JPH10503779A - フェノキシフェニル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記一般構造式（Ｉ）のフェノキシフェニル酢酸類およびその誘導体は、エンドテリン拮抗薬活性を有し、高血圧、虚血後腎不全、血管痙攣、脳および心臓の虚血、心筋梗塞、内毒素性ショック、前立腺肥大、レイノー病などの炎症性疾患および喘息などの心血管性障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 フェノキシフェニル酢酸誘導体 関連出願 本願は、１９９４年８月８日出願のケース１８８９３ＩＢ米国特許出願０８／ ２８７３７４号の一部継続出願であり、該出願は１９９４年２月２４日出願の米 国特許出願０８／１９７４６７号の一部継続出願であり、該出願は１９９３年３ 月１９日出願の米国特許出願０８／０３４４５５号（出願放棄）の一部継続出願 である。発明の概要 本発明は、式Ｉの化合物によって代表される非ペプチド性エンドテリン（endo thelin）受容体拮抗薬、該化合物を含有する医薬組成物、および本発明の化合物 を含む併用療法に関する。本発明の化合物は、喘息、高血圧、肺高血圧、アテロ ーム性動脈硬化、うっ血性心不全、腎不全（特に虚血後腎不全）、シクロスポリ ン腎毒性、血管痙攣、血管再狭窄（vascular restenosis）、脳および心臓の虚 血その他の虚血状態、心筋梗塞、レイノー病、前立腺肥大、クローン病および潰 瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに他の炎症性疾患、あるいはエン ドテリンによるまたはエンドテリンに関連した内毒素性ショックの治療に特に有 用な治療薬である。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物におけるエンドテリン受容体への拮抗方 法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を 投与することを含む方法を構成するものでもある。発明の背景 エンドテリンは、内皮細胞が産生する２１−アミノ酸ペプチドである。そのペ プチドは、内皮細胞だけでなく、気管上皮細胞または腎臓細胞によっても分泌さ れる。エンドテリン（ＥＴ−１）は、強力な血管収縮効果を有する。その血管収 縮効果は、エンドテリンが血管平滑筋細胞上の受容体に結合することによって生 じるものである^[1-3]。 エンドテリン−１（ＥＴ−１）は、最近同定された３種の強力な血管収縮ペプ チドのうちの一つであり、他にはエンドテリン−２（ＥＴ−２）およびエンドテ リン−３（ＥＴ−３）があって、それらの配列はそれぞれ２個および６個のアミ ノ酸がＥＴ−１と異なっている^[4]。 本態性高血圧、急性心筋梗塞、肺高血圧、レイノー病もしく はアテローム性動脈硬化の患者の血液あるいは喘息患者の気道洗浄液において、 正常レベルと比較してエンドテリンの濃度が高いのが認められる^[5-8]。 脳血管痙攣の実験モデルおよび急性腎不全の第２のモデルからは、エンドテリ ンがクモ膜下出血後の脳血管痙攣および腎不全を起こすメディエータの一つであ るという結論が得られている^[9-10]。 さらに、レニン、心房性ナトリウム利尿性ペプチド、内皮由来の弛緩因子（Ｅ ＤＲＦ）、トロンボキサンＡ２^[14]、プロスタサイクリン、ノルエピネフリン、 アンギオテンシンＩＩおよびサブスタンスＰ^[11-16]などの多くの生理物質の放 出をエンドテリンが抑制することも認められている。さらに、エンドテリンは、 消化管の平滑筋および子宮平滑筋の収縮を起す^[17-19]。エンドテリンはさらに 、ラットの血管平滑筋細胞の成長を促進することも明らかになっており、それは 動脈肥厚と関連している可能性のあることを示唆していると考えられる^[20]。 エンドテリン受容体は、末梢組織とさらには中枢神経系にも高濃度で存在し、 エンドテリンの脳への投与によって動物において挙動変化が誘発されることが明 らかになっており、そのこ とはエンドテリンが神経機能を抑制する上で重要な役割を果たし得ることを示唆 している^[21]。 エンドトキシンは、エンドテリンの放出を促進することが明らかになっている 。この発見は、エンドテリンがエンドトキシン誘発疾患において重要なメディエ ータであることを示唆している^[22-23]。 ある試験から、腎細胞培養液にシクロスポリンを加えることによってエンドテ リン分泌が増加することが明らかになっている^[24]。別の試験では、ラットへの シクロスポリンの投与によって、循環エンドテリン濃度の顕著な上昇に関連して 糸球体濾過速度の低下と血圧上昇が生じることが明らかになっている。このシク ロスポリン誘発腎不全は、抗エンドテリン抗体の投与によって抑制できる^[25]。 これらの試験は、エンドテリンがシクロスポリン誘発腎疾患の病因にかなり関与 していることを示唆するものである。 うっ血性心不全患者での最近の研究は、血漿中のエンドテリン濃度上昇と疾患 の重度との間に良好な相関があることを示している^[26]。 エンドテリンは、直接または間接に（各種の他の内因性物質 の放出抑制により）血管性または非血管性の平滑筋の持続的収縮を誘発する内因 性物質である。エンドテリンの過剰産生または過剰分泌が、高血圧、肺高血圧、 レイノー病、気管支喘息、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、アテローム性動脈硬 化、脳血管痙攣および脳梗塞の原因となる因子の一つであると考えられている。 ドハーティの報告を参照する（A.M．Doherty，Endothelin: A New Challenge ， J．Med. Chem.，35，1493-1508(1992)）。 エンドテリンの受容体への結合を特異的に阻害する物質は、エンドテリンの生 理的効果を遮断すると考えられ、エンドテリン関連障害患者の治療に有用である 。 本発明の新規化合物は非ペプチド性エンドテリン拮抗薬として有用であり、い かなる発行特許や公開特許出願にも開示されていない。エンドテリン拮抗薬とし て直鎖および環状ペプチド化合物を開示する公開特許出願には、藤沢薬品（Fuji sawa）の欧州特許出願ＥＰ−４５７１９５号および特許協力条約（ＰＣＴ）国際 出願ＷＯ９３／１０１４４号、萬有製薬（Banyu）のＥＰ−４３６１８９号およ び４６０６７９号、イムノファーマシューティックス社（Immunopharmaceutics Inc.）のＷＯ９３ ／２２５５８０号、ワーナー・ランベルト社（Warner Labmert Co.）のＷＯ９２ ／２０７０６号および武田薬品（Takeda Chemical Ind．）のＥＰ−５２８３１ ２号、ＥＰ−５４３４２５号、ＥＰ−５４７３１７号およびＷＯ９１／１３０８ ９号がある。 藤沢薬品はさらに、２つの非ペプチド性エンドテリン拮抗薬化合物、すなわち ＥＰ−４０５４２１号および米国特許５１８７１９５号のストレプトミセス ｓ ｐ．Ｎｏ．８９００９を用いる発酵工程によって生産されるアントラキノン誘導 体および英国特許出願ＧＢ２２５９４５０号のPenicillium citreonigrumＦ−１ ２８８０を用いる発酵工程によって生産される４−フェノキシフェノール誘導体 をも開示している。塩野義製薬（Shionogi and Co.）も、ＷＯ９２／１２９９１ 号のMyrica ceriferaを用いる発酵工程によって生産された非ペプチド性エンド テリン拮抗薬であるトリテルペン化合物を開示している。 特許文献で公知の非ペプチド性エンドテリン拮抗薬化合物には、 １）ＥＰ−４９８７２３号でラッセル・ウクラフ（Roussel-Uclaf）によって 開示された一連の置換（１，４−キノリノキ シ）メチルビフェニルカルボン酸類； ２）ＥＰ−５１０５２６号、ＥＰ−５２６７０８号およびＥＰ−６０１３８６ 号で公開されたホフマン・ラ・ロッシュ（Hoffmann-La Roche）からの各種置換 パターンを持つ一連のＮ−（４−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド類； ３）それぞれＥＰ−５５８２５８号およびＥＰ−５６９１９３号でイー・アー ル・スクイブ・アンド・サンズ（E.R.Squibb & Sons）によって開示された一連 のナフタレンスルホンアミド類およびベンゼンスルホンアミド類； ４）ＷＯ９３／２３４０４号でのイムノファーマシューティックス社からの３ −（３−インドリルメチル）−１，４−ジアザ−２，５−ジオキソビシクロ［４ ．３．０］ノナン−９−カルボン酸によって代表される一連の化合物； ５）ＥＰ−５６２５９９号で開示された武田薬品からのイミノスルホニル置換 基で置換された一連の縮合（fused）［１，２，４］チアジアゾール類；および ６）ＷＯ９３／０８７７９号に開示されたスミスクライン・ビーチャム社（Sm ithKline Beecham Corp.）からの一連のインダンおよびインデン誘導体そしてＷ Ｏ９４／０２４７４号に開 示されたスミスクライン・ビーチャム社からの一連の関連するフェニルアルキル 誘導体がある。参考文献 1．Nature， 332，411-415(1988)． 2．FEBS Letters， 231，440-444(1988)． 3．Biochem，Biophys．Res．Commun．154 ，868-875(1988)． 4．TiPS，13，103-108，March 1992． 5．Japan J．Hypertension 12，79(1989)． 6．J．Vascular Medicine Biology， 2，207(1990)． 7．J．Am．Med．Association，264，2868(1990)． 8．The Lancet，ii，207(1990)およびThe Lancet，ii，747-748(1989)． 9．Japan．Soc．Cereb．Blood Flow & Metabol．1，73(1989)． 10．J．Clin，Invest.，83，1762-1767(1989)． 11．Biochem．Biophys．Res．Comm． 157，1164-1168(1988)． 12．Biochem．Biophys．Res，Comm． 155，167-172(1989)． 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ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−、 ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ−、 ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−、 ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）］_s−Ｙ−、 ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−、 ｆ）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｙ−、 ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ｙ−、 ｈ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｙ−、もしくは ｉ）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）− を表し； ｎは０、１もしくは２であり； ｍは２、３もしくは４であり； ｓは１もしくは２であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−およびＮＲ⁷であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）それぞれ、未置換であるかあるいは ｉ）−ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iv）−ＮＲ⁷−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＨＲ⁷、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、もしくは ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）−アルキルまたは（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル、 （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｅ）ＣＦ₃、 （ｆ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｇ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｉ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｊ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｋ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｎ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹ であり； Ｒ⁶は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換であるか、あるいは ｉ）−ＯＨ、 ii）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iii）−ＣＯＯＲ⁷、 iv）−ＣＯＮＨＲ⁷、もしくは ｖ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹ からなる置換基のうちの一つで置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｃ）ＣｌもしくはＦ であり； Ｒ⁷は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルフェニル、もしくは （ｅ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル であり； Ｒ⁸は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換であるか、あるいは （ｉ）−フェニル、 （ii）−（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル （iii）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （iv）−モルホリン−４−イル、 （ｖ）−ＯＨ、 （vi）−ＣＯ₂Ｒ⁷、もしくは （vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）未置換であるか、あるいは ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または ｖ）−ＣＯＯＲ⁷ からなる群から選択される置換基で置換されたフェニルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルもしくは−ＣＯ₂Ｒ⁷で置換 された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｆ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、 （ｇ）ペルフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｈ）未置換または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルで置換された（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シク ロアルキル、 （ｉ）フェニル、 （ｊ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−（ＣＨ₂）_n、 （ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｌ）−ＣＦ₃、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｎ）−ＯＨ、 （ｏ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｐ）−［（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル］ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｑ）−ＮＯ₂、 （ｒ）−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁷）₂、 （ｓ）−ＮＲ⁷ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは （ｔ）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ であり； 接する炭素上のＲ⁹とＲ¹⁰が一緒になって、未置換または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル キル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）−アルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₇）−シクロアルキルからなる群から選択される 置換基で置換された縮合フェニル環を形成することができ； Ｒ¹¹は、 （ａ）未置換または ｉ）−ＯＲ⁷、 ii）−Ｎ［Ｒ⁷］₂、 iii）−ＮＨ₂、 iv）−ＣＯＯＲ⁷、 ｖ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ、 vi）−ＣＦ₃、もしくは vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される置換基によって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｂ）未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯ［ＮＲ⁷］₂、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、もしくは ix）−ＣＯＮ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されたフェニル もしくはナフチルと定義されるアリール、 （ｃ）−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアリール（ここで、アリ ールは上記で定義した通りである）、 （ｄ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｅ） もしくは （ｆ）ＣＦ₃ であり； 同一窒素原子上のＲ⁷とＲ¹¹が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニルも しくはピロリルからなる群から選択される環を形成することができるか、あるい は； ＱはＯ、Ｓもしくは−ＮＲ⁷であり； Ｒ¹²は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または ｉ）−ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−シクロアルキル、 iv）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、 ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 ｘ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 xi）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 xii）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 xiii）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは xiv） からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＯＲ⁷、 （ｅ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｆ）−ＣＯＮＨ₂、 （ｇ）−ＣＯＮＲ¹⁶ＯＨ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｉ）−ＣＯＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｊ）−ＮＨ₂、 （ｋ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｍ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｎ）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 （ｏ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹、 （ｑ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ¹¹、 （ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｓ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｔ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｕ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｖ）アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ およびＶａｌからなる群から選択されるＬ−もしくはＤ−アミノ酸として定義さ れ、さらに置換されて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルエステルもしくはアミドとなってい ることができる−ＣＯ−アミノ酸、または （ｗ） であり； Ｘは、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｃ）−ＮＲ⁷−、 （ｄ）−ＣＨ₂Ｏ−、 （ｅ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｆ）−ＣＨ₂ＮＲ⁷−、 （ｇ）−ＯＣＨ₂−、 （ｈ）−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＨ₂−、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₂−、もしくは （ｊ）−単結合 であり； Ｚは、 （ａ）−ＣＯ₂Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂Ｒ¹³、 （ｃ）−ＣＯＮＨ−（テトラゾール−５−イル）、 （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＯＲ¹¹、 （ｅ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｆ）アリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 ix）−フェニル、 ｘ）−ＯＨ、 xi）−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、 xii）−ＣＦ₃ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニ ルもしくはナフチルと定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂−アリール、 （ｇ）アルキル基が未置換であるか、またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置 換されている−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ペルフルオロアルキル、 （ｉ）−テトラゾール−５−イル、 （ｊ）ヘテロアリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、および vii）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたカル バゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル 、ピリミジル、プリニルもしくはキノリニルとして定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂ −ヘテロアリール、 （ｋ）アリールが上記のＺ（ｄ）で定義されたものである−ＳＯ₂ＮＨＣＯ− アリール、 （ｌ）アルキル基が未置換またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置換されてい る−ＳＯ₂ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 （ｍ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ペルフルオロアルキル、 （ｎ）ヘテロアリールが上記のＺ（ｇ）で定義された通りである−ＳＯ₂ＮＨ ＣＯ−ヘテロアリール、 （ｏ）２個のＲ¹¹基が同一もしくは異なっている−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂ 、 （ｐ）２個のＲ⁷基が同一もしくは異なっている−ＰＯ（Ｏ Ｒ⁷）₂、または （ｑ）−ＰＯ（Ｒ¹¹）ＯＲ⁷ であり； Ｒ¹³が、 （ａ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｂ）ＣＨＲ¹⁴−Ｏ−ＣＯＲ¹⁵、 （ｃ）ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル］₂、 （ｄ）ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏ、 （ｅ）（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_y−Ｏ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］（ここで、ｙは １もしくは２である）、 （ｆ）フェニル、ナフチル、ＣＨ₂−フェニルもしくはＣＨ₂−ナフチル（ここ で、フェニルもしくはナフチルは、未置換またはＣＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ ルで置換されている）、 （ｇ） （ｈ） （ｉ） または （ｊ） であり； Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルもしくはフェニルであり； Ｒ¹⁶はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルフェニル である。 本発明の１実施態様は、下記構造式IIの化合物または該化合物の医薬的に許容 される塩である。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3aおよびＲ^3bは独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 （ｃ）−ＮＯ₂、 （ｄ）−ＮＨ₂、 （ｅ）−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｆ）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 （ｇ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｊ）−ＯＲ⁷、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｌ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｍ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｎ）−ＣＨ₂Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁷、 （ｐ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは （ｑ）−ＣＯＯＲ⁷ であり； 隣接する炭素原子上のＲ¹とＲ²が一緒になって下記の環構造を形成することが でき； Ａは ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−、 ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ−、 ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−、 ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）］_s−Ｙ−、 ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−、 ｆ）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｙ−、 ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ｙ−、 ｈ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｙ−、もしくは ｉ）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）− を表し； ｍは２、３もしくは４であり； ｎは０、１もしくは２であり； ｓは１もしくは２であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−およびＮＲ⁷であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）それぞれ、未置換であるかあるいは ｉ）−ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iv）−ＮＲ⁷−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＨＲ⁷、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、もしくは ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹ からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）−アルキルまたは（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル、 （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｅ）ＣＦ₃、 （ｆ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｇ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｉ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｊ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｋ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｎ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹ であり； Ｒ⁶は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換であるか、あるいは ｉ）−ＯＨ、 ii）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iii）−ＣＯＯＲ⁷、 iv）−ＣＯＮＨＲ⁷、もしくは ｖ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹ からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄）− アルキル、または （ｃ）ＣｌもしくはＦ であり； Ｒ⁷は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルフェニル、もしくは （ｅ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル であり； Ｒ⁸は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換であるか、あるいは （ｉ）−フェニル、 （ii）−（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （iii）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （iv）−モルホリン−４−イル、 （ｖ）−ＯＨ、 （vi）−ＣＯ₂Ｒ⁷、もしくは （vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル、または、 （ｃ）フェニル であり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルもしくは−ＣＯ₂Ｒ⁷で置換 された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｆ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、 （ｇ）ペルフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｈ）未置換または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルで置換された（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シク ロアルキル、 （ｉ）フェニル、 （ｊ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−（ＣＨ₂）_n、 （ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｌ）−ＣＦ₃、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｎ）−ＯＨ、 （ｏ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｐ）−［（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル］ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｑ）−ＮＯ₂、 （ｒ）−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁷）₂、 （ｓ）−ＮＲ⁷ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、もしくは （ｔ）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ であり； 隣接する炭素上のＲ⁹とＲ¹⁰が一緒になって、未置換または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア ルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）−アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルからなる群から選択される 置換基で置換された縮合フェニル環を形成することができ； Ｒ¹¹は、 （ａ）未置換または ｉ）−ＯＲ⁷、 ii）−Ｎ［Ｒ⁷］₂、 iii）−ＮＨ₂、 iv）−ＣＯＯＲ⁷、 ｖ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ、 vi）−ＣＦ₃、もしくは vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される置換基によって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｂ）未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯ［ＮＲ⁷］₂、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、もしくは ix）−ＣＯＮ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されたフェニル もしくはナフチルと定義されるアリール、 （ｃ）−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアリール（アリールは上記で定義した通りで ある）、 （ｄ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｅ） もしくは （ｆ）ＣＦ₃ であり； 同一窒素原子上のＲ⁷とＲ¹¹が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニルも しくはピロリルからなる群から選択される環を形成することができるか、あるい は ＱはＯ、Ｓもしくは−ＮＲ⁷であり； Ｒ¹²は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または ｉ）−ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−シクロアルキル、 iv）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、 ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 ｘ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 xi）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 xii）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 xiii）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは xiv） からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）−ＯＲ⁷、 （ｅ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｆ）−ＣＯＮＨ₂、 （ｇ）−ＣＯＮＲ¹⁶ＯＨ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｉ）−ＣＯＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｊ）−ＮＨ₂、 （ｋ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｍ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｎ）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 （ｏ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹、 （ｑ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ¹¹、 （ｒ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｓ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｔ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｕ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｖ）アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、ＰｒｏおよびＶａｌから なる群から選択されるＬ−もしくはＤ−アミノ酸として定義され、さらに置換さ れて（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ ルエステルもしくはアミドとなっていることができる−ＣＯ−アミノ酸、または （ｗ） であり； Ｘは、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｃ）−ＮＲ⁷−、 （ｄ）−ＣＨ₂Ｏ−、 （ｅ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_n−、 （ｆ）−ＣＨ₂ＮＲ⁷−、 （ｇ）−ＯＣＨ₂−、 （ｈ）−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＨ₂−、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₂−、もしくは （ｊ）−単結合 であり； Ｚは、 （ａ）−ＣＯ₂Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂Ｒ¹³、 （ｃ）−ＣＯＮＨ−（テトラゾール−５−イル）、 （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＯＲ¹¹、 （ｅ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｆ）アリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 ix）−フェニル、 ｘ）−ＯＨ、 xi）−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、 xii）−ＣＦ₃ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニ ルもしくはナフチルと定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂−アリール、 （ｇ）アルキル基が未置換であるか、またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置 換されている−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ペルフルオロアルキル、 （ｉ）−テトラゾール−５−イル、 （ｊ）ヘテロアリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、および vii）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によっ て置換されたカルバゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラ ジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルもしくはキノリニルとして定義される −ＣＯＮＨＳＯ₂−ヘテロアリール、 （ｋ）アリールが上記のＺ（ｄ）で定義されたものである−ＳＯ₂ＮＨＣＯ− アリール、 （ｌ）アルキル基が未置換またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置換されてい る−ＳＯ₂ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 （ｍ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ペルフルオロアルキル、 （ｎ）ヘテロアリールが上記のＺ（ｇ）で定義された通りである−ＳＯ₂ＮＨ ＣＯ−ヘテロアリール、 （ｏ）２個のＲ¹¹基が同一もしくは異なっている−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂ 、 （ｐ）２個のＲ⁷基が同一もしくは異なっている−ＰＯ（ＯＲ⁷）₂、または （ｑ）−ＰＯ（Ｒ¹¹）ＯＲ⁷ であり； Ｒ¹³が、 （ａ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｂ）ＣＨＲ¹⁴−Ｏ−ＣＯＲ¹⁵、 （ｃ）ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル］₂、 （ｄ）ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏ、 （ｅ）（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_y−Ｏ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］（ここで、ｙは １もしくは２である）、 （ｆ）フェニル、ナフチル、ＣＨ₂−フェニルもしくはＣＨ₂−ナフチル（ここ で、フェニルもしくはナフチルは、未置換またはＣＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ ルで置換されている）、 （ｇ） （ｈ） （ｉ） または （ｊ） であり； Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルもしくはフェニルであり； および、 Ｒ¹⁶はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルフェニル である。 式IIの化合物の１実施態様として、下記式IIIの化合物または該化合物の医薬 的に許容される塩がある。