JPH10503490A

JPH10503490A - 不安およびパニックの処置におけるギャバペンチンの使用

Info

Publication number: JPH10503490A
Application number: JP8505766A
Authority: JP
Inventors: ウツドラフ，ジエフリー・ニール; ジー，ニコラス・エス; シング，ラクビル; ブラウン，ジエイソン・ピー
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1994-07-27
Filing date: 1995-07-11
Publication date: 1998-03-31
Also published as: EP0804182B1; CZ291757B6; CA2193384A1; PL318268A1; PL187064B1; ATE218334T1; DK0804182T3; EP0804182A2; AU3006995A; MX9606674A; HU0102043D0; CZ16297A3; DE69526972D1; SK283711B6; AU703428B2; DE69526972T2; HU223841B1; RO120041B1; WO1996003122A2; CA2193384C

Abstract

(57)【要約】本発明は既知の環状アミノ酸の新規な使用である。この化合物、ギャバペンチンは不安の処置ならびにパニック発作の処置および／または予防に有用である。ギャバペンチン結合蛋白の部分Ｎ末端配列はウサギ骨格筋からのＬ−型Ca²⁺チャネルの成熟α₂δサブユニットのＮ末端配列と同一であることが決定された。

Description

【発明の詳細な説明】不安およびパニックの処置におけるギャバペンチンの使用発明の背景本発明は、既知化合物、ギャバペンチン（gabapentin）、その誘導体および医薬的に許容される塩の新規な治療的使用に関する。本発明は、この処置を必要とする哺乳動物における不安の処置および予防方法に関する。本発明はまた、哺乳動物におけるパニック発作の処置および／または予防に関する。米国特許第5,084,479号は、神経変性疾患の処置方法に関する。このような神経変性疾患には、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症がある。それにはまた、急性脳傷害と呼ばれる神経変性疾患の処置も包含される。これらはそれらに限定されるものではないが、卒中、頭部外傷および窒息を包含する。卒中は脳血管障害または脳血管性随伴症（CVA）を意味し、急性の血栓性卒中を包含する。卒中には、限局性および全般性虚血の両者が包含される。また、一過性の脳虚血発作および脳虚血に伴う他の脳血管性諸障害も包含される。それはまた、特異的な頸動脈内膜切除または全般的な他の脳血管もしくは血管の外科的処置あるいは脳血管造影等の診断的血管処置を受けた患者にも有用である。他の随伴症には、脊髄外傷または全身性の無酸素症、低酸素症、低血糖、低血圧による傷害ならびに塞栓、過潅流および低酸素からの処置時にみられる類似の傷害がある。米国特許第4,024,175号およびその分割特許第4,087,544号には、本発明の化合物、それらの製造方法およびそれらの幾つかの使用が請求されている。開示された使用は、チオセミカルバジドによって誘発されるけいれんに対する保護効果、カルジオゾールけいれんに対する保護効果、脳疾患すなわち、てんかん、失神発作、ハイポキネシアおよび頭部外傷ならびに脳機能の改善である。これらの化合物は高齢の患者に有用である。これらの特許は引用により本明細書に導入される。上記引例には、米国特許第4,024,175号の化合物の不安の処置における新規な使用である本発明を容易に想到させる開示はない。ギャバペンチン［ニューロンチン（Neurontin、登録商標）］は、哺乳動物の脳における主要な抑制性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸（GABA）の構造類縁体である。しかしながら、GABAとは異なり、それは血液脳関門を容易に通過し、それはGABA_AまたはGABA_B受容体と相互作用しない［Bartoszyk D.G.& Reimann W.（19 85），Preclinical characterization of the anticonvulsant gabapentin．16t h Epilepsy International Congress．Abstracts（Ciba-Geigy，Basel）１頁］。それは広範囲の動物けいれんモデルにおいて抗けいれん活性を有することが示されている。これらの前臨床試験から予測されるギャバペンチンの抗けいれん活性のスペクトルには、部分けいれん発作および全般性強直−間代けいれんが包含される。これは臨床試験により確認された［Geo K.L.，Sorkin E. M.：Gabapent in：A review of its pharmacological properties and clinical potential in epilepsy．