(湿厚さ、約０.７６ｍｍ)を製造する(図２)。 カプセルハウジング部／第二内側層 約１５０ｃＳｔの粘度を有するシリコーン２０９.９９ｇを、約６０μｍの厚 さを有する均一フィルムを第一外側ゼラチンリボンの内部表面上に連続して沈積 する回転ドラム１の上部に設置された延展ボックスに導入する(図２)。 カプセル充填部 ８００ｃＳｔの粘度を有する液体シリコーン樹脂１.３７２Ｋｇをニコランジ ル９１５.０ｇ(１００％アッセイ)と混合する。予め約７５℃で融解した白ロウ ７６２.５ｇを、均一な支持体が得られるまで、２５℃にて約５分間撹拌しつつ 、その混合物に添加する。得られた塊を、一定の撹拌下、軟カプセル製造用の機 器の充填ポンプの充填槽に負荷する。このようにして、支持体からの徐々の放出 に起因する有効薬剤物質の持続放出を保証する、デリバリーシステムを製造する 。ついで、湿軟カプセルを、従来法に従って、乾燥トンネル中に置いたトレイ上 で乾燥し安定化する(２０℃−２５℃にて７２時間)。１８,９５０個の軟カプセ ルが、目視検査および制御試験を通過する。収率：６２．１３％。 実施例６の軟カプセルの持続放出性試験 試験は、ＵＳＰＸＸII、１５８１頁「Ｅxtended Ｒelease Ａrticle」に従っ て行う。 得られた結果を以下の表に示す： 実施例７：２５,０００個の重炭酸ナトリウム５００ｍｇの持続放出性カプセル( ２０オブロング)の製造 各持続放出性軟カプセルには： カプセル充填部 カプセルハウジング部 第一外側層： 第二内側層： が含まれる。 カプセルハウジング部／第一外側層 ゼラチン６.５３Ｋｇ、グリセリン３.４８Ｋｇ、水７.２１Ｋｇおよび二酸化 チタン(Ｅ１７１)０.２３Ｋｇを完全に混合し、その混合物を、真空下にて一定 に撹拌しつつ、７５℃−８０℃の温度にて、ステンレススチール槽中で融解する 。融解が完了したら、約０.９６ｍｍの厚さを有するすでに記載した様式の第一 外側層リボンの製造に該塊を用いる。 カプセルハウジング部／第二内側層 約２５０ｃＳｔの固有粘度を有するシリコーン１,１２４.０ｇを、第一外側ゼ ラチンリボンの内部表面に約７５μｍの厚さを有する均一フィルムを連続して調 剤する回転ドラム１の上部に設置された延展ボックスに該塊を入れる(図２)。 カプセル充填部 ６００ｃＳｔの粘度を有するシリコーン樹脂１１.７５Ｋｇを、重炭酸ナトリ ウム１２.５Ｋｇと混合する。約７５℃で予め融解した白ロウ３.２５Ｋｇを、２ ５℃にて約５分間撹拌しつつ、均一な支持体が得られるまで、その混合物に添加 する。得られた塊を、一定に撹拌しつつ、軟カプセル製造用の機器の充填ポンプ の充填槽に負荷する。ついで、湿軟カプセルを、従来法に従って、乾燥トンネル 中に置いたトレイ上で乾燥し安定化する(２０℃-２５℃にて７２時間)。１６,８ ２５個の軟カプセルが目視検査および制御試験を通過する。収率：６７.３％。 実施例７の軟カプセルの持続放出性試験 得られたデリバリーシステムにより、制酸剤の持続放出性が許容される。なぜ ならば、重炭酸ナトリウムが徐々に遊離するためである。試験は、ＵＳＰ ＸＸII 、１５８１頁、「Ｅxtended Ｒelease Ａrticle」に従って行う。 得られた結果を以下の表に示す： 本発明を種々の好ましい具体例に鑑みて記載したが、当業者であれば、その趣 旨から離れることなく、種々の修飾、置換、省略および変形をなし得ることは理 解するであろう。従って、本発明の視野は、相当物を包含する以下の請求の範囲 の視野によって唯一限定されなければならないことを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）（親水性特性を有する第一外側の層または被包、疎水性特性を有する 内側の被包またはフィルム、ならびに疎水性特性を有する内側の被包またはフィ ルムよりなる）異なる材料からの少なくとも２または３以上の結合した層、被包 またはフィルムよりなる多層カプセルハウジング部； ｂ）１または２以上の有効薬剤物質を包含し、従来の特性または持続薬剤放出 特性を有し、顕著な疎水性特性を有するカプセル充填部； よりなることを特徴とする単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ２．