JPH10503532A - レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形、製造方法およびそれを含有する組成物。多形はレソピトロン二塩基酸の新規な多形ＩおよびＩＩからなり、赤外スペクトルおよびＸ線回折パターンにより特徴付けられる。多形はレソピトロン二塩基酸の結晶化により得られる。レソピトロン二塩基酸はまたＩ−水和形およびＩＩ−水和形があり、その水和形は対応する多形から得られ、それぞれ３ないし６の水含量および１．５ないし２．５％の水含量を有する。これらの生成物は、主に中枢神経系への薬理活性を利用したヒト医薬に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形 その製造方法およびそれを含有する組成物 発明の分野 本発明は２−［４−［４−［４−（クロロピラゾールー１−イル）ブチル］− １−ピペラジニル］ピリミジンの二塩基酸（”レソピトロン(Lesopitron)”二塩 基酸）の新規多形およびその水和形、その製造方法およびそれらを含有する組成 物に関する。 発明の背景 本発明は下記構造式を有するピリミジン化合物２−［４−［４−［４−（クロ ロピラゾールー１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］ピリミジンに関する： 上記化合物は一般にレソピトロンと呼ばれており、中枢神経系上への薬理活性、 特に不安除去作用、精神安定作用および抗うつ作用を示す。それはまた、運動障 害、パーキンソン、薬物誘発性精神病の治療、認識機能、禁断症状、嘔吐および 胃液分泌関連の問題の抑制の治療にも使える。 該化合物の合成、その治療特性の評価は、特許ＥＰ３８２６３７Ｂ１、ＥＰ４ ２９３６０Ｂ１、ＥＰ４９７６５８Ａ１およびＦＲ９３１４１０２に記載されて いる。 レソピトロン二塩基酸は、レソピトロンを、例えば経口投与用の錠剤に都合よ く製剤化できる点で特に重要である。それ故、製薬的要求や規格に一致させるた めに、純結晶系レソピトロン二塩基酸を製造する必要がある。特許ＥＰ３８２６ ３７Ｂ１にはレソピトロン二塩基酸の製法が記載されている。 その製薬的用途への応用の観点から、要求されている規格からはずれることな く製造、貯蔵および製剤化できるレソピトロン二塩基酸の単結晶形を得ることが 重要であった。レソピトロン二塩基酸のサンプルを製造中に、そのサンプルが赤 外スペクトルについて独特な基準を満さないということに気が付いた。綿密に研 究してみると、対応する違いは不純物に関係しているのではなく、多形(polymor phism)の現象の存在に関係しているという予期しない発見につながった。本発明 の創造者は、レソピトロン二塩基酸のサンプルの結晶化条件により、異なる結晶 形が得られることを見いだし、赤外スペクトルだけでなく、Ｘ線回折パターンも 異なることを見いだしたのである。 図面の簡単な説明 図１ａはレソピトロン二塩基酸の多形(polymorph)Ｉの赤外拡散反射(infrared diffuse reflectance)スペクトルを示す。図中の（ａ）は透過率パーセントを 示し、（ｂ）は波数（ｃｍ^-1）を示す。 図１ｂはＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンス(Siemens)Ｄ−５０ ０装置）を使用し、λ＝１．５４１８Åで得られた、レソピトロン二塩基酸の多 形ＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す。 図２ａはレソピトロン二塩基酸の多形(polymorph)ＩＩの赤外拡散反射スペク トルを示す。図中の（ａ）は透過率パーセントを示し、（ｂ）は波数（ｃｍ^-1） を示す。 図２ｂはＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装置）を 使用し、λ＝１．５４１８Åで得られた、レソピトロン二塩基酸の多形ＩＩのＸ 線粉末回折スペクトルを示す。 