JPH10502905A - 再狭窄および関連障害を治療するための酸化窒素放出ポリマーの使用 - Google Patents

再狭窄および関連障害を治療するための酸化窒素放出ポリマーの使用

Info

Publication number
JPH10502905A
JPH10502905A JP7524103A JP52410395A JPH10502905A JP H10502905 A JPH10502905 A JP H10502905A JP 7524103 A JP7524103 A JP 7524103A JP 52410395 A JP52410395 A JP 52410395A JP H10502905 A JPH10502905 A JP H10502905A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nitric oxide
group
formula
integer
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7524103A
Other languages
English (en)
Inventor
ケイ． キーファー、ラリー
スィー． ハッセル、トーマス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Comedicus Inc
United States Department of Health and Human Services
Original Assignee
Comedicus Inc
United States Department of Health and Human Services
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Comedicus Inc, United States Department of Health and Human Services filed Critical Comedicus Inc
Publication of JPH10502905A publication Critical patent/JPH10502905A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C08F8/32—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups by reaction with amines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 再狭窄および関連障害の改善、治療または予防方法が提供される。方法は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合しているポリマーまたは酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する化合物の再狭窄改善または治療／予防有効量を含有する酸化窒素送達手段を用いて酸化窒素を投与することを含む。かかる方法で用いる、かかる酸化窒素放出ポリマーまたは化合物を含有する酸化窒素送達手段もまた提供される。好ましくは、送達手段は、生物分解性であってもよい酸化窒素放出ポリマーでコーティングされ、効果的な改善、予防または治療投薬が実現するような方法で所定の部位への制御可能でかつ予測可能なＮＯの放出を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】 再狭窄および関連障害を治療するための酸化窒素放出ポリマーの使用 本出願は、米国特許出願番号０７／９３５，５６５（１９９２年８月２４日出 願）の一部継続出願である米国特許出願番号０８／１２１，１６９（１９９３年 ９月１４日出願）の一部継続出願である。出願０８／１２１，１６９および０７ ／９３５，５６５の全ての開示は言及によってここに組み入れられるものである 。 発明の技術分野 本発明は、再狭窄および関連障害の発症を治療、改善または予防するために酸 化窒素放出薬剤およびポリマーを使用する方法に関する。本発明はまた、当該方 法で使用する、酸化窒素放出薬剤またはポリマーを含有する酸化窒素送達手段(n itric oxide delivery means)に関する。 発明の背景 毎年、５０万件以上の介入血管内処置(interventional intravascular proced ure)が行われる。そのような観血的処置は時間と共に改善され続けているが、毎 年行われる処置のうち３０〜５０％もの処置が再狭窄の結果、失敗している。従 って、再狭窄を減らすことが、血管形成術、アテレクトミー、ステントやレーザ ー技術を利用する処置のような介入血管内処置による心臓血管疾患の治療におい て達成される成功を増加させる最も重要なファクターとしてしばしば言及されて いる。 バルーン血管形成術では、例えば、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を行 い、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを動脈に挿入する。次いで 厚いガイドワイヤーと空気を抜いたバルーンカテーテルをガイドカテーテルに挿 入し、Ｘ線映像化を用いて注意深く患者の血管内を前進させる。空気を抜いたバ ルーンを血管内腔の狭窄部位に達するまで前進させ、その位置で医師がバルーン を約４〜６気圧の圧力で約６０秒間、一回またはそれ以上ふくらませる。ふくら ませた時にバルーンがプラークを砕いたり壊したりして、動脈壁の筋線維が完全 に反動で戻る能力を越えて筋線維を伸ばす。この処置においてプラークは除去さ れないが、プラークを壊し動脈壁を伸ばすことにより血管内腔を広げ、それによ り血管内腔を通る血流を増加させる。 このような処置に伴う再狭窄は、血小板の凝集と付着、平滑筋細胞の増殖、血 管内腔の狭窄、血管拡張の制限、および血圧の上昇を特徴とする。動脈の血管内 膜層の平滑筋細胞はこれらの処置の約２〜３日以内に成長周期に入り、その後、 数日間にわたり増殖（血管内膜過形成）することが報告され、おびただしく多数 の平滑筋細胞の増殖が７日間以内に完了すると報告されている(Stemerman，Am ． J．Pathol. ，73，7-18(1973))。血小板凝集などの治療手段として酸化窒素(nitr ic oxide)を与える試みがなされてきた。 しかしながら、酸化窒素は純粋な形態では、水性媒体に対して限られた溶解度 を有する反応性の高いガスである（窒素酸化物の環境保健規準に関するＷＨＯ対 策グループ、窒素酸化物、環境保健規準４（Oxides of Nitrogen，Enviromental Health Criteria 4）（世界保健機構：ジュネーブ、１９７７年））。従って、 大多数の生物学的システムに酸化窒素を早期に分解させることなく確実に導入す ることは困難である。 代謝されて酸化窒素を放出する化合物および水溶液中で自発的に酸化窒素を放 出する化合物を含めた、酸化窒素を送達することのできる多くの化合物が開発さ れている。 代謝されて酸化窒素を放出する化合物には、広く使用されているニトロ血管拡 張剤、ニトログリセリンおよびニトロプルシドナトリウムが含まれ(Ignarro et al.，J ．Pharmacol．Exp．Ther.，218，739-749(1981); Ignarro，Annu ．Rev.Ph armacol．Toxicol. ，30，535-560(1990); Kruszyna et al.， Toxicol.Appl ．Ph armacol., 91，429-438(1987); Wilcox et al.， Chem ．Res.Toxicol., 3，71 -76(1990))、これらの化合物は比較的安定であるが、活性化により酸化窒素を放 出する。この特徴はある適用では有利となるかもしれないが、 重大な障害にもなりうる。例えば、ニトログリセリンに対する耐性が、関係する 酵素／補因子システムの消耗を介して発現する（Ignarro et al.，Annu ．Rev.Ph armacol．Toxicol. ，25，171-191(1985); Kuhn et al.， J ．Cardiovasc.Pharma col., 14(Suppl．11)，S47-S54(1989)）。また、ニトロプルシドの長期投与は シアン化物の代謝産物を生じさせ、毒性につながる（Smith et al.，「生物学的 に反応性の中間体の抜粋集」生物学的に反応性の中間体IV、分子的および細胞的 効果とそれらの人間の健康に対する影響(“A Potpourri of Biologically React ive Intermediates”，Biological Reactive Intermediates IV ．Molecular and Cellular Effects and Their Impact on Human Health) (Witmer et al.編)、実 験医学と生物学における進歩、第283巻（プレナムプレス、ニューヨーク、１９ ９１年）３６５〜３６９頁（Advances in Experimental Medicine and Biology Volume 283(Plenum Press: New York，1991)，pp．365-369）。Ｓ−ニトロソ− Ｎ−アセチルペニシラミンは溶液中で酸化窒素を放出し、ＤＮＡ合成阻害に有効 であると報告されている(Garg et al.，Biochem ．and Biophys．Res．Comm.，17 1, 474-479(1990))。 数多くの酸化窒素−求核剤複合体が報告されている（例えば、Drago, ACS Adv ．Chem．Ser. ，36，143-149(1962)）。LonghiおよびDrago， Inorg ．Chem.，2, 85(1963)も参照。これらの複合体の幾つかは加熱または加水分解により酸化窒素 を放出することが知られている（例えば、Maragos et al.，J ．Med．Chem.,34， 3242-3247(1991)）。 そのような薬剤の非常に重要なクラスはまさに酸化窒素−求核剤複合体（ＮＯ ＮＯ塩；ＮＯＮＯａｔｅ）と命名されている。最近、ある種の酸化窒素−求核剤 複合体を用いて哺乳類の心臓血管障害を治療する方法が開示された（例えば、米 国特許第４，９５４，５２６号）。これらの化合物はアニオン性Ｎ2Ｏ2 -基また はその誘導体を含有する。Maragos et al.,(前記)も参照。これらの化合物の多 くは薬理学的に特に有望であることが判明した。なぜなら、ニトロプルシドやニ トログリセリンのようなニトロ血管拡張剤と異なり、最初に活性化する必要が なく酸化窒素を放出するからである。純粋に自発的に酸化窒素を放出できること が現在知られている唯一の他のシリーズの薬剤は、Ｒ−Ｓ−ＮＯ構造の化合物、 Ｓ−ニトロソチオールシリーズである（Stamler et al.，Proc ．Natl．Acad．Sc i．U.S.A., 89，444-448(1992)）。しかしながら、Ｒ−Ｓ−ＮＯ→ＮＯ反応は 速度論的に複雑であり制御が難しい（Morley et al.， J ．Cardiovasc.Pharmaco l., 21，670-676(1993)）。同様に、モルシドミン(molsidomine)やリンシドミ ン(linsidomine)のような化合物はＮＯを放出させるために活性化が必要なだけ でなく、望ましくないフリーラジカルも放出する。従って、ＮＯＮＯ塩は一次反 応により所定のｐＨで分解されて、予測された、定量的でかつ制御された量の酸 化窒素を供給する点で現在知られている薬剤の中で独特である。例えば、Marago s et al.,(前記)参照。 水溶液中で酸化窒素を放出する酸化窒素／求核剤複合体はまた、米国特許第５ ，０３９，７０５号、第５，１５５，１３７号、第５，１８５，３７６号、第５ ，２０８，２３３号、第５，２１２，２０４号、第５，２５０，５５０号、第５ ，３６６，９７７号、および第５，３８９，６７５号にも有用な心臓血管作用薬 として開示されている（Maragos et al.，J ．Med．Chem., 34，3242-3247(1991 )も参照）。 研究されてきた酸化窒素／求核剤付加物は有望であるにもかかわらず、それら は媒体中に平均的に分布する傾向があるため薬理学的適用は制限されてきた。こ のような平均的な分布は多くの研究適用においては非常に有利であるが、作用の 選択性が劣る傾向がある。これらの酸化窒素／求核剤付加物の適用を制限するも う一つの要因は、それらが酸化窒素を比較的速く放出する傾向にある点であり、 そのために持続性の生物学的効果を達成するためには頻繁に投与する必要がある 。本発明の酸化窒素放出ポリマーは、効果的な投薬が実現するように制御可能で かつ予測可能な方法により所定の部位にＮＯを集中しかつ局在化して放出するこ とを可能にすることで、これらの制限を解決する。 しかしながら、再狭窄を予防、改善および治療する効果的な方法が依然として 必要とされている。従って、本発明は、現在可能な治療方法の不利な点を解決す る、再狭窄および関連障害の予防、改善および治療方法、ならびに再狭窄および 関連障害の予防、改善および治療で使用する送達手段を提供する。本発明のこれ らのおよびその他の目的や長所、ならびに他の発明の特徴は、ここに述べる発明 の記載から明らかとなるだろう。 発明の要旨 本発明は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する化合物または酸化窒素放出 Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合しているポリマーのような酸化窒素放出薬剤を含有する送 達手段を、再狭窄の改善または予防または治療に有効な量の酸化窒素を放出する のに十分な量で投与することを含む、再狭窄および関連障害の予防、軽減、改善 および治療方法を提供する。