多層カプセルハウジング部が： Ａ₁）ゼラチン、グリセリンおよび/または修飾ソルビトール溶液、水、または 別法としてポリフェニル化合物のような他の適当な化合物の混合物のいずれかよ りなる第一外側親水性層； Ａ₂)シリコーン、シリコーン混合物または他の医薬上許容し得るシリコーンポ リマーからの第二内側疎水性のフィルムまたは被包； Ａ₃)シリコーンポリマーもしくはワックス製、または別法として、ジャルロン 酸(jaluronic acid)ポリマー製の任意内側の第三またはさらなるフィルムまたは 被包；よりなることを特徴とする請求項１記載の単位投与ドラッグデリバリーシ ステム。 ３．カプセル充填部が； Ｂ₁)疎水性支持体中に混合、溶解、懸濁または凝集した１または２以上の有効 薬剤物質； Ｂ₂)１００〜１,１００ｃＳｔの範囲の粘度および０.９６〜１.０２の範囲の 比重を有するシリコーン樹脂； Ｂ₃)任意成分、特には、カプセル充填部の０.１％〜２.０％の範囲のラウリル サルコシン酸ナトリウムおよび１.０％〜３０.０％の範囲の無水エタノール； Ｂ₄)ミツロウ、シリコーンワックスおよび天然または修飾のステアリン酸、パ ルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコー ル、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸エチル、アラキン油、綿実油、ナタネ 油、液体パラフィン、４００〜２０,０００のポリエチレングリコールを包含す る、有効医薬薬剤の持続放出を供する任意放出修飾物質を含有する、カプセルハ ウジング部内に封じ込まれていることを特徴とする請求項１記載の単位投与ドラ ッグデリバリーシステム。 ４．経口、直腸または膣投与用の従来のカプセルのサイズ、形および色を有す ることを特徴とする請求項１記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ５．カプセルハウジング部が、従来または腸放出溶解性を有することを特徴と する請求項１記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ６．カプセルハウジング部の第一外側親水性層が、湿潤状態で０.５０ｍｍ〜 １ｍｍの厚さを示すことを特徴とする請求項２記載の単位投与ドラッグデリバリ ーシステム。 ７．カプセルハウジング部の第二内側疎水性のフィルムまたは被包が、１０〜 ２００,０００ｃＳｔの低-中粘度を有するシリコーン製であることを特徴とする 請求項２記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ８．カプセルハウジング部の第二内側疎水性のフィルムまたは被包が、０.１ 〜１００μｍの厚さを示すことを特徴とする請求項２記載の単位投与ドラッグデ リバリーシステム。 ９．０．１〜１００μｍの厚さおよび約３９℃-４０℃の融点範囲を有するカ プセルハウジング部の任意内側の第三または多層のフィルムまたは被包を有する ことを特徴とする請求項２記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 １０．所望により、適当なサイズ、１０〜１００μｍの孔で覆われ、該孔の分 布が２,５００〜２５孔/ｍｍ²であってもよいカプセルハウジング部の第三内側 疎水性のフィルムまたは被包を有し、有効薬剤物質の持続拡散が達成されること を特徴とする請求項２記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 １１．カプセルハウジング部の第二内側疎水性の被包またはフィルムが、第三 内側のフィルムまたは被包の固有粘度よりも低い固有粘度を有することを特徴と する請求項２記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 １２．第一外側親水性層が、カプセルハウジング部全体の８３.３３重量％〜 ９９．９６重量％を占めることを特徴とする請求項２記載の単位投与ドラッグデ リバリーシステム。 １３．