Drug Evaluation，46 （3）: 409-427（1993）］。特許出願WO 93／2 3383号には、けいれん処置のためのγ−アミノ酪酸（GABA）およびＬ−グルタミン酸類縁体が請求されている。それには、うつ病、不安症および精神病の処置も開示されている。発明の概要ギャバペンチンは現在、慣用の治療によって十分に制御されないかまたは慣用の治療に耐性を示す患者における部分けいれんおよび二次的全般発作に伴う部分けいれんの補助的処置として臨床的に使用されている。ギャバペンチンの作用様式はこれまで不明であり、脳のこれまで同定されていない結合部位に対する親和性が関与する新規なまだ特定されていない抗てんかん活性機構が関与するものと考えられてきた［Hill D.R.ら，Localization of ［³H］gabapentin to a novel site in rat brain: autoradiographic studies．Eur ．J．Pharmacol．-Mol．P harmacol．Sec .，244: 303-309（1993）；［³H］-gabapentin binds to a novel site in rat cortical syneptic plasma membranes（Suman-Chaukan N.ら，Bri tish Journal of Pharmacology Proceedings Supplement ，71P: 1991年7月10〜1 2日）］。本発明者らは今回、ギャバペンチン結合蛋白質を精製し最初の10個のアミノ酸残基の配列（EPFPSAVTIK）を決定した。この結果から、本発明者らはギャバペンチン結合蛋白質が脳カルシウムチャネルのα₂δサブユニットであると推論した。Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットと相互作用する他の化合物は抗不安、抗パニックおよび抗けいれん活性を有することが期待される。本発明者らはギャバペンチン、イソブチルGABAおよび類似の化合物がラット、ブタおよびヒト脳で［³H ］ギャバペンチン結合蛋白質に結合することを発見した。本研究では、本発明者らは４種の動物モデルでギャバペンチンを試験した。本発明は、既知の化合物、ギャバペンチン［Neurontin（登録商標）］、化学名：１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸の新規な使用である。この化合物は抗不安薬として、またパニック発作の処置および／または予防用薬剤として有用である。図面の簡単な説明図１はマウスの明暗ボックスにおけるギャバペンチンの効果を示す。図２はラットの高架式十字型迷路におけるギャバペンチンの効果を示す。図３はマーモセットのヒト脅威試験におけるギャバペンチンの効果を示す。図４はラットのコンフリクト試験におけるギャバペンチンおよびCDPの効果を示す。発明の詳細な説明本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物における不安症およびパニックの処置方法に関する。この処置は、式（式中、R₁は水素または低級アルキルであり、ｎは４、５または６である）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を単位剤形として投与することからなる。低級アルキルの語は８個までの炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基を包含する。上記式Ｉの好ましい化合物には、それらに限定されるものではないが、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン−酢酸、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン−酢酸エチルエステル、１−アミノメチル−１−シクロヘプタン−酢酸、１−アミノメチル−１−シクロペンタン−酢酸、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン−酢酸メチルエステル、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン−酢酸ｎ−ブチルエステル、１−アミノメチル−１−シクロヘプタン−酢酸メチルエステル、１−アミノメチル−１−シクロヘプタン−酢酸トルエンスルホン酸塩、１−アミノメチル−１−シクロペンタン−酢酸ベンゼンスルホン酸塩、および１−アミノメチル−１−シクロペンタン−酢酸ｎ−ブチルエステルが包含される。最も好ましい化合物は、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン−酢酸（ギャバペンチン）である。本発明の化合物またはその塩の医薬組成物は、活性化合物を医薬用担体とともに投与量単位形態に製剤化することによって製造される。投与量単位形態の一部の例には、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性経口投与用溶液剤および懸濁剤、ならびに１回投与量または１回投与量に分割可能な多回投与量単位を含有する容器に充填された非経口投与用溶液剤がある。