図３ａはＩ−水和物と命名されているレソピトロン二塩基酸の水和結晶形の赤 外拡散反射スペクトルを示す。図中の（ａ）は透過率パーセントを示し、（ｂ） は波数（ｃｍ^-1）を示す。 図３ｂはＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装置）を 使用し、λ＝１．５４１８Åで得られた、Ｉ−水和物と命名されているレソピト ロン二塩基酸の水和結晶形のＸ線粉末回折スペクトルを示す。 図４ａはＩＩ−水和物と命名されているレソピトロン二塩基酸の水和結晶形の 赤外拡散反射スペクトルを示す。図中の（ａ）は透過率パーセントを示し、（ｂ ）は波数（ｃｍ^-1）を示す。 図４ｂはＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装置）を 使用し、λ＝１．５４１８Åで得られた、ＩＩ−水和物と命名されているレソピ トロン二塩基酸の水和結晶形のＸ線粉末回折スペクトルを示す。 発明の詳細な説明 本発明の創造者はレソピトロン二塩基酸の２つの多形の存在を見いだし、多形 ＩおよびＩＩと命名した。 事実、本発明は、レソピトロン二塩基酸の多形Ｉを記述しており、その多形は 以下の主要バンド（ｃｍ^-1）を有する赤外拡散反射スペクトルによって特徴づけ られる（図１ａを見よ）。 多形Ｉは以下のＸ線粉末回折スペクトルによっても特徴付けられ、ｄは間隔(s pacing)であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの相対強度であり、ＣｕＫα線 源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装置）を使用している（図１ｂ を見よ）。 本発明は、レソピトロン二塩基酸の多形ＩＩも記述しており、その多形は以下 の主要バンド（ｃｍ^-1）を有する赤外拡散反射スペクトルによって特徴づけられ る（図２ａを見よ）。 多形ＩＩは以下のＸ線粉末回折スペクトルによっても特徴付けられ、ｄは間隔 であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの相対強度で、ＣｕＫα線源、４０Ｋ Ｖ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装置）を使用している（図２ｂを見よ）。 明らかに、形ＩとＩＩのＸ線回折パターンとＩＲスペクトルがかなり異なり、 そのことはそれぞれの存在をしめす大きな証拠である。それ故、赤外スペクトル により区別ができる。 本発明に請求されている多形ＩおよびＩＩは、合成方法およびその赤外スペク トルに関係なく、レソピトロン二塩基酸から出発して、結晶化させることにより 得ることができる。 レソピトロン二塩基酸の暖かい溶液を結晶化している間の冷却速度の効果の研 究を行った。該速度は得られる製品の多形特性を決定するパラメーターであると いうことが見いだされた。 スローな冷却速度が多形Ｉの製造に最も好ましいということが見いだされてい る。対照的に急冷により、多形ＩＩが得られる。 結晶化に使用される溶媒は１ないし４の炭素原子数の脂肪族アルコール、モノ あるいはポリヒドロキシル化されているもの、好ましくはエタノールである。 レソピトロン二塩基酸の新規多形Ｉ製造方法に対して請求されている方法は、 レソピトロン二塩基酸から出発し、以下のように行う： （１）レソピトロン二塩基酸を１ないし４の炭素原子数の脂肪族アルコール、モ ノあるいはポリヒドロキシル化されているもの、好ましくはエタノール中に懸濁 する。（２）全部が溶液になるまで還流下に暖め、１５分間沸騰させておく。（ ３）５０ないし５５℃に徐々に冷却し、結晶化を引き起こす。（４）内部を５０ から５５℃で３０分間撹拌する。（５）約２時間以内に０ないし５℃になるまで 徐々に冷却を続け、その温度でさらに１時間保持する。（６）結晶塊を濾過また は 遠心分離により分離する。