JPH10503202A - アザスピラン類を用いる日和見感染の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 日和見感染の治療を要するヒトを包含する哺乳動物における日和見感染の治療方法であって、有効量の置換アザスピランをかかる哺乳動物に投与することからなる治療方法が発明された。

Description

【発明の詳細な説明】 アザスピラン類を用いる日和見感染の治療方法 本発明は、日和見感染の治療を要するヒトを包含する哺乳動物における日和見 感染の治療方法であって、有効量の置換アザスピランをかかる哺乳動物に投与す ることからなる治療方法関する。 発明の背景 日和見感染は医学における深刻化しつつある問題である。Microbio1ogy 16th edition.Appleton Crofts,NY,1976,p405に記載されているように、日和見感染は 、広範な細菌、ウイルス、真菌および原生動物により引き起こされうる。特に重 要なのは、例えば、カンジダ種（Candida sp.）、シュードモナス（Pseudomonas sp.）、リステリア種（Listeria sp.）、ニューモシスティス・カリニイ（Pneu mocystis carinii）、ニューモコッキ（Pneumococci）、ネイセリア種（Neisser ia sp.）、サルモネラ種（Salmonella sp.）、ミコバクテリア種（Mycobacteria sp.）、クリプトコッカス種（Cryptococcus sp.）、アスペルギルス種（Asperg illus sp.）、クリプトスポリジウム種（Cryptosporidiumu sp.）、ヘルペス・ シンプレックス（Herpes simplex）、ヘルペス・ゾスター（Herpeszoster）、シ トメガロウイルス（Cytomegalovirus）およびトキソプラズマ種（Toxoplasma sp .）である。しばしば通常のフローラの一部となっているこれらの生物は、正常 宿主においてはめったに心配ないが、ある状況下では疾病を引き起こしうる。こ れらの状況は、長期にわたる多量の抗生物質投与療法、癌の化学療法、移植およ び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含するが、これらに限らない。引用し たはじめの２つの例において、生物学的応答調節剤（Biologic Response Modofi er）（すなわち、免疫刺激活性を有する化合物、例えば、ムラミルペプチド）は 、日和見感染に対する付加的な治療選択肢である（Walsh TH et al.Curr Opin O ncol 4:647〜655,1992）。しかしながら、あとの２つの例にお いて、免疫剌激は逆効果である。移植の場合、生物学的応答調節剤は、対宿主移 植片疾患の移植片拒絶反応を悪化させると考えられる。ＡＩＤＳにおいては、単 なる免疫剌激は疾病の進行を加速しうる。 一般的には、免疫転調剤は、日和見感染を治療する能力については知られてい ない。さらに、現在のところ、特定のクラスの免疫転調剤が日和見感染の治療に おいて有用性を持つかどうかを予測するための許容される手段がない。 Badgerら、米国特許第４,９６３,５５７号（バジャーＩ）には、式Ｉ： ［式中、ｎは３〜７；ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は同じまたは異なり、水素 、または直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択されるが、Ｒ¹およびＲ²に含まれ る全炭素原子数は、Ｒ¹およびＲ²合わせて５〜１０であり；あるいは、Ｒ¹およ びＲ²は一緒になって３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を形成し；Ｒ³ およびＲ⁴は同じまたは異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する直鎖ア ルキルから選択され；あるいはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって５〜８個 の原子を有する複素環を形成する］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒 和物が開示されている。 バージャーＩには、式Ｉの化合物が、サプレッサー細胞の活性を刺激すること により特徴づけられる免疫転調効果を誘導する１のクラスの新規化合物として開 示されている。 バジャーＩには、式Ｉの化合物が、日和見感染治療剤としては開示されていな い。 発明の概要 本発明は、日和見感染の治療を要するヒトを包含する哺乳動物における日和見 感染の治療方法であって、式： ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は同じまたは異なり、水素、または直鎖もしくは分枝鎖アルキル から選択されるが、Ｒ¹およびＲ²に含まれる全炭素原子数は、Ｒ¹およびＲ²合わ せて５〜１０であり；あるいは、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって３〜７個の炭素原 子を有する環状アルキル基を形成し； Ｒ³およびＲ⁴は同じまたは異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する直 鎖アルキルから選択され；あるいはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって５〜 ８個の原子を有する複素環を形成する］ で示される有効量の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは水和物もし くは溶媒和物をかかる哺乳動物に投与することからなる治療方法関する。 発明の詳細な説明 式（Ｉ）のすべての化合物およびその医薬上許容される塩、水和物ならびに溶 媒和物の製造、およびそれらの処方は米国特許第４,９６３,５５７号に開示され ており、参照によりその全開示を本明細書に記載されているものと見なす。 新規方法に用いる好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²がプロピルで、Ｒ³および Ｒ⁴がメチル、ｍが１、ｎが３である式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩、すなわち、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２− プロパンアミン二塩酸である。 新規方法に用いる特に好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²がプロピル、Ｒ³およ びＲ⁴がエチル、ｍが１、ｎが３である式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩、すなわち 、Ｎ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２ −プロパンアミン二塩酸である。 