治療方法は再狭窄または関連障害の徴候の発症後に 酸化窒素放出薬剤を含有する送達手段を投与することを含むのに対して、予防方 法は再狭窄または関連障害の徴候の発症前に酸化窒素放出薬剤を含有する送達手 段を投与することを含む。好ましくは、送達手段は酸化窒素放出ポリマーで被覆 されるかあるいは該ポリマーから作られ、効果的な再狭窄改善または予防または 治療投薬が実現するような方法で所定の部位への制御可能でかつ予測可能な局在 化したＮＯの放出を可能にする。送達手段は生物分解性であってもよい。酸化窒 素放出薬剤を含有する送達手段もまた提供される。 図面の簡単な説明 図１は、本発明による実施例３のポリマー結合酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基組 成物から生じた酸化窒素に対する化学発光（ケミルミネセンス）検出器反応であ る。 図２は、実施例１のポリマー結合酸化窒素放出組成物の異なる用量での血管弛 緩の時間経過を示すグラフである。 図３は、実施例２のポリマー結合酸化窒素放出組成物の異なる用量での血管弛 緩の時間経過を示すグラフである。 図４Ａは、（Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＤＥＴＡ）およびＤＥＴＡ・２ＮＯ（ ＤＥＴＡ／ＮＯ）で処理したＡ３７５ヒトメラノーマ細胞（Ａ３７５細胞）につ いての濃度（μＭ）に対する［3Ｈ］チミジン取り込み（％）のグラフである。 図４Ｂは、ＤＥＴＡおよびＤＥＴＡ／ＮＯで処理したラット大動脈平滑筋細胞 （ＲＡ−ＳＭ細胞）についての濃度（μＭ）に対する［3Ｈ］チミジン取り込み （％）のグラフである。 図５Ａは、未処理、またはＤＥＴＡ／ＮＯで７日間にわたり、１日目、１日目 と３日目、または１、３、５日目に処理したＲＡ−ＳＭ細胞についての時間（日 ）に対する細胞数（×１０-3）のグラフである。 図５Ｂは、未処理、またはＤＥＴＡで７日間にわたり、１日目、１日目と３日 目、または１、３、５日目に処理したＲＡ−ＳＭ細胞についての時間（日）に対 する細胞数（×１０-3）のグラフである。 図６は、Ｅｔ2Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］Ｎａ（ＤＥＡ／ＮＯ）、スペルミン・２Ｎ Ｏ（ＳＰＥＲ／ＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム（ＮａＮｐ）、またはアスピ リン（ＡＳＡ）の注射後の時間（１分または３０分）に対するウサギにおける血 小板凝集の変化（％）の棒グラフである。 図７は、ＤＥＡ／ＮＯ、ＳＰＥＲ／ＮＯ、またはＮａＮｐを静脈内注射した後 の時間（分）に対するウサギにおける平均動脈圧（ＭＡＰ）のグラフである。 図８は、 （ＭＡＨＭＡ／ＮＯ）に曝露した時間（分）に対するヒヒのＡ−Ｖシャントの血 栓形成部位（ダクロン移植片; Dacron graft）に沈着した血小板（×１０-9）の グラフである。 発明の詳細な説明 本発明は、哺乳類における再狭窄および関連障害の予防、改善および治療処置 の方法を提供する。再狭窄を軽減することもまた達成され得る。予防方法は、哺 乳類において再狭窄または関連障害の危険がある部位に酸化窒素を局所的に放出 することのできる、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する化合物または酸化窒 素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合しているポリマーのような酸化窒素放出薬剤の予防 有効量を含有する酸化窒素送達手段を用いて酸化窒素を哺乳類、特にヒトに投与 することを含む。改善または治療方法は、哺乳類において再狭窄または関連障害 によりすでに影響を受けた部位に酸化窒素放出薬剤の治療有効量を含有する酸化 窒素送達手段を用いて酸化窒素を投与することを含む。関連障害とは、血管系が 物理的または化学的損傷または疾患のいずれかの結果、血小板凝集、血小板付着 、平滑筋細胞の増殖、血管狭窄、および／または血圧上昇のうちの１つまたはそ れ以上により影響を受けた状態をいう。局在化した放出とは、採用される実際の 投与経路に関係なく、再狭窄または関連障害の危険がある部位またはそれにより 影響を受けた部位で、またはその部位の近くでの放出を意味する。酸化窒素送達 手段とは、後記でより詳しく説明するように、血管移植片補綴インプラント(vas cular graft prosthetic implant)、ステント、心臓弁、縫合材、薬物ポンプ、 カテーテル、自己接着性部材、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロスフェア、 ビーズ、およびディスクのような、その中に酸化窒素放出薬剤を入れて投与でき る多くの形態を包含する。 再狭窄改善および予防および治療有効量は後記で投与量について述べている。 特定の哺乳類に再狭窄または関連障害の危険があるか否かは、当業者によく知ら れた方法により決定することができる。性別、以前の病歴（例えば糖尿病、喫煙 、不安定型または異型狭心症、高コレステロール血症および以前の心筋梗塞）の ような要因は個体をより高い危険性にさらすと予測されるだろう。同様に、特定 の哺乳類が再狭窄または関連障害により影響を受けているか否かは、冠状動脈造 影法のような当業者によく知られた方法により決定することができる。再狭窄の 特徴付けには、影響を受けた血管の数およびタイプの決定、影響を受けた血管の 部 分（すなわち、近位または遠位）、および狭窄の複雑性（例えば、長さ、閉塞の 程度、病変の偏心性、開口病変、および石灰化の程度）が含まれる。本発明は後 記でより詳しく説明するにように、本発明の予防、再狭窄改善および治療方法で 使用する種々の酸化窒素送達手段もまた提供する。 本発明は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基をポリマーマトリックスに取り込むこ とにより有用な薬理学的薬剤が提供され得るという発見に基づいている。従って 、Ｎ2Ｏ2 -官能基はここで定義されるように「ポリマーに結合している」。Ｎ2Ｏ2 - 官能基をポリマーマトリックスに取り込むことにより、目的とする生物学的部 位にＮＯを局在化して放出させるために投与することのできるポリマー結合酸化 窒素／求核剤付加物組成物が提供される。ポリマー結合付加物組成物の部位特異 的送達は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基の作用の選択性を高める。もしポリマー に結合したＮ2Ｏ2 -官能基が必然的に局在化しているならば、官能基の酸化窒素 放出効果はそれらと接触した組織に集中するだろう。もしポリマーが可溶性なら ば、例えば、フィブリンまたは組織トロンボプラスチンに対する抗体のような標 的組織に対して特異的な抗体に結合することにより、あるいはそのような抗体の 誘導体とすることにより、作用の選択性をさらにアレンジすることができる。同 様に、重要な受容体のリガンドの認識配列を模倣した小さなペプチドにＮ2Ｏ2 - 基を結合することにより、核酸中の標的配列との部位特異的な相互作用が可能な オリゴヌクレオチドに結合する場合と同様な、酸化窒素放出の局在化した集中し た効果を与える。 さらに、ポリマーマトリックスにＮ2Ｏ2 -官能基を取り込むことにより、酸化 窒素／求核剤付加物が酸化窒素を比較的速く放出する傾向を減らすことができる 。これはＮ2Ｏ2 -官能基による酸化窒素の放出を持続させ、所望の生物学的効果 を達成するための効率的な投薬を可能にするので、投薬の回数を減らすことがで きる。 他のいかなる特定の理論に束縛されているわけではないが、本発明のポリマー 結合酸化窒素／求核剤付加物組成物の酸化窒素放出が長く続くことは、組成物の 物理的構造と静電効果の両方に帰すると考えられる。従って、もしポリマーが不 溶性固体であるならば、粒子の表面に近いＮ2Ｏ2 -基は速く放出されることが可 能であるはずだが、より深く埋め込まれたものは立体的に遮蔽され、酸化窒素が 媒体中を進んで行くためにより多くの時間および／またはエネルギーを必要とす ると考えられる。予想外にも、Ｎ2Ｏ2 -官能基の周辺の正電荷の増加によって、 酸化窒素発生の半減期も増大する傾向があることが見出された。この速度遅延の メカニズムは単に反発静電相互作用、すなわち、Ｎ2Ｏ2 -基の周辺のＨ+反発正電 荷の数が増大することにより、正電荷に荷電したＨ+イオンのＮ2Ｏ2 -官能基に対 する攻撃を阻害し、Ｈ+が触媒する分解速度を遅延させることに起因するのかも しれない（Hrabie et al.，J ．Org．Chem., 58，1472-1476(1993)）。 ポリマーに結合した酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基は一般に水性の環境と接触す ると、水性の環境において自発的に酸化窒素を放出することができる。すなわち 、当該官能基は、ニトログリセリンやニトロプルシドナトリウムに要求されるよ うな酸化還元反応あるいは電子伝達を経て活性化する必要がない。本発明に関し て有用な酸化窒素／求核剤複合体の幾つかは特定の方法による活性化が必要なも のもあるが、これは単に目的とする特定の細胞の周辺で酸化窒素を放出するＸ［ Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-基を遊離させるために必要なだけである。例えば、アニオン性 ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-官能基に保護基を共有結合させることにより、代謝により保 護基を除去することのできる器官に分子が到達するまで酸化窒素放出を遅らせる 手段が提供される。例えば、目的とする腫瘍、生物学的障害、細胞、または組織 に特異的な酵素により選択的に開裂される保護基を選択することにより、所望の 効果が最大限に奏するように酸化窒素／求核剤複合体の作用の目標を定めること ができる。本発明のポリマー結合酸化窒素放出組成物は水溶液中で酸化窒素を放 出することができるが、そのようなポリマーは生理的条件下で酸化窒素を放出す るのが好ましい。 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基は、好ましくは酸化窒素／求核剤付加物、すなわ ち、酸化窒素と求核剤との複合体であり、最も好ましくはアニオン性部位 Ｘ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-（式中、Ｘは任意の適当な求核剤残基を示す）を含む酸化 窒素／求核剤複合体である。求核剤残基は、好ましくは第一アミン（例えば、（ ＣＨ3）2ＣＨＮＨ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ）、第 二アミン（例えば、（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝（Ｃ Ｈ3ＣＨ2）2Ｎ）、ポリアミン（例えば、両性イオンＨ2Ｎ（ＣＨ2）3ＮＨ2 +（Ｃ Ｈ2）4Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-（ＣＨ2）3ＮＨ2におけるＸ＝スペルミン、両性イオ ンＣＨ3ＣＨ2Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +におけるＸ＝（エチルアミ ノ）エチルアミン、または両性イオンＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +におけるＸ＝３−（ｎ−プロピルアミノ）プロピルアミン） 、またはオキシド（すなわち、ＮａＯ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝Ｏ-） 、またはそれらの誘導体である。このような酸化窒素／求核剤複合体は安定な固 体であり、酸化窒素を予測された速度で生物学的に使用可能な形態で送達するこ とができる。 求核剤残基は、複合体が安定な化合物であっても、亜硫酸塩（例えば、ＮＨ4 Ｏ3Ｓ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮＨ4におけるＸ＝ＳＯ3 -）のようなものでないことが好 ましい。なぜなら、当該残基は、過酷な非生理的条件下においてのみ、水性の環 境において酸化窒素を放出することができるからである。 その他の適当な酸化窒素／求核剤複合体としては、次式で表されるものが例示 される。 言及によってここに組み入れられる米国特許第５，２１２，２０４号に記載さ れている 〔式中、Ｊは有機または無機部位（例えば、炭素原子を介してＮ2Ｏ2 -基の窒素 と結合していない部位を含む）であり、Ｍ+xは医薬上許容されるカチオン（式中 、ｘはカチオンの原子価である）であり、ａは１または２であり、ｂおよびｃ は中性化合物を与える最も小さい整数であり、好ましくは該化合物はアラノシン (alanosine)またはドパスチン(dopastin)の塩ではない。〕 言及によってここに組み入れられる米国特許第５，１５５，１３７号に記載さ れている （式中、ｂおよびｄは同一または異なって０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖ま たは分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフル オロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリ クロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｘ、ｙおよびｚは同一または異なって ２〜１２の整数である。） 言及によってここに組み入れられる米国特許第５，２５０，５５０号に記載さ れている （式中、Ｂは であり、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-1 2 直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、 トリフルオロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２， ２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｆは０〜１２の整数であり、 ただしＢが置換されたピペラジン部位 の場合、ｆは２〜１２の整数である。） 