（７）分離生成物を約１５時間４５℃でエアーオーブ ン中で乾燥させる。 多形ＩＩは１ないし４の炭素原子数の脂肪族アルコール、モノあるいはポリヒ ドロキシル化されているもの、好ましくはエタノール中でレソピトロン二塩基酸 の懸濁液を還流下に暖めることにより得られる。このようにして得られた溶液を ０ないし５℃まで急冷し、２０ないし３０℃で結晶化を引き起こす。続いて濾過 して分離し、５０℃でエアーオーブン中乾燥させる。 多形Ｉは、１ないし４の炭素原子数の脂肪族アルコール、モノあるいはポリヒ ドロキシル化されているもの、好ましくはエタノールの多形ＩＩの懸濁液から、 ４ないし２４時間、２５ないし８０℃、好ましくは５５℃の温度で撹拌し、続い て約１時間で２５℃まで冷却することにより、製造できるということも見いださ れた。 本発明の他の目的は、レソピトロン二塩基酸の多形ＩおよびＩＩのそれぞれの 水和形である。この化合物はＩ−水和物およびＩＩ−水和物と命名するが異なる 水含量を有する。Ｉ−水和物は３ないし６％の水含量であり、一方、ＩＩ−水和 物は１．５ないし２．５％である。両生成物は対応するＩＲおよびＸ線スペクト ルで同定されており、それらは異なる結晶構造を有することが明瞭に示されてい る。 本発明はレソピトロン二塩基酸の結晶性水和形を請求しており、それはＩ−水 和物と命名され、レソピトロン二塩基酸の多形Ｉから得られ、以下の主要バンド （ｃｍ^-1）を有する赤外拡散反射スペクトルにより特徴付けられている（図３ａ を見よ）。 Ｉ−水和化合物は以下のＸ線粉末回折スペクトルによっても特徴付けられ、ｄ は間隔であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの相対強度であり、ＣｕＫα線 源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装置）を使用している（図３ｂ を見よ）。 本発明はＩＩ−水和物と命名されているレソピトロン二塩基酸の結晶性水和形 も記述しており、レソピトロン二塩基酸の多形ＩＩから得られ、以下の主要バン ド（ｃｍ^-1）を有する赤外拡散反射スペクトルにより特徴付けられている（図４ ａを見よ）。 ＩＩ−水和化合物は以下のＸ線粉末回折スペクトルによっても特徴付けられ、 ｄは間隔であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの相対強度であり、ＣｕＫα 線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装置）を使用している（図４ ｂを見よ）。 Ｉ−水和化合物は多形Ｉの水和により製造される。より詳細には、多形Ｉを室 温でエアーオーブン中に入れる。相対湿度８０％以上を生じる空気循環を行う。 そのようにして得られた生成物は３ないし６％の水含量を有する。Ｉ−水和化合 物は、エアーオーブン中４０ないし６０℃で乾燥すると多形Ｉに戻る。 同様に、多形ＩＩが水和されると、それは３０ないし６０％の相対湿度の発生 によって達成されるが、水含量１.５ないし２.５％を有するＩＩ−水和物を生じ る。ＩＩ−水和化合物は４０ないし６０℃でエアーオーブン中で乾燥すると多形 ＩＩに戻る。 Ｉ−水和化合物は室温で空気循環することによりＩＩ−水和化合物から不可逆 的に得ることができる。そのプロセスの動力学は大気湿度に依存する。 新規Ｉ−水和化合物は、他の形Ｉ、ＩＩおよびＩＩ−水和物より多くの有利な 点を有する。というのはＩ−水和化合物は、製薬生成物に特徴的な製造および貯 蔵条件下で、その特有の物性を保持し、製剤化される純粋生成物に要求されてい る規格に適合しているからである。実際、製薬の特別品を製造する前の生成品保 存中、Ｉ−水和形は、上記の他の３つの化合物より安定であり、その３つの化合 物は吸湿性でるため、湿気を吸収する。Ｉ−水和化合物の方が吸湿性が小さいと いうことは非常に重要である。というのは錠剤製造用生成物の秤量の正確性は空 気から吸収される湿気に影響され、活性成分の適切量の使用を確保するために不 断の分析が必要となるであろうからである。