新規方法に用いる特に好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²がプロピル、Ｒ³およ びＲ⁴が窒素原子と一緒になってピペリジン環を形成し、ｍが１、ｎが３である 式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩、すなわち、８,８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４.５］デカン−２−ピペリジノプロピル二塩酸である。 本明細書の用語「化合物Ａ」は、Ｒ¹およびＲ²がプロピルで、Ｒ³およびＲ⁴が メチル、ｍが１、ｎが３である式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩、すなわち、Ｎ,Ｎ −ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−プロパ ンアミン二塩酸をいう。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒 和物が、日和見感染の治療を必要とするヒトを包含する哺乳動物における日和見 感染の治療に有用であることが、今回、見いだされた。 実施例１において、化合物Ａを、インビボにおける日和見感染治療能について 試験した。実施例１を行うために、化合物をセイラインに溶解し、０、１.５、 または１５ｍｇ／ｋｇとしてＣＢＡ／Ｊマウスに１４日間毎日腹腔内注射した。 対照マウスにはセイラインを与えた。８日目に、すべてのマウスに１ｘ１０⁶個 のカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（Ｂ３１１株）を静脈注射した 。すべてのマウスが死亡するか、または人道的理由で屠殺するまで、毎日生存を モニターした。１５ｍｇ／ｋｇを投与されたマウスにおける平均生存時間の有意 な増加があった。対照的に、５０ｍｇ／ｋｇのデキサメタソン（免疫抑制ステロ イド）を５回腹腔内投与されたマウスは平均生存時間の有意な減少を示した。 化合物Ａを、日和見感染治療能についてエクスビボ実験（実施例２）において 試験した。実施例２において、０.５％トラガカントに溶解した化合物Ａを２０ ｍｇ／ｋｇとして１６日間にわたり５回ルイスラットに経口投与した。２３日目 に、ラットを屠殺し、気管支肺胞洗浄により肺胞マクロファージを集めた。細胞 を２４ウェルディッシュ中に分注し、カンジダ・アルビカンスを殺す能力につい て評価した。化合物Ａで処理したラット由来の細胞の、２種のカンジダ株（Ｂ３ １１およびＢ７９２）を殺す能力の有意な増加があった。 化合物Ａを、日和見感染治療能に関してインビトロ実験（実施例３）において 試験した。実施例３において、肺胞マクロファージを未処理ラットから洗浄によ って集め、化合物Ａとともにインビトロで３日間インキュベーションした。次い で、化合物を洗浄し、カンジダ・アルビカンス（Ｂ７９２株）を殺す能力につい て評価した。２μＭもしくはそれ以上の化合物Ａについて、濃度依存的な統計学 的に有意な殺菌パーセンテージの増加があった。この効果は、１２μＭまでの濃 度ではカンジダ・アルビカンスに対して何ら影響しなかったので、カンジダ・ア ルビカンスの増殖に対する化合物Ａの直接的効果によるものではない。 本発明は、日和見感染の治療を要するヒトを包含する哺乳動物における日和見 感染の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を、かかる哺乳動物に投与することからな る治療方法に関する。バジャーＩ（米国特許第４,９６３,５５７号）記載の方法 のごとき知られた方法に従って式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩 もしくは水和物もしくは溶媒和物を慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤 と混合することにより製造される慣用的な剤型にして、式（Ｉ）の化合物または その医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を、ヒトを包含するか かる哺乳動物に投与することができる。 医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、混合されるべき活性 成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって決定されることを当業 者は認識するであろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしく は水和物もしくは溶媒和物を、日和見感染を治療するに十分な量、ヒトを包含す る哺乳動物に投与する。 式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）の投与経路は重要ではないが、通常には、 経口または非経口であり、好ましくは経口である。 本明細書の用語「非経口」は、静脈、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸、経皮、膣 内または腹腔内投与を包含する。一般的には、皮下および筋肉内形態の非経口投 与が好ましい。１日の非経口用量の規則は、好ましくは、約０.０１ｍｇ／ｋｇ 体重ないし約１０ｍｇ／体重、最も好ましくは、約０.１ｍｇ／ｋｇないし約１ ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、各１回分の非経口用量は、約０.１ないし約１ ００ｍｇの量の活性成分を含有するであろう。 経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物を、液剤として、例えば、 シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤とし て処方することができる。 液体処方は、一般的に、適当な液体担体、例えば、懸濁剤、保存料、香料また は着色料を伴ったエタノール、グリセリン、非水溶媒（例、ポリエチレングリコ ール、油脂）、または水の中の化合物もしくはその医薬上許容される塩の懸濁液 もしくは溶液からなる。 固体処方を製造するために通常用いられるいずれかの適当な医薬担体を用いて 、錠剤形態の組成物を製造することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸 マグネシウム、でんぷん、乳糖、蔗糖およびセルロースを包含する。 常用されるカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を製造することがで きる。例えば、活性成分を含有する顆粒を標準的担体を用いて製造することがで き、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、いず れかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂 を用いて分散物または懸濁液を製造することができ、次いで、分散物または懸濁 液を軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。 １日の経口用量の規則は、好ましくは、約０.