言及によってここに組み入れられる米国特許第５，２５０，５５０号に記載さ れている （式中、Ｒ8は水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖または分枝鎖アルキル、 ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−ト ルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシ カルボニルであり、Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルであり 、ｇは２〜６である。） 言及によってここに組み入れられる米国特許第５，０３９，７０５号および同 第５，２０８，２３３号および１９９３年２月１２日に出願された米国特許出願 番号０８／０１７，２７０に記載されている （式中、Ｒ1およびＲ2は独立して直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ12アルキル基および ベンジル基からなる群より選ばれ、好ましくはα炭素原子上で分枝していない基 であり、あるいはＲ1およびＲ2が窒素原子と共に結合して、複素環基、好ましく はピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成し、Ｍ+xは医 薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価である。） 言及によってここに組み入れられる１９９２年３月２７日に出願された米国特 許出願番号０７／８５８，８８５に記載されている K[(M)x'x(L)y(R1R2N-N2O2)z] （ＶＩ） （式中、Ｍは医薬上許容される金属、またはｘが少なくとも２の場合、異なる２ 種の医薬上許容される金属の混合物であり、Ｌは（Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｎ2Ｏ2）とは異な る配位子であり、少なくとも１つの金属に結合しており、Ｒ1およびＲ2はそれぞ れ有機部位であり、それらは同一または異なっていてよく（好ましくは、Ｍが銅 、ｘが１、Ｌがメタノール、およびｙが１の場合、Ｒ1またはＲ2の少なくとも１ つはエチルではない）、ｘは１〜１０の整数であり、ｘ’は金属Ｍの形式的な酸 化状態（formal oxidation state）を示し、１〜６の整数であり、ｙは１〜１８ の整数であり、ｙが少なくとも２の場合、配位子Ｌは同一または異なっていても よく、ｚは１〜２０の整数であり、Ｋは化合物を必要な程度まで中性にする医薬 上許容される対イオンである。） 言及によってここに組み入れられる米国特許第４，９５４，５２６号に記載さ れている [R-N(H)N(NO)O-]yX （ＶＩＩ） （式中、ＲはＣ2-8低級アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ3-8シクロアルキ ルであり、任意のＲ基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基 は同一または異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、−ＮＨ2 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＯ2からなる群よ り選ばれ、Ｘは医薬上許容されるカチオン、医薬上許容される金属中心、または Ｃ1-8低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群より選 ばれる医薬上許容される有機基であり、ｙは１〜３であり、Ｘの原子価と一致す る。） 言及によってここに組み入れられる１９９２年９月２３日に出願された米国特 許出願番号０７／９５０，６３７に記載されている 〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｃ1-12直鎖アルキル、アルコキシまたはアシ ルオキシで置換されたＣ1-12直鎖アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン置換され たＣ2-12直鎖アルキル、Ｃ3-12分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコ キシまたはアシルオキシで置換されたＣ3-12分枝鎖アルキル、Ｃ3-12直鎖オレフ ィンおよびＣ3-12分枝鎖オレフィン（これらは置換されていないか、またはヒド ロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲンまたはベンジルで置換されている ）から選ばれるか、あるいはＲ1およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と共 に複素環基、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ 基を形成し、Ｒ3は、置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アシ ルオキシまたはアルコキシで置換されているＣ1-12直鎖およびＣ3-12分枝鎖アル キル、置換されていないか、またはハロゲン、アルコキシ、アシルオキシまたは ヒドロキシで置換されているＣ2-12直鎖またはＣ3-12分枝鎖オレフィン、置換さ れていないかまたは置換されているＣ1-12アシル、スルホニルおよびカルボ キサミドから選ばれる基、あるいはＲ3は式−（ＣＨ2）n−ＯＮ＝Ｎ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2（式中、ｎは２〜８の整数であり、Ｒ1およびＲ2は上記に定義した通り）で 表される基であり、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はヘテロ原子のαにハロゲ ンまたはヒドロキシ置換基(a halo or a hydroxy substitute α to a hetero a tom)を含まない。〕 本発明に関して、広範な種類の如何なるポリマーも使用可能である。選択され るポリマーは、ただ、生物学的に許容し得るものであればよい。本発明において 使用に適したポリマーを例示すれば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチ レン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン ジフルオライド、ポリビ ニルクロライド等のポリオレフィン；ポリエチレンイミンまたはその誘導体；ポ リエチレングリコール等のポリエーテル；ポリ（ラクチド／グリコリド）等のポ リエステル；ナイロン等のポリアミド；ポリウレタン；コレスチポール（colest ipol)およびその誘導体；ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸、 スターバーストデンドリマー（starburst dendrimers）等、および抗体等の巨大 分子のような生体高分子が挙げられる。 本発明において使用に適したポリマーの物理的および構造的特徴は狭く臨界的 なものではなく、むしろ最終的な用途に依存する。本発明のポリマー結合酸化窒 素／求核剤付加物組成物が局所投与または比較的短期間の投与に使用することを 意図する場合には、当該組成物が生物分解性である必要がないことは、当業者で あれば理解されるであろう。血管形成冠動脈バイパス手術後、または血管移植片 インプラントに関連する血管内膜過形成等に対して使用する場合には、ポリマー 結合組成物のポリマーが生理的環境下においてゆっくりと溶解することが望まし い。 ポリマー結合酸化窒素放出薬剤は広範な種類の形態の送達手段を用いて投与す ることができる。如何なる送達手段も放出前の酸化窒素の完全な状態を適当に保 護し、再狭窄を予防または治療する効果的な手段となりうるような速度、量、お よび場所で酸化窒素の放出を制御するものでなければならない。例えば、局所投 与用または局在化して放出するための投与用の送達手段としては、縫合材、血管 インプラント（例、管腔内または外膜周囲）、ステント、心臓弁、薬物ポンプ、 薬物送達カテーテル（圧力によるもの、イオントフォレシスによるもの）、管腔 内インプラントのような自己接着性部材（血管コーティング）、リポソーム、マ イクロ粒子、マイクロスフェア、ビーズ、ディスクまたはその他のデバイスが挙 げられるが、これらに限定されない。局所的な投与または放出の有利な点は、全 身的な投与または放出に比べて、より少ない投与量を用いてより速く標的部位で 効果的な薬物濃度を得ることができ、より低い毒性副作用を実現することである 。局在化して放出するための全身投与用の送達手段としては、液剤、懸濁剤、乳 剤、カプセル剤、小袋(sachet)、錠剤、経皮（局所）投与用パッチ、喉飴(lozen ge)、エアロゾル剤、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ビーズ、 コレステロール結合プロドラッグ（cholesterol avid prodrog）のような血管病 変部に放出するためのプロドラッグ、フィブリンまたは組織トロンボプラスチン に対する抗体のような組織特異的抗体、リガンド認識配列を模倣した小さなペプ チド、および配列特異的オリゴヌクレオチド（前記で説明）が挙げられるが、こ れらに限定されない。ポリマー自体は送達手段の形態として用いるのに構造的に 充分であればよい。あるいは、ポリマー結合組成物を他のマトリックス、基質等 に取り込ませたり、またはその上に被覆してもよく、あるいはマイクロカプセル 化したりしてもよい。 上記化合物を含めた、Ｎ2Ｏ2 -官能基を有する酸化窒素放出複合体は、多数の 異なる方法によりポリマー支持体に結合し得る。例えば、上記化合物は、化合物 をポリマーとともに共沈させることにより、当該ポリマーに結合し得る。共沈は 、例えば、ポリマーと酸化窒素／求核剤化合物とを可溶化し、溶媒を蒸発させる ことからなる。またＮ2Ｏ2 -基を含有するモノマーを、溶融したポリマーに溶解 し、温度を下げて固体化させたときに、マトリックス中にＮ2Ｏ2 -基がある程度 均一に分布するように含有させてもよい。 あるいは、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基は、上記の式を有するタイプの酸化 窒素／求核剤複合体を、その場でポリマー上に形成することにより、ポリマーに 結合し得る。Ｎ2Ｏ2 -官能基は、ポリマーのバックボーン（backbone）の原子に 結合するか、ポリマーバックボーンにぶらさがっている基に結合するか、あるい は単にポリマーマトリックスに補足されるだけでもよい。Ｎ2Ｏ2 -官能基がポリ マーバックボーンにある場合、ポリマーは将来の放出のために酸化窒素に結合す べく、酸化窒素と反応し得る部位をバックボーンにもつ。例えば、ポリマーがポ リエチレンイミンの場合、該ポリマーは、酸化窒素と反応して窒素原子でＮ2Ｏ2 - 官能基を形成する求核窒素原子をバックボーンにもつ。Ｎ2Ｏ2 -官能基がポリマ ーバックボーンにぶらさがっている基の場合、ポリマーは、酸化窒素と反応して Ｎ2Ｏ2 -官能基を形成し得る適当な求核剤残基を含むか、あるいは当該求核剤残 基で誘導体とされている。このように、適当な求核剤残基を含むポリマーまたは 適当に誘導体とされたポリマーと酸化窒素との反応は、ポリマー結合酸化窒素放 出Ｎ2Ｏ2 -官能基を提供する。ポリマー結合酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を形成す るために、Ｎ2Ｏ2 -官能基が形成されるべきポリマー上の部位の近くのポリマー に対して、実効正電荷を与える。 本発明の酸化窒素放出薬剤を哺乳類に投与する適当な方法を利用し得ること、 およびある特定の組成物を投与するために一を超える投与経路を用いることがで きるが、ある特定の投与経路が別の投与経路よりも、より迅速により効果的な反 応を提供することは、当業者であれば理解できるであろう。医薬的に許容される 担体もまた当業者によく知られている。担体の選択は、特定の組成物ならびに組 成物を投与するために用いられる特定の方法によりある程度決定されるだろう。 従って、本発明の医薬組成物の適当な処方は多種多様である。 経口投与に適した処方は、（ａ）水または生理食塩水のような希釈剤に溶解し た有効量のポリマー結合組成物のような液体溶液、（ｂ）予め決められた量の活 性成分を固形物又は顆粒としてそれぞれ含むカプセル剤、小袋（sachet）、錠剤 、（ｃ）適当な液体に懸濁した懸濁剤、および（ｅ）適当な乳剤からなりうる。 錠剤は、乳糖、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶セルロ ー ス、アラビアゴム、ゼラチン、コロイドシリコンジオキシド、クロスカルメロー スナトリウム（croscarmellose sodium）、タルク、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、 矯味剤、及び薬理学的に適合し得る担体の一またはそれ以上を含んでいてもよい 。喉飴(lozenge)は、矯味剤、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガン ト中に活性成分を含み、同様に香剤(pastilles)は、ゼラチンおよびグリセリン またはショ糖およびアラビアゴム乳剤、ゲル剤等の不活性基剤中に活性成分を含 み、活性成分に加えて当分野で知られた担体を含む。 