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3aおよびＲ^3bは独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 （ｃ）−ＮＯ₂、 （ｄ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｅ）−ＯＲ⁷、 （ｆ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｇ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｈ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁷、 （ｉ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは （ｊ）−ＣＯＯＲ⁷ であり； 隣接する炭素原子上のＲ¹とＲ²が一緒になって下記の環構造を形成することが でき； Ａは ａ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−、 ｂ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ−、 ｃ）−Ｙ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−、 ｄ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）］_s−Ｙ−、 ｅ）−Ｙ−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−、 ｆ）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｙ−、 ｇ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁴）−Ｙ−、 ｈ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）−Ｙ−、もしくは ｉ）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−を表し； ｍは２、３もしくは４であり； ｎは０、１もしくは２であり； ｓは１もしくは２であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ⁷であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｅ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｆ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｉ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹ であり； Ｒ⁶は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｃ）ＣｌもしくはＦ であり； Ｒ⁷は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）フェニル、もしくは （ｄ）ベンジル であり； Ｒ⁸は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは （ｃ）フェニル であり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルで置換 された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、もしくは （ｅ）ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル であり； Ｒ¹¹は、 （ａ）未置換または ｉ）−ＯＲ⁷、 ii）−Ｎ［Ｒ⁷］₂、 iii）−ＮＨ₂、 iv）−ＣＯＯＲ⁷、 ｖ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ、 vi）−ＣＦ₃、もしくは vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される置換基によって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｂ）未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯ［ＮＲ⁷］₂、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 ix）−ＣＯＮ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されたフェニル もしくはナフチルと定義されるアリール、 （ｃ）−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアリール（ここで、アリールは上記で定義し た通りである）、 （ｄ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｅ） もしくは （ｆ）ＣＦ₃ であり； 同一窒素原子上のＲ⁷とＲ¹¹が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニルも しくはピロリルからなる群から選択される環を形成することができるか、あるい は ＱはＯ、Ｓもしくは−ＮＲ⁷であり； Ｒ¹²は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アルキルが未置換または ｉ）−ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−シクロアルキル、 iv）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iv）−ＮＲ⁷−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、 ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 ｘ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 xi）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 xii）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 xiii）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは xiv） からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていると定 義される（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｄ）−ＣＯＮＨ₂、 （ｅ）−ＣＯＮＲ¹⁶ＯＨ、 （ｆ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−ＣＯＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 （ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｊ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｋ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、ＰｒｏおよびＶａｌから なる群から選択されるＬ−もしくはＤ−アミノ酸として定義され、さらに置換さ れて（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルエステルもしくはアミドとなっていることができる −ＣＯ−アミノ酸、または （ｍ） であり； Ｘは、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−ＮＲ⁷−、もしくは （ｃ）−単結合 であり； Ｚは、 （ａ）−ＣＯ₂Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂Ｒ¹³、 （ｃ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｅ）アリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 ix）−フェニル、 からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニ ルもしくはナフチルと定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂−アリール、 （ｆ）アルキル基が未置換であるか、またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置 換されている−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 （ｇ）ヘテロアリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、および vii）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたカル バゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル 、ピリミジル、プリニルもしくはキノリニルとして定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂ −ヘテロアリール、または （ｈ）−テトラゾール−５−イル であり； Ｒ¹³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり；および Ｒ¹⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルフェニ ルである。 式IIIの化合物のサブクラスとしては、下記式ＩＶの化合物ま たは該化合物の医薬的に許容される塩がある。 式中、Ｒ¹とＲ²とは一緒になって下記の環構造を形成しており； Ａは ａ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）］_s−Ｙ−、もしくは ｂ）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）− を表し； ｓは１もしくは２であり； Ｙは−Ｏ−であり； Ｒ^3aは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 （ｃ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｄ）−ＯＲ⁷、 （ｅ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁷、 （ｆ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、または （ｇ）−ＣＯＯＲ⁷ であり； ｍは２、３もしくは４であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｅ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｆ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｉ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹ であり； ｎは０、１もしくは２であり； Ｒ⁶は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｃ）ＣｌもしくはＦ であり； Ｒ⁷は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）フェニル、もしくは （ｄ）ベンジル であり； Ｒ⁸は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは （ｃ）フェニル であり； Ｒ⁹は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルで置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、もしくは （ｅ）ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル であり； Ｒ¹¹は、 （ａ）未置換または ｉ）−ＯＲ⁷、 ii）−Ｎ［Ｒ⁷］₂、 iii）−ＮＨ₂、 iv）−ＣＯＯＲ⁷、 ｖ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ、 vi）−ＣＦ₃、もしくは vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される置換基によって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｂ）未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯ［ＮＲ⁷］₂、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、もしくは ix）−ＣＯＮ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されたフェニル もしくはナフチルと定義されるアリール、 （ｃ）−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアリール（ここで、アリールは上記で定義し た通りである）、 （ｄ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｅ） もしくは （ｆ）ＣＦ₃ であり； 同一窒素原子上のＲ⁷とＲ¹¹が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニルも しくはピロリルからなる群から選択される環を形成することができるか、あるい は ＱはＯ、Ｓもしくは−ＮＲ⁷であり； Ｒ¹²は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アルキルが未置換または ｉ）−ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−シクロアルキル、 iv）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iv）−ＮＲ⁷−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、 ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 ｘ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 xi）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 xii）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 xiii）−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ¹¹、もしくは xiv） からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されているもの と定義される（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｄ）−ＣＯＮＨ₂、 （ｅ）−ＣＯＮＲ¹⁶ＯＨ、 （ｆ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−ＣＯＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 （ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｊ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｋ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、ＰｒｏおよびＶａｌから なる群から選択されるＬ−もしくはＤ−アミノ酸として定義され、さらに置換さ れて（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルエステルもしくはアミドとなっていることができる −ＣＯ−アミノ酸、または （ｍ） であり； Ｘは、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−ＮＲ⁷−、もしくは （ｃ）−単結合 であり； Ｚは、 （ａ）−ＣＯ₂Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂Ｒ¹³、 （ｃ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｅ）アリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 ix）−フェニル、 からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニ ルもしくはナフチルと定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂−アリール、 （ｆ）アルキル基が未置換であるか、またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置 換されている−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 （ｇ）ヘテロアリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、および vii）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたカル バゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル 、ピリミジル、プリニルもしくはキノリニルとして定義される−ＣＯＮＨ ＳＯ₂−ヘテロアリール、または （ｈ）−テトラゾール−５−イル であり； Ｒ¹³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり；および、 Ｒ¹⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルフェニ ルである。 式ＩＩの化合物の第２の実施態様として、下記式Ｖの化合物または該化合物の 医薬的に許容される塩がある。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3aおよびＲ^3bは独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 （ｃ）−ＮＯ₂、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｅ）−ＯＲ⁷、 （ｆ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｇ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｈ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁷、 （ｉ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは （ｊ）−ＣＯＯＲ⁷ であり； ｍは２、３もしくは４であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｅ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｆ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｉ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹ であり； ｎは０、１もしくは２であり； Ｒ⁶は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｃ）ＣｌもしくはＦ であり； Ｒ⁷は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）フェニル、もしくは （ｄ）ベンジル であり； Ｒ⁸は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは （ｃ）フェニル であり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルで置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシもしくは （ｅ）ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル であり； Ｒ¹¹は、 （ａ）未置換または ｉ）−ＯＲ⁷、 ii）−Ｎ［Ｒ⁷］₂、 iii）−ＮＨ₂、 iv）−ＣＯＯＲ⁷、 ｖ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ、 vi）−ＣＦ₃、もしくは vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される置換基によって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｂ）未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯ［ＮＲ⁷］₂、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、もしくは ix）−ＣＯＮ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されたフェニル もしくはナフチルと定義されるアリール、 （ｃ）−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアリール（ここで、アリールは上記で定義し た通りである）、 （ｄ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｅ） もしくは （ｆ）ＣＦ₃ であり； 同一窒素原子上のＲ⁷とＲ¹¹が一つになって、モルホリニル、ピペラジニルも しくはピロリルからなる群から選択される環を形成することができるか、あるい は ＱはＯ、Ｓもしくは−ＮＲ⁷であり； Ｒ¹²は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アルキルが未置換または ｉ）−ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−シクロアルキル、 iv）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iv）−ＮＲ⁷-（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、 ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 ｘ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 xi）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 xii）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 xiii）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは xix） からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていると定 義される（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｄ）−ＣＯＮＨ₂、 （ｅ）−ＣＯＮＲ¹⁶ＯＨ、 （ｆ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−ＣＯＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 （ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｊ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｋ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、ＰｒｏおよびＶａｌから なる群から選択されるＬ−もしくはＤ−アミノ酸として定義され、さらに置換さ れて（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルエステルもしくはアミドとなっていることができる −ＣＯ−アミノ酸、または （ｍ） であり： Ｘは、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−ＮＲ⁷−、もしくは （ｃ）−単結合 であり； Ｚは、 （ａ）−ＣＯ₂Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂Ｒ¹³、 （ｃ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｅ）アリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 ix）−フェニル、 からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニ ルもしくはナフチルと定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂−アリール、 （ｆ）アルキル基が未置換であるか、またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置 換されている−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜 Ｃ₈）−アルキル、 （ｇ）ヘテロアリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、および vii）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたカル バゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル 、ピリミジル、プリニルもしくはキノリニルとして定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂ −ヘテロアリール、または （ｈ）−テトラゾール−５−イル であり； Ｒ¹³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり；および、 Ｒ¹⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは（Ｃ₁〜 Ｃ₆）−アルキルフェニルである。 式ＩＩの化合物の第３の実施態様として、下記式ＶＩの化合物または該化合物 の医薬的に許容される塩がある。 式中、Ｒ¹とＲ²、とが以下の環構造によって表され、 Ａは ａ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）］_s−Ｙ−、もしくは ｂ）−Ｃ（Ｒ⁴ ）＝Ｃ（Ｒ⁵）−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｃ（Ｒ⁵）− を表し； ｓは１もしくは２であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ⁷であり； Ｒ^3aおよびＲ^3bは、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 （ｃ）−ＮＯ₂、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｅ）−ＯＲ⁷、 （ｆ）−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｇ）−ＮＨＣＯ−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｈ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁷、 （ｉ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、または （ｇ）−ＣＯＯＲ⁷ であり； ｍは２、３もしくは４であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｅ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 （ｆ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｉ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹ であり； ｎは０、１もしくは２であり； Ｒ⁶は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、または （ｃ）ＣｌもしくはＦ であり； Ｒ⁷は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）フェニル、もしくは （ｄ）ベンジル であり； Ｒ⁸は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは （ｃ）フェニル であり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルで置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｄ）（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、もしくは （ｅ）ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル であり； Ｒ¹¹は、 （ａ）未置換または ｉ）−ＯＲ⁷、 ii）−Ｎ［Ｒ⁷］₂、 iii）−ＮＨ₂、 iv）−ＣＯＯＲ⁷、 ｖ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ、 vi）−ＣＦ₃、もしくは vii）−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂ からなる群から選択される置換基によって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｂ）未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯ［ＮＲ⁷］₂、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、もしくは ix）−ＣＯＮ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｑ からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されたフェニル もしくはナフチルと定義されるアリール、 （ｃ）−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアリール（ここで、アリールは上記で定義し た通りである）、 （ｄ）（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 （ｅ） もしくは （ｆ）ＣＦ₃ であり； 同一窒素原子上のＲ⁷とＲ¹¹が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニルも しくはピロリルからなる群から選択される環を形成することができるか、あるい は ＱはＯ、Ｓもしくは−ＮＲ⁷であり； Ｒ¹²は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アルキルが未置換または ｉ）＝ＯＨ、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−シクロアルキル、 iv）−Ｓ（Ｏ）_n−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iv）−ＮＲ⁷−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｖ）−ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 vi）−ＣＯＯＲ⁷、 vii）−ＣＯＮＨＲ⁷、 viii）−ＯＣＯＲ¹¹、 ix）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 ｘ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 xi）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹、 xii）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）（ＯＨ）、 xiii）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、もしくは xiv） からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていると定 義される（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （ｃ）−ＣＯＯＲ⁷、 （ｄ）−ＣＯＮＨ₂、 （ｅ）−ＣＯＮＲ¹⁶ＯＨ、 （ｆ）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｇ）−ＣＯＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ⁷、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁶）（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（ＯＨ）、 （ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、 （ｊ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｋ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｌ）アミノ酸がＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、ＰｒｏおよびＶａｌから なる群から選択されるＬ−もしくはＤ−アミノ酸として定義され、さらに置換さ れて（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルエステルもしくはアミドとなっていることができる −ＣＯ−アミノ酸、または （ｍ） であり； Ｘは、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−ＮＲ⁷−、もしくは （ｃ）−単結合 であり； Ｚは、 （ａ）−ＣＯ₂Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂Ｒ¹³、 （ｃ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹¹、 （ｅ）アリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ₇Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＨ₂、 vii）−ＮＨ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］、 viii）−Ｎ［（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル］₂、 ix）−フェニル からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニ ルもしくはナフチルと定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂−アリール、 （ｆ）アルキル基が未置換であるか、またはＲ⁴（ｂ）で定義されたように置 換されている−ＣＯＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 （ｇ）ヘテロアリールが、未置換または ｉ）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ii）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 iii）−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、 iv）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、 ｖ）−ＣＯＯＲ⁷、 vi）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹¹、および vii）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ¹¹ からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたカル バゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル 、ピリミジ ル、プリニルもしくはキノリニルとして定義される−ＣＯＮＨＳＯ₂−ヘテロア リール、または （ｈ）−テトラゾール−５−イル であり； Ｒ¹³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり；および、 Ｒ¹⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルフェニ ルである。 式Ｉの化合物の実施態様としては、 ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ３−メチルフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ４−フェノキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ４−フェニルフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ３−カルボキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ３，４−エチレンジオキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェ ノキシ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ３，４−ジメトキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ３，５−ジメトキシフェニル）酢酸； ２−（（２，６−ジプロピル−４−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）− ２−（３−ブロモフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ３−ブロモフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ２−ナフチル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］− ２−（２−ナフチル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−−ヒドロキシエチル）フェノキシ］ −２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル） フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキ シ）］−２−（２−ナフチル）酢酸； ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１−ヒドロキシペンチル）フェノキシ］ −２−（２−ナフチル）酢酸； ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−フェニル 酢酸； ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３，４ −ジクロロフェニル）酢酸； ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３−ブ ロモフェニル）酢酸； ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３，４ −メチレンジオキシフェニル］酢酸； ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３−メ トキシフェニル）酢酸； （Ｎ−ベンゼンスルホニル）−２−［（４−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カル ボキサミド−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−ブロモフェニル）ア セトアミド； （Ｎ−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−２−（４−メ トキシカルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）アセトアミド； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２−プロピル フェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−フェニルベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル− ２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセト アミド； Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２ −プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトア ミド； Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２ −プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトア ミド； Ｎ−（５−イソブチルチエン−２−イルスルホニル）−２−（４−メトキシカ ルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）アセトアミド； Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル− ２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４− メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボ ニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル） アセトアミド； Ｎ−（２−メチルベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２ −プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトア ミド； Ｎ−（２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカ ルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）アセトアミド； Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２ −プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトア ミド； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２ −プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトア ミド； Ｎ−（フェニルメタンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２−プ ロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド ； Ｎ−（ダンシルスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２−プロピル フェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２−プロ ピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プ ロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド ； Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキ シ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−フェニルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロ ピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピ ルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボ キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル） アセトアミド； Ｎ−（５−イソブチルチエン−２−イルスルホニル）−２−（４−カルボキシ −２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド； Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロ ピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（２−メチルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピ ルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ −２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド； Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピ ルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピ ルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（フェニルメタンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフ ェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（ダンシルスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキ シ）−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキサミド−２−プロピル フェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレ ンジオキシフェニル酢酸； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４− カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフ ェニルアセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２− ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・ ２カリウム塩； α−（２−イソブチル−４−カルボメトキシフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−イソブチル−４− カルボメトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド ； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−イソブチル−４− カルボキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４ −メトキシカルボニルフェノキシ）−α−メチル−３，４−メチレンジオキシフ ェニルアセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４ −カルボキシフェノキシ）−α−メチル−３，４−メチレンジオキシフェニルア セトアミド・２カリウム塩； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４ −カルボキサミドフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミ ド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４ −ヒドロキシメチルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトア ミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−ホルミル−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； α−（４−アセチル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオ キシフェニル酢酸； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−アセチル−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； α−（２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢 酸； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピルフェ ノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； α−（３−メトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸； α−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキ シフェニル酢酸； α−（２−（２−カルボメトキシエチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジ オキシフェニル酢酸； α−（４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニル酢酸； α−（４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３， ４−メチレンジオキシフェニル酢酸； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−（２−カルボメト キシエチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−（２−カルボキシ エチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； α−（２−（２−カルボキシエチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキ シフェニル酢酸； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４− カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４ −メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２− プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニ ル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（４−イソ プロピルベンゼンスルホニル）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）− ２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキサミド− ２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフ ェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−メチルカル ボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチ レンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−２−ヒドロ キシエチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ −３，４−メチレンジオキ シフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−モルホリニ ルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４ −メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−３−メチル ブチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３ ，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−カルボキシ メチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３ ，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｌ−Ａｌ ａ−ＯＥｔ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキ シ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−２−エトキ シカルボニルエチルカルボキサミド）−２− プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニ ル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｌ−Ａｌ ａ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３， ４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−２−カルボ キシエチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ −３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−３−ヒドロ キシプロピルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキ シ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−テトラゾー ル−５−イルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキ シ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４− （Ｎ−３−（モルホリン−４−イル）プロピルカルボキサミド）−２−プロピル フェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｄ−Ａｌ ａ−ＯＭｅ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキ シ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｄ−Ａｌ ａ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３， ４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（３−カル ボキシメチルプロピル）カルボキサミド）２−プロピルフェノキシ）−２−（５ −メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（３−カル ボキシプロピル）カルボキサミド）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（５ −メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−イソプロピ ルカルバモイル）アミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）アセトアミド； α−（２−ｎ−プロピル−４−メチルアミノスルホニルフェノキシ）−３，４ −メチレンジオキシフェニル酢酸； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４ −メチルアミノスルホニルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルア セトアミド・カリウム塩； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［４−（シアノメチル） −２−ｎ−プロピルフェノキシ）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセト アミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［４−（テトラゾール− ５−イルメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）］−３，４−メチレンジオキ シフェニルアセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［Ｎ−（４−カルボメト キシフェニルアミノ）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［Ｎ− （４−カルボキシフェニルアミノ）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセ トアミド； Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（２−メチル−３−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２− プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミ ド； Ｎ−（３−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ピリジンスルホニル）−２−（４−カルボキシ− ２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセト アミド； Ｎ−（４−エトキシベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロ ピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−カルボキサミドベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２ −プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンゼンスルホニル］−２− （４−カルボキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−エチルチオ−３−ピリジンスルホニル）−２−（４−カルボキシ− ２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセト アミド； Ｎ−（４−エトキシ−３−ピリジンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２ −プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトア ミド； Ｎ−［（４−アミノ−２，５−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−（４ −カルボキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）アセトアミド； Ｎ−［（２，５−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−（４−カルボキシ −２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド； Ｎ−［（３，４−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−（４−カルボキシ −２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド； Ｎ−［２−［５−（モルホリン−４−イル）ベンゾチオフェン］スルホニル］ −２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−［［２−（４−メトキシ）ベンゾチオフェン］スルホニル］−２−（４− カルボキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）アセトアミド； Ｎ−［４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ベンゼンスル ホニル］−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４− メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−［［２，５−ジメトキシ−４−（（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミ ノ）］ベンゼンスルホニル］−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキシ ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−［（２，４−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−（４−カルボキシ −２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド； Ｎ−［（２，４，６−トリメトキシ）ベンゼンスルホニル］ −２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（３−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキサミド−２−プロピル フェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド； Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキサミ ド−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキ シフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−アミノ−２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２−（４−カ ルボキサミド−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチ レンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−［４−イソプロピルベンゼンスルホニル］−２−（４−カルボキシ−２− プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミ ド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−［［４−［Ｎ−［２−（ カルベトキシ）エチル］−カルバモイル］］−２−プロピルフェノキシ］−２− （３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−［［４−［Ｎ−［２−（ カルボキシエチル）カルバモイル］］−２−プロピルフェノキシ］−２−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−［［４−［Ｎ−（２−カ ルバモイルエチル）カルバモイル］］−２−プロピルフェノキシ］−２−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−［４−［Ｎ−（２，２， ２−トリフルオロエチル）カルバモイル］−２−プロピルフェノキシ］−２−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド が挙げられる。 本発明の化合物の好ましい実施態様としては、 Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２− ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・ ２カリウム塩 Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェ ノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド； Ｎ−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセ トアミド が挙げられる。 上記のアルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオ ペンチル、イソペンチルなどの所定の長さの直鎖および分岐の炭化水素を表す。 アルケニル置換基は、上記のようなアルキル基が修飾されて、ビニル、アリル および２−ブテニルなどのようにそれぞれが炭素−炭素二重結合を有するように したものを表す。 シクロアルキルとは、３〜８個のメチレン基から構成される 環であって、未置換であっても他の炭化水素置換基によって置換されていてもよ いものを表し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよ び４−メチルシクロヘキシルなどがある。 アルコキシ置換基とは、酸素架橋を介して結合する上記のアルキル基を表す。 ヘテロアリールとは、カルバゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチア ゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾ リル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルまたはキノリニルと定義さ れる。 以下に説明する反応図式は妥当な形で一般化したものであるが、有機合成の当 業者には、図式中で与えられる式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基は特 定の合成順序に適合しない分子を表す場合があることは理解できよう。そのよう な場合には別の合成経路、段階の順序変更または保護や脱保護の戦略を用いるこ とができる。いずれの場合も、試薬、溶媒、温度および時間などの特定の反応条 件の選択によって、それらがその分子中に存在する官能性の性質に矛盾しないも のとなるようにしなければならない。 式Ｉの化合物および具体的には式ＩＩＩの化合物は、特許出願ＷＯ９１／１１ ９９９号（メルク社；特許協力条約下に１９９１年８月２２日公開）、米国特許 ５１７７０９５号（メルク社；１９９３年１月５日）および米国特許５２４０９ ３８号（メルク社；１９９３年８月３１日）において、非複素環成分の合成に関 して記載された反応および技術を用いて合成することができる。 以下に記載の反応図式は一般化して簡単にしたものである。さらに、以下の一 般化した図式中、文中でより限定して記載されていない限り、アルキル基および アリール基は、前述のように官能基を持たないかあるいは官能基を有する誘導体 を表すことは理解しておくべき点である。アルキル化剤中に存在する脱離基Ｑは 、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナートまたは トリフラートのいずれかである。 より具体的には、式III、ＶまたはVIの化合物（その場合、Ｘは酸素、硫黄ま たは適切に置換された窒素である）を図式１に示したように合成することができ る。アルコキシド、炭酸塩、水酸化物および水素化物などのアルカリ金属塩また はトリアルキルアミンもしくはアルキルリチウムなどの有機塩基の存在下に、ア ルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、ジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）およびアセトンなどの適切な溶媒中で、置換化合物１をアルキル化剤２ と反応させて、化合物３を得ることができる。次に、化合物３に存在するＺ¹基 をさらに変換して、式III、ＶまたはVIの適切な化合物を得ることができる。 一般に、アルキル化剤２は、米国特許５１７７０９５号に記載の方法および技 術を用いて製造することができる。より具体的には、化合物２（式中、Ｚ¹がＣ ＯＯＲであり、ＱがＢｒである）は、図式２に示したように、置換アリール酢酸４ から合成することができる。置換アリール酢酸４は、触媒量の濃硫酸の存在下 に適切なアルコール中でその酸を還流させるかあるいは他の従来のエステル化法 を用いることで相当するエステルに 変換される。次に、得られるエステルを四塩化炭素中、Ｎ−ブロモコハク酸イミ ドおよび触媒量のラジカル開始剤（例：ＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイル）とと もに還流して、２−ブロモアリール酢酸エステル５を得る。 別法としては、エステル５を、適切なアリールアルデヒドから製造することも できる（図式３）。アルデヒド６を、シアン化トリメチルシリルと触媒量のＫＣ Ｎおよび１８−クラウン−６と反応させて、相当するトリメチルシリルシアノヒ ドリン７を得て、それをさらにＨＣｌガスおよびアルコールで処理することによ って、２−ヒドロキシエステル８を得ることができる。エステル８を、塩化メチ レン中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理することで、２−ブロ モアリールアセタート誘導体５を得る。 ａ．ＴＭＳＣＮ、触媒量のＫＣＮ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８−クラウン−６；ｂ．Ｈ Ｃｌ（ガス）、ＥｔＯＨ；ｃ．ＣＢｒ₄、Ｐｈ₃ Ｐ、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 図式４には、アルキル化剤１２（式中、Ａｒはインドールなどの複素環を表す ）の代表的な合成を示してある。適切に置換されたシアノインドール９（置換イ ンドールの一般的合成については、ブラウンの著作（R.K.Brown,Indoles ，Part One, Ed．W.J.Houlihan，Vol.25，Chapter II，Wiley-Interscience，New York ，1972）参照）をＤＩＢＡＬ−Ｈで還元して相当するアルデヒドを得て、次にＮ −Ｂｏｃ誘導体１０に変換する。１０とトリクロロメチドアニオン（ＫＯＨとＣ ＨＣｌ₃から発生；J.M.Wyvratt et al.，J ．Org．Chem.，52, 944-945(1987)） とを反応させ、次にＤＭＦ中ＮａＯＨ水溶液で処理することによって、アルコー ル１１を得る。１１をジアゾメタンで処理し、次にＣＢｒ₄／Ｐｈ₃Ｐと反応させ ることによって、アルキル化剤１２が得られる。 置換ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール環を有するアルキル化剤の代 表的合成を図式５に示してある。還流条件下に、相当するｏ−アミノフェノール１３ を適切なオルトエステルと反応させることによって、置換ベンゾオキサゾー ル１４が 得られる（ベンゾオキサゾール類の他の合成法については、S.A.Lang and Y.Lin ，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.6，1-130，Ed．C.W.Rees およ びそこに引用された文献を参照）。１４をＮａＢＨ₄で還元することによってア ルコール１５を得て、次に二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）酸化を行うことで 、相当するアルデヒド１６が得られる。さらに１６を図式に示したように処理す ることで、重要な中間体１７が得られる。同様に、適切に置換されたｏ−アミノ チオフェノール１８から、ベンゾチアゾール１９を得ることもできる。 図式６には、ベンゾフランおよびジヒドロベンゾフランアルキル化剤２３およ び２５の合成を示してある。ベンゾフラン２１は、閉環反応を介して、α−フェ ノキシカルボニル化合物２０ から製造することができる（Stoermer and Wehln，Chem ，Ber,，35，3549(1 902)）（ベンゾフラン類およびジヒドロベンゾフラン類の一般的合成方法につい ては、R.C.Elderfield and V.B.Meyer，Heterocyclic Compounds，Vol.2，Chapt er 1，Ed.R.C.Elderlield，Wiley およびそこに引用の文献参照）。エステル２ １ を還元してアルデヒド２２を得て、次にそれを相当するアルキル化剤２３に変 換する。２１の接触還元によって得られるジヒドロベンゾフランエステル２４も 、図式６に示した反応順序で、相当するアルキル化剤２５に変換することができ る。 ベンゾフラン２３についての図式６に示した方法と同様にして、相当するアル デヒド２６ｂから、ベンゾチオフェン２６を合成することができる。ベンゾチオ フェン２６ｂは、適切に置換されたｏ−メルカプト桂皮酸２６ａの酸化的環化（ フェリシアン化カリウムのアルカリ溶液を使用）によって得ることができる（C. Chmelewsky and P.Friedlander，Chem ．Ber .，46，1903(1913)）（ベンゾチオ フェンの一般的合成方法については、E.Champaigne，Comprehensive Heterocycl ic Chemistry ，vol.4，Chapter 3-15; Eds．A.Katritzky and C.W.Rees参照）。 図式７には、適切に置換されたメチレンジオキシもしくは １，４−ジオキサン環を有するα−ブロモアリールアセタート３０および３２の 代表的合成を示してある。置換カテコール誘導体２７を、ジメチルホルムアミド 中炭酸セシウムの存在下に、適切なジブロミド（ここで、ｍは１または２）で処 理することで、２８を得る。２８をＤＩＢＡＬＨで処理することでアルデヒド２ ９ を得て、それを次に、図式に示したように所望のアルキルブロミドに変換する 。 以下の図式８に示した合成経路に従って、Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンス ルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩４５が得られる。 図式８ ４−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸メチル３６： α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸エチル３９： ４−イソプロピルベンゼンスルホナート４１： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩４５： 同様に、以下に示した経路を用いて、式ＩＶの化合物（式中、−Ａ−が−ＯＣ Ｈ₂−によって代表され、Ｘが−ＮＨ−に代表されたもの）を得ることができる 。 Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［Ｎ−（４−カルボキシア ニリニル）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩５０ ： 図式８には、Ｎ−アシルスルファミドを有する化合物（３５）（Ｚ＝−ＣＯＮ ＨＳＯ₂ＮＨ−Ｒ）の合成経路を示してある。カルボン酸３３（Ｚ₁＝−ＣＯＯＨ ；図式１）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、ア シルイミダゾールを得て、それを次に、ＤＢＵの存在下に適切なスルファミド（３４ ）と反応させる。そのスルファミド（Ｒ−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）は、文献の方法 を用いて適切な第１級アミンから得ることができる（W.L.Matier，W.T.Comer an d D.Deitchman，J.Med.Chem.,15，538−541(1972); J.D.Catt and W.L.Maiter，J.Org ．Chem .,39，566-568(1974)）。 これらの反応は、使用される試薬および材料に適し、変換を 行うのに好適な溶媒中で行われる。有機合成分野での当業者であれば、複素環上 および使用される反応物にある官能性は、実施される化学的変換に適合したもの でなければならないことは理解できるものである。使用される反応および方法に 応じて、至適収量を得るのに、合成段階の順序の変更あるいは保護基の使用とそ れに続く脱保護の使用が必要な場合がある。 本発明の新規な治療方法で有用な化合物は、各種の無機および有機の酸および 塩基と塩形成するものであり、それらも本発明の範囲に含まれる。そのような塩 には、アンモニウム塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩； カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩基との塩 （例：ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩）；アルギニ ン、リシンなどのアミノ酸との塩などがある。さらに、有機および無機の酸との 塩を得ることができ、それには例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、 メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸およびカンファ ースルホン酸などとの塩がある。 そのような塩は、遊離酸または遊離塩基の形の生成物を、塩が不溶である溶媒 または媒体中、あるいは反応後に減圧または 凍結乾燥によって、または存在する塩のカチオンを好適なイオン交換樹脂で別の カチオンに変換することによって除去される水などの溶媒中で、１当量以上の適 切な塩基または酸と反応させる等の従来の手段によって生成することができる。 本発明における一般式Ｉの化合物を官能基のところで誘導体化して、in vivo で変換を受けて親化合物に戻ることができるプロドラッグ誘導体を得ることがで きることは明らかである。プロドラッグ投与の考え方については、広範囲での総 説が出されている（例：A.A.Sinkula, Annual Reports in Medical Chemistry， Vol.10，R.V.Heinzelman，Ed.，Academic Press，New York London，1975，Ch.3 1，pp.306-326; H.Ferres,Drugs of Today，Vol.19，499-538(1983)およびJ.Med .Chem .，18，172(1975)）。そのようなプロドラッグの例としては、生理的に許 容され代謝的に変化しやすいエステル誘導体があり、それには低級アルキルエス テル（例：メチルまたはエチルエステル）、アリールエステル（例：５−インダ ニルエステル）、アルケニルエステル（例：ビニルエステル）、アルコキシアル キルエステル（例：メトキシメチルエステル）、アルキルチオアルキルエステル （例：メチルチオメチルエステル）、アルカノイルオ キシアルキルエステル（例：ピバロイルオキシメチルエステル）および置換もし くは未置換のアミノエチルエステル（例：２−ジメチルアミノエチルエステル） などがある。さらに、代謝的に変化しやすいエステルと同様、in vivo で一般式 Ｉの親化合物を生じることができる一般式Ｉの化合物の生理的に許容される等価 物は本発明の範囲に含まれるものである。 本願で特許請求される一般式Ｉの化合物の大半が不斉化合物であって、エナン チオマーのラセミ混合物として得られ、そしてそのラセミ化合物と分割された個 々のエナンチオマーはいずれも、本発明の範囲に含まれると考えられることも明 らかである。有機合成の当業者に公知の方法を利用して、本発明のラセミ化合物 を分割して個々のエナンチオマーを得ることができる。例えば、ジアステレオ異 性体の塩、エステルもしくはイミドを、一般式Ｉのラセミ化合物と好適な光学活 性のアミン、アミノ酸、アルコールなどから得ることができる。そのジアステレ オ異性体の塩、エステルもしくはイミドを分離・精製し、光学活性なエナンチオ マーを再生すると、好ましいエナンチオマーはより強力な異性体である。一般式 Ｉの化合物の分割されたエナンチオマー、それの医薬的に許容される塩およびプ ロドラッグ体も、 本発明の範囲に含まれる。 エンドテリン（ＥＴ−１）とその近い関係にある２つの生物活性ペプチドであ るＥＴ−２およびＥＴ−３は哺乳動物組織に広く分布しており、少なくとも２つ の異なるエンドテリン受容体サブタイプに結合することによって、非血管組織と 血管組織で多くの生体反応を誘発することができる。心血管平滑筋、神経部位お よび心房部位に加えて、エンドテリン受容体は脳、消化管、腎臓、肺、泌尿性殖 器、子宮および胎盤の組織でも認めることができる。 エンドテリンは強力な血管収縮ペプチドであることから、in vivo で動脈血圧 −容量の恒常性においてある役割を果たす。エンドテリンにより、末梢血管抵抗 だけでなく冠動脈血管の抵抗も上昇し、心拍出量が低下するが、血漿レニン活性 は上昇する。腎臓の血流と糸球体の濾過速度は低下するが、心房性ナトリウム利 尿因子、バソプレシンおよびアルドステロンの濃度は上昇する。 本発明によれば、血管形成術後の表皮剥落（denudation）に続いて起こる再発 狭窄症（restenosis）を防止または低減するには、エンドテリン受容体拮抗薬が 有用であるとも考えられる。 そのような表皮剥落があると、エンドテリン放出増加のために、血管形成術後に 筋血管内膜の肥厚が生じる。エンドテリンは、平滑筋および線維芽細胞、そして 恐らくは他の種類の細胞についても、成長因子として作用する。 エンドテリンはさらに、下垂体後葉で作用する神経ペプチドでもあり、そこで 神経分泌ホルモンであるバソプレシンやオキシトシンの放出を調節する。下垂体 後葉から放出されるエンドテリンも、循環ホルモンとして作用し、上記で議論し たような広い範囲の作用を行う。それには、内分泌系（特に副腎）に対する作用 などがある。エンドテリンはエピネフリンの血漿濃度を上昇させる。 従って、エンドテリンの受容体拮抗薬である本発明の新規化合物は、エンドテ リンがその受容体に近づくのを完全にまたは部分的に遮断することによって、上 記で議論したエンドテリンの各種生理効果を防止、低減または調節する上で治療 的有用性を有している。エンドテリン受容体結合アッセイ 本発明の新規化合物のエンドテリン受容体に対する結合を、以下に詳述するア ッセイに従って測定した。該アッセイは、ア ンバーら（Ambar et al.，Biochem ．Biophys．Res．Commun.，158 ，195-201(19 89)）およびコーら（Khoog et al.，FEBS Letters，253 ，199-202(1989)）の 報告のアッセイと同様のものである。エンドテリン（ＥＴ）は各種細胞に対して 多くの強力な効果を持ち、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用することに よってその作用を行う。本発明に記載の化合物は、受容体においてＥＴの拮抗薬 として作用する。ＥＴ拮抗薬を同定し、その効力をin vitroで求めるために、以 下の３つのリガンド受容体アッセイを確立した。ウシ大動脈膜調製物を用いた受容体結合アッセイ 屠殺したばかりの仔ウシから胸部大動脈を得て、氷水に乗せて実験室まで運ん だ。外膜を除去し、長手方向に大動脈を切開した。組織の管腔表面をチーズクロ スでこすって内皮層を除去した。組織を肉粉砕機で粉砕し、０．５ｍｇ／ｍＬロ イペプチンと７ｍｇ／ｍＬペプスタチンＡを含有する氷冷した０．２５Ｍショ糖 、５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に懸濁させた。組織を２回均質化し、 ４℃で７５０×ｇでの遠心を１０分間行った。上清をチーズクロスで濾過し、再 度４℃で４８０００×ｇにて３０分間遠心した。そうして得られたペレ ットを上述の緩衝液（プロテアーゼ阻害薬を含有）に再度懸濁し、アリコートを 急速冷凍し、用時まで−７０℃で保管した。膜を、０．０１％ヒト血清アルブミ ンを含有する５０ｍＭリン酸カリウム（ＫＰｉ）、５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７． ５）の液で希釈した。アッセイは３連で行った。被験化合物と１００ｐＭ［¹²⁵ Ｉ］−エンドテリン−１（ニューイングランド・ニュークレア（New England Nu clear）またはアメルシャム（Amersham）から入手した２０００〜２２００Ｃｉ ／ｍｍｏｌのもの）を、その緩衝液の入った試験管に入れ、上記で調製した膜を 最後に加えた。サンプルを３７℃にて６０分間インキュベーションした。そのイ ンキュベーション終了時に、サンプルをあらかじめ濡らしておいた（水中の２％ ＢＳＡで）ガラス繊維フィルターパッドで濾過し、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０． １％ＢＳＡで洗浄した。ガンマカウンター中で、フィルターの¹²⁵Ｉの放射能の 定量を行った。１００ｎＭの未標識エンドテリン−１の存在下に、［¹²⁵−Ｉ］ −エンドテリン−１の置換できない結合を測定した［エンドテリン−１（ＥＴ− １）は、ペプチド・インターナショナル（Peptides International，Louisville ，KY）から購入し、¹²⁵Ｉ−ＥＴ−１（２０００ Ｃｉ／ｍＭｏｌ）は、アメルシャム(Arlington Heights，IL)から購入した。］ 。特異的結合は、総結合から置換できない結合を引いたものである。全特異的結 合［¹²⁵Ｉ］−エンドテリン−１を５０％置換する阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、その ような化合物のＥＴ拮抗薬としての効力の尺度とした。ラット海馬膜調製物を用いる受容体結合アッセイ 屠殺したばかりの雄スプレーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラットからラット の海馬を得て、０．５ｍｇ／ｍＬロイペプチンと７ｍｇ／ｍＬペプスタチンＡを 含有する氷冷した０．２５Ｍショ糖、５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に入 れた。海馬を秤量し、プロテアーゼ阻害薬の存在下に、２５倍容量（湿重量／容 量）の氷冷ショ糖緩衝液の入ったダウンス（Dounce）ホモジナイザーに入れた。 Ａ型乳棒を有するダウンス（ガラス−ガラス）ホモジナイザーを用いて、氷冷下 にホモジナイザーによる海馬の均質化を行った。組織ホモジネートを４℃で７５ ０×ｇにて１０分間遠心した。上清を湿ったチーズクロスで濾過し、再度４℃で ４８０００×ｇにて３０分間遠心した。ペレットを、プロテアーゼ阻害薬を含有 するショ糖緩衝液に再度懸濁した。その調製物のアリコートを急速冷凍し、用時 まで −７０℃で保管した。膜を、０．０１％ヒト血清アルブミンを含有する５０ｍＭ ＫＰｉ、５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）の液で希釈した。アッセイは３連で 行った。被験化合物と２５ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−エンドテリン−１（ニューイングラ ンド・ニュークレアまたはアメルシャムから入手した２０００〜２２００Ｃｉ／ ｍｍｏｌのもの）を、その緩衝液の入った試験管に入れ、上記で調製した膜を最 後に加えた。サンプルを３７℃にて６０分間インキュベーションした。そのイン キュベーション終了時に、サンプルをあらかじめ濡らしておいた（水中の２％Ｂ ＳＡで）ガラス繊維フィルターパッドで濾過し、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ ％ＢＳＡで洗浄した。ガンマカウンター中で、フィルターの¹²⁵Ｉの放射能の定 量を行った。１００ｎＭの未標識エンドテリン−１の存在下に、［¹²⁵−Ｉ］− エンドテリン−１の置換できない結合を測定した［エンドテリン−１（ＥＴ−１ ）は、ペプチド・インターナショナル（Louisville，KY）から購入し、¹²⁵Ｉ− ＥＴ−１（２０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ）は、アメルシャム(Arlington Heights，IL )から購入した。］。特異的結合は、総結合から置換できない結合を引いたもの である。全特異的結合［¹²⁵Ｉ］−エンドテリン−１を５０％置換 する阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、そのような化合物のエンドテリン拮抗薬としての効 力の尺度とした。チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現されるクローン化ヒトＥＴ受容体を用い る受容体結合アッセイ ヒトｃＤＮＡライブラリから両方のエンドテリン受容体サブタイプをクローニ ングし、個々にチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させた。１２６ｍＭ Ｎ ａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１５ｍＭ グルコース、１０ｍＭトリス／ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を加えることによって 細胞を回収した。細胞を、２５０×ｇで５分間遠心した。上清を吸引にて除去し 、細胞を０．０１％ヒト血清アルブミンを含有する５０ｍＭ ＫＰｉ、５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）の液に再懸濁した。アッセイは３連で行った。被験化合 物と２５〜１００ｐＭの［¹²⁵Ｉ］−エンドテリン−１（ニューイングランド・ ニュークレアまたはアメルシャムから入手した２０００〜２２００Ｃｉ／ｍｍｏ ｌのもの）を、０．０１％ヒト血清アルブミンを含有する５０ｍＭ ＫＰｉ、５ ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）の入った試験管に入れ、上記で調製した細胞を最 後に加えた。サンプルを３７℃にて６０分間インキ ュベーションした。そのインキュベーション終了時に、サンプルをあらかじめ濡 らしておいた（水中の２％ＢＳＡで）ガラス繊維フィルターパッドで濾過し、１ ５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡで洗浄した。 ガンマカウンター中で、フィルターの¹²⁵Ｉの放射能の定量を行った。１００ ｎＭの未標識エンドテリン−１の存在下に、［¹²⁵−Ｉ］−エンドテリン−１の 置換できない結合を測定した［エンドテリン−１（ＥＴ−１）は、ペプチド・イ ンターナショナル（Louisville，KY）から購入し、¹²⁵Ｉ−ＥＴ−１（２０００ Ｃｉ／ｍＭｏｌ）は、アメルシャム（Arlington Heights，IL）から購入した。 ］。特異的結合は、総結合から置換できない結合を引いたものである。全特異的 結合［¹²⁵Ｉ］−エンドテリン−１を５０％置換する阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、そ のような化合物のエンドテリン拮抗薬としての効力の尺度とした。 上記の結合アッセイを行って、本発明の代表的化合物とエンドテリン受容体と の相互作用の強さを評価した。それらの化合物がエンドテリン阻害薬であるか否 かを決定するため、それらの化合物がエンドテリン刺激ホスファチジルイノシト ール加水 分解を阻害する能力を測定するアッセイを確立した。ラットの子宮には、公知の エンドテリン受容体サブタイプの一つが主として含有される（ＥＴ_A）。ラット子宮薄片を用いるホスファチジルイノシトール加水分解アッセイ ジエチルスチルベストロールでプライミングした雌スプレーグ・ドーリ（Spra gue-Dawley）ラットを屠殺し、その子宮を摘出し、脂肪および結合組織を切離し 、細切した。細切組織を、酸素化した（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）１２７ｍＭ Ｎ ａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭ ＫＣｌ、 １．２ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂に加 えた。その組織細切物に１．２ｍＭ ｍｙｏ−［³Ｈ］−イノシトール（アメル シャム）を加えた。酸素化を継続しながら、組織細切物を３７℃で９０分間イン キュベーションした。インキュベーション後、負荷した組織細切物を同じ酸素化 緩衝液で５回洗浄して、過剰の放射性同位元素標識イノシトールを除去した。組 織細切物を、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含む上記緩衝液に再懸濁し、試験管にアリコ ートに分割し、被験化合物を含む３ｎＭエンドテリン−１と被験化合 物を含まない３ｎＭエンドテリン−１とを加えて、アッセイを開始した。アッセ イは４連で行った。覆いをかけた水浴でＯ₂を吹き込みながら、３０分間にわた り３７℃でサンプルをインキュベーションした。トリクロロ酢酸を濃度６％とな るまで加えることで反応を停止した。サンプルを１０分間音波処理し、２０分間 遠心し、水で飽和したエチルエーテルを用いてトリクロロ酢酸を抽出した。各サ ンプルのアリコートを中和し、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣｌを加えて希 釈した。この溶液のうちの１００ｍＬアリコートについてβ−カウンターで放射 能定量を行った。得られた希釈中和サンプルをダウエックス（Dowex）１×８− ホルマートカラムに負荷し、水で洗浄し、６０ｍＭギ酸アンモニウム、５ｍＭ四 ホウ酸ナトリウムで洗浄した。サンプルを、２００ｍＭギ酸アンモニウム、５ｍ Ｍ四ホウ酸ナトリウムで溶離した。各溶離サンプルの放射能をβ−カウンターで 測定した。カラム処理前サンプルでの放射能によって、カラム処理後サンプルで の放射能を割って、放射能の正規化を行った。対照値（１００％刺激）は、エン ドテリン存在下での値からエンドテリン不在下での値（基底線値）を引いたもの とする。被験サンプル値は、エンドテリンおよび被験サンプ ル存在下の値から基底線値を引いたものである。阻害濃度（ＩＣ₅₀）とは、対照 値の５０％のサンプル活性を得るのに必要な被験化合物の濃度である。 サラフォトキシン（sarafotoxin）Ｓ６ｃは、公知のエンドテリン受容体サブ タイプの一つ（ＥＴ_B）に優先的に結合するエンドテリン類の一つである。ラット肺薄片を用いるホスファチジルイノシトール加水分解アッセイ 雄スプレーグ・ドーリ（Sprague-Dawley）ラットを屠殺し、その肺を摘出し、 脂肪および結合組織を切離し、細切した。細切組織を、酸素化した（９５％Ｏ₂ 、５％ＣＯ₂）１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１０ｍＭグルコ ース、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄ 、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂に加えた。その組織細切物に１．２μＭ ｍｙｏ−［³ Ｈ］−イノシトールを加えた。酸素化を継続しながら、組織細切物を３７℃で６ ０分間インキュベーションした。インキュベーション後、負荷した組織細切物を 同じ酸素化緩衝液で５回洗浄して、過剰の放射性同位元素標識イノシトールを除 去した。組織細切物を、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含む上記緩衝液に再懸濁し、試験管にアリコートに分割し、被験化合 物を含む３ｎＭサラフォトキシンＳ６ｃと被験化合物を含まない３ｎＭサラフォ トキシンＳ６ｃとを加えて、アッセイを開始した。アッセイは４連で行った。覆 いをかけた水浴でＯ₂を吹き込みながら、３０分間にわたり３７℃でサンプルを インキュベーションした。１８％トリクロロ酢酸０．５ｍＬを濃度６％となるま で加えることで反応を停止した。サンプルを１０分間音波処理し、２０分間遠心 し、水で飽和したエチルエーテルを用いてトリクロロ酢酸を抽出した。各サンプ ルのアリコートを中和し、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣｌを加えて希釈し た。この溶液のうちの１００ｍＬアリコートについてβ−カウンターで放射能の 定量を行った。得られた希釈中和サンプルをダウエックス１×８−ホルマートカ ラムに負荷し、水で洗浄し、６０ｍＭギ酸アンモニウム、５ｍＭ四ホウ酸ナトリ ウムで洗浄した。サンプルを、２００ｍＭギ酸アンモニウム、５ｍＭ四ホウ酸ナ トリウムで溶離した。各溶離サンプルの放射能をβ−カウンターで測定した。