ドラッグは極少量の投与で効果があ るので、錠剤製造時の正確性は特に重要な要素である。 レソピトロン二塩基酸は不安の治療に非常に有用であり、中枢神経系に他の薬 理活性を発揮する一方、本発明のＩ−水和化合物は、その製造の容易さ、より正 確な製剤工程に適しているというさらなる有益な点を有し、しかも極めて吸湿性 が小さく、そのため物理的安定性がより大きく、かつ活性成分の含量分析がより 容易になる。 化合物レソピトロン二塩基酸Ｉ−水和物は最も便利な形態で投与用に調剤する ことができる。本発明はその範囲に、ヒト医薬の使用に適合されたＩ−水和形を 含有する薬剤組成物を含むものである。このような組成物は薬剤的に許容できる キャリアまたは賦形剤の助けをかりて、従来の使用に供せられる。経口投与、特 に錠剤またはカプセルの形態での投与が好ましい。 経口投与に対しては、薬剤組成物は、薬剤的に許容できる賦形剤を使用して、 従来の方法で調剤し、例えば錠剤、カプセル、溶液、シロップまたは懸濁液の形 態で提供してもよい。 レソピトロン二塩基酸のＩ−水和形の都合のよい日々の投与レジメ(dosificat ion regime)は、患者の状態にあわせて、５ないし１００ｍｇ／日である。 本発明はまた中枢神経系への薬理活性、特に不安除去活性、精神安定活性およ び抗うつ活性を示すドラッグの生産、また運動異常、パーキンソンおよび薬物誘 発性精神病の治療および認識機能、禁断症状、嘔吐および胃液分泌関連の問題の 抑制の治療のための適切なドラッグの生産における新規化合物（多形ＩおよびＩ Ｉ、Ｉ−水和物およびＩＩ−水和物）の使用に関する。 さらに本発明は、色々な中枢神経系を有する個人の治療方法であって、該中枢 神経系に薬理活性、特に抗不安活性、精神安定活性および抗うつ活性を示すドラ ッグを必要とする治療方法を提供すものであり、その治療方法は、本発明により 提 供される新規化合物（多形ＩおよびＩＩ、Ｉ−水和物およびＩＩ−水和物）の少 なくとも一つの有効量で個人を治療することからなる。 本発明はまた、運動障害、パーキンソンおよび薬物誘発性精神病により影響さ れる個人の治療方法、また認識機能、禁断症状、嘔吐および胃液分泌関連の問題 の抑制の治療方法を提供するものであり、その方法は本発明により提供される新 規化合物（多形ＩおよびＩＩ、Ｉ−水和物およびＩＩ−水和物）の少なくとも一 つの有効量で個人を治療することからなる。 本発明を以下の実施例で説明するが、本発明はそれらの詳細に限定されるもの ではない。 実施例１ 粗レソピトロン二塩基酸 ２５０リットルエナメル反応器にレソピトロン（２５．２モル）のイソプロパ ノール性溶液（５７Ｋｇ）を入れ、５ないし１０℃に冷却した。続いて、５ない し１５℃の温度を維持しながら、塩酸（５８．３モル）のイソプロパノール溶液 ８．５Ｋｇを添加した。３０分間懸濁液を撹拌した後、生成物を遠心分離し、イ ソプロパノールで洗浄した。レソピトロン二塩基酸を洗浄し、そして１５時間４ ０℃でエアーオーブン中で乾燥させ、題目で述べられている化合物９．７Ｋｇ（ 収率９８％）を得た。 実施例２ レソピトロン二塩基酸の多形Ｉ エナメル反応器に９９％エタノール８４リットルを入れ、それにレソピトロン 二塩基酸９．７Ｋｇを添加した。懸濁液を還流下加熱し、完全な溶液とし、５分 間沸騰を続け、その後、レソピトロン二塩基酸の多形Ｉの結晶化が観察される温 度幅５０ないし５５℃に徐々に冷却した。懸濁液をさらに３０分間５０ないし５ ５℃で撹拌した。次に、その溶液を約２時間かけて０ないし５℃に冷却し、同温 度でさらに１時間保持した。遠心分離し、９９％エタノールで結晶固体を洗浄し 、１５時間４５℃でエアーオーブン中乾燥させ、８.５Ｋｇの多形Ｉ（収率８８ ％） を得た。 実施例３ レソピトロン二塩基酸Ｉ−水和物 レソピトロン二塩基酸の多形Ｉの８．５Ｋｇを室温でエアーオーブン中に入れ た。空気循環のスイッチを入れ８０％以上の相対湿度を創り出し、１−水和化合 物を得た。 