本発明の生物分解性の酸化窒素放出薬剤は、単独でまたは他の適当な成分と組 み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル処方に調製され得る。これらエア ロゾル処方は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧された許容 し得る噴射剤中に置かれる。 非経口投与に適切な処方としては、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤および該処方を 投薬を受ける者の血液と等張にするための溶質を含有することのできる水性およ び非水性の等張性無菌注射溶液、および懸濁化剤、溶解補助剤、増粘剤、安定化 剤および保存剤を含有することのできる水性および非水性の無菌の懸濁液が包含 される。この処方は、アンプルおよびバイアルのような１回投与量または複数回 投与量の密閉された容器で供せられ、注射には使用直前に、例えば水のような無 菌の液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存 され得る。即席注射溶液および懸濁液は前に述べた種類の無菌の粉末剤、顆粒剤 および錠剤から調製され得る。 本発明において動物、特にヒトに投与する量は、適当な時間枠にわたって動物 に対して再狭窄改善または予防または治療反応の効果を奏するのに十分なものと すべきである。投与量は、用いられるある特定の酸化窒素放出薬剤の強さ、用い られる送達手段のタイプ、投与経路、治療すべき動物の状態および体重、投与の 時期（すなわち、再狭窄または関連障害の発症前か、あるいは再狭窄または関連 障害の発症後か）、および投与時間の長さにより決定されるであろう。投与量は また、ある特定組成物の投与に伴うかもしれない悪い副作用の存在、特質及び程 度によっても決定されるであろう。適当な投与量は例えば酸化窒素約０．０５ｍ ｇ〜１００ｍｇである。この投与量は治療、改善または予防される状態に従って 急性的にまたは慢性的に投与される。 以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定 するものではない。 実施例において、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有するポリマーから酸処理 により回収され得る酸化窒素の総量の化学発光分析は次のようにして行った。 ＮＯ付加物、すなわち酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有するポリマーの分析 は酸化窒素分析機上で行い、Maragos et al.，J ．Med．Chem., 34，3242-3247(1 991)の方法に従ってパターン化した。セプタムを付けた反応容器に試験すべきポ リマーの少量の一定量を充填し、この系をヘリウムで数分間洗浄して微量の酸素 を除去した。１０ｍＭ硫酸 ２ｍｌをセプタムを通して注入し反応を開始した。 気体状の放出物を、反応容器の底に置いた（すなわち、酸溶液に浸漬した）フリ ットガラス気泡放出管を介して継続的に化学発光検出器(サーマルエネルギーア ナライザーモデル５２０ＬＣ，Thermal Energy Analyzer Model 502LC，Thermed ics，Inc.，Woburn，MA)に吹き込んだ。得られた化学発光シグナルの時間に対す る曲線がなす面積を電子的にコンピューター処理し、既知量の酸化窒素ガス標準 と比較することにより、一定量のポリマーの酸処理により発生した酸化窒素の量 を測定した。 ポリマーから回収され得る酸化窒素の総量を算出するためにこの方法を用いた 。生理的条件下での酸化窒素発生の割合を算出するために、硫酸溶掖の代わりに １０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍｌを反応容器に注入して反応を開始し た以外は上記と同じ方法で本発明のポリマーを処理した。 実施例 実施例１ この実施例は、ポリマー結合酸化窒素／求核剤複合体を、そのモノマー型とポ リマーとの共沈により調製した例を説明するものである。 ポリマー［ポリ（ラクチド／グリコリド、５０：５０）、MediSorbより入手］ １ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した。この溶液にＤＥＴＡ／ＮＯ、［Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2）2］2Ｎ−Ｎ2Ｏ2Ｈ、両性イオン型 ３００ｍｇを添加し、混合物を アルゴン気流下で攪拌し、混合物が非常に粘性となり攪拌できなくなるまで溶媒 をゆっくり除去した。この混合物を３０℃の真空オーブン（約１ｍｍ）に５時間 置き、残りの溶媒を除去した。最後に混合物をカーバープレスで２０，０００ポ ンド、１４０°Ｆにて５分間圧縮した。このようにして１”×１”のフィルム（ 厚さ４４ミル）を調製した。上記の化学発光方法を用いて、酸処理によりこのポ リマーから固体１ｍｇ当たりＮＯ ８ｎｍｏｌの割合で酸化窒素を回収した。 実施例２ この実施例は、Ｎ2Ｏ2 -官能基がポリマーバックボーンの原子に直接結合した ポリマー結合酸化窒素／求核剤付加物の調製を説明するものである。 シリカゲル(Aldrich)上のポリエチレンイミン１０．０ｇをアセトニトリル１ ５０ｍｌに懸濁したスラリーを、酸化窒素圧 ５気圧または７５〜８０ｐｓｉｇ 下で３日間攪拌した。生成した橙色固体を濾取し、アセトニトリル次いでエーテ ルで洗浄し、減圧下で６時間乾燥した。上記の化学発光方法を用いて、酸処理に よりこのポリマーから３ｎｍｏｌ／ｍｇの割合で酸化窒素を回収した。 ＮＯに曝露していないポリマーで行った対照実験では、化学発光シグナルは発 生しなかった。 実施例３ この実施例は、第一アミンと誘導体化したポリスチレンとの反応により、ポリ マーバックボーンにぶらさがった求核剤残基に結合された酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 - 官能基を含有するポリマーの調製を説明するものである。 ｎ−プロピル−１，３−プロパンジアミン２０ｍｌ中のクロロメチル化ポリス チレン３．０ｇ（１％ジビニルベンゼン；１．０９ｍＥｑ Ｃｌ／ｇ；２００〜 ４００メッシュ；Polysciences，Inc.，Warrington，PA）を油浴中で６０℃まで 加温し、５日間定期的にかき混ぜてアミノスチレンポリマーを調製した。ポリマ ーを濾取し、水で繰り返し洗浄し、次いでメタノール、最後にジクロロメタンで 洗浄し、減圧下で２４時間乾燥した。この材料の元素分析は窒素２．２１％を示 し、塩素原子の約８０％がプロピルプロパンジアミノ基に置換されたことを示す 。 アミノポリスチレンポリマー１．０ｇをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁したス ラリーをＰａｒｒ装置中で酸化窒素５気圧下に置き、３日間断続的に振とうした 。生成物を濾取し、減圧下で乾燥して０．８４ｇのクリーム色のポリマーを得た 。元素分析（Ｃ：８７．３２；Ｈ：８．００；Ｎ：２．４５）により、これらの 条件下でアミノ側鎖の約３分の１がＮ2Ｏ2 -基と結合していたことが明らかとな った。 上記の化学発光方法を用いることにより、上記で調製したＮ2Ｏ2 -基含有ポリ マーから酸化窒素が回収され得ることが実証された。観察された化学発光検出器 反応を、時間とポリマーを酸で処理したときに再生した酸化窒素の量との関数と して図１に示す。図に示すように、固体自体からは少量の酸化窒素しか発生しな いが、１０ｍＭ硫酸 ２ｍｌをセプタムを通して注入したときに酸化窒素の突然 のパルスが現れた。この酸化窒素のみかけ上の一次発生を時間に対して積分する と、１ｍｇのポリマーから１１ｎｍｏｌの酸化窒素が回収されたことが示された 。 生理的ｐＨにおいて酸化窒素がゆっくり放出されることを証明するために、硫 酸の代わりに１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて反応を繰り返した。 化学発光検出器は、このポリマーからより大幅に遅く酸化窒素が生成されること を示した。 実施例４ この実施例は、異なる２つの製造方法を用いるポリエチレングリコールベース のＮＯ放出ポリマーの調製を説明するものである。 一つの方法では、１，１−ジエチル−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジ ン ナトリウム塩（ＤＥＡ／ＮＯ）２０mgとポリエチレングリコール−１４５０ (Union Carbide)２．５ｇをメタノール２５ｍｌに溶解した。均質な溶液を４０ ℃のロータリーエバポレーターに入れ、減圧下で溶媒を除去して均一な固体溶液 を得た。サンプルを透明ガラスバイアルに入れ、通常の実験室の照明のもとで常 温、常圧下で保存した。７日間にわたり、処方の安定性を追跡した。測定は、電 子スペクトルの２５０ｎｍピークでのポリマーの吸光度をモニターすることによ り実施した。この時間内で吸光度の変化は観察されなかった。 第二の方法では、ポリエチレングリコール−１４５０ ２．５ｇを完全に溶融 するまで４６℃に加熱した。この液体ポリエチレングリコールにＤＥＡ／ＮＯ ３６ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、容器をボルテックスミキサーに入れ た。均質な溶液を得て、これを室温まで冷却すると徐々に固体化した。溶液の安 定性を上記のようにしてモニターした。７週間の保存で２５０ｎｍ発色団の吸光 度に変化は観察されなかった。 実施例５ この実施例は、ポリアミン／酸化窒素複合体 Ｎ−［４−［１−（３−アミノ プロピル）−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ）ブチル］−１，３−プ ロパンジアミン、両性イオン型（ＳＰＥＲ／ＮＯ）およびポリエチレングリコー ルからなるポリマーの調製を説明するものである。 ポリエチレングリコール−１４５０(Union Carbide)中の１．２％（ｗ／ｗ） ＫＯＨ溶液を水性媒体中で調製し、減圧下で乾固するまで溶媒留去した（ＰＥＧ −ＫＯＨ）。溶融ＰＥＧ−ＫＯＨ １．１４４ｇにＳＰＥＲ／ＮＯ １１．６５ ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を均一なかたまりになる までよく混ぜ合わせた。透明ガラスバイアル中で室温下、５週間保存後も吸光度 の低下は観察されなかった。 薬理試験 この試験方法において、ニュージーランドホワイトラビットから採取した胸大 動脈リングをｐＨ７．４の緩衝液（３７℃）中で懸垂し、それぞれ１０ｇの前負 荷をかけた。２時間平衡化させた後、ノルエピネフリンでリングを前収縮させた 。本発明のポリマー結合組成物を臓器浴に順次濃度を増加させて添加することに より生ずる弛緩率（％）を測定した。Maragos et al.，J ．Med．Chem., 34，32 43-3247(1991)参照。 実施例１に記載のポリマーフィルムをドライアイス上で冷却し、小片を薄く切 り取った。これを重量を測定した濾紙片上に置き、載せた材料の量を測定するた めに再度重量を測定した。内側にポリマーを包み込むように濾紙を折りたたみ、 止血鉗子で止め、前収縮させた大動脈リングを含有する５０ｍｌの緩衝液浴中に 浸漬させた。図２に示すように、約０．４ｍｇ重量のポリマー片はリングに３０ ％の弛緩を誘導し、２．１ｍｇのポリマー片は８０％の弛緩を誘導した。このデ ータは、本発明のポリマー結合組成物に対して臓器による陽性反応があり、投与 量が増加するに従い反応が増加する傾向にあることを実証した。このように、ポ リマー結合求核剤／酸化窒素組成物は強力な用量−反応性の心臓血管効果を有す る。 実施例２で製造した粒状ポリマーを用いて上記試験を繰り返した。同様の効果 が観察されたが、効果は弱かった。なぜなら、このポリマーは実施例１のポリマ ーと比較してグラム当たりのＮＯ放出Ｎ2Ｏ2 -基の量が少なかったからである。 図３は、実施例２のポリマー結合酸化窒素放出組成物の異なる用量を最初に大 動脈リングに曝露し、弛緩を生じさせ、次いで臓器浴から取り出し、再収縮を起 こさせ、次いで再び臓器浴中に入れて、血管を再度拡張させたときの、血管弛緩 の時間経過を示す。この試験において、実施例２のポリマー結合酸化窒素放出組 成物の１６ｍｇのサンプルを緩衝液浴に浸漬させた。１５％の弛緩が達成された 後、サンプルを浴から取り出した。ポリマー結合組成物を取り出すと、弛緩の程 度は約５分間に約１１％まで低下した。そして、ポリマー結合組成物のサンプル を浴に戻すと、約２５％に達する２倍の弛緩の程度が観察された。 この試験は、本発明のポリマー結合酸化窒素／求核剤組成物の薬理学的効果を 、ポリマーと目的とする細胞または組織との間の接触の程度と時間を制御するこ とにより望むように調節できることを説明するものである。この特性は、例えば 、特定の標的臓器または位置に酸化窒素放出の効果を局在化させるのに特に有利 である。 実施例６ この実施例は、Ａ３７５細胞におけるＤＮＡ合成に対するＤＥＴＡ／ＮＯの効 果を説明するものである。 静止期のＡ３７５ヒトメラノーマ細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭ ＥＭ）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中のＤＥＴＡ／ＮＯまたはＤＥＴＡ（20 〜５００μＭ）で２２時間処理した。ＤＥＴＡ／ＮＯは３７℃、ｐＨ７．４にお いて２０時間の半減期を有する酸化窒素を放出するＮＯＮＯ塩である。次いで、 細胞を１ｍＣｉ［3Ｈ］チミジンで２時間パルスラベルした。当分野でよく知ら れている方法に従って、放射活性をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で沈殿させ、回収 し、カウントした。 図４Ａおよび４Ｂは、ＤＥＴＡ（●）およびＤＥＴＡ／ＮＯ（□）で処理した 、それぞれ、Ａ３７５細胞およびＲＡ−ＳＭ細胞についての濃度（μＭ）に対す る［3Ｈ］チミジン取り込み（％）のグラフである。