カ ラム処理前サンプルでの放射能によって、カラム処理後サンプルでの放射能を割 って、放射能の正規化を行った。対照値（１００％刺激）は、サ ラフォトキシン存在下での値からサラフォトキシン不在下での値（基底線値）を 引いたものとする。被験サンプル値は、サラフォトキシンおよび被験サンプル存 在下の値から基底線値を引いたものである。阻害濃度（ＩＣ₅₀）とは、対照値の ５０％のサンプル活性を得るのに必要な被験化合物の濃度である。チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現されたクローン化ヒトエンドテリン受容 体を用いるホスファチジルイノシトール加水分解アッセイ ヒトｃＤＮＡライブラリから両方の受容体サブタイプのエンドテリン受容体を クローニングし、個々にチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させた。成長培 地に１．２μＭ ｍｙｏ−［³Ｈ］−イノシトールを加えて、細胞を終夜負荷し た。１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ Ｎａ Ｈ₂ＰＯ₄、１５ｍＭグルコース、１０ｍＭトリス／ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を 加えることによって細胞を回収した。細胞を、２５０×ｇで５分間遠心すること によって５回洗浄して、過剰の放射性同位元素標識したイノシトールを除去した 。上清を吸引にて除去し、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含む同じ酸素化（９５％Ｏ₂、 ５％ＣＯ₂）緩衝液に再懸濁し、試験 管にアリコート分割し、被験化合物を含む０．３ｎＭエンドテリン−１と被験化 合物を含まない０．３ｎＭエンドテリン−１とを加えて、アッセイを開始した。 アッセイは４連で行った。覆いをかけた水浴でＯ₂を吹き込みながら、３０分間 にわたり３７℃でサンプルをインキュベーションした。１８％トリクロロ酢酸０ ．５ｍＬを濃度６％となるまで加えることで反応を停止した。サンプルを１０分 間音波処理し、２０分間遠心し、水で飽和したエチルエーテルを用いてトリクロ ロ酢酸を抽出した。各サンプルのアリコートを中和し、ｐＨ７．４の５０ｍＭト リス−ＨＣｌを加えて希釈した。この溶液のうちの１００ｍＬアリコートについ てβ−カウンターで放射能の定量を行った。得られた希釈中和サンプルをダウエ ックス１×８−ホルマートカラムに負荷し、水で洗浄し、６０ｍＭギ酸アンモニ ウム、５ｍＭ四ホウ酸ナトリウムで洗浄した。サンプルを、２００ｍＭギ酸アン モニウム、５ｍＭ四ホウ酸ナトリウムで溶離した。各溶離サンプルの放射能をβ −カウンターで測定した。カラム処理前サンプルでの放射能によって、カラム処 理後サンプルでの放射能を割って、放射能の正規化を行った。対照値（１００％ 刺激）は、エンドテリン存在下での値からエンドテリン不在下で の値（基底線値）を引いたものとする。被験サンプル値は、エンドテリンおよび 被験サンプル存在下の値から基底線値を引いたものである。阻害濃度（ＩＣ₅₀） とは、対照値の５０％のサンプル活性を得るのに必要な被験化合物の濃度である 。 上記の方法を用いて、本発明の代表的化合物を評価したところ、それらの化合 物が少なくとも５０μＭ未満のＩＣ₅₀値を示すことが認められたことから、本発 明の化合物が有効なエンドテリン拮抗薬としての有用性を有することが明らかに なった。麻酔雄イヌでの拡張期圧および尿道内圧におけるエンドテリン−１誘発変化に対 するエンドテリン−１拮抗薬Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α −（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキ シフェニルアセトアミド・２カリウム塩（実施例５８）の静脈投与効果雑種イヌ モデルでＥＴ−１介在前立腺尿道収縮をＥＴ−１選択的拮抗薬が阻害できたか否 かを測定する方法 別々の日に、体重がそれぞれ１１．０および１２．４ｋｇである２匹の絶食さ せた雑種雄イヌ（HRP，Inc．）に対して、３５ｍｇ／ｋｇ（静脈投与）でナトリ ウム−ペントバルビタール（Steris Laboratories，Inc．）による麻酔を施し、 その後、 ４ｍｇ／ｋｇ／時間（静脈投与）注入した。カフ付気管内チューブを挿管し、陽 圧式大型動物人工呼吸器（positive displacement Iarge animal ventilator: H arvard Apparatus）を用いて、呼吸数１８回／分および平均１回呼吸容量１８ｍ Ｌ／ｋｇ体重で各動物の室内空気による人工呼吸を行った。温度調節器（ＹＳＩ ）および食道消息子を用いて、加熱パッドおよび加熱ランプで体温を維持した。 エンドテリンまたはフェニレフリンの投与用と、スタータム（Statham）血圧変 換器(Spectramed)およびコンピュータシステム(Modular Instruments，Inc.)を 用いる血圧および心拍数の連続的直接モニタリング用に、大腿動脈を介して大動 脈に２本のカテーテル（ＰＥ２６０）を挿管した（各動脈に１本）。ペントバル ビタールおよびＮ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カル ボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルア セトアミド・２カリウム塩（実施例５８）の投与用に、大腿静脈を介して大静脈 に別の２本のカテーテル（ＰＥ２６０）を挿管した（各静脈に１本のカテーテル ）。陰茎側方約１／２インチで恥骨上切開を行って、尿管、膀胱、前立腺および 尿道を露出させた。膀胱の半球を開創器で開いて尿管の切開をしや すくした。尿管にＰＥ９０をカニューレ挿管し、膀胱まで縛った。膀胱頸部で尿 道下に臍帯テープを通し、別のテープを前立腺まで約１〜２ｃｍの距離に貼った 。膀胱半球を切開し、マイクロチップ（Micro-tip；登録商標）カテーテル変換 器（Millar Instruments，Inc.）を尿道内に進めた。膀胱頸部を臍帯テープで結 紮して、変換器を保持した。膀胱切開部を３−０絹糸で縫合した（巾着縫合）。 変換器を引いて、前立腺尿道に位置するようにした。前立腺を軽く握ってマイク ロチップ（登録商標）カテーテルの位置を確認し、尿道圧の大幅な変化を認めて から、遠位尿道を結紮した。実験プロトコール フェニレフリン（ＰＥ）を投与し（１０μｇ／ｋｇ）動脈内投与）、拡張期血 圧（ＤＢＰ）および尿道内圧（ＩＵＰ）に対する昇圧の効果を記録した。血圧を 基底線値に戻し、エンドテリン−１（ＥＴ−１）を投与した（１ｎｍｏｌ／ｋｇ 、動脈内投与）。ＤＢＰおよびＩＵＰにおける変化を１時間モニタリングし、実 施例５８の化合物であるＮ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）一α−（ ４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフ ェニルアセトアミ ド・２カリウム塩などのＥＴ−１選択的エンドテリン拮抗薬を投与した（３０ｍ ｇ／ｋｇ）静脈投与）。血圧が安定した１０〜１５分後に、ＥＴ−１を再度投与 し、ＥＴ−１誘発効果の阻害を記録した。実験終了時にＰＥを投与して、ＥＴ− １遮断の特異性を検証した。イヌは、過量のペントバルビタールとその後の飽和 ＫＣｌによって安楽死させた。 上記の実験に使用した薬剤は、 １）フェニレフリン、ＨＣｌ（ＰＥ）（Sigma Chemical，Co．）を容量０． ０５ｍＬ／ｋｇで投与した。 ２）エンドテリン−１（ＥＴ−１）（ヒト、ブタ、イヌ、ラット、マウス、ウ シ）（Peninsula Laboratories，Inc.）を容量０．０５ｍＬ／ｋｇで投与した。 ３）実施例５８の化合物Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α− （４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシ フェニルアセトアミド・２カリウム塩などのＥＴ−１選択的拮抗薬は容量０．３ ｍＬ／ｋｇで投与した。 薬剤はいずれも、等張性生理食塩水溶液に溶解させた。結果 ＥＴ−１によって初期降圧降下とそれに続くそれより長い昇圧効果が誘発され た。１頭のイヌでは、昇圧効果が２期を成していた。両方のイヌでのＤＢＰ低下 は平均で１３ｍｍＨｇであったが、ピーク昇圧効果は平均で２６ｍｍＨｇであっ た。ＥＴ−１誘発のＩＵＰ上昇は平均で１５ｍｍＨｇであった。Ｎ−（４−イソ プロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェ ノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩（実 施例５８）投与から１０〜１４分後に、イヌに対して再度ＥＴ−１投与を行った ところ、ＤＢＰに対する降圧および昇圧効果はそれぞれ６９％および７６％阻害 された。ＩＵＰに対する昇圧効果は９３％阻害された（表１）。試験したイヌの １頭で、Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ −２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトア ミド・２カリウム塩（実施例５８）投与後で、動脈内ＰＥ誘発のＤＢＰおよびＩ ＵＰの上昇はほとんど変化しなかった。ＤＢＰおよびＩＵＰにおける上昇はそれ ぞれ３５％および１３％阻害された（表２）。 結論 ＥＴ−１により、麻酔犬において、前立腺尿道収縮と、初期降圧およびその後 の昇圧反応からなる複雑な血行動態反応が生じる。ＥＴ−１に対する血行動態反 応および前立腺尿道反応は、Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α −（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキ シフェニルアセトアミド・２カリウム塩によって特異的に阻害された。ＥＴ−１ の前立腺尿道昇圧効果の阻害におけるＮ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニ ル）−α−（４−カ ルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル アセトアミド・２カリウム塩の効力は、ＥＴ−１の選択的拮抗薬が前立腺肥大症 における尿路通過障害の治療に有用であることを示唆している。in situ のラット前立腺 体重３００〜４００ｇの雄スプレーグ・ドーリーラット(Taconic Farms)にウ レタンで麻酔を施し（１．７５ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、気管カニューレを挿管 し、大腿動脈にカニューレ挿管した。体幹温度を３７＋０．５℃に維持した。４ 〜５ｃｍの正中腹部切開を行って膀胱および前立腺を露出させた。鉗子を用いた 鈍的剥離によって膀胱および周囲被膜から前立腺を切り離した。長い手術用絹糸 を前立腺葉の前方先端周囲に丁寧に固定した。非外傷性穿刺に取り付けた第２の 長い手術用絹糸を第１の結紮の約１０〜１２ｍｍ後方の前立腺基底部に結んだ。 後方結紮を固定ポストに固定し、前方結紮をグラス(Grass)ＦＴ０３変換器(Gras s Instruments，Quincy，MA)につないで、張力を１ｇに維持した。変換器からの 信号を増幅し、ポリグラフに記録した（ヒューレット・パッカード(Hewlett-Pac kard)８８０５Ｂ増幅器および７７５８Ａ記録計、Palo Alto，CA）。約１５分間 平衡させた後、ラットに対して、動脈内（ＩＡ）カ ニューレから１０分間の間隔を設けて前処理薬（アトロピン１ｍｇ／ｋｇ、（＋ ）プロプラノロール１ｍｇ／ｋｇ）を投与した。３０分後、ＥＴ−１（０．３ｎ ｍｏｌ／ｋｇ）を３０分ごとに計３回動脈内注射した。第３回目のＥＴ−１注射 の５分前に、エンドテリン拮抗薬を含むビヒクルまたは含まないビヒクルを動脈 注射した。第３回目のＥＴ−１注射後の５分間の期間での基底線張力から反応ピ ークまでの変化（Δ）を測定することによって、ＥＴ−１に対する前立腺の反応 を定量した。 in situ ラット前立腺プロトコールを利用して、本発明の化合物がin vivo で ラットの前立腺に対するＥＴ−１の直接収縮効果を遮断する拮抗薬活性と強さを 測定した。このプロトコールでは、Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル ）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩が、前立腺を収縮させるＥＴ−１ の特異的阻害を起こすことが明らかであり、前立腺肥大における尿路通過障害の 治療に有用である。 従って、本発明の新規化合物は、エンドテリンによって生じるまたはエンドテ リンに関連する喘息、高血圧、腎不全（特に虚血後腎不全）、シクロスポリン腎 毒性、血管痙攣、脳および心臓の虚血、心筋梗塞または内毒素性ショックの治療 を必要と する患者に対して、治療上有効な量を投与することによって、ヒトにおいてそれ ら疾患を治療する上で有用である。 高血圧および上記の臨床状態の管理において、本発明の化合物は、経口投与用 の錠剤、カプセルまたはエリキシル剤；直腸投与用の坐剤；非経口または筋肉投 与用の無菌液剤または懸濁剤などの組成物で利用することができる。本発明の化 合物をそのような治療を必要とする患者（動物および人間）に対して、至適な医 薬的効力を与える用量で投与することができる。用量は疾患の性質および重度、 患者の体重、患者が守るべき特殊な食事、併用薬その他の当業者には明らかな他 の因子に応じて患者ごとに異なるものであるが、用量範囲は一般に患者当たり１ 日約０．５ｍｇ〜１．０ｇであり、単回投与または複数回投与で投与することが できる。用量範囲は、好ましくは患者当たり１日約０．５〜５００ｍｇ、より好 ましくは患者当たり１日約０．５ｍｇ〜２００ｍｇである。 本発明の化合物は、Ａ２−アドレノシン（adrenosine）受容体作働薬、α−ア ドレナリン拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻 害薬、β−アドレナリン拮抗薬、アトリオペプチダーゼ（atriopeptidase）阻害 薬（単独またはＡＮＰとの併用）、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿 薬、カリウムチャンネル作働薬、レニン阻害薬、セロトニン拮抗薬、交感神経遮 断剤ならびに他の抗高血圧剤との併用で投与することもできる。例えば、本発明 の化合物は、Ａ−６９７２９、ＦＫ９０６、ＦＫ７４４、ＵＫ−７３９００、Ｃ ＳＧ２２４９２Ｃ、アミロリド、アテノロール、アトリオペプチン(atriopeptin )、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン(chlorothalidone)、クロロチアジ ド、クロニジン、クロマカリン（cromakalin）、クリプテナミン酢酸塩（crypte namineacetates）およびクリプレナミン・タンニン酸塩、デセルピジン、ジアゾ キシド、ドキサゾシン（doxazosin）、グアナベンズ、グアネチジン、グアネチ ジン硫酸塩、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、イスラジピン（isra dipine）、ケタンセリン（ketanserin）、ロサルタン（Iosartan）、メトラゾン 、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、メチルクロチアジド、メチルドー パ、メチルドーパート塩酸塩、ミノキシジル、ナドロール、パーギリン塩酸塩、 ピナシジル(pinacidil)、ピンドロール(pindolol)、ポリチアジド、プラゾシン 、プロプラノロール、rauwolfia serpentina、レシンナミン、レセルピン、ニ トロプルシッド・ナトリウム、スピロノラクトン、テラゾシン（terazosin）、 チモロール・マレイン酸塩、トリクロ ルメチアジド、トリメトファン・カムシレート（trimethophan camsylate）、ベ ラパミル、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン（ticrynafan）、トリ アムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸 、フロセミド、メレトキシリン・プロカイン(merethoxylline procaine)、エタ クリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリル（delapril）塩酸塩、エナラプ リル（enalapril）、エナラプリラト(enalaprilat)、ホシノプリル（fosinopril ）・ナトリウム、リシノプリル（lisinopril）、ペントプリル(pentopril)、キ ナプリル（quinapril）、キナプリル塩酸塩、ラマプリル（ramapril）、テプロ チド(teprotide)、ゾフェノプリル（zofenopril）、ゾフェノプリル・カルシウ ム、ジフルシナル（diflusinal）、ジルチアゼム、フェロジピン（felodipine） 、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン（niludipine）、ニモジピン(nimod ipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)などの化 合物、ならびにそれらの混合物および併用物と組み合わせて投与することができ る。さらに、うっ血性心不全の管理において有用な組み合わせは、本発明の化合 物と、ドブタミンおよびキサモテロール（xamoterol）などの心臓刺激剤ならび にアムリノン（amrinone）およびミルリ ノン（milrinone）などのホスホジエステラーゼ阻害薬との併用などがある。 代表的には、これら併用の個々の１日用量は、それら薬剤が単独で投与される 場合の最低推奨臨床用量の約１／５から最高推奨レベルまでの範囲とすることが できる。それらの併用について説明するため、ある所定の１日用量範囲で臨床的 に有効な本発明のエンドテリン拮抗薬の一つを、その１日用量範囲より少ないレ ベルで、個別に示した１日用量範囲のヒドロクロロチアジド（６〜１００ｍｇ） 、クロロチアジド（１２５〜５００ｍｇ）、フロセミド（５〜８０ｍｇ）、エタ クリン酸（５〜２００ｍｇ）、アミロリド（５〜２０ｍｇ）、ジルチアゼム（３ ０〜５４０ｍｇ）、フェロジピン（１〜２０ｍｇ）、ニフェジピン（５〜１２０ ｍｇ）、ニトレンジピン（５〜６０ｍｇ）、チモロールマレイン酸塩（１〜２０ ｍｇ）、プロパノロール（１０〜４８０ｍｇ）およびメチルドーパ（１２５〜２ ０００ｍｇ）などの化合物と有効に併用することができる。ヒドロクロロチアジ ド（６〜１００ｍｇ）とアミロリド（５〜２０ｍｇ）および本発明のエンドテリ ン拮抗薬、あるいはヒドロクロロチアジド（６〜１００ｍｇ）とチモロールマレ イン酸塩（１〜２０ｍｇ）および本発明のエンドテリン拮抗薬、あるいはヒ ドロクロロチアジド（６〜１００ｍｇ）とニフェジピン（５〜６０ｍｇ）および 本発明のエンドテリン拮抗薬という３薬剤併用も、高血圧患者における血圧抑制 に有効な併用である。当然のことながら、これらの用量範囲を必要に応じて単位 基準で調節して１日用量を分割できるようにすることができ、用量は、疾患の性 質および重度、患者の体重、特殊な食事その他の因子によって決まる。 本発明はさらに、エンドテリンによって生じるかあるいはエンドテリンに関連 する喘息、高血圧、腎不全（特に虚血後腎不全）、シクロスポリン腎毒性、血管 痙攣、脳および心臓の虚血、前立腺肥大、心筋梗塞または内毒素性ショックを治 療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明の新規化合物と該化 合物用の医薬的に許容される担体を含有する組成物に関するものでもある。 式Ｉの化合物もしくはそれらの混合物または生理的に許容される塩約０．５ｍ ｇ〜１．０ｇを、生理的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤 、安定剤、芳香剤などとともに、許容される医薬上の実務で要求されるような単 位製剤の形で混和する。これらの組成物または製剤中の有効成分の量は、上記で 示した範囲内で好適用量が得られるようなものとする。 錠剤、カプセルなどに組み入れることができる補助剤の例を挙げると、トラガ カントガム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；微結晶 セルロースなどの賦形剤；コーンスターチ、予備ゼラチン化デンプン、アルギン 酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ショ糖、乳糖または サッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはサクランボ油などの芳香 剤などがある。単位製剤がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂 肪油などの液体担体を含有させることができる。コーティング剤などの他の各種 材料を存在させたり、用量単位の物理形状を変えることができる。例えば、錠剤 をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップま たはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチ ルおよびプロピルパラベン、染料ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味な どの芳香剤を含有することができる。 有効成分を、注射用水；ゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油などの天然 植物油などのビヒクルあるいはオレイン酸エチルなどの合成油脂ビヒクルのよう なビヒクル中に溶解もしくは懸濁させることによって、従来の医薬実務に従って 注射用の無菌組成物を製剤することができる。必要に応じて、緩衝剤、 保存剤、酸化防止剤などを組み入れることができる。 以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造と該化合物の医薬組成物への組み入れに ついて説明するものであって、それ自体は、本明細書に添付の請求の範囲に規定 される本発明を限定すると考えるべきものではない。実施例１ ２−（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシフェニル酢酸類 段階Ａ： ２−ブロモ−２−フェニル酢酸アルキルの製造 方法Ａ： 置換フェニル酢酸を、触媒量の濃硫酸の存在下にメタノール中で還流すること によって、対応するメチルエステルに変換する。そうして得られたエステルを四 塩化炭素中、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．１当量）およびＡＩＢＮ（０．０ ５〜０．１当量）とともに還流する。反応終了後、得られた生成物を、シリカゲ ルと溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製して、所望のアルキルブロマイドを得る。方法Ｂ： アリールアルデヒドを、触媒量のＫＣＮおよび１８−クラウン−６の存在下に 塩化メチレン中でシアン化トリメチルシリルと終夜反応させる。反応混合物を水 で反応停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチル／エーテル（１／２／２）混合液で抽 出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄する。有機相を脱水・濃縮した 後、得られるトリメチルシリルシアノヒドリンを加水分解して、対応するヒドロ キシ酸を得る。メタノール中またはエタノール中、ＨＣｌガスにて０℃で０．５ 時間および室温で終夜処理することで、粗２−ヒドロキシエステルを得る。得ら れたエステルを次に、塩化メチレン中、０℃で終夜、トリフェニルホスフィンお よび四臭化炭素で処理する。塩化メチレンを除去し、粗生成物についてシリカゲ ルと溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラ フィーを行うことによって、所望の２−ブロモフェニル酢酸エステル類を得る。段階Ｂ： フェノールのアルキル化 （２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノール （特許出願ＷＯ９１／１１９９９号に記載の方法に従って製造）を、炭酸セシウ ム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）または炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）または水素化ナトリウム（Ｎ ａＨ）を用いて、ＤＭＦ中で２−ブロモ−２−アリールエステルでアルキル化す る。得られるアルキル化生成物を、シリカゲルと溶離液として酢酸エチル／ヘキ サン混合液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所 望の置換２−フェノキシ−２−フェニル酢酸エステルを得る。段階Ｃ： エステル加水分解の一般手順 段階Ｃの生成物をメタノールまたはエタノールに溶かし、室温でＮａＯＨまた はＬｉＯＨまたはＫＯＨの水溶液と１〜６時間反応させ、１Ｎ ＨＣｌを用いて 中和してｐＨ７としてから、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュ クロマトグラフィーカラムで精製して、対応するカルボン酸を得る。 実施例１に説明の一般手順を行って、以下のフェノキシフェニル酢酸誘導体を 製造した。実施例２ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３ −メチルフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．１５〜６．９５（ ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５（ｓ、 ２Ｈ）、２．３〜２．１（ｍ、４Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１．３５ （ｍ、２Ｈ）、１．３２〜１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．７（ｔ、６Ｈ）。実施例３ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（４ −フェノキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．４２（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４，８．５Ｈｚ）、７．０ ９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９７〜６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．９１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ） 、２．３８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５６（ｓｘ、２Ｈ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ）、１．４２（ｓｘ、 ２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８５（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４３５（Ｍ＋１）。実施例４ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（４ −フェニルフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６２〜７．６０（ ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｂｒ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） 、７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒ、４Ｈ）、１．５３（ｂｒ、２Ｈ）、１．４２（ｂ ｒ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝ ４１９（Ｍ＋１）。実施例５ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３ −カルボキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ） 、８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈ ｚ）、７．５１（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．４ ８（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５２ （ｍ、２Ｈ）、１．４４（ ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋１）。実施例６ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３ ，４−エチレンジオキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ６．９５（ｍ、３Ｈ） 、６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．３Ｈｚ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ 、４Ｈ）、２．３７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、０ ．８３（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋１）。実施例７ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ ６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４ ８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｔ 、３Ｈ Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０ ．８２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋１）。実施例８ ２−［２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．０３（ｓ、１Ｈ） 、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７３（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、 ４．４８（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．４６（ｍ 、４Ｈ）、０．８５（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋１）。実施例９ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３ ，４−ジメトキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．１５（ｄ、１Ｈ） 、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、２Ｈ）、４．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、 ４．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、２． ３５（ｔ、４Ｈ）、１．６２〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．３（ｍ、 ２Ｈ）、０．８５（ｔ、６Ｈ）。実施例１０ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３ ，５−ジメトキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ６．９５４（ｓ、２Ｈ ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｔ、１Ｈ）、４．７４７（ｓ、１Ｈ）、 ４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｔ、４Ｈ）、１．６ ０〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４３７〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ 、６Ｈ）。実施例１１ ２−（（２，６−ジプロピル−４−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）−２ −（３−ブロモフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７３（ｓ、２Ｈ） 、７．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．８９（ｄｄｄ、１Ｈ 、Ｊ＝１．６，１０．１，１７．１Ｈｚ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ）、５．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７ ，１７．１Ｈｚ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３６〜 ３．３０（ｍ、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋１）。実施例１２ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３ −ブロモフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃、２／１、ｐｐｍ）：δ ７．６６７（ｓ、１Ｈ）、７．４９６（ｄ、１Ｈ）、７．３９２５（ｄ、１Ｈ） 、７．２５２（ｔ、 １Ｈ）、６．９６４（ｓ、２Ｈ）、４．９９５（ｓ、１Ｈ）、４．４８５（ｓ、 ２Ｈ）、２．３４２（ｔ、４Ｈ）、１．６５〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８０ ３（ｔ、６Ｈ）。実施例１３ ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（２ −ナフチル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ８．５６〜８．５２（ ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ、２Ｈ ）、７．３５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、 １Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、１．４６〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１ ．１６（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、６Ｈ）。実施例１４ ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２ −（２−ナフチル）酢酸 段階Ａ： ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，６−ジプロピル−４−ホルミルベンゼン ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチ ルベンゼン５．０３ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に 、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）８．７ｇを加えた。反応混合物を３時間攪 拌し、エチルエーテル３００ｍＬで希釈した。次に溶液をフロリジル：セライト ＝１：１の混合物の層で濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物４．８５ｇを得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ９．８（ｓ、１Ｈ）、 ７．５１（ｓ、２Ｈ）、２．５９〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．５５ （ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ ）、０．２０（ｓ、６Ｈ）。段階Ｂ： ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，６−ジプロピル−４−ビニルベンゼン メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド１．０ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）の エーテル（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、その溶液にブチルリチウム１．１ ２ｍＬ（２．５Ｍ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間 攪拌し、実施例１４（段階Ａ）の標題化合物７５６ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）を 加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルに投入し、水および飽和 塩化ナトリウム水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過 し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エ チル＝９７：３）による精製によって、標題化合物４１１ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．０２（ｓ、２Ｈ） 、６．６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３ 〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５９〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、０．９９６（ｓ、 ９Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、６Ｈ）、０．１６（ｓ、６Ｈ）。段階Ｃ： ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシ エチル）ベンゼン 段階Ｂの生成物４７５ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０ ℃に冷却し、その溶液に１Ｎボラン／ＴＨ Ｆ溶液１．６ｍＬ（１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＴＬＣは原料が消 費されていることを示していた。反応混合物をメタノール３滴で反応停止し、次 に３０％過酸化ナトリウム０．７０ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化 ナトリウム６．２ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢 酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し 、濾過・濃縮を行った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン ／酢酸エチル＝４：１）によって、標題化合物２６５ｍｇを透明油状物として得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ６．７９（ｓ、２Ｈ） 、３．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．４ ８（ｍ、４Ｈ）、１．５８〜１．５１（ｍ、６Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０ ．９０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、６Ｈ）、０．１６（ｓ、６Ｈ）。段階Ｄ： ２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール 段階Ｃの生成物１．０ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に 、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１．０Ｎ ＴＨＦ溶液３．５７ｍＬ （３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＴＬＣは反応が完結したことを示し ていた。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ キサン／酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物１．１３ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ６．８（ｓ、２Ｈ）、 ３．７８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ ）、２．５４〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、０． ９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。段階Ｅ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２ −（２−ナフチル）酢酸メチル ２，６−ジプロピル−４−（ヒドロキシエチル）フェノール（段階Ｄ）から、 ＤＭＦ中で炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを用いる２−ブロモ−２−（２−ナ フチル）酢酸メチルによるアルキル化によって、標題化合物を得た。反応混合物 をセライ ト濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物につい てフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、標題のエステルを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．９０〜７．８２（ ｍ、４Ｈ）、７．６９〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｍ、２Ｈ ）、６．８（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６〜 ２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４９〜１．４１（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝ ７．３Ｈｚ、６Ｈ）。段階Ｆ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２ −（２−ナフチル）酢酸 実施例１の段階Ｃに記載の方法に従って、段階Ｅの生成物から、１Ｎ ＫＯＨ 水溶液／メタノールによるケン化を行って標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．８４〜７．７（ｍ 、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ、 ２Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７ ．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３〜２．２９（ ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．２８（ｍ、２Ｈ ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋Ｋ）、４２９（Ｍ＋Ｎａ）、４０７（Ｍ ＋１）。 実施例１４に記載の一般手順を行って、以下のフェノキシフェニル酢酸誘導体 を製造した。実施例１５ ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．０３（ｓ、１Ｈ） 、６．８３（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．９３（ ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 ２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ ）、１．４２（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋１）。実施例１６ ２−［（２，６−ジプロピル−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２ −（３−メトキシフェニル）酢酸 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．２８（ｔ、１Ｈ、 Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３ Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７． １Ｈｚ）、２．３４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５４〜１．４０（ｍ、 ４Ｈ）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋１）。実施例１７ ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ ］−２−（２−ナフチル）酢酸 段階Ａ： ２，６−ジプロピル−４−ビニルフェノール ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，６−ジプロピル−４ −ビニルベンゼン（段階Ｂ、実施例１４）から、テトラブチルアンモニウムフル オライドのＴＨＦ溶液で数時間処理することによって標題化合物を得た。反応液 をエーテル／酢酸エチル混合液に投入し、ブラインで洗浄した。溶媒除去後、粗 生成物について、溶離液を酢酸エチル／ヘキサンとするフラッシュカラムクロマ トグラフィーによる精製を行った。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．０１（ｓ、２Ｈ） 、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝１７．６，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、 Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６ ４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．６５〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、０．９６ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。