実施例４ レソピトロン二塩基酸の多形ＩＩ レソピトロン二塩基酸５０ｇ（１２７ミリモル）の９９％エタノール４００ミ リリットル懸濁液を還流下加熱した。得られた溶液をさらに１０分間沸騰させた 。次に、０ないし５℃に急冷した。結晶化が２３ないし２６℃で観察された。懸 濁液をさらに１時間０ないし５℃で撹拌し続けた。濾過し、９９％エタノールで 洗浄した後、得られた生成物を１５ないし１７時間５０℃でエアーオーブン中乾 燥させ、４４ｇの多形ＩＩ（収率８８％）を得た。 実施例５ＩＩ−水和物を経由して多形ＩＩからのレソピトロン二塩基酸Ｉ−水和物の製造 ４ｇ（１０．２ミリモル）のレソピトロン二塩基酸の多形ＩＩを室温で周囲湿 気にさらした。４５分後、ＩＩ−水和化合物４．０６２ｇを得た。 そのようにして得たＩＩ−水和物を室温でエアーオーブン中に入れた。空気循 環のスイッチを入れて、８０％以上の相対湿度を創り出し、Ｉ−水和化合物４． １６ｇを得た。 実施例６ 多形ＩＩから多形Ｉの製造 ２ｇ（５.１ミリモル）のレソピトロン二塩基酸の多形ＩＩを９９％エタノー ル１４ｍｌ中に懸濁させた。５５℃に加熱し、５．５時間これらの条件下に懸濁 液を維持した。続いて、約１時間で２５℃に冷却し、この温度を一晩維持した。 濾過し、９９％エタノールで洗浄し、得られた固体を２０時間５０℃でエアーオ ーブン中乾燥させ、１．６７ｇの多形Ｉ（収率８３．３％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 トマス・ナバロ，ハイメ スペイン、エ−08041バルセロナ、アベニ ーダ・マレ・デ・ドゥ・デ・モンセラット 221番 (72)発明者 ピグ・トーレス，サルバドル スペイン、エ−08041バルセロナ、アベニ ーダ・マレ・デ・ドゥ・デ・モンセラット 221番 (72)発明者 フリゴラ・コンスタンサ，ホルディ スペイン、エ−08041バルセロナ、アベニ ーダ・マレ・デ・ドゥ・デ・モンセラット 221番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の主要バンド(ｃｍ^-1)を有する赤外拡散反射スペクトル(図１ａ)： に特徴付けられ；ｄは間隔(spacing)であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの 相対強度であり、ＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装 置）を使用している下記Ｘ線粉末回折スペクトル(図１ｂ)： により特徴付けられるレソピトロン二塩基酸の多形Ｉ。 ２．以下の主要バンド(ｃｍ^-1)を有する赤外拡散反射スペクトル(図３ａ)： に特徴付けられ；ｄは間隔(spacing)であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの 相対強度であり、ＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装 置）を使用している下記Ｘ線粉末回折スペクトル(図３ｂ)： により特徴付けられ、３ないし６％の水含量を有する、Ｉ−水和物と命名されて いるレソピトロン二塩基酸の結晶性水和形。 ３．以下の主要バンド(ｃｍ^-1)を有する赤外拡散反射スペクトル(図２ａ)： に特徴付けられ；ｄは間隔(spacing)であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの 相対強度であり、ＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装 置）を使用している下記Ｘ線粉末回折スペクトル(図２ｂ)： により特徴付けられるレソピトロン二塩基酸の多形ＩＩ。 ４．以下の主要バンド(ｃｍ^-1)を有する赤外拡散反射スペクトル(図４ａ)： に特徴付けられ；ｄは間隔(spacing)であり、Ｉ／Ｉ₀はλ＝１．