トリチウム化したチミジン 取り込みをコントロール（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ）に対するパーセント±１S. D.（ｎ＝３）として表した。 図４Ａおよび４Ｂに示すように、ＤＥＴＡはＡ３７５細胞およびＲＡ−ＳＭ細 胞のいずれの場合もＤＮＡ合成を阻害しなかった。これに対して、ＤＥＴＡ／ ＮＯはＡ３７５細胞およびＲＡ−ＳＭ細胞のいずれの場合もＤＮＡ合成を阻害し 、ＩＣ50はそれぞれ約５０〜１００μＭと２０〜５０μＭであった。これらの結 果は、本発明の方法および酸化窒素送達手段で用いたポリマー組成物で採用した 、酸化窒素／求核剤付加物に類似のモノマーが細胞性ＤＮＡ合成を阻害すること を実証した。 実施例７ この実施例は、ラット大動脈平滑筋（ＲＡ−ＳＭ）細胞の増殖に対するＤＥＴ Ａ／ＮＯの効果を説明するものである。 ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中のＲＡ−ＳＭ細胞を24ウェル培養プレートに４０， ０００細胞／ウェルの濃度で播種し、一晩プレートに結合させた。次いで、細胞 を処理しないか、または５００μＭ ＤＥＴＡ／ＮＯまたはＤＥＴＡで７日間に わたり、１日目、１日目と３日目、または１、３、５日目に処理した。１、３、 ５、７日目にトリプシン：ＥＤＴＡを用いて細胞を回収し、血球計数器を用いて カウントした。 図５Ａおよび５Ｂは、未処理（○）、またはそれぞれＤＥＴＡ／ＮＯまたはＤ ＥＴＡで７日間にわたり、１日目（●）、１日目と３日目（□）、または１、３ 、５日目（■）に処理したＲＡ−ＳＭ細胞についての時間（日）に対する細胞数 （×１０-3）のグラフである。細胞増殖は細胞数±１Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）として 表した。 図５Ａおよび５Ｂに示すように、ＤＥＴＡはＲＡ−ＳＭ細胞増殖に対して効果 がなかった。これに対して、ＤＥＴＡ／ＮＯはＲＡ−ＳＭ細胞増殖を阻害した。 １日目にＤＥＴＡ／ＮＯを１回投与した場合、７日目の細胞数は未処理コントロ ール細胞の約半分にすぎなかった。１日目と３日目にＤＥＴＡ／ＮＯ投与に細胞 を曝露することにより、処理および未処理の細胞の成長曲線にマグニチュードオ ーダーの違いがあった。１、３、５日目にＤＥＴＡ／ＮＯ投与に細胞を曝露する ことにより、ＲＡ−ＳＭ細胞増殖を実質的に完全に抑制した。しかし、ＤＥＴＡ ／ＮＯを取り除くとその結果、細胞増殖が再開した。従って、これらの結果は平 滑筋細胞増殖の阻害を維持するためにはＮＯＮＯ塩が継続して存在する必要があ ることを示している。このように、細胞の増殖は非可逆的に阻害されているので はなく、ＮＯ源が取り除かれると再開した。 実施例８ この実施例は、ウサギにおける血小板凝集に対するＤＥＡ／ＮＯ、ＳＰＥＲ／ ＮＯ、ＮａＮｐおよびＡＳＡの効果を説明するものである。 麻酔したウサギを50nmol/kg のＤＥＡ／ＮＯ(Ｅｔ2Ｎ［Ｎ(Ｏ)ＮＯ］Ｎａ)、 ＮａＮｐまたはＡＳＡ、または５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＳＰＥＲ／ＮＯ、または ２５ｍｇのＡＳＡ〔これは約５０，０００ｎｍｏｌ／ｋｇの静脈内ボラス注射で ある〕で処置した。 図６は、ＤＥＡ／ＮＯ、ＳＰＥＲ／ＮＯ、ＮａＮｐまたはＡＳＡの注射後の時 間（１分または３０分）に対するウサギにおける血小板凝集の変化（％）の棒グ ラフである。表示された薬物投与量の静脈内投与の１分後または３０分後に採血 した全血を使ったインピーダンス血小板凝集測定法により、血小板凝集の阻害率 （％）を決定した。凝集剤としてコラーゲンを使用した。示された値は平均±Ｓ ＥＭ（ｎ＝２〜６）である。アステリスク（＊）を付した値は、未処置コントロ ール血で観察された値に対して有意差（ｐ＜０．０５）のあることを示す。 図６に示すように、５０ｎｍｏｌ／ｋｇのＤＥＡ／ＮＯ、５０ｎｍｏｌ／ｋｇ のＮａＮｐ、５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＳＰＥＲ／ＮＯ、および２５ｍｇのＡＳＡ が注射後１分で有意に血小板凝集を阻害したのに対して、５００ｎｍｏｌ／ｋｇ のＳＰＥＲ／ＮＯおよび２５ｍｇのＡＳＡのみが注射後３０分で有意に血小板凝 集を阻害した。ＤＥＡ／ＮＯとＳＰＥＲ／ＮＯの抗血小板効果の大きさと持続時 間は、それらの水溶液中における自発的な酸化窒素放出速度と相関する(Diodati et al.，Thrombosis and Haemostasis，70，654-658(1993))。 実施例９ この実施例は、ウサギの血圧に対するＤＥＡ／ＮＯ、ＮａＮｐおよびＳＰＥＲ ／ＮＯの効果を説明するものである。 麻酔したニュージーランドホワイトラビットを５０ｎｍｏｌ／ｋｇのＤＥＡ／ ＮＯ、５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＳＰＥＲ／ＮＯまたは５０ｎｍｏｌ／ｋｇのＮａ Ｎｐの静脈内注射により処置した。 図７は、５０ｎｍoｌ／ｋｇのＤＥＡ／ＮＯ（●）、５００ｎｍｏｌ／ｋｇの ＳＰＥＲ／ＮＯ（▲）、または５０ｎｍｏｌ／ｋｇのＮａＮｐ（○）を静脈内注 射した後の時間（分）に対するウサギにおける平均動脈圧（ＭＡＰ）のグラフで ある。示された値は平均±Ｓ．Ｄ．である。アステリスクを付したＭＡＰ値は、 注射前の値に対して有意差（ｐ＜０．０５）のあることを示す。 図７に示すように、５０ｎｍｏｌ／ｋｇのＤＥＡ／ＮＯ、５００ｎｍｏｌ／kg のＳＰＥＲ／ＮＯおよび５０ｎｍｏｌ／ｋｇのＮａＮｐは全て、投与後、最初の ２分間以内にＭＡＰを有意に低下させた。しかし、５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＳＰ ＥＲ／ＮＯのみが注射後３０分間にわたってＭＡＰを低下させるのに有効であっ た（Diodati et al.，J ．Cardiovasc．Pharmacol.，22，287-292(1993)）。ＤＥ Ａ／ＮＯが短時間作用する血管拡張剤であるのに対し、ＳＰＥＲ／ＮＯは注射後 ３０分でも有意な降圧効果を示す長時間作用する血管拡張剤である。 実施例１０ この実施例は、ヒヒにおける血小板依存性血栓症に対するＭＡＨＭＡ／ＮＯの 効果を説明するものである。 大腿の動脈と静脈にカニューレを挿入し、ある長さのチューブで両者を連結す ることにより、半ビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）動静脈シャントをヒヒに形成した。こ のチューブを中央で分割し、薬物インフュージョン装置を挿入した。薬物インフ ュージョン装置から下流に向かって、血栓形成性の高い表面、例えばポリエステ ル移植片を挿入した。ヒヒ血小板を111インジウムを用いて放射活性化した。Ａ Ｖシャントのポリエステル移植片部分の血小板蓄積を、ガンマ放射線計測器を用 いて放射活性の増加を測定することにより約１時間にわたってモニターした。放 射活性の増加はポリエステル移植片への血小板沈着が増加していることを示す。 ＭＡＨＭＡ／ＮＯを薬物インフュージョン装置の多孔性壁を通してインフュー ジョンしたので、薬物は移植片と血液の接触面、すなわち、シャントの壁の内表 面周囲で最も遅く移動する血液層の血流に入った。薬物が下流に移動するにつれ て、薬物を血流領域に均一にインフュージョンした場合に比べて血管壁に沿って 約２００倍の濃度に達した。血栓症を防止する薬物は、ポリエステル移植片に沈 着する血小板をより少なくする。 図８は、血液をＭＡＨＭＡ／ＮＯに曝露した時間（分）に対する沈着した血小 板（×１０-9）のグラフである。図８は、ＭＡＨＭＡ／ＮＯを高用量で投与した ときに、ポリエステル移植片への血小板沈着が実質的に排除されていることを示 す。これらの結果は、ＮＯＮＯ塩の局在化した投与が血栓症に関連する血小板の 付着と凝集を阻害することを実証する。 ＭＡＨＭＡ／ＮＯを0.05ｍｇ／時間で投与すれば、移植片での血小板沈着は半 分に減少し、酸化窒素放出ポリマーでコーティングした移植片（例えば、０．５ μｍｏｌ／時間の速度でＮＯを放出する）は、同様に、血小板沈着を減少させる のに有用であると予測される。 実施例１１ この実施例は、どのようにしてＮＯＮＯ塩を含有する静脈内または腹腔内注射 用の医薬組成物を調製することができるか、およびどのようにしてそれを投与す ることができるかを説明するものである。 ＮＯ複合体の適当な量をメスフラスコに入れてはかり取ることにより、ＮＯ複 合体の原料溶液を調製する。例えば、10-2Ｍ溶液を調製するには、ＤＥＡ／ＮＯ １５．５ｍｇを１０ｍｌメスフラスコに入れてはかり取る。氷冷した１０ｍＭ ＮａＯＨを容量が１０ｍｌになるまで添加する。この原料溶液から、過剰のリン 酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４を用いて投与溶液を調製する。例えば 、１０-6Ｍ投与溶液を調製するためには、１０-2Ｍ原料溶液 10μｌを１：10,0 00に希釈する。すなわち、氷冷ＰＢＳで１０ｍｌまで希釈する。この投与溶液を 用いて、哺乳類への一回投与量製剤または連続インフュージョン投与製剤、例え ば、子ヒツジに５分間で１〜２μｇ／ｋｇ／分を連続インフュージョン投与する 製剤またはブタに１０μｇ／ｋｇを１日に１回静脈内注射する製剤を提供する。 実施例１２ この実施例は、どのようにしてＮＯ付加物を含有する経皮投与用の医薬組成物 を調製することができるか、およびどのようにしてそれを投与することができる かを説明するものである。 ＮＯ付加物を十分量の氷冷した１０％蒸留水（プロピレングリコール中）に溶 解して、適切な投与濃度（例えば、５μｍｏｌ）にする。この溶液の０．２ｍｌ を週３回、毛を剃った皮膚の領域に適用する。あるいは、ＮＯ付加物を氷冷した 蒸留水に溶解して、冷却したプロピレングリコールで１０倍に希釈して前記のよ うにして適用する。 実施例１３ この実施例は、どのようにしてＮＯ付加物を含有するバルーンカテーテルを調 製し、血管形成部位にＮＯを投与するために使用することができるかを説明する ものである。 ＮＯ付加物を水に溶解し氷冷下保持する。微孔性膜、例えば１５０Åポリカー を構成し、血管形成部位の血管に挿入する。損傷部位でバルーンを膨らませるの にＮＯ付加物溶液を用いる。バルーンを通して電流（例えば、５ｍＡ、８〜１０ Ｖ）を１〜２分間流す。この間、１００〜３００μｇのＮＯ付加物がバルーンを 通して血管壁に移送されると予測される。 実施例１４ この実施例は、どのようにしてＮＯ付加物を含有する生物分解性ポリマーを調 製し、損傷した血管にＮＯを投与するために使用することができるかを説明する ものである。 静かに攪拌しながら少しずつ増加させて、ポリオキシプロピレン−ポリオキシ Parsippany，NJ）を氷冷した水またはリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に添 加して、２５重量％の溶液を作成する。必要とする投与量を与えるのに適切な量 のＮＯ付加物を水またはＰＢＳに含有させる。この結果、透明の溶液が得られ、 そのうちの一部、例えば０．２ｍｌを、傷口を閉じる直前に損傷した血管の外側 、例えば、バルーン損傷ラット頸動脈に添加する。生成したゲルは、数時間から 数日にわたりＮＯを送達すると予測される。 実施例１５ この実施例は、どのようにして血管損傷部位にＮＯを放出するためのＮＯ付加 物を含有する生物分解性ポリマーをその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製することが できるかを説明するものである。 必要量のＮＯ付加物を含有するＮ−メチル−２−ピロリドンにATRIGEL TM（AT RIX Laboratories，Fort Collins，CO）を攪拌しながら溶解してポリマー重量５ ０％の溶液を得る。使用できるポリマーとしては、例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチ ド）；７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）；および５０／５０ ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）が挙げられる。得られた溶液を、 例えば体腔内などで水と接触させるとゲル化する。この溶液の一部、例えば０． ２ｍｌを、血管損傷領域の周囲に注射する。溶液がゲル化した後、使用されるポ リマーシステムに依存して、数日から数週間にわたり薬物がこのシステムか ら溶出する。 ここに挙げた刊行物、特許、および特許出願は、各個々の文書が言及によって 組み込まれるために個々にそして具体的に述べられ、ここに完全に明らかにされ たと同程度に、ここに言及することで組み入れられるものである。 本発明を、好ましい実施態様を強調して説明してきたが、当業者には好ましい 実施態様が変更され得ることが自明であろう。本発明はここで特別に記載された 以外の方法でも実施され得ることが意図される。従って、本発明は添付の請求の 範囲の精神と範囲に包含されるすべての変形を含むものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/785 ＡＢＲ 9551−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/785 ＡＢＲ 38/00 7433−4Ｃ 47/48 Ｚ 47/48 9737−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ Ｃ０７Ｄ 295/12 9737−4Ｃ 295/22 Ａ 295/22 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 キーファー、ラリー ケイ. アメリカ合衆国、メリーランド州 20817、 ベセスダ、リバー ロード、7016 (72)発明者 ハッセル、トーマス スィー. アメリカ合衆国、ミネソタ州 55127、ノ ース オークス、ファーム スプリング レーン、26