０１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約１ ０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましくは、各１回分の経口用量は、約０.１ｍｇな いし約１００ｍｇの量の活性成分を含有するであろう。 活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬処方として提供す ることが好ましい。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒 和物の用量ごとの最適量および投与間隔は、治療すべき症状の性質および程度、 投与の形態、経路および部位、さらに治療すべき個々の患者によって決定される が、かかる最適値は慣用的方法により決定されうることが当業者により認識され るであろう。最適治療コース、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の１日の投与回数および治療間隔は 、慣用的コースの治療決定試験を用いて当業者により確認されうることも、当業 者により理解されるであろう。 ヒトを包含する哺乳動物における日和見感染を治療する本発明方法は、有効量 の医薬上活性のある本発明化合物をかかる治療を要する対象に投与することから なる。 また、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における日和見感染の治療に用いる 医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 また、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における日和見感染の治療に用いる 医薬組成物を提供する。 また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混 合することからなる、医薬上許容される担体または希釈剤および式（Ｉ）の化合 物を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。 本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は考 えられない。 下記は本発明化合物の試験結果である。 図１ 実験例１で得られた、インビボでの日和見感染の治療に対するＮ,Ｎ−ジメチ ル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−プロパンアミン 二塩酸（化合物Ａ）の効果 表Ｉ 実験例２で得られた、エクスビボでの日和見感染の治療に対するＮ,Ｎ−ジメ チル-８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−プロパンアミ ン二塩酸（化合物Ａ）の効果 図２ 実験例３で得られた、インビトロでの日和見感染の治療に対するＮ,Ｎ−ジメ チル-８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−プロパンアミ ン二塩酸（化合物Ａ）の効果 インビボ、エクスビボおよびインビトロ実験から得られた上図および上表のデ ータは、日和見感染の治療に関する、式（Ｉ）の化合物の予期せぬ治療効果を示 すものである。 さらに、本発明化合物を、日和見感染を治療することが知られている化合物の ごときさらなる活性成分と共投与することができる。 さらなる努力をせずに、当業者は、上記説明を用いて、本発明を最大限に利用 することができると確信する。それゆえ、以下の実施例は単なる説明であって、 本発明の範囲を何ら限定するものではないと考えるべきである。 実施例１−カプセル組成物 下表IIに示す割合の成分を標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルに充填するこ とにより、式（Ｉ）の化合物のための経口剤型を製造する。 実施例２−注射可能非経口組成物 水中１０重量％のプロピレングリコール中１.５重量％のＮ,Ｎ−ジエチル−８ ,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−プロパンアミン二塩酸 を撹拌することにより、式（Ｉ）の化合物を投与するための注射可能形態を製造 する。 実施例３−錠剤組成物 下表IIIに示す蔗糖、硫酸カルシウム二水和物および式（Ｉ）の化合物を示さ れた割合で混合し、１０％ゼラチン溶液を用いて顆粒化する。湿顆粒をふるいに かけ、でんぷん、タルクおよびステアリン酸と混合し、ふるいにかけ、打錠して 錠剤とする。 上記説明および実施例は、本発明およびその好ましい具体例を十分に説明する が、本発明は、下記請求の範囲の範囲内である特定の開示具体例に限定されるも のではないことが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バジェルスキー，ピーター・ジョン アメリカ合衆国19118ペンシルベニア州 フィラデルフィア、イースト・ワッズワー ス・アベニュー439番 (72)発明者 ヘルジック，ダヌタ・ジェイ アメリカ合衆国19481ペンシルベニア州 バレー・フォージュ、フリーダム・ビュ ー・レイン 450番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．日和見感染の治療を必要とするヒトを包含する哺乳動物における日和見感 染の治療方法であって、有効量の式： ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は同じまたは異なり、水素、または直鎖もしくは分枝鎖アルキル から選択されるが、Ｒ¹およびＲ²に含まれる全炭素原子数は、Ｒ¹およびＲ²合わ せて５〜１０であり；あるいは、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって３〜７個の炭素原 子を有する環状アルキル基を形成し； Ｒ³およびＲ⁴は同じまたは異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する直 鎖アルキルから選択され；あるいはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって５〜 ８個の原子を有する複素環を形成する］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒 和物をかかるヒトに投与することからなる方法。 ２．化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５ ］デカン−２−プロパンアミン、またはその医薬上許容される塩もしくは水和物 もしくは溶媒和物である請求項１の方法。 ３．化合物が経口投与される請求項１の方法。 ４．１日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項３の方法。 ５．化合物が非経口投与される請求項１の方法。 ６．１日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与 される請求項５の方法。