５４１８Åでの 相対強度であり、ＣｕＫα線源、４０ＫＶ、３０ｍＡ（シーメンスＤ−５００装 置）を使用している下記Ｘ線粉末回折スペクトル(図４ｂ)： により特徴付けられ、１．５ないし２．５％の水含量を有する、ＩＩ−水和物と 命名されているレソピトロン二塩基酸の結晶性水和形。 ５．１ないし４の炭素原子数の脂肪族アルコール、モノあるいはポリヒドロキ シル化されているもののレソピトロン二塩基酸溶液であり、還流温度のものを、 ５０ないし５５℃に徐々に冷却して、結晶化を引き起こし；０ないし５℃になる まで徐冷を続け；結晶塊を濾過し；そしてそのようにして得られたレソピトロン 二塩基酸の多形Ｉを４５℃で乾燥させる； ことに特徴を有するクレイム１のレソピトロン二塩基酸の多形Ｉの製造方法。 ６．脂肪族アルコールがエタノールであることを特徴とする、クレイム５の方 法。 ７．クレイム１の多形Ｉを室温でエアーオーブン中に入れ、少なくとも相対湿 度８０％を発生する循環をおこない、所望のＩ−水和化合物を得ることを特徴と するクレイム２のＩ−水和物と命名されているレソピトロン二塩基酸の結晶性水 和形の製造方法。 ８．１ないし４の炭素原子数の脂肪族アルコール、モノあるいはポリヒドロキ シル化されているもののレソピトロン二塩基酸溶液であり、還流温度のものを、 ０ないし５℃に急冷して、２０ないし３０℃で結晶化を引き起こし；結晶塊を濾 過し；そしてそのようにして得られたレソピトロン二塩基酸の多形ＩＩを５０℃ で乾燥させる； ことを特徴とする、クレイム３のレソピトロン二塩基酸の多形ＩＩの製造方法。 ９．脂肪族アルコールがエタノールであることを特徴とする、クレイム８の方 法。 １０．クレイム３の多形ＩＩを室温でエアーオーブン中に入れ、相対湿度３０ ないし６０％を発生する循環をおこない、所望のＩＩ−水和化合物を得ることを 特徴とするクレイム４のＩＩ−水和物と命名されているレソピトロン二塩基酸の 結晶性水和形の製造方法。 １１．クレイム３の多形ＩＩを１ないし４の炭素原子数の脂肪族アルコール、 モノあるいはポリヒドロキシル化されているものに懸濁させ、４ないし２４時間 、２５ないし８０℃、好ましくは５５℃の温度で撹拌し、続いて約１時間で２５ ℃まで冷却し、所望の多形Ｉを得ることを特徴とする、クレイム１のレソピトロ ン二塩基酸の多形Ｉの製造方法。 １２．脂肪族アルコールがエタノールであることを特徴とする、クレイム１１ の方法。 １３．薬剤的に許容できるキャリアと組み合わせてクレイム１のレソピトロン 二塩基酸の多形Ｉを含有する薬剤組成物。 １４．薬剤的に許容できるキャリアと組み合わせてクレイム２のレソピトロン 二塩基酸の水和形を含有する薬剤組成物。 １５．薬剤的に許容できるキャリアと組み合わせてクレイム３のレソピトロン 二塩基酸の多形ＩＩを含有する薬剤組成物。 １６．薬剤的に許容できるキャリアと組み合わせてクレイム４のレソピトロン 二塩基酸の水和形を含有する薬剤組成物。 １７．中枢神経系に薬理活性を示すドラッグの同化における、クレイム１ない し４それぞれに記載のレソピトロン二塩基酸多形Ｉ、Ｉ−水和形と命名されてい るレソピトロン二塩基酸水和形、レソピトロン二塩基酸の多形ＩＩおよびＩＩ− 水和形と命名されているレソピトロン二塩基酸の水和形の使用。 １８．不安除去活性、精神安定活性および抗うつ活性を示すドラッグの同化に おける、クレイム１ないし４それぞれに記載のレソピトロン二塩基酸多形Ｉ、Ｉ −水和形と命名されているレソピトロン二塩基酸水和形、レソピトロン二塩基酸 の多形ＩＩおよびＩＩ−水和形と命名されているレソピトロン二塩基酸の水和形 の使用。 １９．運動異常、パーキンソンおよび薬物誘発性精神病の治療および認識機能 、禁断症状、嘔吐および胃液分泌関連の問題の抑制の治療におけるための適当な ドラッグの同化における、クレイム１ないし４それぞれに記載のレソピトロン二 塩基酸の多形Ｉ、Ｉ−水和形と命名されているレソピトロン二塩基酸水和形、レ ソ ピトロン二塩基酸の多形ＩＩおよびＩＩ−水和形と命名されているレソピトロン 二塩基酸の水和形の使用。