段階Ｂ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−ビニル）フェノキシ］−２−（２−ナフチル ）酢酸メチル 実施例１の段階Ｂに記載のアルキル化手順を用いて、２，６−ジプロピル−４ −ビニルフェノール（段階Ａ）を２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸メチル でアルキル化することによって標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．９〜７．８（ｍ、 ４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ、２ Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、１０．８Ｈｚ、 １Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、５ ．１４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、２．３８〜２ ．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５４〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７ ．３３Ｈｚ、６Ｈ）。段階Ｃ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ ］−２−（２−ナフチル）酢酸メチル ＯｓＯ₄ ６ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オ キサイド（ＮＭＯ）３１ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ、水２ 滴含有）溶液に、段階Ｂの生成物９６ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。９ ０分後、反応混合物をエーテルと水の混合物に投入した。分液を行い、水層をエ ーテルで２回抽出した。合わせた水層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで脱水し、濾過し、 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ＝１：１）による精製を行って、標題化合物６３ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．８９〜７．８０（ ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ 、２Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．７５〜４．６８（ ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３ ８〜２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．４６（ｍ、４Ｈ）、０．７５〜０． ７１（ｍ、６Ｈ）。段階Ｄ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ ］−２−（２−ナフチル）酢酸 前述のようにして、段階Ｃの生成物から、１Ｎ ＫＯＨ水溶液によるケン化に よって、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．８４〜７．７１（ ｍ、５Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、５．０ ３（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．５１〜１． ３０（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。実施例１８ ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１−ヒドロキシペンチル）フェノキシ］− ２−（２−ナフチル）酢酸 段階Ａ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−ホルミル）フェノキシ］−２−（２−ナフチ ル）酢酸メチル ２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（ ２−ナフチル）酢酸メチル２６２ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ ２ｍＬ）溶液に、ＰＤＣ４０４ｍｇ（０．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後 、反応混合物をエーテル２０ｍＬで希釈し、フロリジル／セライトの層で濾過し 、濃縮して、標題化合物２３５ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ９．８６（ｓ、Ｈ）、 ７．８９〜７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４９ （ｍ、４Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜 ２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．５４〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝ ７．３Ｈｚ、６Ｈ）。段階Ｂ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１−ヒドロキシペンチル）フェノキシ］− ２−（２−ナフチル）酢酸メチル 段階Ａの生成物５６ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を− ７８℃とし、その溶液にｎ−ブチルマグネシウムクロライド０．０７５ｍＬ（２ ．０ＭのＴＨＦ溶液、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により、原料 が未消費で残っていることが明らかになったため、ｎ−ブチルマグネシウムクロ ライド０．０２０ｍＬを追加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウ ム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）による精製によって、標題化合物３２ｍｇを 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．８９〜７．８２（ ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．９ （ｓ、２Ｈ）、 ５．２６（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．７５〜１ ．２（ｍ、８Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。段階Ｃ： ２−［（２，６−ジプロピル−４−（１−ヒドロキシペンチル）フェノキシ］− ２−ナフチル酢酸 前述の方法に従って、段階Ｂの生成物から、１Ｎ ＫＯＨ水溶液のメタノール 溶液によるケン化を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．８４〜７．７２（ ｍ、５Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、２Ｈ）、５．０ ３（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、２．３６〜２．３２（ｍ、４Ｈ）、１ ．７５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３５〜１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋Ｋ）、４６９（Ｍ＋Ｎａ）。実施例１９ ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−フェニル酢 酸 段階Ａ： ２−［（４−カルボメトキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−フェニ ル酢酸ｔ−ブチル ２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５ｇ、６．３８３ ｍｍｏｌ）を、アセトン中、Ｋ₂ＣＯ₃（１．５当量）およびα−ブロモフェニル 酢酸ｔ−ブチル（２．４ｇ、８．８５６ｍｍｏｌ）とともに１６時間還流した。 反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄し、合わせた濾液と 洗浄液を濃縮した。得られた粗油状物について、１０％酢酸エチル／ヘキサンを 溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー（フラッシュカラム）を行って 、標題化合物を得た（２．７ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６６５（ｓ、２Ｈ ）、７．４４３（ｄｄ、２Ｈ）、７．３４５（ｄｄ、３Ｈ）、５．０１９（ｓ、 １Ｈ）、３．８５１（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．３３５（ｍ、４Ｈ）、 １．６３〜１．４（ｍ、４Ｈ）、１．３６４（ｓ、９Ｈ）、０．８０３（ｔ、６ Ｈ）。段階Ｂ： ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−フェニル酢 酸ｔ−ブチル 上記の２−［（４−カルボメトキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２ −フェニル酢酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨの１Ｎ 水溶液を用いてメタノール中でケン化して、標題化合物を得た（１２５ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６６（ｓ、２Ｈ） 、７．５〜７．４（ｄｄ、２Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｄｄ、３Ｈ）、４．８ ８（ｓ、１Ｈ）、２．５〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．６３〜１．３３（ｍ、４ Ｈ）、１．３８（ｔ、９Ｈ）、０．８３（ｔ、６Ｈ）。段階Ｃ： ２−［（４−カルボメトキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−フェニ ル酢酸 ２−［（４−カルボメトキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−フェ ニル酢酸ｔ−ブチル（段階Ａ）（１２５ｍｇ、 ０．２９３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３ｍＬの塩化メチレン溶液 で２時間処理した。揮発分を除去して、標題化合物を得た（９０ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６７（ｓ、２Ｈ） 、７．４６３〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３８７〜７．３６２（ｍ、３Ｈ）、 ５．１７７（ｓ、１Ｈ）、３．８５６（ｓ、３Ｈ）、２．３７７（ｔ、４Ｈ）、 １．６〜１．３６６（ｍ、４Ｈ）、０．７７３（ｔ、６Ｈ）。段階Ｄ： ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−フェニル酢 酸 段階Ｃの生成物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール中、ＬｉＯＨの １Ｎ水溶液で処理した。反応をＴＬＣでモニターした。原料が完全に消費された 時点で、混合物に０℃で１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性として、ｐＨを５とした。水 相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮 して、標題化合物を得た（２５ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６８（ｓ、２Ｈ） 、７．５２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、 ７．４３〜７．３６５（ｍ、３Ｈ）、５．１７５（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、 ４Ｈ）、１．６４〜１．４（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｔ、６Ｈ）。実施例２０ ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３，４− ジクロロフェニル）酢酸 実施例１９に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７２（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈ ｚ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ）、５．１８（ｓ、１Ｈ ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５８〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、 ６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ＋１）。実施例２１ ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３−ブロ モフェニル）酢酸 実施例１９に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物 を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７３（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８ ，１．９Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３２（ｔ、１Ｈ ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、１．７０〜１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈ ｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋１）。実施例２２ ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−［３，４− メチレンジオキシフェニル］酢酸 実施例１９に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６８（ｓ、２Ｈ） 、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、 １．５２（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋１）。実施例２３ ２−［（４−カルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３−メト キシフェニル）酢酸 実施例１９に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６８（ｓ、２Ｈ） 、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈ ｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０ ．９，８．３Ｈｚ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４３ （ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．５８〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋１）。実施例２４ （Ｎ−ベンゼンスルホニル）−２−［（４−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カルボ キサミド−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−ブロモフェニル）アセ トアミド 米国特許５１７７０９５号でＮ−スルホニルカルボキサミド 合成について記載された手順を用いて、標題化合物を得た。二酸２−［（４−カ ルボキシ−２，６−ジプロピル）フェノキシ］−２−（３−ブロモフェニル）酢 酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ；実施例２１より）をＴＨＦ中、カルボニル ジイミダゾール（１．５当量）と３〜４時間還流した。室温で１．５当量のベン ゼンスルホンアミドおよび１．５当量のＤＢＵの混合物のＴＨＦ溶液を上記反応 混合物に加え、得られた混合物を終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、５％クエン酸水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２３８ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ８．０７（ｄｄ、２Ｈ 、Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ）、７．９１〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７ ．４９（ｍ、８Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ、２Ｈ） 、５．０１（ｓ、１Ｈ）、２．２８〜２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．４９〜１．２ ９（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１３（Ｍ＋１）。実施例２５ Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル− ２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセト アミド 段階Ａ： ２−（４−カルボメトキシ−２−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオ キシフェニル酢酸の製造 ２−（４−カルボメトキシ−２−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジ オキシフェニル酢酸エチル（実施例５６の段階Ａ）（２．０４ｇ、５．１０ｍｍ ｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。急 速な反応を直ちにＴＬＣによって追跡して、モノ脱エステル化をモニターした。 エチルエステルが消失し、メチルエステルのケン化が始まる前に、９Ｎ ＨＣｌ （４．５ｍＬ）で反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を反応液に加えて塩基 性とし、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。残留物についてＥｔ₂Ｏと水との間で分 配を行って、水相中の生成物を回収し、有機相中の不純物を除去した。次に水相 を９Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝１）によって酸性とし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した 。抽出液をＭｇＳＯ₄で脱水し、 濾過し、溶媒を除去した。収量＝１．７８ｇ（４．７８ｍｍｏｌ、９４％）。ｒ ｆ＝０．１６（８０：１０：１／ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）。段階Ｂ： 前駆体スルホンアミドの製造 スルホニルクロライド（１当量）の塩化メチレン溶液を０℃に冷却し、その溶 液にｔ−ブチルアミン（３当量）を加えた。３〜５時間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を除去し 、ＥｔＯＡｃで置換した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ、水、１Ｎ ＮａＯＨおよびブ ラインで洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過した。溶媒を除去 した。得られた固体に、アニソール２滴と次にＴＦＡを加え、ｔ−ブチル基を脱 離させた。全てのスルホンアミドの脱保護が終了した後、ＴＦＡを減圧下に除去 し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₂Ｏに取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄 して残留ＴＦＡを除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去 した。 上記の手順を用いて、対応するスルホニルクロライドから実施例２８、２９、 ３１、３２、３７、３８および３９の化合物の製造に使用されるスルホンアミド 前駆体を製造した。実施例 ２６および３３〜３６で使用されるスルホンアミド前駆体は市販品である。 スルホニルクロライドが市販されていない実施例２７、３０および３２で使用 されるスルホンアミドは、標準的化学反応を用いて製造した。実施例２７の前駆体スルホンアミドの製造 上記の手順を用いて、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドのｔ−ブチル スルホンアミドを製造した。次に、ｔ−ブチルスルホンアミドを、ＮａＯＨ、Ｅ ｔＯＨ、トルエンおよびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄を用いて１００℃でパラジウム触媒交 差カップリング反応でフェニルホウ酸とカップリングさせて、ビフェニルスルホ ンアミドを得た。ＴＦＡおよびアニソールによるｔ−ブチルスルホンアミドの脱 保護によって、遊離のスルホンアミドを得た。実施例３０の前駆体スルホンアミドの製造 上記の手順を用いて、２−チオフェンスルホニルクロライドのｔ−ブチルスル ホンアミドを製造した。ｔ−ブチルスルホンアミドをＢｕＬｉと次にヨウ化イソ ブチルで処理することで、５−イソブチル−２−チオフェン−ｔ−ブチルスルホ ンアミド を得て、次にＴＦＡおよびアニソールによる脱保護を行って遊離のスルホンアミ ドを得た。実施例３２の前駆体スルホンアミドの製造 上記の手順を用いて、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドのｔ−ブチル スルホンアミドを製造した。Ｐｄ−Ｃ触媒でＭｅＯＨ中水素にて、ニトロ基を還 元してアミンとした。遊離アミンをＬｉＢｒおよび（ＭｅＯ）₃ＰＯと次にＮａ ＯＨで処理することでジメチルアミンを得て、次にＴＦＡおよびアニソールによ るｔ−ブチルスルホンアミドの脱保護を行って遊離のスルホンアミドを得た。段階Ｃ： Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボメトキシ−２− プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 段階Ａの生成物（５７．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．７ ５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７６．０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液 を５０℃に２．５時間加熱した。その溶液に、ｐ−ｔ−ブチルフェニルスルホン アミド（１３１．７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ （９２．１μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）溶液を加 えた。反応液を５０℃で攪拌し続け、その間薄層クロマトグラフィーによってモ ニターして、モノ酸を全て消費させた（約３時間）。反応液を減圧下に濃縮し、 残留物を５０：５０／Ｅｔ₂Ｏ：ＥｔＯＡｃに取った。有機相を１０％クエン酸 （２回）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒除去 した。溶離液を３：２／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃとする円形クロマトグラフィーによ って精製を行った。収量＝７４．３ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ、８５％）。ｒｆ ＝０．３２（８０：１０：１／ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）。ＦＡＢ質量 分析スペクトラム、ｍ／ｅ＝５９０．０（Ｍ＋Ｎａ、Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＳＯ₈の計算値 ＝５９０）。ドラモンドらの報告を参照する（Drummond，J.T.；Johnson，G．Te trahedron Lett.，1988，29，1653）。実施例２６〜３９ 実施例２５で上述の手順に従って、実施例２６〜３９の化合物を製造した。 実施例２９についてのプロトンＮＭＲデータを以下に示す。実施例２９ Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２− プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミ ド ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８９（ｔ、３Ｈ） 、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、３． ８５（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、 １Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）。実施例４０ Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロ ピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例２５の生成物（５１．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍ Ｌ）溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ） を加えた。ＴＬＣで反応をモニターした。反応が完結した時点で、ＭｅＯＨを除 去し、残留物を水とＥｔ₂Ｏ：ＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＨＣｌ溶液 で酸性とし、生成物を有機相に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過および溶媒除去した。Ｅｔ₂Ｏ／Ｈｅｘでの磨砕によって白色固 体を得た。収量＝２５．８ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ、５２％）。ＦＡＢ質量分 析スペクトラム、ｍ／ｅ＝５５４．２（Ｍ＋１、Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＳＯ₈の計算値＝５ ５４）。実施例４１〜５４ 実施例４０で上述の手順に従って、実施例４１〜５４の化合物を製造した。 上記実施例中のいくつかについてのプロトンＮＭＲデータを以下に示す。実施例４７ Ｎ−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２− プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミ ド ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８９（ｔ、３Ｈ） 、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、５． ４８（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ ｄｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ 、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、 １Ｈ）。実施例４９ Ｎ−（２−カルボキシベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロ ピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９２（ｔ、３Ｈ） 、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、 ２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ） 、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７ ．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）。実施例５３ Ｎ−（ダンシルスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキシ ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８３（ｔ、３Ｈ） 、１．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、５． ４０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、６．６５ （ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１ Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ） 、８．５３（ｄ、１Ｈ）。実施例５４ Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノ キシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ） 、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、５． ９４（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ 、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、１Ｈ）。実施例５５ Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキサミド−２−プロピルフ ェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例５４のＮ−（８−キノリンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２− プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミ ド（２５．８ｍｇ、 ０．０４７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣとも称される） （１８．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＮＨ₄Ｃｌ（６．７ｍｇ、０．１２５ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応 は薄層クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ＝１００：１５： １．５）によって追跡した。反応が完結した時点で、ＤＭＦを減圧下に除去し、 残留物をＥｔ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃに取った。その溶液を１０％クエン酸、水および ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒除去した。生成物につい て、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ＝２００：５：１．５とするクロ マトグラフィー精製を行った。ｒｆ＝０．３５（１００：５：１．５／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ）。ＦＡＢ質量分析スペクトラム、ｍ／ｅ＝５４８． ０（Ｍ＋１、Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₃ＳＯ₇の計算値＝５４８）。実施例５６ α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル）酢酸 段階Ａ： α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸エチルの製造 攪拌機、窒素導入管および滴下漏斗を取り付けた２リットル容の２４／４０三 頸丸底フラスコに、最初に４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル３ ６．０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液と次に炭酸セシ ウム６６．４ｇ（０．２０４ｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を吹き込んで脱 気し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。別の滴下漏斗を使って、α−ブロモ −３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸エチル５８．５ｇ（０．２０４ｍｏｌ ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した。反応混合物を室温でさ らに１時間攪拌してから、５％クエン酸水溶液５リットルを加えて反応停止した 。有機生成物をジエチルエーテルで抽出し（４リットルで２回）、有機層を分液 し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残 留物を、１０％ＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンで平衡に達しているシリカゲル（２ｋｇ； ７０〜２３０メッシュ）に負荷した。次に、カラムを順次、１０％ＣＨ₂Ｃｌ₂− ヘキサン１２リットル、 ５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１２リットル、７．５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン４リッ トル、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１２リットル、そして最後に２０％ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサン８リットルで溶離した。純品の分画を合わせ、減圧留去して、標題 化合物７６．３ｇ（理論値７４．２ｇ）を淡黄色油状物として得て、それをそれ 以上精製せずに次の段階で使用した。段階Ｂ： α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸の製造 攪拌機、滴下漏斗および窒素導入管を取り付けた１リットル容の２４／４０三 頸丸底フラスコに、段階Ａの半精製生成物７６．３ｇ（０．１８５ｍｏｌ）をメ タノール５００ｍＬに溶かした溶液を入れた。フラスコを窒素吹き込みによって 脱気し、攪拌機を始動し、別の滴下漏斗を使って５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液３７ｍＬを３０分間かけて滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌 したところ、その時点でのＴＬＣ分析（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝９ ０：１０：１）によって原料が消費されていることが示された。６Ｎ ＨＣｌに よって反応混合物のｐＨを４に調節し、多量の有機溶媒を 減圧除去した。次に、沈殿した有機生成物と水層とをＣＨ₂Ｃｌ₂（１リットル） と水（１リットル）との間で分配して、濃厚な乳濁液を得た。反応混合物を冷蔵 庫中で終夜熟成させると、有機生成物の結晶が生じた。結晶固体を濾過によって ２相混合物から分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。固体をジエチルエーテル中で再 度スラリーとし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物６５ｇ （９４％）を白色結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７０（ ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．５ ４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．６０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）。実施例５７ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメトキシ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメトキシ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド の製造 乾燥機で乾燥させた１リットル容の２４／４０三頸丸底フラスコに、攪拌機、 窒素導入管およびゴム隔膜を取り付けた。フラスコに窒素を吹き込み、次に実施 例５６の生成物２０．０６ｇ（５３．９ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ４００ｍＬおよ びトリエチルアミン９．７６ｍＬ（７０．０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコとそ の内容物を攪拌しながら、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃まで冷却し、ト リメチルアセチルクロライド７．３０ｍＬ（５９．３ｍｍｏｌ）を注射器を用い てゆっくり加えた。添加が完了した後、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴に代 え、反応液を０℃で１時間攪拌した。乾燥機で乾燥した別の２リットル容の２４ ／４０三頸丸底フラスコに攪拌機、ゴ 隔膜および窒素導入管を取り付けた。フラスコに窒素を吹き込み、４−イソプロ ピルベンゼンスルホンアミド１６．１０２ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）および無水メ チルスルホキシド３００ｍＬを入れた。攪拌機を始動させ、リチウムビス（トリ メチルシリルアミド）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１６２ｍＬを、ゴム隔膜から注射 器を使ってゆっくり加えた（わずかに発熱的）。添加が完了した後、反応混合物 を室温でさらに３０分間攪拌した。反応混合物中に懸濁した微細白色沈殿を含む 第１の反応混合物の内容物を、広口カニューレを使って第２のフラスコ中の脱プ ロトン化スルホンアミドの攪拌溶液にゆっくり移し入れた。合わせた反応混合物 を、窒素雰囲気下にさらに１４時間攪拌した。反応を１．０Ｎ ＨＣｌによって 停止し、揮発性溶媒の大部分を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１．０ Ｎ ＨＣｌとの間で分配し、有機層を分液し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱 水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃ ｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９０：１０：１とするシリカゲル（３ｋｇ、７０〜 ２３０メッシュ）でのクロマトグラフィー（１５ｃｍ×１５０ｃｍ）で精製した 。純品の分画を合わせ、減圧留去を行って、標題化合物 １８．３６７ｇ（６２％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ 、Ｊ＝７．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２ ．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９７（７重線、Ｊ＝７．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３ （ｓ、３Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、 Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８ ９（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．００ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ ＝２．２０，８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ） 、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）。実施例５８ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩の製造 実施例５７の生成物１８．３６７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）をメタノール１００ ｍＬに溶かした溶液に、水酸化カリウム６．５６ｇ（１１６．９ｍｍｏｌ）水溶 液（水２５ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に６０℃で攪拌した。６時 間後、ＴＬＣ分析（８０：１５：１＝ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ）により 、エステル加水分解が完了していることが示された。反応混合物を冷却して室温 とし、水１００ｍＬで希釈し、０．４５ミクロンのフィルターで濾過し、等容量 の２つの部分に分けた。それらの部分について別個に、ウォーターズ（Waters） のミリポア・デルタ・プレプ（Millipore Delta Prep）３０００液体クロマトグ ラフィー装置（４７×３００ｍｍのデルタパック(Delta-Pak)Ｃ１８ １５μｍ １００Ａカラムカートリッジを有するＭ１０００プレプパック（Prep Pak）モ ジュールを搭載したもの）で脱塩・精製を行った。溶媒系Ａ（水：アセトニトリ ル＝９５：５）と溶媒系Ｂ（水：アセトニトリル＝５：９５）という溶媒貯液槽 を２つ使用し、ウォーターズ ４９０型ＵＶ−可視検出器を用いて２１０ｎｍと２８０ｎｍでカラム溶出液を同 時にモニターした。各部分はポンプ注入によってカラムに負荷し、カラム容量の 数倍の溶媒系Ａで溶離（５０ｍＬ／分）を行うことによって脱塩を行った。次に 、初期条件を溶媒系Ａ１００％−溶媒系Ｂ０％とし３０分後に溶媒系Ａ５０％− 溶媒系Ｂ５０％となるようにする勾配溶離を行い、分画をＩＳＣＯフォクシー（ Foxy）２００フラクションコレクターで回収した。純品の分画を丸底フラスコに 集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させた。純品生 成物を合わせたところ、標題化合物１８．７１９ｇ（９２％）が白色凍結乾燥粉 末として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ 、Ｊ＝７．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２ ．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（７重線、Ｊ ＝７．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１．２０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝ ８．５０Ｈｚ、 １Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５ ０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２ Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、 Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＳＯ₈Ｋ₂・Ｈ₂０ 計算値：Ｃ＝５３．０６；Ｈ＝４．６１；Ｎ＝２．２１；Ｋ＝１２．３４ 実測値：Ｃ＝５２．８１；Ｈ＝４．５６；Ｎ＝２．１７；Ｋ＝１２．０２実施例５９ α−（２−イソブチル−４−カルボメトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジ オキシフェニル酢酸 段階Ａ： α−（２−イソブチル−４−カルボメトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジ オキシフェニル酢酸エチルの製造 ３−イソブチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．００８ｇ（４．８４ｍｍ ｏｌ）およびα−ブロモ−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸エチル１．７３７ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（１ ０ｍＬ）溶液に、微粉砕炭酸カリウム１．３３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物を磁気攪拌し、４時間還流してから、冷却して室温とし、濾過し、溶 媒留去した。残留物について、溶離液を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするシリ カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーカラム精製を行い、純品の分画を合わ せ、減圧乾燥して、標題化合物１．５１８ｇ（７６％）を非晶質粉末として得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝６ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ 、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄ ｄ、Ｊ＝７．２０，１３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２０， １３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ、２ Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９． ２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ 、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）。