医薬用希釈剤を含めて適当な医薬用担体の例としては、例えば、ゼラチンカプセル、糖類例えばラクトースおよびスクロース、デンプン例えばトーモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプン、セルロース誘導体例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレート、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、植物油例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、水、寒天、アルギン酸、等張性食塩水、リン酸塩緩衝溶液、ならびに医薬処方に通常用いられる他の適合性物質がある。本発明の組成物にはまた、他の成分、例えば着色剤、矯味剤および／または防腐剤を含有させることもできる。これらの物質は添加された場合でも、通常、比較的少量が使用される。本発明の組成物には、所望により他の治療剤を含有させることもできる。上述の組成物中の活性成分の比率は広範囲に変動させることができるが、実用的には、固体組成物の場合は少なくとも10％の濃度で、一次液体組成物の場合は少なくとも２％の濃度とすることが好ましい。最も満足できる組成物は活性成分がさらに高い比率で含まれる組成物である。本化合物またはその塩の投与経路は経口または非経口経路である。例えば、有用な静脈内用量は５〜50mgで、有用な経口用量は50〜600mg、好ましくは20〜200 mgである。本発明の単位剤形には、不安および不安が関与する疾患の治療に有用な他の化合物を含有してもよい。本発明における式Ｉの化合物、とくにギャバペンチンの使用の利点には、この化合物の比較的に非毒性の性質、製造の容易性、この化合物は耐容性が良好である事実、および薬物のIV投与の容易性がある。さらに、この薬物は体内で代謝されない。この薬物が使用される対象はヒトを含めた哺乳動物である。上記式Ｉの化合物およびそれらの塩の不安およびパニックに対する有用性は、標準的な薬理学的試験操作によって証明される。材料および方法動物雄性Hooded Listerラット（200〜250ｇ）はInterfauna（Huntingdon，UK）から入手し、雄性TOマウスはBantin and Kingman（Hull，UK）から入手した。これらの齧歯類種はいずれも６匹を１群として飼育した。Manchester大学医学部（Ma nchester，UK）で繁殖された体重280〜360ｇの10匹のコモンマーモセット（Call ithrix Jacchus）は対で飼育した。すべての動物を12時間明暗サイクル（07.00 時に点灯）で飼育し、飼料および水は自由に摂取させた。薬物投与薬物は試験前40分にラットおよびマーモセットでは１ml／kg、マウスでは10ml ／kgの容量で腹腔内（I.P.）または皮下（S.C.）投与した。マウス明暗ボックス装置は、長さ45cm、幅27cm、高さ27cmの天井のないボックスとし、壁より20cm 上まで突出したパーティションで、小領域（2／5）と大領域（3／5）に分割した［Costall B.ら，Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety．Pharmacol ．Biochem．Behav.，32: 777-785，（1989 ）］。パーティションの中央部には床の高さに7.5×7.5cmの開口部を設けた。小コンパートメントは黒色に、大コンパートメントは白色に塗装した。白色のコンパートメントは60Ｗのタングステン電球によって照明した。実験室は赤色灯により照明した。各マウスを白色領域の中央部に置いて新たな環境を５分間探査させることによって試験した。照明側に滞在した時間を測定した（Kilfoi l T．ら，Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activ ity in a simple model of anxiety in mice．Neuropharmacol.，28: 901-905， 1989）。ラット高架式十字型迷路標準の高架式十字型迷路（Handley S.L.ら，Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of'fear'-motivatedb ehavior．Naunyn-Schiedeberg's Arch ．Pharmacol.，327: 1-5，1984）は、既報（Fieldら，Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety．Br ．J ．Pharmacol. ,102（補遺）：304P，1991）のように自動化した。動物は、十字型迷路の中央に側壁のないアームの一つに対面するように置いた。