さらに、第二内側疎水性のフィルムまたは被包、および任意内側の第三 または多層のフィルムまたは被包の合計が、カプセルハウジング部全体の０.０ ４重量％〜１６.６７重量％を占めることを特徴とする請求項２記載の単位投与 ドラッグデリバリーシステム。 １４．カプセル充填部が、オリゴペプチド、ペプチド、蛋白質、プロスタグラ ンジン、コレステロール低下剤、胃液抗分泌剤、制酸剤、抗アレルギー剤、抗喘 息剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、抗新生生物剤、抗ウイルスヌクレオシド剤、抗真 菌剤、抗パーキンソン病剤、抗癲癇剤、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、鎮咳 薬、充血除去剤、麻酔剤、抗生物質、心血管剤、それらの有機塩および無機塩、 凍結乾燥酵母ならびにビタミンよりなる群から選択される１または２以上の有効 薬剤物質を含むことを特徴とする請求項３記載の単位投与ドラッグデリバリーシ ステム。 １５．カプセル充填部が、０.０００１重量％〜４５重量％の範囲で、１また は２以上の医薬有効薬剤物質を含有することを特徴とする請求項３記載の単位投 与ドラッグデリバリーシステム。 １６．さらに、放出修飾物質が、カプセル充填部の１５重量％〜６０重量％の シリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項３記載の単位投与ドラッグデリバ リーシステム。 １７．多層カプセルハウジング部が、従来の胃腸溶コーティング法によって、 好ましくは、比１：６０でアセトン中に分散したホルムアルデヒドの溶液中に浸 漬することによって得られる腸溶放出コーティングを示すことを特徴とする請求 項２記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 １８．カプセルハウジング部の第一外側層がポリフェニル化合物製で、かつ、 胃腸放出コーティングが適当な従来のコーティング組成物を適用することによっ て得られることを特徴とする請求項２記載の単位投与ドラッグデリバリーシステ ム。 １９．カプセル充填部がシクロスポリンを含むことを特徴とする請求項１４記 載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ２０．カプセル充填部がオメプラゾール(omeprazole)を含むことを特徴とする 請求項１４記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ２１．カプセル充填部がラニチジン(ranitidine)またはその塩を含むことを特 徴とする請求項１４記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ２２．水分、酸化に感受性で、または大気から容易に分解し得る、オリゴペプ チド、ペプチド、蛋白質、プロスタグランジン、コレステロール低下剤、胃抗分 泌剤、制酸剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、抗新生生物 剤、抗ウイルスヌクレオシド剤、抗真菌剤、抗パーキンソン病剤、抗癲癇剤、鎮 痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、鎮咳薬、充血除去剤、麻酔剤、抗生物質、心血 管剤、それらの有機塩および無機塩、凍結乾燥酵母ならびにビタミンよりなる群 から選択される、有効薬剤物質のデリバリーに特に適当かつ都合よい請求項１− ２１いずれか１項記載の単位投与ドラッグデリバリーシステム。 ２３．オリゴペプチド、ペプチド、蛋白質、プロスタグランジン、コレステロー ル低下剤、胃抗分泌剤、制酸剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、ＡＣＥ阻害剤、利 尿剤、抗新生生物剤、抗ウイルスヌクレオシド剤、抗真菌剤、抗パーキンソン病 剤、抗癲癇剤、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、鎮咳薬、充血除去剤、麻酔剤 、抗生物質、心血管剤、それらの有機塩および無機塩、凍結乾燥酵母ならびにビ タミンよりなる群から選択される、カプセル充填部からカプセルハウジング部の 第一外側親水性層への水溶性の有効薬剤物質またはその医薬上許容し得る塩の拡 散を有利に防ぐ請求項１−２１いずれか１項記載の単位投与ドラッグデリバリー システム。 ２４．１／以下の成分： １／(ａ)ゼラチン、グリセリンおよび／または修飾ソルビトール溶液、水、 または別法として、ポリフェニル化合物のような他の適当な化合物の混合物のい ずれかよりなる第一外側親水性層； １／(ｂ)シリコーン、シリコーン混合物または他の医薬上許容し得るシリコ ーンポリマーからの第二内側疎水性のフィルムまたは被包； １／(ｃ)シリコーンポリマーまたはワックス製の、または別法として、ジャ ルロン酸ポリマー製の任意内側の第三またはさらなるフィルムまたは被包； を含むカプセルハウジング部を得； ２／以下の成分： ２／(ａ)疎水性支持体に混合、溶解、懸濁または凝集した１または２以上の 有効薬剤物質； ２／(ｂ)１００〜１,１００ｃＳｔの範囲の粘度および０.９６〜１.０２の 範囲の比重を有するシリコーン樹脂； ２／(ｃ)任意成分、特に、カプセル充填部の０.１％〜２.０％の範囲のラウ リル-サルコシン酸ナトリウムおよび１.０％〜３０.０％の範囲の無水エタノー ル； ２／(ｄ)ミツロウ、シリコーンワックスおよび天然または修飾のステアリン 酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリルアルコール、セチル アルコール、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸エチル、アラキン酸油、綿実 油、ナタネ油、液体パラフィン、４００〜２０,０００のポリエチレングリコー ルを包含する有効医薬薬剤の持続放出を供する任意放出修飾物質； を含むカプセル充填部を得る工程よりなることを特徴とする単位投与ドラッグデ リバリーシステムの製法。 ２５．カプセルハウジング部が従来の溶解性または腸放出溶解性を有すること を特徴とする請求項２４記載の製法。 ２６．カプセルハウジング部の第一外側親水性層が、湿潤状態で０.５０ｍｍ 〜１ｍｍの厚さを示すことを特徴とする請求項２４記載の製法。 ２７．カプセルハウジング部の第二疎水性内側のフィルムまたは被包が、１０ 〜２００,０００ｃＳｔの低-中粘度を有するシリコーン製であることを特徴とす る請求項２４記載の製法。 ２８．カプセルハウジング部の第二内側疎水性のフィルムまたは被包が、 ０.１〜１００μｍの厚さを示すことを特徴とする請求項２４記載の製法。 ２９．０.１〜１００μｐｍの厚さおよび約３９℃-４０℃の融点範囲を有する 、任意内側の第三または多層のフィルムまたは被包を有することを特徴とする請 求項２４記載の製法。 ３０．カプセルハウジング部の第三のフィルムまたは被包が、所望により、１ ０〜１００μｍの適当なサイズの孔で覆われ、かつ、その孔の分布が２,５００ 〜２５孔／ｍｍ²であってもよく、薬剤物質の遅延放出が達成されることを特徴 とする請求項２４記載の製法。 ３１．カプセルハウジング部の第二内側疎水性の被包またはフィルムが、任意 第三内側のフィルムまたは被包の固有粘度よりも低い固有粘度を有することを特 徴とする請求項２４記載の製法。 ３２．第一親水性外側層が、カプセルハウジング部全体の８３.３３重量％〜 ９９.９６重量％を占めることを特徴とする請求項２４記載の製法。 ３３．さらに、第二内側疎水性のフィルムまたは被包および任意内側の第三ま たは多層のフィルムまたは被包の合計が、カプセルハウジング全体の０.０４重 量％〜１６.６７重量％を占めることを特徴とする請求項２４記載の製法。 ３４．カプセル充填部が、オリゴペプチド、ペプチド、蛋白質、プロスタグラ ンジン、コレステロール低下剤、胃抗分泌剤、制酸剤、抗アレルギー剤、抗喘息 剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、抗新生生物剤、抗ウイルスヌクレオシド剤、抗真菌 剤、抗パーキンソン病剤、抗癲癇剤、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、鎮咳薬 、充血除去剤、麻酔剤、抗生物質、心血管剤、それらの有機塩および無機塩、凍 結乾燥酵母ならびにビタミンよりなる群から選択される１または２以上の有効薬 剤物質を含むことを特徴とする請求項２４記載の製法。 ３５．カプセル充填部が、０.０００１重量％〜４５重量％の範囲で、１また は２以上の医薬薬剤物質を含むことを特徴とする請求項２４記載の製法。 ３６．カプセル充填部が、有効薬剤物質を放出する、１５重量％〜６０重量％ のシリコーン樹脂よりなる放出修飾物質を含むことを特徴とする請求項２４記載 の製法。 ３７．多層カプセルハウジング部が、従来の胃腸溶性コーティング法によって 、好ましくは、比１：６０でアセトン中に分散したホルムアルデヒドの溶液中に 浸漬することによって得られる腸溶性放出コーティングを示すことを特徴とする 請求項２４記載の製法。 ３８．カプセルハウジング部の第一外側層がポリフェニル化合物製であり、か つ、胃腸放出コーティングが適当な従来のコーティング組成物を適用することに よって得られることを特徴とする請求項２４記載の製法。 ３９．医薬上許容し得る担体、および： １／(ａ)ゼラチン、グリセリンおよび／または修飾ソルビトール溶液、水、 または別法として、ポリフェニル化合物のような他の適当な化合物の混合物のい ずれかよりなる第一外側疎水性層； １／(ｂ)シリコーン、シリコーン混合物または他の医薬上許容し得るシリコ ーンポリマー製の第二内側疎水性のフィルムまたは被包； １／(ｃ)シリコーンポリマーまたはワックス製の、または別法としてジャル ロン酸ポリマー製の任意内側の第三またはさらなるフィルムまたは被包； ２／(ａ)疎水性支持体中に混合、溶解、懸濁または凝集させた１または２以 上の有効薬剤物質； ２／(ｂ)１００〜１,１００ｃＳｔの範囲の粘度および０.９６〜１.０２の 範囲の比重を有するシリコーン樹脂； ２／(ｃ)任意成分、特に、カプセル充填部の０.１％〜２.０％の範囲のラウリ ルサルコシン酸ナトリウムおよび１.０％〜３０.０％の範囲の無水エタノール； ２／(ｄ)ミツロウ、シリコーンワックスおよび天然または修飾のステアリン 酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリルアルコール、セチル アルコール、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸エチル、アラキン酸油、綿実 油、ナタネ油、液体パラフィン、４００〜２０,０００のポリエチレングリコー ルを包含する有効医薬剤の持続放出を供する任意放出修飾物質；を含むカプセル 充填部を含む治療有効量の単位投与ドラッグデリバリーシステムを含むことを特 徴とする医薬組成物。 ４０．経口、直腸または膣投与に適用する請求項３９記載の医薬組成物。 ４１．有効薬剤物質が、大気、酸化、水分-誘導性の加水分解または変性工程 から有利に保護されることを特徴とする請求項３９記載の医薬組成物。 ４２．カプセル充填部内容物の合計水分が１％未満であることを特徴とする請 求項３９記載の医薬組成物。 ４３．有効薬剤物質が、水分、酸化および大気の変性工程から都合よく保護さ れることを特徴とする請求項３９記載の医薬組成物。 ４４．カプセル充填部からカプセルハウジング部の親水性第一外側層への有効 薬剤物質の拡散が、疎水性第二内側層によって有利に防がれることを特徴とする 請求項３９記載の医薬組成物。 ４５．有効薬剤物質の可能な不快な味覚または臭気が適当にマスクされて、投 与承諾が改善されることを特徴とする請求項３９記載の医薬組成物。 ４６．適用して、所望の間隔で有効薬剤物質の治療血漿レベルを維持しつつ、 該有効薬剤物質のデリバリーを持続することを特徴とする請求項３９記載の医薬 組成物。 ４７．治療有効量の単位投与ドラッグデリバリーシステムを治療を要する哺乳 動物に投与することよりなる、かかる治療を要する哺乳動物に治療応答性を誘起 するための請求項３９記載の医薬組成物。 ４８．ａ）異なる材料からなる２または３以上の層(外側層は親水性特性を有 し、内側層は疎水性特性を有し、かつ、内側層と接触している)を有する多層の カプセルまたはハウジング部； ｂ）疎水性特性を有する１または２以上の薬剤物質 を含む単位投与形の医薬生成物。