段階Ｂ： α−（２−イソブチル−４−カルボメトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジ オキシフェニル酢酸の製造 段階Ａの生成物１．５１８ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ ）溶液に、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬを加えた。反応液を室温 で攪拌し、ＴＬＣ（８０：１５：１＝ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ）でモニ ターした。１．５時間後、反応が完了したと判断し、１．０Ｎ ＨＣｌで反応混 合物のｐＨを５に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、分液 し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（８０：１５：１）とするシリカゲルでのフラ ッシュクロマトグラフィーカラム精製を行い、純品の分画の溶媒留去と減圧乾燥 によって、標題化合物を非晶質泡状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８６（ｄ、Ｊ＝６ ．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６〜２ ．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．２０，１２．８０Ｈｚ、１Ｈ） 、 ２．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．２０，１２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９ ３（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ） 、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６０， ８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ 、１Ｈ）。 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ⁺）。実施例６０ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−イソブチル−４−カ ルボメトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−イソブチル−４−カ ルボメトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの 製造 実施例５８の段階Ｂの生成物０．７２７ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ ４ｍＬに溶かした溶液に、１，１’−カルボ ニルジイミダゾール０．４５８ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を磁気攪 拌し、２時間還流した。次に反応混合物を冷却して室温とし、４−イソプロピル ベンゼンスルホンアミド０．５６２ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）および１，８−ジア ザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン０．４２ｍＬ（２．８２ｍｍｏｌ ）を加えた。反応混合物を室温でさらに３時間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。 残留物をＥｔＯＡｃと１．０Ｎ ＨＣｌとの間で分配し、抽出した。有機層を分 液し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去し、残留物について、溶離液を ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（８０：１５：１）とするシリカゲルでのフラ ッシュクロマトグラフィーカラム精製を行った。純品の分画の溶媒留去と減圧乾 燥によって標題化合物０．６６６ｇ（６３％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８１（ｄ、Ｊ＝６ ．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１． ８８〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．００，１３．００Ｈｚ 、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．００， １３．００Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３． ８４（ｓ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、 １Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．６ ０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒｓ 、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．６０Ｈｚ 、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８． ４０Ｈｚ、２Ｈ）。実施例６１ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−イソブチル−４−カ ルボキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−イソブチル−４−カ ルボキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 実施例６０の生成物０．２９４ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をメ タノール３．０ｍＬに溶かした溶液に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ ｍＬを加えた。反応混合物を６０℃で磁気攪拌した。３時間後、ＴＬＣ分析（Ｃ ＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１）によりエステルの加水分解が 完了したことが示された。反応液を冷却して室温とし、１．０Ｎ ＨＣｌを滴下 してｐＨを５に調節し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分液し、飽 和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残 留物を減圧乾燥して、標題化合物０．２３８ｇ（８３％）を非晶質粉末として得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８２（ｄ、Ｊ＝６ ．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ 、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１． ９１（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．２０，１ ３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．２０，１３．２０Ｈｚ、１Ｈ ）、２．９７（７重線、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５ ．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１ （ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、 ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６ ｄ、Ｊ＝８ ．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．２０，８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．７２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、 ２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。実施例６２ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− メトキシカルボニルフェノキシ）−α−メチル−３，４−メチレンジオキシフェ ニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− メトキシカルボニルフェノキシ）−α−メチル−３，４−メチレンジオキシフェ ニルアセトアミドの製造 実施例５７の生成物０．５１６ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１．０ｍ Ｌに溶かした溶液に、窒素雰囲気下−７８℃の温度で、リチウムビス（トリメチ ルシリルアミド）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．８０ｍＬ（２．８０ｍｍｏｌ）を 加えた。 反応混合物を−７８℃で１時間磁気攪拌し、ヨウ化メチル１７４μＬ（２．８０ ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応液を昇温させて室温とし、さらに１４時間攪 拌した。過剰の１０％ＮａＨＳＯ₄水溶液によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃと 水との間で分配を行った。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残留物について、溶離液をＣＨＣｌ₃−ＭｅＯ Ｈ−ＮＨ₄ＯＨ（９０：１０：１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグ ラフィーカラム精製を行った。純品の分画の溶媒留去と減圧乾燥によって標題化 合物０．２９３ｇ（５５％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、６Ｈ）、１．６４〜１ ．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ、１Ｈ） 、２．８１〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８． ４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、 １Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、 １Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．４０，８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ 、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５６８（Ｍ＋１）。実施例６３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− カルボキシフェノキシ）−α−メチル−３，４−メチレンジオキシフェニルアセ トアミド・２カリウム塩 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− カルボキシフェノキシ）−α−メチル−３，４−メチレンジオキシフェニルアセ トアミド・２カリウム塩の製造 実施例６２の生成物０．２９３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール２．０ｍ Ｌに溶かした溶液に、水１．０ｍＬに水酸化カリウム０．１４３ｇ（２．５４ｍ ｍｏｌ）を溶かした溶液を加えた。反応混合物を６０℃で４時間磁気攪拌したと ころ、ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１）により 、原料の加水分解が完了したことが示された。反応 混合物を冷却して室温とし、水５．０ｍＬで希釈し、０．４５ミクロンのフィル ターで濾過した。濾液について、直列にデュポン社ゾルバックス（Zorbax；登録 商標）２１．２ｍｍ×２５ｃｍ ＯＤＳ逆相ＨＰＬＣカラム２本が取り付けられ たウォーターズのミリポア・デルタ・プレプ３０００液体クロマトグラフィー装 置で精製を行った。溶媒系Ａ（水：アセトニトリル＝９５：５）と溶媒系Ｂ（水 ：アセトニトリル＝５：９５）という溶媒貯液槽を２つ使用し、ウォーターズ４ ９０型ＵＶ−可視検出器を用いて２１０ｎｍと２８０ｎｍでカラム溶出液を同時 にモニターした。反応混合物をカラムに注入し、溶媒系Ａ約１リットルによる溶 離（５０ｍＬ／分）によって脱塩を行った。次に、初期条件を溶媒系Ａ１００％ −溶媒系Ｂ０％とし３０分後に溶媒系Ａ５０％−溶媒系Ｂ５０％となるようにす る勾配溶離を行い、分画をＩＳＣＯフォクシー２００フラクションコレクターで 回収した。純品の分画を丸底フラスコに集め、−７８℃のドライアイス−アセト ン浴で冷凍し、凍結乾燥させた。純品生成物を合わせたところ、標題化合物０． ２７３ｇ（８４％）が凍結乾燥粉末として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、 ２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５８〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜 ２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（７重線、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９ １（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ） 、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ 、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．８０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．２０，８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８． ８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５９１．６（Ｍ＋Ｋ⁺）。実施例６４ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− カルボキサミドフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− カルボキサミドフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド の製造 Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２− ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド（ 実施例５８の生成物の遊離酸型）０．１６２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨ Ｆ１．５ｍＬに溶かした溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール０．０７ ３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を磁気攪拌しながら５０分間 還流した。反応混合物を冷却して室温とし、次に０℃で、あらかじめ無水アンモ ニアガスで飽和させておいた過剰のＴＨＦに加えた。反応混合物を封止し、室温 で１４時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（１５ ０ｍＬ）で抽出した。有機層を分液し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を非晶質固体として 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５５〜１ ．６６（ｍ、２Ｈ）、 ２．５４〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８９ （７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、 Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７ ５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ） 、７．０２〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ 、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．２０，８．６０Ｈｚ、 １Ｈ）、７．６２〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋１）。実施例６５ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− ヒドロキシメチルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミ ド 段階Ａ： α−（４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレ ンジオキシフェニル酢酸メチルの製造 ４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルベンジルアルコール３．８４ｇ（２３．１ ３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ７０ｍＬに溶 かした溶液に炭酸セシウム９．０４ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物 を室温で１５分間磁気攪拌した。α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェニ ル酢酸メチル（７．５８ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲 気下に室温でさらに１４時間攪拌した。反応混合物を、５％クエン酸水溶液（７ ００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配し、抽出した。有機層を分 液し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去 した。残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラム でのフラッシュクロマトグラフィー精製した。純品の分画を合わせ、溶媒留去し 、減圧乾燥して、標題化合物６．７４ｇ（８１％）を黄色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、５．５５ （ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜７．２８（ｍ、４Ｈ ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋１）。 段階Ｂ： α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−ｎ−プロピルフ ェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルの製造 段階Ａの生成物２．５０ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶 かした溶液に、トリエチルアミン１．９５ｍＬ（１４．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ −ブチルジメチルクロロシラン１．２６ｇ（８．３８ｍｍｏｌ）、４−ジメチル アミノピリジン８５ｍｇ（０．１当量）を加え、窒素雰囲気下に室温で３０分間 攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽 和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧留 去して、標題化合物３．２０ｇ（９７％）を得た。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ⁺）。段階Ｃ： α−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−ｎ−プロピルフ ェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸の製造 段階Ｂの生成物３．２０ｇ（６．７８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬおよび 塩化メチレン３ｍＬに溶かした溶液に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．４ ２ｍＬ（７．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で磁気攪拌した。４時間 後、ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１）により加 水分解が完了したことが示され、反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調節 した。反応混合物を完全に溶媒留去し、減圧乾燥して粗生成物を得て、それを次 の段階に直接使用した。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋Ｎａ⁺）。段階Ｄ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシメチル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオ キシフェニルアセトアミドの製造 段階Ｃからの粗生成物３．３０ｇ（７．２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４０ｍＬ に溶かした溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．７５ｇ（１０．８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を磁気攪拌しながら１０分間加熱還流した。次に 反応液を 冷却して室温とし、４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド２．１５ｇ（１０ ．８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エ ン １．６１ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに３０分間 攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、 飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。 残留物について、溶離液をＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（９２：８：０．５ ）とするシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる部分精製を 行った。得られた半精製物を合わせ、溶離液を最初に３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ ンとし、次に５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとし、最後に７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキ サンとするシリカゲルカラムでの２回目のフラッシュクロマトグラフィーによる 再精製を行った。純品の分画を合わせ、溶媒留去を行って、標題化合物３．２０ ｇ（６９％）を黄色油状物として得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６７８（Ｍ＋Ｋ⁺）。段階Ｅ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−ヒドロキシメチル− ２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミ ドの製造 段階Ｄの生成物３．２０ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５．０ｍＬに溶 かした溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液 ５．０６ｍＬ（５．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で 攪拌した。２．５時間後、追加のテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨ Ｆ溶液１．０ｍＬを加え、反応混合物をさらに１４時間攪拌した。反応混合物を 減圧下に濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷し、 ６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離した。純品の分画を合わせ、減圧乾燥して、 標題化合物０．６９１ｇ（２６％）を非晶質粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２ ．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ） 、４．４６（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６． ５１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ ）、６．８８〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈ ｚ、２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋Ｎａ⁺）。実施例６６ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−ホルミル−２−ｎ− プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−ホルミル−２−ｎ− プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 実施例６５の生成物０．５７３ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ ｍＬに溶かした溶液に、二酸化マンガン２．８６ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）および 微粉砕した３Åモレキュラーシーブ１．１５ｇを加え、反応混合物を室温で１４ 時間 磁気攪拌した。次に、反応混合物をセライトとＭｇＳＯ₄の床で濾過し、濾液を 減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、シリカゲルのフラッシュクロマ トグラフィーカラムに負荷し、３％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離した。純品の分 画の溶媒留去を行い、減圧乾燥して、標題化合物０．１４９ｇ（２６％）を得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ 、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２ ．７４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（７重線、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６ （ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈ ｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４ （ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．４０Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８ ．４０Ｈｚ、２Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋Ｎａ⁺）。実施例６７ α−（４−アセチル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキ シフェニル酢酸 段階Ａ： ４−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルアセトフェノンの製造 パール（Parr）水素化装置フラスコに、３−アリル−４−ヒドロキシアセトフ ェノン２．００ｇ（１１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かした溶液 と炭素担持１０％パラジウム触媒を入れた。フラスコをパール装置に取り付け、 ４６ｐｓｉｇの水素雰囲気で１５分間振盪した。その期間終了後、ＴＬＣ分析（ １５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により原料が完全に消費されたことが示され、反 応混合物を濾過し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を２５％ＥｔＯＡｃ −ヘキサンとするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーカラム精製を行っ た。純品の分画の溶媒留去と減圧乾燥を行って、標題化合物１．８３ｇ（９１％ ）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６〜 １．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈ ｚ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．２０，８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、 Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ⁺）。段階Ｂ： α−（４−アセチル−２−ｎ−プロピルアセトフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸メチルの製造 段階Ａの生成物０．２５０ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．０ｍＬに溶か した溶液に、炭酸セシウム０．５０４ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合 物を窒素雰囲気下に室温で１５分間磁気攪拌した。α−ブロモ−３，４−メチレ ンジオキシフェニル酢酸メチル（０．４２２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、得 られた混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。反応混合物を、１０％クエン酸 水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣ ｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧留去して、標題化合物 を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７ ．５０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ） 、２．６８〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．６１（ｓ、１ Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６． ８１（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．８０，８．２ ０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、 Ｊ＝２．２０，８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋１）。段階Ｃ： α−（４−アセチル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキ シフェニル酢酸の製造 段階Ｂの生成物０．５５６ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール４．０ｍＬに 溶かした溶液に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４５ｍＬ（２．２５ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯ Ｈ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１）によってモニターした。４時間 後、反応が完結したと判断され、反応混合物を６．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調 節した。混合物を減圧留去し、残留物について、溶離液ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ− ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１でのシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフ ィーによる精製を行った。純品の分画の留去と減圧乾燥によって、標題化合物０ ．４１６ｇ（７８％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ） 、２．６１〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、５．３ ９（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２ ．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ、１Ｈ）。実施例６８ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−アセチル−２−ｎ− プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−アセチル−２−ｎ− プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 実施例６７の生成物０．１８１ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２．５ｍ Ｌに溶かした溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール０．２４８ｇ（１． ５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を磁気的に攪拌し、油浴にて窒素雰囲気下に ８０℃で加熱した。２０分後、反応混合物を冷却して室温とし、４−イソプロピ ルベンゼンスルホンアミド０．１５２ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）および３８１μＬ （２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃でさらに１０分間加熱した 後、再度室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと１０％クエン酸との間で分配した。有機 層を分液し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残留 物について、溶離液ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１でのシリ カゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、純品の分画の 溶媒留去と減圧乾燥によって、標題化合物０．１２８ｇ（４７％）を非晶質固体 として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ 、３Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７５（ｍ、１Ｈ） 、２．９２（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、５． ９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、 Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、 Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．４０ Ｈｚ、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ＋１）。実施例６９ α−（２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｏ₅）： ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋Ｎａ⁺）。実施例７０ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピルフェノ キシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＮＳＯ₆）： ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋Ｋ⁺）。実施例７１ α−（３−メトキシフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸 ＥＩ−ＭＳ（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₆）： ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ⁺）。実施例７２ α−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキシ フェニル酢酸 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｏ₆）： ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋ １）。実施例７３ α−（２−（２−カルボメトキシエチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオ キシフェニル酢酸 ＣＩ−ＭＳ（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₇）： ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋１）。実施例７４ α−（４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレ ンジオキシフェニル酢酸 ＣＩ−ＭＳ（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₆）： ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ）。実施例７５ α−（４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４ −メチレンジオキシフェニル酢酸 ＣＩ−ＭＳ（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｏ₆）： ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋１）。実施例７６ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−（２−カルボメトキ シ）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＮＳＯ₈）： ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ ＋１）。実施例７７ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−（２−カルボキシエ チル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド ＣＩ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＳＯ₈）： ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋１）。実施例７８ α−（２−（２−カルボキシエチル）フェノキシ）−３，４−メチレンジオキシ フェニル酢酸 ＣＩ−ＭＳ（Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｏ₇）： ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋１）。実施例７９ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボメトキシ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ フェニル）アセトアミド 段階Ａ： ２−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキ シ−３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸エチル ４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル（３．０ｇ、１５．４６ｍ ｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（５．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルホルムアミド （５０ｍＬ）に入れた混合物に、２−ブロモ−２−（５−メトキシ−３，４−メ チレンジオキシ）フェニル酢酸エチル（４．３ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を加え 、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。この期間終了後、反応混合物を氷水 （３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた 有機層を水とブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を除去 して粗生成物を得た。粗生成物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（１： ９）とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標 題化合物を油状物として得た（５．１ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．８２（ｍ、２Ｈ） 、６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．９３（ ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３ Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、 １．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９０ （ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。段階Ｂ： ２−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキ シ−３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸 段階Ａの生成物（４．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に 、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。モ ノ脱エステル化の急速な進行を、ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５ ：１を用いるＴＬＣ分析によってモニターした。１５分後、反応混合物を冷却し て０℃とし、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した。メタノールを減圧下に除去し、得 られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性とした。沈殿した油状生成物を塩化メ チレンに抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で脱水した。減圧下に溶媒を除去して粗生成物を得て、ＣＨＣｌ₃−Ｍ ｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマ トグラフィー精製を行って、所望の生成物をアンモニウム塩として得た。その塩 を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理して、標題化合物を 白色固体として得た（３．４ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７８（ｍ、２Ｈ） 、６．７７（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．９３（ ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３ Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．４Ｈｚ）。段階Ｃ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボメトキシ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ フェニル）アセトアミド 段階Ｂの生成物（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ ）に溶かしたものに、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１ｇ、０．６ １ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で３時間攪拌した。その溶液に、４−イソ プロピルベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ （０．