抗不安効果の測定には、５分の試験期間内における、側壁のないアームの先端の半分の区域への進出および滞在時間を測定した（Costallら，Use of the elevated plus mazeto assess anxiolytic potential in the rat．Br.J.Pharmacol.，96（補遺）：31 2P，1989）。マーモセットのヒト脅威試験２分間の試験期間中に、脅威刺剌激（ヒトがマーモセットのケージから約0.5 ｍ離れて立ちマーモセットの眼の凝視を始める）に対して動物が示した身体的ポーズの総数を記録した。数えたポーズは、細目での凝視、尾部のポーズ、ケージ／パーチへの臭跡の付着、起毛、隠遁、および背中をそらす動作とした。各動物は試験日に２回、薬物処置の前および後に、脅威刺激に暴露した。２回の評点の差をDunnettのｔ−検定に従い一元配置分散分析を用いて解析した。すべての薬物処置は最初の（対照）脅威負荷の少なくとも２時間後にSCに実施した。各化合物の前処置時間は40分とした。ラットのコンフリクト試験ラットは、オペラント室において食餌報酬のためにレバーを押すように訓練された。スケジュールは、室内灯の点灯によって伝達される30秒の変時間隔での４回の４分間の安全期と、室内灯の消灯によって伝達される定率５での３回の３分間の警告期（食餌の給与と同時のフットショックによる）の交互配置とした。フットショックの程度は、ラット毎に、安全期の反応に比較して反応の約80〜90％抑制が得られるように調整した。結果マウス明暗ボックス試験前40分におけるギャバペンチン（３〜100mg／kg）のIP投与は、10および3 0mg／kgの用量において、ボックスの照明側でのマウスの滞在時間を増大させ、これは抗不安様作用を指示するものである（図１）。しかしながら、ギャバペンチンの最高用量の100mg／kgでは効果は消失した（図１）。ラット高架式十字型迷路ギャバペンチン（３〜100mg／kg）の皮下投与は、開放アームの先端半分における滞在時間百分率（％TEOA）、およびそこへの進入百分率（％EEOA）を増大させた（図２）。これらの増大は抗不安様作用を指示するものである。さらに、進入総数の増加も30mg／kgで観察された。マーモセットのヒト脅威試験ギャバペンチン（３〜100mg／kg）の皮下投与は、ヒトの脅威に反応してマーモセットによって送られるポーズの数を低下させた（図３）。これは抗不安様作用を指示するものである。この試験においては、ギャバペンチンの活性は広い用量範囲にわたって維持された。ラットのコンフリクト試験試験40分前におけるギャバペンチンの投与は警告期におけるレバー押しを用量依存性（１〜100mg／kg）に増加させ、３mg／kgの最小有効用量で65％の増加を示した。最大の効果（179％増加）は30mg／kgで観察された。試験した最高用量（100mg／kg）では安全期にレバー押しの低下（37.4％）が記録された。これは鎮静／運動失調を指示し、警告期に観察された効果の見掛け上の低下を説明するものと思われる。同様に、クロルジアゼポキシド（１〜100mg／kg）も警告期におけるレバー押しを用量依存性に増加させ、３mg／kgのMEDでは128.4％の増加を生じた。最大効果（330.0％増加）は30mg／kgで観察された。試験したいずれの用量でも、安全期の反応は低下しなかった（図４ａおよび４ｂ）。さらに、ギャバペンチンの効果すなわち抗けいれんおよび抗不安活性は、Ｄ− セリンによって逆転できることが明らかにされた。Ｄ−セリンの活性のこの逆転は、これらの性質に共通の作用機構があることを示している。以前の放射性リガンド結合試験によりギャバペンチンはグリシン／NMDA受容体に結合しないことが示されている（Suman-Chanhanら，Eur.J.Pharmacol.-Mol.Pharmacol.Sec.，244: 293-301，1993）ので、グリシン／NMDA受容体複合体におけるＤ−セリンとギャバペンチンの間の直接的相互作用の関与は除外される。ギャバペンチンのCa²⁺チャネルα₂δサブユニットへの結合概要ブタ脳［³H］ギャバペンチン結合蛋白質の部分Ｎ末端配列が決定された。最初の10個の残基の配列、EPFPSAVTIKは、ウサギ骨格筋からのＬ型Ca²⁺チャネルの成熟α₂δサブユニットのＮ末端配列と同一である。ラット組織における［³H］ギャバペンチン結合部位の分布は、［³H］ニトレンジピンによって特定されたジヒドロピリジン感受性Ca²⁺チャネルの場合と広い範囲で類似していた。筋肉の［³H ］ギャバペンチン結合部位に作用するリガンドの強度のランク順は、CNSの部位について以前に報告されている順と一致した。［³H］ギャバペンチンは、Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットと相互作用することが記載された最初の薬理学的試剤である。これは、電圧依存性のニューロン性Ca²⁺チャネルの修飾がギャバペンチンの抗てんかん作用に重要であることを示唆する。材料ブタ脳は地方の屠殺場から入手して、氷冷して実験室に輸送した。緩衝液成分はSigma Chemical Company，Poole，Dorset，UKまたはFSA Supplies，Lough-bor ough，Leicestershire，UKのいずれかから入手した。