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 酸化窒素送達手段を用いて酸化窒素を投与することを含む、哺乳類におけ る再狭窄および関連障害の予防方法であって、該送達手段は酸化窒素放出薬剤の 予防有効量を含有し、該薬剤は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する化合物 および酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合しているポリマーからなる群より選ば れ、該薬剤は哺乳類の再狭窄の危険のある部位に局所的に酸化窒素を放出するこ とができるものである再狭窄および関連障害の予防方法。 ２． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： 〔式中、Ｊは有機または無機部位であり、Ｍ+xは医薬上許容されるカチオン（式 中、ｘはカチオンの原子価である）であり、ａは１または２であり、ｂおよびｃ は中性化合物を与える最も小さい整数である。〕で表される化合物に含有されて いる請求の範囲第1項記載の方法。 ３． Ｊが炭素原子以外の原子を介して、化合物の残りの部分の窒素に結合して いる請求の範囲第２項記載の方法。 ４． 酸化窒素放出化合物がアラノシンまたはドパスチンの塩以外の化合物であ る請求の範囲第２項記載の方法。 ５． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、ｂおよびｄは同一または異なって０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖 または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフ ルオロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−ト リクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｘ、ｙおよびｚは同一または異なっ て２〜１２の整数である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第１ 項記載の方法。 ６． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｂは であり、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-1 2 直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、 トリフルオロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２， ２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｆは０〜１２の整数であり、 ただしＢが置換されたピペラジン部位 の場合、ｆは２〜１２の整数である。）で表される化合物に含有されている請求 の範囲第１項記載の方法。 ７． Ｂが置換されたピペラジン部位 である請求の範囲第６項記載の方法。 ８． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｒ8は水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖または分枝鎖アルキル、 ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−ト ルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシ カルボニルであり、Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルであり 、ｇは２〜６の整数である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第 １項記載の方法。 ９． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルおよびベ ンジルからなる群より選ばれ、Ｍ+xは医薬上許容されるカチオンであり、ｘは カチオンの原子価である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第１ 項記載の方法。 １０． Ｒ1およびＲ2がα炭素原子上で分枝していない基であるか、あるいはＲ1 およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と共に複素環基を形成するようにＲ1 およびＲ2が選ばれる請求の範囲第９項記載の方法。 １１． 複素環基がピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから なる群より選ばれる請求の範囲第１０項記載の方法。 １２． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： K[(M)x'x(L)y(R1R2N-N2O2)z] （ＶＩ） （式中、Ｍは医薬上許容される金属、またはｘが少なくとも２の場合、異なる２ 種の医薬上許容される金属の混合物であり、Ｌは（Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｎ2Ｏ2）とは異な る配位子であり、少なくとも１つの金属に結合しており、Ｒ1およびＲ2はそれぞ れ有機部位であり、それらは同一または異なっていてよく、ｘは１〜１０の整数 であり、ｘ’は金属Ｍの形式的な酸化状態を示し、１〜６の整数であり、ｙは１ 〜１８の整数であり、ただし、ｙが少なくとも２の場合、配位子Ｌは同一または 異なっていてもよく、ｚは１〜２０の整数であり、Ｋは化合物を必要な程度まで 中性にする医薬上許容される対イオンである。）で表される化合物に含有されて いる請求の範囲第１項記載の方法。 １３． Ｍが銅、ｘが１、Ｌがメタノール、およびｙが１の場合、Ｒ1またはＲ2 の少なくとも１つはエチル以外の基である請求の範囲第１２項記載の方法。 １４． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： [R-N(H)N(NO)O-]yX （ＶＩＩ） （式中、ＲはＣ2-8低級アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ3-8シクロアル キルであり、任意のＲ基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換 基は同一または異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、−Ｎ Ｈ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＯ2からなる 群より選ばれ、Ｘは医薬上許容されるカチオン、医薬上許容される金属中心、ま たはＣ1-8低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群よ り選ばれる医薬上許容される有機基であり、ｙは１〜３の整数であり、Ｘの原子 価と一致する。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第１項記載の方 法。 １５． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： 〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｃ1-12直鎖アルキル、アルコキシまたはアシ ルオキシで置換されたＣ1-12直鎖アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン置換され たＣ2-12直鎖アルキル、Ｃ3-12分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコ キシまたはアシルオキシで置換されたＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されていない か、またはヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲンまたはベンジルで 置換されているＣ3-12直鎖または分枝鎖オレフィンから選ばれるか、あるいはＲ1 およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と共に複素環基を形成し、Ｒ3は、 置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシまたはアルコ キシで置換されているＣ1-12直鎖およびＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されていな いか、またはハロゲン、アルコキシ、アシルオキシまたはヒドロキシで置換され ているＣ2-12直鎖またはＣ3-12分枝鎖オレフィン、置換されていないかまたは置 換されているＣ1-12アシル、スルホニルおよびカルボキサミドから選ばれる基、 あるいはＲ3は式−（ＣＨ2）n−ＯＮ＝Ｎ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（式中、ｎは２〜８の 整数であり、Ｒ1およびＲ2は上記に定義した通り）で表される基であ る。〕で表される化合物に含有されている請求の範囲第１項記載の方法。 １６． Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はヘテロ原子のαにハロゲンまたはヒドロキシ置換 基以外の基を含む請求の範囲第１５項記載の方法。 １７． 複素環基がピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから なる群より選ばれる請求の範囲第１５項記載の方法。 １８． ポリマーが、ポリオレフィン、ポリエチレンイミンおよびその誘導体、 ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、コレスチポールおよ びその誘導体、および生体高分子からなる群より選ばれる請求の範囲第１項記載 の方法。 １９． ポリマーが生物分解性である請求の範囲第１項記載の方法。 ２０． 酸化窒素送達手段が、血管移植片補綴インプラント、ステント、心臓弁 、縫合材、薬物ポンプ、カテーテル、自己接着性部材、リポソーム、マイクロ粒 子、マイクロスフェア、ビーズおよびディスクからなる群より選ばれる請求の範 囲第１項記載の方法。 ２１． 酸化窒素送達手段を用いて酸化窒素を投与することを含む、哺乳類にお ける再狭窄の治療方法であって、該送達手段は酸化窒素放出薬剤の治療有効量を 含有し、該薬剤は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する化合物および酸化窒 素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合しているポリマーからなる群より選ばれ、該薬剤は 哺乳類の再狭窄により影響を受けた部位に局所的に酸化窒素を放出することがで きるものである再狭窄の治療方法。 ２２． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： 〔式中、Ｊは有機または無機部位であり、Ｍ+xは医薬上許容されるカチオン（式 中、ｘはカチオンの原子価である）であり、ａは１または２であり、ｂおよびｃ は中性化合物を与える最も小さい整数である。〕で表される化合物に含有されて いる請求の範囲第２１項記載の方法。 ２３． Ｊが炭素原子以外の原子を介して、化合物の残りの部分の窒素に結合し ている請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４． 化合物がアラノシンまたはドパスチンの塩以外の化合物である請求の範 囲第２２項記載の方法。 ２５． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、ｂおよびｄは同一または異なって０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖ま たは分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフル オロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリ クロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｘ、ｙおよびｚは同一または異なって ２〜１２の整数である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第２１ 項記載の方法。 ２６． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｂは であり、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-1 2 直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、 トリフルオロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２， ２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｆは０〜１２の整数である。 ）で表される化合物に含有されている請求の範囲第２１項記載の方法。 ２７． Ｂが置換されたピペラジン部位 である請求の範囲第２６項記載の方法。 ２８． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｒ8は水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖または分枝鎖アルキル、 ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−ト ルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシ カルボニルであり、Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルであ り、ｇは２〜６の整数である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲 第２１項記載の方法。 ２９． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルおよびベ ンジルからなる群より選ばれ、Ｍ+xは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカ チオンの原子価である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第２１ 項記載の方法。 ３０． Ｒ1およびＲ2がα炭素原子上で分枝していない基であるか、あるいはＲ1 およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と共に複素環基を形成するようにＲ1 およびＲ2が選ばれる請求の範囲第２９項記載の方法。 ３１． 複素環基がピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから なる群より選ばれる請求の範囲第３０項記載の方法。 ３２． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： K[(M)x'x(L)y(R1R2N-N2O2)z] （ＶＩ） （式中、Ｍは医薬上許容される金属、またはｘが少なくとも２の場合、異なる２ 種の医薬上許容される金属の混合物であり、Ｌは（Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｎ2Ｏ2）とは異な る配位子であり、少なくとも１つの金属に結合しており、Ｒ1およびＲ2はそれぞ れ有機部位であり、それらは同一または異なっていてよく、ｘは１〜１０の整数 であり、ｘ’は金属Ｍの形式的な酸化状態を示し、１〜６の整数であり、ｙは１ 〜１８の整数であり、ただし、ｙが少なくとも２の場合、配位子Ｌは同一または 異なっていてもよく、ｚは１〜２０の整数であり、Ｋは化合物を必要な程度まで 中性にする医薬上許容される対イオンである。）で表される化合物に含有 されている請求の範囲第２１項記載の方法。 ３３． Ｍが銅、ｘが１、Ｌがメタノール、およびｙが１の場合、Ｒ1またはＲ2 の少なくとも１つはエチル以外の基である請求の範囲第３２項記載の方法。 ３４． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： [R-N(H)N(NO)O-]yX （ＶＩＩ） （式中、ＲはＣ2-8低級アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ3-8シクロアルキ ルであり、任意のＲ基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基 は同一または異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、−ＮＨ2 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＯ2からなる群よ り選ばれ、Ｘは医薬上許容されるカチオン、医薬上許容される金属中心、または Ｃ1-8低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群より選 ばれる医薬上許容される有機基であり、ｙは１〜３の整数であり、Ｘの原子価と 一致する。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第２１項記載の方法 。 ３５． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： 〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｃ1-12直鎖アルキル、アルコキシまたはアシ ルオキシで置換されたＣ1-12直鎖アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン置換され たＣ2-12直鎖アルキル、Ｃ3-12分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコ キシまたはアシルオキシで置換されたＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されていない か、またはヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲンまたはベンジルで 置換されているＣ3-12直鎖または分枝鎖オレフィンから選ばれるか、あるいは Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と共に複素環基を形成し、Ｒ3は 、置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシまたはアル コキシで置換されているＣ1-12直鎖およびＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されてい ないか、またはハロゲン、アルコキシ、アシルオキシまたはヒドロキシで置換さ れているＣ2-12直鎖またはＣ3-12分枝鎖オレフィン、置換されていないかまたは 置換されているＣ1-12アシル、スルホニルおよびカルボキサミドから選ばれる基 、あるいはＲ3は式−（ＣＨ2）n−ＯＮ＝Ｎ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（式中、ｎは２〜８ の整数であり、Ｒ1およびＲ2は上記に定義した通り）で表される基である。〕で 表される化合物に含有されている請求の範囲第２１項記載の方法。 ３６． Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はヘテロ原子のαにハロゲンまたはヒドロキシ置換 基以外の基を含む請求の範囲第３５項記載の方法。 ３７． 複素環基がピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから なる群より選ばれる請求の範囲第３５項記載の方法。 ３８． ポリマーが、ポリオレフィン、ポリエチレンイミンおよびその誘導体、 ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、コレスチポールおよ びその誘導体、および生体高分子からなる群より選ばれる請求の範囲第２１項記 載の方法。 ３９． ポリマーが生物分解性である請求の範囲第２１項記載の方法。 ４０． 酸化窒素送達手段が、血管移植片補綴インプラント、ステント、心臓弁 、縫合材、薬物ポンプ、カテーテル、自己接着性部材、リポソーム、マイクロ粒 子、マイクロスフェア、ビーズおよびディスクからなる群より選ばれる請求の範 囲第２１項記載の方法。 ４１． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合しているポリマーの有効量を含有す る、再狭窄治療用の酸化窒素送達手段であって、該送達手段が、血管インプラン ト、ステント、心臓弁、縫合材、薬物ポンプ、カテーテル、自己接着性部材、リ ポソーム、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ビーズおよびディスクからなる群 より選ばれる酸化窒素送達手段。 ４２． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： 〔式中、Ｊは有機または無機部位であり、Ｍ+xは医薬上許容されるカチオン（式 中、ｘはカチオンの原子価である）であり、ａは１または２であり、ｂおよびｃ は中性化合物を与える最も小さい整数である。〕で表される化合物に含有されて いる請求の範囲第４１項記載の酸化窒素送達手段。 ４３． Ｊが炭素原子以外の原子を介して、化合物の残りの部分の窒素に結合し ている請求の範囲第４２項記載の酸化窒素送達手段。 ４４． 化合物がアラノシンまたはドパスチンの塩以外の化合物である請求の範 囲第４２項記載の酸化窒素送達手段。 ４５． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、ｂおよびｄは同一または異なって０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖ま たは分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフル オロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリ クロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｘ、ｙおよびｚは同一または異なって ２〜１２の整数である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第４１ 項記載の酸化窒素送達手段。 ４６． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｂは であり、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-1 2 直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、 トリフルオロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２， ２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｆは０〜１２の整数である。 ）で表される化合物に含有されている請求の範囲第４１項記載の酸化窒素送達手 段。 ４７． Ｂが置換されたピペラジン部位 である請求の範囲第４６項記載の酸化窒素送達手段。 ４８． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｒ8は水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖または分枝鎖アルキル、 ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−ト ルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシ カルボニルであり、Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルであり 、ｇは２〜６の整数である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第 ４１項記載の酸化窒素送達手段。 ４９． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： （式中、Ｒ1およびＲ2は独立して直鎖または分枝鎖アルキルおよびベンジルから なる群より選ばれ、Ｍ+xは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原 子価である。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第４１項記載の酸 化窒素送達手段。 ５０． Ｒ1およびＲ2がα炭素原子上で分枝していない基であるか、あるいはＲ1 およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と共に複素環基を形成するようにＲ1 およびＲ2が選ばれる請求の範囲第４９項記載の酸化窒素送達手段。 ５１． 複素環基がピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから なる群より選ばれる請求の範囲第４９項記載の酸化窒素送達手段。 ５２． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： K[(M)x'x(L)y(R1R2N-N2O2)z] （ＶＩ） （式中、Ｍは医薬上許容される金属、またはｘが少なくとも２の場合、異なる２ 種の医薬上許容される金属の混合物であり、Ｌは（Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｎ2Ｏ2）とは異な る配位子であり、少なくとも１つの金属に結合しており、Ｒ1およびＲ2はそれぞ れ有機部位であり、それらは同一または異なっていてよく、ｘは１〜１０の整数 であり、ｘ’は金属Ｍの形式的な酸化状態を示し、１〜６の整数であり、ｙは１ 〜１８の整数であり、ただし、ｙが少なくとも２の場合、配位子Ｌは同一または 異なっていてもよく、ｚは１〜２０の整数であり、Ｋは化合物を必要な程度まで 中性にする医薬上許容される対イオンである。）で表される化合物に含有されて いる請求の範囲第４１項記載の酸化窒素送達手段。 ５３． Ｍが銅、ｘが１、Ｌがメタノール、およびｙが１の場合、Ｒ1またはＲ2 の少なくとも１つはエチル以外の基である請求の範囲第５２項記載の酸化窒素送 達手段。 ５４． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： [R-N(H)N(NO)O-]yX （ＶＩＩ） （式中、ＲはＣ2-8低級アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ3-8シクロアルキ ルであり、任意のＲ基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基 は同一または異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、−ＮＨ2 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＯ2からなる群よ り選ばれ、Ｘは医薬上許容されるカチオン、医薬上許容される金属中心、または Ｃ1-8低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群より選 ばれる医薬上許容される有機基であり、ｙは１〜３の整数であり、Ｘの原子価と 一致する。）で表される化合物に含有されている請求の範囲第４１項記載の酸化 窒素送達手段。 ５５． 酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が式： 〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｃ1-12直鎖アルキル、アルコキシまたはアシ ルオキシで置換されたＣ1-12直鎖アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン置換され たＣ2-12直鎖アルキル、Ｃ3-12分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコ キシまたはアシルオキシで置換されたＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されていない か、またはヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲンまたはベンジルで 置換されているＣ3-12直鎖または分枝鎖オレフィンから選ばれるか、あるいはＲ1 およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と共に複素環基を形成し、Ｒ3は、 置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシまたはアルコ キシで置換されているＣ1-12直鎖およびＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されていな いか、またはハロゲン、アルコキシ、アシルオキシまたはヒドロキシで置換され ているＣ2-12直鎖またはＣ3-12分枝鎖オレフィン、置換されていないかまたは置 換されているＣ1-12アシル、スルホニルおよびカルボキサミドから選ばれる基、 あるいはＲ3は式−（ＣＨ2）n−ＯＮ＝Ｎ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（式中、ｎは２〜８の 整数であり、Ｒ1およびＲ2は上記に定義した通り）で表される基である。〕で表 される化合物に含有されている請求の範囲第４１項記載の酸化窒素送達手段。 ５６． Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はヘテロ原子のαにハロゲンまたはヒドロキシ置換 基以外の基を含む請求の範囲第５５項記載の酸化窒素送達手段。 ５７． 複素環基がピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから なる群より選ばれる請求の範囲第５５項記載の酸化窒素送達手段。 ５８． ポリマーが、ポリオレフィン、ポリエチレンイミンおよびその誘導体、 ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、コレスチポールおよ びその誘導体、および生体高分子からなる群より選ばれる請求の範囲第４１項記 載の酸化窒素送達手段。 ５９． ポリマーが生物分解性である請求の範囲第４１項記載の酸化窒素送達手 段。 ６０． 酸化窒素放出薬剤の予防有効量を投与することを含む、哺乳類における 再狭窄の予防方法であって、該薬剤は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する 化合物および酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合しているポリマーからなる群よ り選ばれ、該薬剤は哺乳類の再狭窄の危険のある部位に局所的に酸化窒素を放出 することができるものである再狭窄の予防方法。 ６１． 酸化窒素放出薬剤の再狭窄改善または治療有効量を投与することを含む 、哺乳類における再狭窄の改善または治療方法であって、該薬剤は、酸化窒素放 出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する化合物および酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合して いるポリマーからなる群より選ばれ、該薬剤は哺乳類の再狭窄により影響を受け た部位に酸化窒素を放出することができるものである再狭窄の改善または治療方 法。 ６２． ポリオレフィンがポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ テトラフルオロエチレン、ポリビニリデン ジフルオライドおよびポリビニルク ロライドからなる群より選ばれ、ポリエーテルがポリエチレングリコールであり 、ポリエステルがポリ（ラクチド／グリコリド）であり、ポリアミドがナイロン であり、生体高分子がペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸、スタ ーバーストデンドリマーおよび抗体からなる群より選ばれる請求の範囲第１８項 記載の方法。 ６３． ポリオレフィンがポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ テトラフルオロエチレン、ポリビニリデン ジフルオライドおよびポリビニルク ロライドからなる群より選ばれ、ポリエーテルがポリエチレングリコールであり 、ポリエステルがポリ（ラクチド／グリコリド）であり、ポリアミドがナイロン であり、生体高分子がペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸、スタ ーバーストデンドリマーおよび抗体からなる群より選ばれる請求の範囲第３８項 記載の方法。 ６４． 送達手段が、血管移植片補綴インプラント、ステント、心臓弁、縫合材 、薬物ポンプ、カテーテル、自己接着性部材、リポソーム、マイクロ粒子、マイ クロスフェア、ビーズおよびディスクからなる群より選ばれる請求の範囲第４１ 項記載の酸化窒素送達手段。 ６５． ポリオレフィンがポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ テトラフルオロエチレン、ポリビニリデン ジフルオライドおよびポリビニルク ロライドからなる群より選ばれ、ポリエーテルがポリエチレングリコールであり 、ポリエステルがポリ（ラクチド／グリコリド）であり、ポリアミドがナイロン であり、生体高分子がペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸、スタ ーバーストデンドリマーおよび抗体からなる群より選ばれる請求の範囲第５８項 記載の酸化窒素送達手段。
JP7524103A 1994-03-17 1995-03-09 再狭窄および関連障害を治療するための酸化窒素放出ポリマーの使用 Pending JPH10502905A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US214,372 1994-03-17
US08/214,372 US5650447A (en) 1992-08-24 1994-03-17 Nitric oxide-releasing polymers to treat restenosis and related disorders
PCT/US1995/003040 WO1995024908A1 (en) 1994-03-17 1995-03-09 Use of nitric oxide-releasing polymers to treat restenosis and related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10502905A true JPH10502905A (ja) 1998-03-17