１４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、 反応を５０℃で４時間続けた。反応液を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸 性とした。沈殿 物をＥｔＯＡｃに取り、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、 濾過し、溶媒を除去した。生成物について、溶離溶媒としてＣＨＣｌ₃：ＭｅＯ Ｈ：ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製を行い、標題化合物をアンモニウム塩として得た。アンモ ニウム塩を酸性とすることで、標題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ） 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７８（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ、 １Ｈ、Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６ ．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ） 、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３． ８３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６５（ｍ 、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０，２．５ Ｈｚ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₂ＮＯ₉Ｎ 計算値：Ｃ５９．５０；Ｈ５．３３；Ｎ２．３１ 実測値：Ｃ５９．６０；Ｈ５．３４；Ｎ２．５９実施例８０ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プ ロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル ）アセトアミド 実施例７９の生成物（０．６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ） 溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を６０℃で３時間攪拌 した。反応が完結したら、ＭｅＯＨを減圧下に除去し、水相を２Ｎ ＨＣｌで酸 性とした。沈殿物を塩化メチレンに抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相 をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物に ついてエーテルでの磨砕を行って、標題化合物を白色固体として得た（０．４５ ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ１２．６７（ｂｒ 、１Ｈ）、１２．６３（ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ） 、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５ ，２．２Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、 ６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．１ Ｈｚ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（７重線、１ Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１ ７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 ＦＡＢ質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ５７０（Ｍ＋１）。 元素分析；Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₉Ｓ 計算値：Ｃ６１．１５；Ｈ５．４９；Ｎ２．４６ 実測値：Ｃ６０．８６；Ｈ５．６４；Ｎ２．７１実施例８１ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（４−イソプ ロピルベンゼンスルホニル）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２ −（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例７９の段階Ｃに記載の手順と同様の手順を行って、Ｎ−（４−イソプロ ピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２−プロピルフェノキシ） −５−メトキシ−３，４− メチレンジオキシフェニル）アセトアミド（実施例８０）から標題化合物を得た 。 ＦＡＢ質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ７５１（Ｍ＋１）。 元素分析；Ｃ₃₈Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₁₀Ｓ₂・０．５Ｈ₂０ 計算値：Ｃ６０．０６；Ｈ５．７０；Ｎ３．６９ 実測値：Ｃ６０．１５；Ｈ５．７３；Ｎ３．５８実施例８２ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキサミド−２ −プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェ ニル）アセトアミド Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−カルボキシ−２− プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニ ル）アセトアミド（実施例８０）（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ Ｆ（１．５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１ｇ、０ ．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却して 室温とし、乾燥ＮＨ₃で飽和させた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に酸 性とした。単離した粗生成物について、ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄Ｏ Ｈ＝４０：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ ーによって精製を行い、標題化合物をアンモニウム塩として得た。酸性とするこ とで、標題化合物を白色固体として得た（０．０６ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ７．７６（ｂｒ、 １Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２ ．１Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．４０（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（ｂｒ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、 ６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ ）、６．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、３．７８ （ｓ、３Ｈ）、２．９３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５５（ｍ、２ Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８ ４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ＦＡＢ質量分析スペクトラム：ｍ／ｅ５６９（Ｍ＋１）。実施例８３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−メチル）カル ボキサミド−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４−メチレ ンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例８２に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ８．２１（ｑ、１ Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ） 、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝２．９Ｈｚ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（７ 重線、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２． ５６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈ ｚ）、０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₈Ｓ 計算値：Ｃ６１．８４；Ｈ５．８８；Ｎ４．８１ 実測値：Ｃ６１．８４；Ｈ６．０３；Ｎ４．５９実施例８４ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−２−ヒドロキ シエチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ− ３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例８２に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、 １Ｈ、Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６ ．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、 ２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ、 Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９７（７重線 、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２ （ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ）、０．９０（ ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₉Ｓ 計算値：Ｃ６０．７７；Ｈ５．９２；Ｎ４．５７ 実測値：Ｃ６０．４９；Ｈ６．０４；Ｎ４．４５実施例８５ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−モルホリニル カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４− メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例８２に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ）、６ ．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ） 、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ ｓ、１Ｈ）、３．８１ （ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、８Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、 ２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０． ９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₉Ｓ 計算値：Ｃ６２．０５；Ｈ６．００；Ｎ４．３９ 実測値：Ｃ６１．９６；Ｈ５．９８；Ｎ４．５５実施例８６ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−３−メチルブ チルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３， ４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例８２に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ、 １Ｈ、Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６ ．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．９６（ｓ、２ Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝７．５Ｈｚ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ 、３Ｈ）、１．４９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ ＝１．２，６．９Ｈｚ）、０．９５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９０（ ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₈Ｓ 計算値：Ｃ６３．９３；Ｈ６．６３；Ｎ４．３９ 実測値：Ｃ６３．８１；Ｈ６．７３；Ｎ４．４４実施例８７ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−カルボキシメ チルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３， ４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニルメチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メ トキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料をグリシン−ｔ−ブチルエステルとして、実施例８２に記載の手順 と同様の手順を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．７０（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．５６（ｍ、１ Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６ ７（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．０３（ｓ、２Ｈ ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８０ （ｓ、３Ｈ）、２．９５（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７８（ｍ、２ Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ ＝６．８Ｈｚ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−カルボキシメ チルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３， ４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 段階Ａの生成物（０．０６９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸（ １．５ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。 過剰の試薬を減圧下に留去し、得られた残留物を脱水エーテルで磨砕して、標題 化合物を白色固体として得た（０．６ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ７．７０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．５６（ｍ 、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６ ．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．０３（ｓ、 ２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３． ８０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５８（ｍ 、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０ ．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₁₀Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５８．７４；Ｈ５．５３；Ｎ４．４２ 実測値：Ｃ５８．７９；Ｈ５．８３；Ｎ４．３７実施例８８ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｌ−Ａｌａ −ＯＥｔ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ −３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料をＬ−アラニンエチルエステルとして、実施例８２に記載の手順と 同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ８．５５（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝９． ２Ｈｚ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６ ．６３（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、５．７０ （ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ） 、３．７９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、２．９３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６． ９Ｈｚ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ 、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．１６（ｍ、９Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。実施例８９ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−２−エトキシ カルボニルエチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メ トキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料をβ−アラニンエチルエステルとして、実施例８２に記載の手順と 同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ８．３４（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ） 、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈ ｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８． ８Ｈｚ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ 、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９２ （７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２ Ｈ）、１．１６（ｍ、９Ｈ）、 ０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。実施例９０ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｌ−Ａｌａ ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４ −メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例８８からの生成物をケン化して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ１２．６４（ｂｒ 、１Ｈ）、１２．５１（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１，２ ．７Ｈｚ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２ Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１． ７Ｈｚ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５ ．６９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｐｎ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７９（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、２．９３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２． ５７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．３ ，２．７Ｈｚ）、１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８５（ｔ、３Ｈ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。実施例９１ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−２−カルボキ シエチルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ− ３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例８９からの生成物をケン化して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ１２．６４（ｂｒ 、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ） 、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈ ｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２ Ｈｚ）、６．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、３． ７９（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９３（７重線、１Ｈ）Ｊ＝６． ８Ｈｚ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ 、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₁₀Ｓ 計算値：Ｃ５９．９９；Ｈ５．６６；Ｎ４．３７ 実測値：Ｃ５９．７２；Ｈ５．７７；Ｎ４．４９実施例９２ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−３−ヒドロキ シプロピルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ −３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料を３−アミノプロパノールとして、実施例８２に記載の手順と同様 の手順を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ８．３３（ｍ、１Ｈ） 、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈ ｚ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．６０（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．９６（ ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．９７（７ 重線、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６６（ｍ、 ２Ｈ）、１．８０（ｐｎ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１ ．２５（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７ ．４Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₉Ｓ 計算値：Ｃ６１．３３；Ｈ６．１１；Ｎ４．４７ 実測値：Ｃ６１．０７；Ｈ６．０９；Ｎ４．４８実施例９３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−テトラゾール −５−イルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ −３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料を５−アミノテトラゾールとして、実施例８２に記載の手順と同様 の手順を用いて、標題化合物を製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６４０（Ｍ＋１）実施例９４ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−３−（モルホ リン−４−イル）プロピルカルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２− （５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料を３−（Ｎ−モルホリニル）アミノプロパンとして、実施例８２に 記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．６５（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４ ，８．６Ｈｚ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ 、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．６９（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、３． ８２（ｓ、７Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ ７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ ）、１．２２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₅Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₉Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６０．４６；Ｈ６．４５；Ｎ６．０４ 実測値：Ｃ６０．３９；Ｈ６．４３；Ｎ５．９３実施例９５ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｄ−Ａｌａ −ＯＭｅ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ −３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料をＤ−アラニンメチルエステルとして、実施例８２に記載の手順と 同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ８．５４（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１ Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６ ８（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．４９（ｓ 、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ ）、２．９７（７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１． ６２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２４（ｄ、６ Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。実施例９６ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（Ｄ−Ａｌａ ）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５−メトキシ−３，４ −メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例９５からの生成物をケン化して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ１２．６４（ｂｒ 、１Ｈ）、１２．４８（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３，２ ．６Ｈｚ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、 ２Ｈ、Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６ ．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２１．０，８．８Ｈｚ）、６ ．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ） 、４．３７（ｐｎ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．８ Ｈｚ）、２．９３（７重線、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、 １．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ）、１ ．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ） 。実施例９７ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（３−カルボ キシメチルプロピル）カルボキサミド）−２−プロピルフェノキシ）−２−（５ −メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド アミン原料をγ−アミノ酪酸メチルとして、実施例８２に記載の手順と同様の 手順を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４８（ｄｄ、 １Ｈ、Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６ ．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ ７重線、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８９（ｐｎ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６１（ｍ 、２Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝ ７．３Ｈ ｚ）。実施例９８ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−（３−カルボ キシプロピル）カルボキサミド）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（５− メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例９７からの生成物をケン化して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：δ１２．６３（ｂｒ 、１Ｈ）、１２．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ） 、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈ ｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．６６（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０１（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、 ３．２２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．９２（７重線、６．８Ｈｚ）、２ ．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７１（ｐｎ 、７．１Ｈｚ）、 １．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８４（ｔ 、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₁₀Ｓ 計算値：Ｃ６０．５４；Ｈ５．８５；Ｎ４．２８ 実測値：Ｃ６０．２６；Ｈ６．１７；Ｎ４．０２実施例９９ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−イソプロピル カルバモイル）アミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）アセトアミド 段階Ａ： ４−ニトロ−２−（プロペン−３−イル）フェノール ４−ニトロフェノキシアリルエーテル（４．０ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）と１ ，２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）との混合物を６時間加熱還流した。反応混 合物を冷却し、溶離液としてそれぞれヘキサンとＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６ ）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し た。純粋生成物を黄色油状物として得た（２．６ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ ８．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．１ ８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。段階Ｂ： ２−（４−ニトロ−２−（プロペン−３−イル）フェノキシ）−２−（３，４− メチレンジオキシフェニル）酢酸メチル 実施例７９の段階Ａに記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造し た。アルキル化剤として、２−ブロモ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）酢酸メチルを用いた。溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１：５）を用い るシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物の精 製を行った。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ８．０５（ｍ、２Ｈ） 、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５． ６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ 、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）。段階Ｃ： ２−（４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ−２−ｎ−プロピルフェノ キシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸 段階Ｂの生成物（０．５ｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０ ％）（０．０５ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下に、反応混合物を室温で６時間攪 拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、所望のα−（４−アミノ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸 メチル（０．５ｇ）を固体として得た。それをそれ以上精製せずに脱水ＴＨＦ（ ５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−イソプロピルイソシアネート（０．１ｍＬ）と室温で１ ２時間反応させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２） を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固 体として得た（０．３６ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．１〜６．７７（ｍ 、６Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５ ．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６３ （ｍ、 １Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄｄ、６Ｈ 、Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。段階Ｄ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−（４−（Ｎ−イソプロピル カルバモイル）アミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例７９の段階ＢおよびＣに記載の手順と同様の手順を用いて、段階Ｃで得 られた生成物から、標題生成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ７．７８（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．７ ５〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ） 、３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１． ６９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ）、 １．１５（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５９６（Ｍ＋１）実施例１００ α−（２−ｎ−プロピル−４−メチルアミノスルホニルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニル酢酸 段階Ａ： ３−アリル−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの製造 ４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド５．００ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）を脱 水ＤＭＦ３０ｍＬに溶かした溶液に、炭酸セシウム１０．３６ｇ（３１．８ｍｍ ｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で１０分間磁気攪拌した。臭化 アリル（２．７５ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１４時 間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（２ ００ｍＬ）との間で分配し、抽出した。有機層を分液し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶 液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去し、減圧 乾燥して、黄色固体５．４０ｇ（８８％）を得た。その粗Ｏ−アリルエーテル（ ５．３６、２５．２ｍｍｏｌ）を、 ５０ｍＬ丸底フラスコ中で１，２−ジクロロベンゼン１０ｍＬに溶かし、窒素雰 囲気下に１５時間の磁気攪拌・還流を行った。反応混合物を冷却して室温とし、 メタノールで希釈した。メタノール層をヘキサンで抽出することによって１，２ −ジクロロベンゼンを除去し、メタノール層を分液し、溶媒留去した。残留物に ついて、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィーカラムで精製を行い、溶媒留去し、減圧乾燥して、標題化合物 ３．０４ｇ（５７％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ３．３８（ｄ、Ｊ＝６ ．４０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．９４〜６．０４（ ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝ ２．４０，８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）。 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝２１３（Ｍ⁺）段階Ｂ： ４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの製造 パール水素化フラスコに、段階Ａの生成物３．０４ｇ（１４．３０ｍｍｏｌ） をエタノール２５ｍＬに溶かした溶液を入れ、炭素担持１０％パラジウム触媒０ ．３００ｇを加えた。フラスコを水素化装置に取り付け、脱気し、水素で加圧し （４０ｐｓｉｇ）、１５分間振盪した。その期間終了後、ＴＬＣ分析（３％Ｍｅ ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂、２回溶離）によって反応が完結していることが示されたので 、反応混合物を濾過し、溶媒留去した。生成物を減圧下に乾燥し、標題化合物３ ．０６ｇ（９９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．６２（ ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝ ２．４０，８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．４０、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝２１６（Ｍ＋１）段階Ｃ： α−（２−ｎ−プロピル−４−アミノスルホニルフェノキシ）−３，４−メチレ ンジオキシフェニル酢酸メチルの製造 段階Ｂの生成物３．０６ｇ（１４．２３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ２５ｍＬに溶 かした溶液に、炭酸セシウム４．８７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲 気下に反応混合物を室温で１５時間磁気攪拌した。次に、α−ブロモ−３，４− メチレンジオキシフェニル酢酸メチル（４．０８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え 、反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍ Ｌ）と１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分液し 、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、溶媒留去した。残留物を減圧乾燥して、標題化合物５．９０ｇ（理論 量５．７９）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、５．９７ （ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝ ８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ ｄｄ、Ｊ＝ １．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．４０，８．４０Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．６ ９（ｄ、Ｊ＝２．４０、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）段階Ｄ： α−（２−ｎ−プロピル−４−メチルアミノスルホニルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニル酢酸メチルの製造 段階Ｃの生成物２．１９ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ２０ｍＬに溶か した溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン２．４ １ｍＬ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で２５分 間磁気攪拌した。ヨードメタン（１．００ｍＬ；１６．１ｍｍｏｌ）を加え、反 応混合物を室温でさらに１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、 生成した沈殿物にメタノールを加えて再溶解させた。その混合物を温ＥｔＯＡｃ （計１５０ｍＬ）でさらに希釈し、終夜冷蔵し、分離した固体を濾過によって除 いた。