［³H］ギャバペンチン（57 .7Ci／mmol）はAmersham International，Amersham，Bucks，UKに注文して合成された。非標識ギャバペンチンおよび３−イソブチルGABAのエナンチオマーはWa rner-Lambert，Ann Arbor，Michigan，USAから入手した。［³H］ニトレンジピン（75.3Ci／mmol）はDuPont（UK）Ltd，Stevenage，Herts，UKから入手した。方法［³H］ギャバペンチンの膜への結合は、Suman-Chauhanら，Eur.J.Pharmacol. ，244: 293（1993）の記載に従って実施した。［³H］ニトレンジピンの結合は、室温で30分、50mMトリス／150mM NaCl／2.5mM CaCl₂中で行い、GF／Ｂフィルターを通して迅速にろ過して反応を終結させた。非特異的結合は１μＭのニフェジピンの存在下に得られる結合と定義した。P₂膜分画の調製と［³H］ギャバペンチン結合蛋白の精製はSephacryl S400からの活性分画をさらにCu²⁺負荷イミノ二酢酸−Sepharoseカラム上で分画化した以外は、Geeらによる1994年に提出の明細書の記載と同様にした。精製蛋白の最終サンプル（約５μｇ）は10％ポリアクリルアミドゲル上電気泳動に付し、固定化Ｐ膜に移した。ブロットはクーマッシーブルーで染色し、130kDaのバンドを切り取り、Applied Biosystems 477Aシークエンサーで配列を決定した。結果蛋白質の配列決定：Ｎ末端配列の決定は、精製されたブタ［³H］ギャバペンチン結合蛋白の２つの異なるプレパレーションのそれぞれについて実施した。最初の10サイクルで得られた配列はEPFPSAVTIKであった。GenBankデータベースの検索により、ウサギ骨格筋Ｌ型カルシウムチャネルの成熟α₂δサブユニットの最初の10残基（Ellisら，Science 241: 1661，1988）との100％ホモロジーが見出された。ラットにおける［³H］ギャバペンチン結合部位の分布：［³H］ギャバペンチンまたは［³H］ニトレンジピンを用いた放射性リガンド結合アッセイは、ある範囲のラット組織から調製した膜を使用して行った。比較的高レベルの［³H］ギャバペンチン結合部位が骨格筋に観察された。中等度に高いレベルは、大脳皮質および小脳に見出され、前脳および心臓においてはさらに低いレベルを示した。痕跡量の［³H］ギャバペンチン結合部位が肺臓、脾臓、肝臓および腎臓に認められたが、膵臓および腸には活性は認められなかった。一部の組織における放射性リガンド結合の相対量に細かな差は認められたものの、［³H］ニトレンジピンによって特定されたジヒドロピリジン感受性のＬ型Ca²⁺カルシウムチャネルの分布は［³H］ギャバペンチンの場合と広い範囲で類似していた。部分Ｎ末端配列決定のデータは、ブタ脳からの［³H］ギャバペンチン結合蛋白が電圧依存性Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットであることを指示する。図面の説明図１．マウスの明暗ボックスにおけるギャバペンチンの効果試験前40分にギャバペンチンをI.P.投与した。明暗ボックスの明側に滞在した時間を測定した。結果は、１群10動物の平均として示す（縦線は±SEMを表示する）。 ^*ビヒクル（VEH）処置群とｐ＜0.05で有意差あり（Dunnettのｔ−検定による、ANOVAを使用）。図２．ラットの高架式十字型迷路におけるギャバペンチンの効果ギャバペンチンは試験前40分にS.C.投与した。開放アームの先端半分における滞在時間百分率（％TEOA）および先端半分への進入百分率（％EEOA）、ならびに進入総数（TE）を測定した。結果は１群10動物の平均として示す（縦線は±SEMを表す）。 ^*ビヒクル処置対照とｐ＜0.05で有意差あり（Dunnettのｔ−検定、ANOVAを使用）。図３．マーモセットのヒト脅威試験におけるギャバペンチンの効果投薬の前および後に、各動物を２分間の脅威刺激に暴露した。試験化合物は試験前40分にS.C.投与した。結果は、各群５〜６動物におけるポーズの低下百分率として示す（縦線は±SEMを表す）。 ^*平均当日対照とｐ＜0.05で有意差（Dunnettのｔ−検定、ANOVA使用）。図４．ラットのコンフリクト試験におけるギャバペンチンおよびCDPの効果ならびにマーモセットのヒト脅威試験におけるギャバペンチンの効果ギャバペンチンまたはクロルジアゼポキシド（CDP）は試験前40分に投与した。結果は、１群あたり少なくとも５動物で、２日前のビヒクル投与後に得られた平均試行と比較した試験日におけるレバー押しの平均増加百分率または低下百分率として示す（縦線は±SEMを表す）。 ^*ｐ＜0.05、^**ｐ＜0.01で前対照日の値から有意差あり（対のあるStudentのｔ −検定）。図に示した結果は、抗けいれん活性に加えて、ギャバペンチンは動物で強力な抗不安様作用を有することを示している。すなわち、ギャバペンチンは、マウスの明暗ボックス、ラットの高架式十字型迷路、ラットのコンフリクト試験およびマーモセットのヒト脅威試験において、優れた抗不安様作用を示す。