Family

ID=22798839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7524103A Pending JPH10502905A (ja) 1994-03-17 1995-03-09 再狭窄および関連障害を治療するための酸化窒素放出ポリマーの使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5650447A (ja)
EP (1) EP0752866B1 (ja)
JP (1) JPH10502905A (ja)
AT (1) ATE218352T1 (ja)
AU (1) AU698525B2 (ja)
CA (1) CA2185457C (ja)
DE (1) DE69526934T2 (ja)
DK (1) DK0752866T3 (ja)
ES (1) ES2177637T3 (ja)
PT (1) PT752866E (ja)
WO (1) WO1995024908A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10507092A (ja) * 1994-06-23 1998-07-14 コーメディックス コーポレーション 血管の治療方法及び装置
JP2003201313A (ja) * 2001-10-04 2003-07-18 Medtronic Ave Inc 高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出性ポリマー及びその製造方法と用途
JP2007526867A (ja) * 2003-07-03 2007-09-20 ザ ユニヴァーシティー コート オブ ザ ユニヴァーシティー オブ セント アンドリューズ 一酸化窒素放出用ゼオライト
JP2008530055A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 ノーラブズ エービー 酸化窒素による神経障害の治療デバイス、方法および使用

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5632981A (en) * 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US6255277B1 (en) 1993-09-17 2001-07-03 Brigham And Women's Hospital Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
GB9423868D0 (en) * 1994-11-25 1995-01-11 Wellcome Found Compounds for use in medicine
RU2180852C2 (ru) * 1994-12-12 2002-03-27 Омерос Медикл Системс, Инк. Ингибирующий раствор и способ подавления боли, воспаления или спазма
US6063407A (en) * 1995-02-16 2000-05-16 The General Hospital Corporation Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide
US20050152950A1 (en) * 1995-11-13 2005-07-14 Saffran Bruce N. Method and apparatus for macromolecular delivery using a coated membrane
US6232434B1 (en) 1996-08-02 2001-05-15 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
US5770645A (en) * 1996-08-02 1998-06-23 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
WO1998008496A1 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 The University Of Akron Lipophilic polyamine esters for the site specific delivery of nitric oxide in pharmaceutical use
US6372796B1 (en) * 1996-11-13 2002-04-16 Cold Spring Harbor Laboratory Therapeutic uses for nitric oxide inhibitors
US5994444A (en) * 1997-10-16 1999-11-30 Medtronic, Inc. Polymeric material that releases nitric oxide
US6221425B1 (en) 1998-01-30 2001-04-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Lubricious hydrophilic coating for an intracorporeal medical device
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US5962520A (en) * 1998-04-02 1999-10-05 The University Of Akron Hydrolytically unstable, biocompatible polymer
US6207855B1 (en) 1998-06-23 2001-03-27 Duke University Medical Center Stable no-delivering compounds
US20040043068A1 (en) * 1998-09-29 2004-03-04 Eugene Tedeschi Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US6645167B1 (en) * 1999-05-21 2003-11-11 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing vascular sites with an embolizing composition
CA2371915A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Chinh Ngoc Tran Methods for delivering in vivo uniform dispersed embolic compositions of high viscosity
US7018365B2 (en) 1999-05-21 2006-03-28 Micro Therapeutics, Inc. Threaded syringe with quick stop
JP2003506142A (ja) * 1999-08-04 2003-02-18 シー・アール・バード・インク 一酸化窒素を放出する医療用装置
US7398781B1 (en) * 1999-08-10 2008-07-15 Maquet Cardiovascular, Llc Method for subxiphoid endoscopic access
US6569082B1 (en) 1999-08-10 2003-05-27 Origin Medsystems, Inc. Apparatus and methods for cardiac restraint
US20030187461A1 (en) * 1999-08-10 2003-10-02 Chin Albert K. Releasable guide and method for endoscopic cardiac lead placement
US7288096B2 (en) 2003-01-17 2007-10-30 Origin Medsystems, Inc. Apparatus for placement of cardiac defibrillator and pacer
US7597698B2 (en) * 1999-08-10 2009-10-06 Maquet Cardiovascular Llc Apparatus and method for endoscopic encirclement of pulmonary veins for epicardial ablation
US20040102804A1 (en) * 1999-08-10 2004-05-27 Chin Albert K. Apparatus and methods for endoscopic surgical procedures
US7526342B2 (en) * 1999-08-10 2009-04-28 Maquet Cardiovascular Llc Apparatus for endoscopic cardiac mapping and lead placement
US20060287574A1 (en) * 1999-08-25 2006-12-21 Chin Albert K Longitudinal dilator
US6660260B1 (en) 1999-09-21 2003-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bioprosthetic heart valves
JP2003520830A (ja) * 2000-01-25 2003-07-08 エドワーズ ライフサイエンシーズ コーポレイション 再狭窄および吻合内膜過形成処置のための送達系
US6270779B1 (en) 2000-05-10 2001-08-07 United States Of America Nitric oxide-releasing metallic medical devices
AP1682A (en) 2000-08-11 2006-11-27 David R Whitlock Compositions including ammonia oxidizing bacteria to increase production of nitric oxide and nitric oxide precursors and methods of using same.
US20050043506A1 (en) * 2000-09-27 2005-02-24 Michigan Biotechnology Institute Polyamide materials based on unsaturated carboxylic acids and amines
US6797743B2 (en) * 2000-09-27 2004-09-28 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
AU2001245283A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Micro Thereapeutics, Inc. Methods for treating aneurysms
EP1582180B1 (en) 2000-10-16 2008-02-27 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7049308B2 (en) * 2000-10-26 2006-05-23 Duke University C-nitroso compounds and use thereof
US6565601B2 (en) * 2000-11-15 2003-05-20 Micro Therapeutics, Inc. Methods for vascular reconstruction of diseased arteries
AU2002231175A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-08 Focal, Inc. Controlled release of anti-arrhythmic agents from a biodegradable polyethylene oxide hydrogel for local application to the heart
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
ATE437637T1 (de) 2001-05-02 2009-08-15 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
EP1436018A1 (en) * 2001-09-26 2004-07-14 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Nitric oxide-releasing coated medical devices and method of preparing same
US20050244382A9 (en) * 2002-01-11 2005-11-03 Whitlock David R Compositions including ammonia oxidizing bacteria and methods of using same
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
WO2003080730A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Michigan Biotechnology Institute Conductive polymer-based material
CA2480033C (en) * 2002-03-21 2011-05-10 The University Of Utah Research Foundation In vivo use of glutathionone s-transferase activated nitric oxide donors
CA2485167A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 The Government Of The United States Of America Polydiazeniumdiolated cyclic polyamines with polyphasic nitric oxide release and related compounds, compositions comprising same and methods of using same
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
JP2005534485A (ja) * 2002-08-02 2005-11-17 アメリカ合衆国 架橋した一酸化窒素−放出ポリアミン被覆基質、それを含む組成物及びその製造方法
US6951902B2 (en) * 2002-08-16 2005-10-04 Michigan Biotechnology Institute Two dimensional polymer that generates nitric oxide
EP2289571B1 (en) 2003-03-28 2016-08-03 Innovational Holdings, LLC Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
CA2838369A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 The University Of Akron Sequestered reactive materials
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
JP2007502831A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
AU2004270161A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US7379190B2 (en) * 2004-01-05 2008-05-27 Zygo Corporation Stage alignment in lithography tools
AU2005207039A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Reneker, Darrell Polymer NO donor predrug nanofiber coating for medical devices and therapy
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US20050165452A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Medtronic, Inc. Antithrombogenic medical device
US7829553B2 (en) * 2004-02-09 2010-11-09 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Nitric oxide-releasing polymers
CA2561141A1 (en) * 2004-03-31 2005-11-17 Nitromed, Inc. Methods for treating blood disorders with nitric oxide donor compounds
USD516723S1 (en) 2004-07-06 2006-03-07 Conor Medsystems, Inc. Stent wall structure
US20060039950A1 (en) * 2004-08-23 2006-02-23 Zhengrong Zhou Multi-functional biocompatible coatings for intravascular devices
EP1794195B1 (en) 2004-09-27 2014-12-17 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated acrylonitrile-based polymers, and compositions, medical devices, and uses thereof
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
EP1814535A4 (en) * 2004-11-08 2008-06-04 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING EYE DISEASES
US9050393B2 (en) 2005-02-08 2015-06-09 Bruce N. Saffran Medical devices and methods for modulation of physiology using device-based surface chemistry
WO2006084914A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Nolabs Ab Device for gastric treatment and manufacturing process for the same
EP1690532A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-16 NOLabs AB Device for gastric treatment and manufacturing process for the same
WO2006093864A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
US20090215838A1 (en) * 2005-03-09 2009-08-27 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
US20090075956A1 (en) * 2005-04-07 2009-03-19 Nitromed, Inc. Genetic Risk Assessment in Heart Failure: Impact of the Genetic Variation of NOS3
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP2669269B1 (en) 2005-05-27 2019-05-22 The University of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
US20090118819A1 (en) * 2005-06-30 2009-05-07 Mc3, Inc. Nitric Oxide Coatings for Medical Devices
WO2007005758A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Mc3, Inc. Methods , compositions and devices for promoting angiogenesis
JP2009500083A (ja) * 2005-06-30 2009-01-08 エムシー３， インコーポレイテッド 検体センサーおよびその中で使用するための組成物
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
US8021679B2 (en) 2005-08-25 2011-09-20 Medtronic Vascular, Inc Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore
US20070053952A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-08 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide-releasing polymers derived from modified polymers
WO2007041680A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. The genetic risk assessment in heart failure: impact of genetic variation of beta 1 adrenergic receptor gly389arg polymorphism
WO2007053292A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Polysaccharide-derived nitric oxide-releasing carbon-bound diazeniumdiolates
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
CN101378792A (zh) * 2005-12-02 2009-03-04 密执安大学评议会 聚合物组合物、涂层和装置及其制备和使用方法
WO2007067477A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Nitric oxide-releasing polymers
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
CA2647859C (en) 2006-03-29 2016-01-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US8241619B2 (en) * 2006-05-15 2012-08-14 Medtronic Vascular, Inc. Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices
US12035964B2 (en) 2007-12-27 2024-07-16 Boston Scientific Medical Device Limited Electrosurgical pericardial puncture
US7811600B2 (en) * 2007-03-08 2010-10-12 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide donating medical devices and methods of making same
US8273828B2 (en) 2007-07-24 2012-09-25 Medtronic Vascular, Inc. Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation
US20100316622A1 (en) * 2007-11-02 2010-12-16 University Of Miami Diagnosis and treatment of cardiac disorders
WO2009064861A2 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated polymers, compositions, medical devices, and uses thereof
US20090170933A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Cook Incorporated Method for removing a medical device from a spasmodic constriction in a bodily passageway
US20090222088A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Medtronic Vascular, Inc. Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
WO2009114368A2 (en) 2008-03-07 2009-09-17 University Of Utah Research Foundation Activated nitric oxide donors and methods of making and using thereof
US20090232868A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US20090232863A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers
US8841440B2 (en) 2008-04-01 2014-09-23 Cornell University Organo-soluble chitosan salts and chitosan-derived biomaterials prepared thereof
US8158187B2 (en) * 2008-12-19 2012-04-17 Medtronic Vascular, Inc. Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices
US8709465B2 (en) * 2009-04-13 2014-04-29 Medtronic Vascular, Inc. Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release
US8137396B2 (en) 2009-05-20 2012-03-20 480 Biomedical, Inc Medical implant
US8992601B2 (en) 2009-05-20 2015-03-31 480 Biomedical, Inc. Medical implants
US8888840B2 (en) * 2009-05-20 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical implant
US20110319987A1 (en) 2009-05-20 2011-12-29 Arsenal Medical Medical implant
US9265633B2 (en) 2009-05-20 2016-02-23 480 Biomedical, Inc. Drug-eluting medical implants
US9309347B2 (en) 2009-05-20 2016-04-12 Biomedical, Inc. Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers
DK3266463T3 (da) 2009-06-09 2024-01-08 Prolong Pharmaceuticals Llc Hæmoglobinsammensætninger
WO2011022652A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Novan, Inc. Topical gels
EP2467173B8 (en) 2009-08-21 2019-06-19 Novan, Inc. Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same
US8372133B2 (en) * 2009-10-05 2013-02-12 480 Biomedical, Inc. Polymeric implant delivery system
US20110301299A1 (en) 2010-06-08 2011-12-08 Medtronic Vascular, Inc. Medical Devices and Polymers Therefor Having PTFE Surfaces Modified With Nitric Oxide-Releasing Polymers
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
WO2012118819A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same
US20150132345A1 (en) 2011-05-09 2015-05-14 Yossef Av-Gay Nitric oxide-sequestering topical formulations
US11225640B2 (en) 2014-04-15 2022-01-18 Aobiome Llc Ammonia oxidizing bacteria for treatment of psoriasis
CN106456678A (zh) 2014-04-15 2017-02-22 Ao生物医学有限责任公司 氨氧化型亚硝化单胞菌菌株d23
JP6723985B2 (ja) * 2014-08-14 2020-07-15 ローム アンド ハース カンパニーＲｏｈｍ Ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ 放出可能なガスを含むポリマー
WO2016124889A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 University Court Of The University Of St Andrews No containing compositions
CN109937234B (zh) 2016-10-07 2021-11-26 北卡罗来纳大学教堂山分校 S-亚硝基硫醇介导的超支化聚酯
CA3048785A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing alginates as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto
AU2018247167B2 (en) 2017-03-28 2024-05-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing polyaminoglycosides as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto
CN111491982B (zh) 2017-11-15 2023-04-18 北卡罗来纳大学查佩尔希尔分校 作为抗菌支架的一氧化氮释放型超支化化合物及其相关方法
WO2019173539A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing cyclodextrins as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto
JP7645546B2 (ja) 2018-12-28 2025-03-14 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 一酸化窒素放出抗菌性ポリマーおよびそれから製造された足場、ならびにそれに関する方法
CA3237305A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Baxter International Inc. Nitric oxide donors for use in surgical recovery

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL151996B (nl) * 1971-04-15 1977-01-17 Snam Progetti Werkwijze voor de bereiding van gemodificeerde polymeren.
US4954526A (en) * 1989-02-28 1990-09-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Stabilized nitric oxide - primary amine complexes useful as cardiovascular agents
US5208233A (en) * 1989-09-15 1993-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5039705A (en) * 1989-09-15 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5212204A (en) * 1989-10-18 1993-05-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antihypertensive compositions and use thereof
US5155137A (en) * 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
US5185376A (en) * 1991-09-24 1993-02-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Therapeutic inhibition of platelet aggregation by nucleophile-nitric oxide complexes and derivatives thereof
US5219710A (en) * 1991-11-25 1993-06-15 Allied-Signal Inc. Polymeric nitrones having a styrene-derived backbone chain

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10507092A (ja) * 1994-06-23 1998-07-14 コーメディックス コーポレーション 血管の治療方法及び装置
JP2003201313A (ja) * 2001-10-04 2003-07-18 Medtronic Ave Inc 高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出性ポリマー及びその製造方法と用途
JP2007526867A (ja) * 2003-07-03 2007-09-20 ザ ユニヴァーシティー コート オブ ザ ユニヴァーシティー オブ セント アンドリューズ 一酸化窒素放出用ゼオライト
JP4818108B2 (ja) * 2003-07-03 2011-11-16 ザ、ユニバーシティー、コート、オブ、ザ、ユニバーシティー、オブ、セント、アンドルーズ 一酸化窒素放出用ゼオライト
JP2008530055A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 ノーラブズ エービー 酸化窒素による神経障害の治療デバイス、方法および使用

Also Published As

Publication number Publication date
ATE218352T1 (de) 2002-06-15
PT752866E (pt) 2002-11-29
AU1988995A (en) 1995-10-03
DK0752866T3 (da) 2002-09-16
ES2177637T3 (es) 2002-12-16
AU698525B2 (en) 1998-10-29
US5650447A (en) 1997-07-22
CA2185457C (en) 2004-05-25
WO1995024908A1 (en) 1995-09-21
CA2185457A1 (en) 1995-09-21
EP0752866B1 (en) 2002-06-05
EP0752866A1 (en) 1997-01-15
DE69526934D1 (de) 2002-07-11
DE69526934T2 (de) 2003-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0752866B1 (en) Medicaments for treating restenosis, comprising nitric oxide releasing polymers
US5525357A (en) Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5910316A (en) Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5482925A (en) Complexes of nitric oxide with cardiovascular amines as dual acting cardiovascular agents
US5676963A (en) Implants, prostheses, and stents comprising polymer-bound nitric oxide/nucleophile adducts capable of releasing nitric oxide
US6703046B2 (en) Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
JP3731899B2 (ja) 酸化窒素放出生体高分子含有医薬組成物
US5372807A (en) Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
US6200558B1 (en) Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US6261594B1 (en) Chitosan-based nitric oxide donor compositions
CA2205555C (en) Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
JP2010111675A (ja) 多糖結合ニトリックオキサイド−求核剤付加物
US5660822A (en) Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
CA2106105C (en) Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
CN112274646A (zh) 用于靶向活化cd44分子的双亲性蛋白质-高分子结合体递送系统、其制备方法和应用
CA2205564C (en) Pharmaceutical compositions comprising nitric oxide-releasing biopolymers

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060926

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061212

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070326

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080513