ギャバペンチンの抗不安様作用が認められた用量範囲は、動物において抗けいれん活性を生じる用量範囲と類似する。ラットの高架式十字型迷路およびマーモセットのヒト脅威試験においては、効果の大きさはベンゾジアゼピン抗不安薬で認められた値（Costallら、1988；Singhら、1991）と類似していた。さらにこのデータは、ギャバペンチンが、ラットのコンフリクト試験において良好な抗不安様作用を生じることを示している。ラットの高架式十字型迷路およびマーモセットのヒト脅威試験において強力な抗不安様作用を誘発する大部分の非ベンゾジアゼピンリガンドのショック誘導コンフリクト試験における活性ははるかに弱い。コンフリクト行動の優れた脱制止をギャバペンチンが誘導する能力は、ビスピロンのような化合物や、不安の処置に対する臨床試験が現在行われているがこの試験での活性は低い化合物（例えば、CCK_Bおよび５−HT₃受容体アンタゴニスト；B roekkampら、1989の総説、Singhら、1991参照）に比して利点を提供するものと考えられる。ヒト脅威試験からの結果はとくに、パニックの処置におけるギャバペンチンの役割を示唆するものである。本化合物またはその塩の処方例を以下の実施例に例示する。実施例実施例１注射用剤１mg〜100mg／ml ギャバペンチン注射用水（米局）適量本発明の化合物またはその適当な塩を水に溶解し、0.2ミクロンのフィルターを通過させる。ろ過された溶液のアリコートをアンプルもしくはバイアルに添加し、密閉し、滅菌する。実施例２カプセル剤 50mg、100mg、200mg、300mgまたは400mg ギャバペンチン 250ｇ乳糖（米局）無水適量または250ｇステロテックス末 HM ５ｇ本発明の化合物および乳糖をタンブルブレンドで２分間混合し、補強棒で１分間ブレンドし、ついで再び１分間タンブルブレンドする。次に、ブレンドの一部をステロテックス末と混合し、＃30のスクリーンで篩過し、ブレンドの残部に戻す。混合した成分を１分間ブレンドし、補強棒で30秒間ブレンドし、さらに１分間タンブルブレンドする。適当なサイズのカプセルに、化合物それぞれ141mg、3 52.5mgまたは705mgを充填すると50mg、125mg、および250mg含有カプセルが得られる。実施例３錠剤５mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mg ギャバペンチン 125ｇトーモロコシデンプン NF 200ｇ微結晶セルロース 46ｇステロテックス末 HM 4ｇ精製水適量または300ml トーモロコシデンプン、セルロース、および本発明の化合物をプラネタリーミキサー中で合わせて１分間混合する。この配合物に水を加え、１分間混合する。得られたミックスをトレー上に広げ、熱風オーブン中50℃で、水分含量が１〜２％に達するまで乾燥する。ついで、乾燥ミックスをFitzmillで粉砕して＃RH2Bのスクリーンを通し、粉砕された混合物に戻し、全配合物をドラムローリングによって５分間ブレンドする。適当なサイズの杵を使用して、全ミックスそれぞれ15 0mg、375mgおよび750mgの圧縮錠を形成させると活性成分50mg、125mgおよび250m g含有錠が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ (72)発明者ジー，ニコラス・エスイギリス国エセツクス州シー・エム24 ８デイー・ユー．スタンステツド．レインズフオードロード30 (72)発明者シング，ラクビルイギリス国ケンブリツジシヤー州シー・ビー６５エス・ピー．ハツデナーム．ヒントンビユー23 (72)発明者ブラウン，ジエイソン・ピーイギリス国ケンブリツジ．シー・ビー２５デイー・エス．ステイプルフオード．チヤーチストリート９

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、R₁は水素または低級アルキルであり、ｎは４、５または６である）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を単位剤形として、処置を必要とする哺乳動物に投与することからなる不安の処置方法。２．式（式中、R₁は水素または低級アルキルであり、ｎは４、５または６である）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を、単位剤形として処置を必要とする哺乳動物に投与することからなるパニックの処置および／または予防方法。３．化合物はギャバペンチンまたはその医薬的に許容される塩である請求項１または２による方法。４．化合物はギャバペンチンまたはその医薬的に許容される塩は、単回用量を非経口経路の場合５mg〜50mg、経腸経路の場合50〜600mgとして投与される請求項１または２による方法。５．最初の10個のアミノ酸残基がZPFPSAVTIKの配列を有し、α₂δサブユニットである精製されたギャバペンチン結合蛋白質。６．［³H］ギャバペンチン結合蛋白質に結合する薬理学的試剤。７．Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットと相互作用する薬理学的試剤。