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を５％ＥｔＯＡｃ− ＣＨＣｌ₃とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーカラムによる精 製を行った。純品の分画を 合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物０．１６４ｇが得られ、不純物を含 む多くの分画は再精製用に保管した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ） 、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．８７ （ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８ 〜７．６１（ｍ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ⁺）段階Ｅ： α−（２−ｎ−プロピル−４−メチルアミノスルホニルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニル酢酸の製造 段階Ｄの生成物０．３７２ｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）をメタノール３．０ｍＬ に溶かした溶液に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１２μＬ（１．０６ｍｍ ｏｌ）を加え、濁った懸濁液を得た。反応液を溶液とするため加温して、メタノ ール（１ ｍＬ）を加え、次に塩化メチレン（０．５ｍＬ）を加えたが、透明溶液は得られ なかった。追加の５Ｎ水酸化ナトリウムを加え（２１２μＬ）、最後にＴＨＦ０ ．５ｍＬを加えたところ透明溶液が得られた。さらに室温で１５時間攪拌した後 、ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１）により原料 が完全に加水分解されたことが示されたので、６Ｎ ＨＣｌを用いて反応液のｐ Ｈを７に調節した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液をＣ ＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ（９２：７：１）とするシリカゲルでのフラッシ ュクロマトグラフィーカラムによる精製を行った。純品の分画を合わせ、減圧乾 燥して、標題化合物０．３３５ｇ（９３％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ） 、２．７３〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２ Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．２０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．６２（ｍ、２ Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ⁺）実施例１０１ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（２−ｎ−プロピル−４− メチルアミノスルホニルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセ トアミド・カリウム塩 実施例１００の生成物０．２９８ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ４．０ ｍＬに溶かした溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール０．２３７ｇ（１ ．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を磁気攪拌して、窒素雰囲気下に２時間還 流した。次に反応混合物を冷却して室温とし、４−イソプロピルベンゼンスルホ ンアミド０．２１９ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５ ．４．０］ウンデク−７−エン１６４μＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液 をさらに１０分間攪拌・還流した。反応混合物を冷却して室温とし、１０％クエ ン酸水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、抽出した。分液した有機層を飽和Ｎａ Ｃｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残留物を メタノール１．０ｍＬに溶かし、１．１Ｍの水酸化カリウム水溶液２．２０ｍＬ （３当量）で処理した。混合物を水５ｍＬで希釈し、０．４５ミクロンの フィルターで濾過した。濾液について、４７×３００ｍｍのデルタパックＣ１８ １５μｍ １００Ａカラムカートリッジを有するＭ１０００プレプパックモジ ュールの取り付けられたウォーターズのミリポア・デルタ・プレプ３０００液体 クロマトグラフィー装置で脱塩・精製を行った。溶媒系Ａ（水：アセトニトリル ＝９５：５）と溶媒系Ｂ（水：アセトニトリル＝５：９５）という溶媒貯液槽を ２つ使用し、ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検出器を用いて２１０ｎｍと２８ ０ｎｍでカラム溶出液を同時にモニターした。カラムを溶媒系Ａによって予め平 衡状態とし、濾液を注入した。溶媒系Ａ０．５Ｌによる溶離（５０ｍＬ／分）に よって脱塩を行い、次に初期条件を溶媒系Ａ１００％−溶媒系Ｂ０％とし１５分 後に溶媒系Ａ６０％−溶媒系Ｂ４０％となるようにする勾配溶離を行い、分画を ＩＳＣＯフォクシー２００フラクションコレクターで回収した。純品の分画を丸 底フラスコに集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥さ せた。純粋生成物を合わせたところ、標題化合物０．２８４ｇ（６２％）が凍結 乾燥粉末として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ、 ２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜 ２．７６（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈ ｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８ ．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜７ ．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ ｄ、Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、 １Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６２７（Ｍ＋１）実施例１０２ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［４−（シアノメチル）− ２−ｎ−プロピルフェノキシ）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトア ミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−ブロモメチル−２− ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの 製造 実施例６５の生成物０．２００ｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル １．５ｍＬに溶かした溶液に、窒素下に０℃にて、１．０Ｍ三臭化リンの塩化メ チレン溶液０．８３７ｍＬ（０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃ で２時間攪拌した時点で、ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０ ：１５：１）で反応がほぼ完結していることが示された。０℃で水を加えて反応 停止し、ＥｔＯＡｃで分配した。水層を分液し、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄 した（１０ｍＬで２回）。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留 去して残留物を得て、それを反応図式の次の段階に使用した。段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−シアノメチル−２− ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの 製造 段階Ａの粗生成物をメチルスルホキシド１．５ｍＬに溶かした溶液に、窒素下 に室温で、シアン化カリウム０．０５０ｇ （０．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌したところ、 ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１）で反応がすで に完結していることが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＳ Ｏ₄水溶液で希釈した。水層を分液し、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄した（１ ０ｍＬで２回）。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して残 留物を得て、それを精製した。精製は、溶媒系を水：アセトニトリル＝３０：７ ０（ＴＦＡ緩衝液を０．１％含有）を用いる逆相ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８ １５μｍ １００Ａカラムカートリッジを有するウォーターズのミリポア・デ ルタ・プレプ４０００）によって行った。回収した純品の分画を丸底フラスコに 集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させた。得られ た凍結乾燥粉末は０．０７１ｇ（２段階収率３５％）であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．３７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ 、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、 ２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、 １Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）、６ ．７８（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、７ ．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ 、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆Ｓ ５３４．６３ 実測値：［５３５．１，Ｍ＋１］実施例１０３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（テトラゾール−５ −イルメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）］−３，４−メチレンジオキシ フェニルアセトアミド 実施例１０２の生成物０．１２０ｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）とアジ化トリメチ ルスズ０．１３９ｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）をトルエン１．５ｍＬに溶かした溶 液を、封止した圧力反応管に入れて１２０℃で５時間加熱攪拌した。分析用のＨ ＰＬＣ分析（水：アセトニトリル＝３０：７０（ＴＦＡを０．１％含有））によ り、反応がすでに完結していることが示された。反応混合物を冷却して室温とし 、２Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで分配し、水層を分液し た。ＥｔＯＡｃ 層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒 留去して残留物を得て、それを精製した。精製は、溶媒系を水：アセトニトリル ＝３０：７０（ＴＦＡ緩衝液を０．１％含有）を用いる逆相ＨＰＬＣ（デルタパ ックＣ１８ １５μｍ １００Ａカラムカートリッジを有するウォーターズのミ リポア・デルタ・プレプ４０００）によって行った。回収した純品の分画を丸底 フラスコに集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させ た。得られた凍結乾燥粉末は０．０３０６ｇ（収率２４％）であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７ ．４７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４（ｍ 、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．３ ０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４〜６．８ ９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓ ５７７．６６ 実測値：［５７８．２，Ｍ＋１］実施例１０４ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［Ｎ−（４−カルボメトキ シフェニルアミノ）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： α−［Ｎ−（４−カルボメトキシフェニルアミノ）］−３，４−メチレンジオキ シフェニル酢酸エチルの製造 ４−アミノ安息香酸メチル５．０３４ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０． ０ｍＬに溶かした溶液に、α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸 エチル１０．５２６ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封止した圧 力反応管に入れ、８５℃に加熱して１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析（２５％Ｅｔ ＯＡｃ：ヘキサン）により、反応が完結していることが示された。反応混合物を 分液漏斗に入れ、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を分液し、有機層をブ ラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去し て残留物を得た。溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとするフラッシュクロマ トグラフィーによって精製を行った。回収した純品の分画を合わせ、溶媒留去し て、標題化合物 ７．９０ｇを得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₆ ３５７．３６ 実測値：［３５７．９，Ｍ＋１］段階Ｂ： α−［Ｎ−（４−カルボメトキシフェニルアミノ）］−３，４−メチレンジオキ シフェニル酢酸の製造 段階Ａの生成物２．１２ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶か した溶液に、１．０ ＫＯＨのメタノール溶液６．５２ｍＬ（６．５２ｍｍｏｌ ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。その際に行ったＴＬＣ分析（ ２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、反応混合物中に原料がもはや存在しない ことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ₄水溶液 によって反応停止した。水相を分液し、有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで ２回）、溶媒留去して残留物を得た。溶媒系を水：アセトニトリル＝５０：５０ （ＴＦＡ緩衝液を０．１％含有）を用いる逆相ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８ １５μｍ １００Ａカラムカートリッジを有するウォーターズのミリポア・デル タ・プレプ４０００）によって精製を行った。回収した純品の分画を丸底フラス コに集め、 −７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させた。標題化合物１ ．１１ｇ（収率５７％）を凍結乾燥粉末として得た。 ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₆ ３２９．１３ 実測値：［３３０．５，Ｍ＋１］段階Ｃ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［Ｎ−（４−カルボメトキ シフェニルアミノ）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 段階Ｂの生成物０．１８０ｇ（０．５４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．５ｍ Ｌに溶かした溶液に、４−ジメチルアミノピリジン０．０８０ｇ（０．６５６ｍ ｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ 塩酸塩０．１４７ｇ（０．７６６ｍｍｏｌ）およびスルホンアミド０．１２０ｇ （０．６０２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を窒素下に室温で２４時 間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝８０：１５：１ ）により、２４時間の攪拌後に反応が完結していることが示された。反応混合物 をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に入れた。有機層を２ Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬで２回）とブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して残留物を得た。溶離液を水：アセトニトリ ル＝４０：６０（ＴＦＡ緩衝液を０．１％含有）とする逆相ＨＰＬＣ（デルタパ ックＣ１８ １５μｍ １００Ａカラムカートリッジを有するウォーターズのミ リポア・デルタ・プレプ４０００）によって精製を行った。回収した純品の分画 を丸底フラスコに集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾 燥させた。標題化合物０．０６０ｇ（収率２１％）を凍結乾燥粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６ ．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７（７ 重線、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８ ７〜６．７５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６ ５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ） 。 ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₇Ｓ ５１０．５７ 実測値：［５１１．０，Ｍ＋１］実施例１０５ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［Ｎ−（４−カルボキシフ ェニルアミノ）］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 実施例５８に記載の加水分解法に従って、Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンス ルホニル）−α−［Ｎ−（４−カルボメトキシフェニルアミノ）］−３，４−メ チレンジオキシフェニルアセトアミドから標題化合物を製造する。実施例１０６〜１２１ 実施例４０に記載の手順に従って、実施例１０６〜１２１の化合物を製造した 。 実施例１２４〜１２９ 実施例１３０ Ｎ−［Ｎ’−（４−イソプロピルベンゼン）アミノスルホニル］−α−［（４− カルボキシ−２−ｎ−プロピル）フェノキシ］−３，４−メチレンジオキシフェ ニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼン）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドの 製造 ｐ−イソプロピルアニリン（１．６９ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ （０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を加え 、次に０℃で注射器にて、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイルクロライド［マティエ ーらの報告（W.L.Matier and W.T.Comer，J.Med.Chem,，15:5，538(1972)）に記 載の手順に従って製造したもの］（１．０１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（０．４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間磁気攪拌した 。反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。有機相を分液し 、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去 し、減圧下に乾燥して、粗固体を得た。その残留物について、ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（４：１） での磨砕による精製を行って、標題化合物９３０ｍｇ（５８％）を白色固体とし て得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ１．１〜１．３（ｍ、 １５Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．２（ｍ、４Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋１）段階Ｂ： Ｎ−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの製造 段階Ａの生成物０．９ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ ）溶液を、ＴＬＣで反応完結が示されるまで室温で磁気攪拌した。溶媒を減圧留 去し、冷Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、濾過して、標題化合物５５３ｍｇ（７８％）を白色 固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ１．１〜１．３（ｄ、 ６Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｓ、４Ｈ）。 ＣＩ−ＭＳ，ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）段階Ｃ： Ｎ−［Ｎ’−（４−イソプロピルベンゼン）アミノスルホニル］−α−［（４− カルボメトキシ−２−ｎ−プロピル）フェノキシ］−３，４−メチレンジオキシ フェニルアセトアミドの製造 実施例２５の段階Ｃに記載の手順に従って、段階Ｂからの化合物を実施例５６ の段階Ｂで得られたカルボン酸と反応させて、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８〜０．９（ｔ、 ３Ｈ）、１．１〜１．３（ｄ、６Ｈ）、１．４〜１．７（ｍ、２Ｈ）、２．５〜 ２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、５． ３（ｓ、１Ｈ），５．９（ｓ、２Ｈ）、６．５〜６．７（ｄｄ、２Ｈ）、６．８ 〜７．１（ｍ、６Ｈ）、７．５〜７．６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｅ＝６５９（Ｍ＋１）段階Ｄ： Ｎ−［Ｎ’−（４−イソプロピルベンゼン）アミノスルホニル］−α−［（４− カルボキシ−２−ｎ−プロピル）フェノキシ］−３，４−メチレンジオキシフェ ニルアセトアミドの製造 実施例４０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８〜０．９（ｔ、 ３Ｈ）、１．１〜１．３（ｄ、６Ｈ）、１．４〜１．７（ｍ、２Ｈ）、２．５〜 ２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、１Ｈ）、５．３（ｓ、１Ｈ）、５． ９（ｓ、２Ｈ）、６．５〜６．７（ｄｄ、２Ｈ）、６．８〜７．１（ｍ、６Ｈ） 、７．５〜７．６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）。実施例１３１ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［４−メタンスルホニルア ミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ］−３，４−メチレンジオキシフェニルアセ トアミド α−（４−アミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキ シフェニルアセテート（実施例９９段階Ｃの生成物）を、ピリジン・塩化メチレ ン混合液中でメタンスルホニルクロライドと反応させて、α−［Ｎ−（４−メタ ンスルホニル）アミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ］−３，４−メチレンジオ キシフェニルアセテートを得て、さらに実施例９９に記載の手順に従って処理し て標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．８〜０．９（ｔ、 ３Ｈ）、１．１〜１．３（ｄ、６Ｈ）、１．４〜１．７（ｍ、２Ｈ）、２．４〜 ２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．９（ｍ、１Ｈ） 、５．３（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、６．６〜６．７（ｄｄ、２Ｈ） 、６．８〜７．１（ｍ、６Ｈ）、７．６〜７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ 、１Ｈ）。実施例１３２ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルカルバモイル）アミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ］−３，４−メチレンジ オキシ−フェニルアセトアミド 実施例９９（段階Ｃ）からのアミンとＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライ ドとを反応させることによって、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９５（ｔ、３Ｈ） 、１．１〜１．３（ｄ、６Ｈ）、１．４５〜１．８（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２． ７（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｓ、６Ｈ）、５．３ （ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、６．６〜６．７（ｄｄ、２Ｈ）、６．８ 〜７．１（ｍ、６Ｈ）、７．６〜７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ） 。実施例１３３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−［４−メトキシカルボニル アミノ−２−ｎ−プロピルフェノキシ］−３，４−メチレンジオキシ−フェニル アセトアミド 実施例９９（段階Ｃ）からのアミンとエチルクロロホルメートとを反応させる ことによって、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９（ｔ、３Ｈ）、 １．１〜１．３（ｍ、９Ｈ）、１．４５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２． ７（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．２５（ｑ、２Ｈ） 、５．３（ｓ、１Ｈ）、５．９（ｓ、２Ｈ）、６．５〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、 ６．８〜７．０（ｍ、６Ｈ）、７．６〜７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、 ２Ｈ）。実施例１３４ ３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル 段階Ａ： ４−アリルオキシ安息香酸メチルの製造 ５リットル容の三頸丸底フラスコに攪拌機、冷却管および窒素導入管を取り付 けて窒素を吹き込み、そのフラスコに４−ヒドロキシ安息香酸メチル６０８ｇ（ ４ｍｏｌ）、臭化アリル５２０ｍＬ（７２７ｇ、６．００ｍｏｌ、１．５当量） 、無水炭酸カリウム６６３ｇ（９．６ｍｏｌ）およびアセトン２．３リットルを 入れた。混合物を高攪拌下に９０分間還流した。追加の炭酸カリウム（５０ｇ） を加え、さらに５０分後に２５ｇを追加した。２０分後（合計の反応時間１６０ 分）、懸濁液を冷却して室温とし、終夜攪拌した。混合物を濾過し、ケーキをア セトン３リットルで洗浄した。溶液を濃縮して、淡黄色でほとんど無色の油状物 ７８８．６ｇ（理論量７６８．９ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段 階で使用した。生成物はＴＬＣ（シリカ−１：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上で単一 スポットであり、ＮＭＲは４−アリルオキシ安息香酸メチルのものと一致してい た。段階Ｂ： ３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造 冷却管および窒素導入管を取り付けた３リットル容の単頸丸 底フラスコに窒素を吹き込み、磁気攪拌しながら、４−アリルオキシ安息香酸メ チル、１，２−ジクロロベンゼン４００ｍＬおよびＢＨＴ １０ｇを入れた。溶 液を加熱し、ヘッド温度が１，２−ジクロロベンゼンの温度（１８０℃）に達す るまで留分を回収した。次に、溶液を６．５時間還流し、冷却して１４０℃とし 、終夜熟成させた。その熱溶液をヘキサン２．５リットル中に投入し、得られた 懸濁液を攪拌しながら終夜熟成させた。懸濁液を濾過し、ケーキをヘキサンで洗 浄した。固体を風乾して、かすかにｏ−ジクロロベンゼン臭を有する白色固体７ ４７．７ｇ（収率９７．３％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ３．４２（ｄｔ、Ｊ＝ ６．４，１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．１１〜５．１８（ｍ 、２Ｈ）、５．８７（ｂｓ、１Ｈ）、５．９３〜６．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８ ３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８５（ｍ、２Ｈ）。実施例１３５ ４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル 段階Ａ： ４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルの製造 ３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル３６３ｇのメタノール（１．５リ ットル）溶液を、パール（登録商標）型振盪器中で、触媒として炭素担持１０％ パラジウム１．５ｇを用い、４０ｐｓｉおよび室温にて、１時間水素化した。反 応液をスルカ−フロック（Sulka-Floc；登録商標）で濾過し、ケーキをメタノー ル１リットルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた油状物をエーテルで 洗い流した。ヘキサン（１．５Ｌ）を加え、得られた懸濁液を冷却して０℃とし た。生成物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−ヒドロキ シ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル１７６．６ｇを得た。濾液を濃縮し、ヘキ サンで希釈し、濾過することによって、再び同生成物１６６．４ｇを得て、総量 ３４３ｇを得た（収率９４．３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７ ．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２ Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８． ４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．８１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。実施例１３６ ３，４−メチレンジオキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸エチル 段階Ａ： α−トリメチルシリルオキシ−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトニトリ ル 窒素導入管を取り付けた３リットル容の単頸丸底フラスコに窒素を吹き込み、 磁気攪拌しながら、ピペロナール２８５ｇ（１．９ｍｏｌ）、シアン化トリメチ ルシリル２００ｇ（２．０ｍｏｌ）、シアン化カリウム０．２ｇ、１８−クラウ ン−６ ０．２ｇおよび塩化メチレン５００ｍＬを入れた。混合物を室温で７５ 分間攪拌したところ、その間に発熱反応により温度が３５℃となった。２回目の ピペロナール（５ｇ）を加え、反応液をさらに７５分間攪拌した。反応混合物を エーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬを加えた。混合物を ２０分間攪拌してから分配を行った。有機層を、別の重炭酸ナトリウム２５０ｍ Ｌで洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、 濾過し、濃縮して、標題化合物４８９．６ｇ（理論収量４８１．４ｇ）を淡黄色 油 状物として得た。それを精製せずに次の段階で使用した。段階Ｂ： ３，４−メチレンジオキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸エチルの製造 ガス導入管を取り付けた３リットル容の単頸丸底フラスコに窒素を吹き込み、 磁気攪拌しながら、前段階から得られた生成物と無水エタノール１リットルとを 入れた。溶液を冷却して０℃とし、ＨＣｌガスをゆっくり液中に１時間吹き込ん だ。数分後、反応液は固化して白色塊状物となり、それを終夜室温で熟成させた 。塩化メチレン１リットルおよび水１リットルを加えた。混合物を約５分間振盪 して白色固体の一部を溶解させた。混合物をデカントし、その手順をさらに数回 繰り返して、固体を全て溶解させた。分液を行い、水層を塩化メチレンで１回逆 抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、シ リカの層で濾過した。得られた溶液を濃縮し、エーテルで洗い、ヘキサンで希釈 した。白色スラリーを冷却して０℃として、濾過した。ケーキを１：２エーテル ／ヘキサン、次にヘキサンで洗浄した。生成物を乾燥して、標題化合物３４７． ２ｇを白色固体として得た。母液を濃縮して再び同生成物２４ｇを得て、計３７ １．４ｇ（収率８５．８％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．３ １（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ、２Ｈ） 。実施例１３７ α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸エチル 段階Ａ： α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸エチルの製造 攪拌機、滴下漏斗および窒素導入管を取り付けた５リットル容三頸丸底フラス コに窒素を吹き込み、それに３，４−メチレンジオキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸エ チル４３３．８ｇ（１．９３ｍｏｌ）およびエーテル３．５リットルを加えた。 懸濁液を冷却して０〜５℃とし、ＰＢｒ₃ １７９ｇのエーテル（５００ｍＬ）溶 液を３０分間かけて加えた。反応を０〜５℃で２．５時間熟成させ、その間にＰ Ｂｒ₃ ２４．２ｇ（０．０９ｍｏｌ）を追加した。最初に存在していた固体はゆ っくり溶解して透明 な黄色溶液を与えた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液８００ｍＬおよび水２００ｍ Ｌを注意深く加えて反応停止した。分液し、水層をエーテルで１回抽出した。合 わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液、ブ ラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカ層で濾過した。得られ た溶液を濃縮して、淡黄色油状物５０７．６ｇ（９１．４％）を得た。ＴＬＣ（ シリカ−１：１Ｅｔ₂Ｏ／Ｈｅｘ）でほぼ単一スポットであり、ＮＭＲは、少量 のエーテルが存在することを示している。それを精製せずに次の段階で用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１０〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、 ５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ 、Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。実施例１３８ α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル）酢酸・ナトリウム塩 段階Ａ： α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸エチルの製造 攪拌機、窒素導入管および滴下漏斗を取り付けた２リットル容の口径２４／４ ０の三頸丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル３ ６．０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液と次に炭酸セシ ウム６６．４ｇ（０．２０４ｍｏｌ）を入れた。フラスコを窒素で脱気し、反応 混合物を室温で２時間攪拌した。α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェニ ル酢酸エチル５８．５ｇ（０．２０４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、 滴下漏斗から１５分間かけて加えた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌して から、５％クエン酸水溶液５リットルを加えて反応停止した。有機生成物をジエ チルエーテルに抽出し（４リットルで２回）、有機層を分液し、飽和ＮａＣｌ水 溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残留物を、１０ ％ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンで平衡状態としたシリカゲルカラム（２ｋｇ；７０〜 ２３０メッシュ）に負荷した。カラムを、１０％ＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサン１２リッ トル、５％ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサン１２リットル、７．５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン４リットル、１０ ％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１２リットルおよび最後に２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ８リットルの順に溶離した。純品の分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題 化合物７６．３ｇ（理論量としては７４．２ｇ）を淡黄色油状物として得て、そ れをそれ以上精製せずに次の段階で使用した。段階Ｂ： α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸・ナトリウム塩の製造 攪拌機、滴下漏斗および窒素導入管を取り付けた１リットル容の口径２４／４ ０の三頸丸底フラスコに、段階Ａの半精製生成物７６．３ｇ（０．１８５ｍｏｌ ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を入れた。フラスコを窒素で脱気し、攪拌を 開始し、５．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３７ｍＬを、滴下漏斗で３０分間か けて加えた。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌したところ、その時点でＴ ＬＣ分析（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝９０：１０：１）で原料が消費 されてしまっていることが示された。６Ｎ ＨＣｌによって反応混合物のｐＨを ４に調節し、多量の有機溶媒を減圧下に除去した。沈殿 した有機物と水層とを次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１リットル）と水（１リットル）との 間で分配して、濃厚な乳濁液を生じた。その反応混合物を冷蔵庫中で終夜熟成さ せて、有機物を結晶化させた。結晶固体を濾過によって２相混合液から分離し、 ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。固体を再度ジエチルエーテルに入れてスラリーとし、濾 過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物６５ｇ（８５．３％）を白 色結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７０（ｍ 、１Ｈ）、２．７７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．５４ （ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ） 、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｏ₇Ｎａ_0.75・１．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ＝５８．２９；Ｈ＝５．５０；Ｎａ＝４．１８ 実測値：Ｃ＝５８．１９；Ｈ＝５．１７；Ｎａ＝３．９３実施例１３９ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメトキシ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸エチルの製造 攪拌機、冷却管および窒素導入管を取り付けた５リットル容の三頸丸底フラス コに窒素を吹き込み、それに４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル ３２６ｇ（１．６８ｍｏｌ）、上記で得られたα−ブロモ−３，４−メチレンジ オキシフェニル酢酸エチル５０７．６ｇ（１．７３ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム ２３５ｇ（１．７０ｍＬ）およびアセトン１．７リットルを入れた。混合物を高 攪拌下に９時間還流させた。懸濁液を冷却して室温とし、終夜攪拌した。混合物 をエーテル２リットルで希釈し、冷却して０℃とし、スーパーセル（Super-Cel ；登録商標）で濾過した。ケーキをエーテルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した 。残留物をエーテルに再度溶解し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液、１０％重亜硫酸ナ トリウム溶液、ブラインで１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、活性炭 で処理し、シリカ充填層で濾過した。淡黄色溶液を濃縮して、濃黄色油状物６９ ７．３ｇ（理論量６７８ｇ）を得て、それを精製せずに次の段階に用いた。ＮＭ Ｒは、標題化合物と一致していた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１〜１．８ １（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４ ．０７〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ） 、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０２（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。段階Ｂ： α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニル酢酸の製造 攪拌機、滴下漏斗および窒素導入管を取り付けた５リットル 容の三頸丸底フラスコに窒素を吹き込み、段階Ａの粗生成物６９７．３ｇ（１． ６８ｍｏｌ）およびメタノール２リットルを入れた。５．０Ｎの水酸化ナトリウ ム水溶液５００ｍＬ（１．５当量）を滴下漏斗から２０分間かけて加えた。反応 混合物を室温でさらに１時間攪拌し、その時点でのＴＬＣ分析（ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｍ ｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝９０：１０：１）で原料が消費されてしまっていることが 示された。６Ｎ ＨＣｌ ４２０ｍＬによって反応混合物を中和し、多量の有機 溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテルに溶かし、ＮａＯＨとＮａＨＣＯ₃ の混合水溶液で抽出した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣ Ｏ₃水溶液で洗浄した。水層をＨＣｌで酸性とし、エーテルで抽出した。エーテ ル溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物７０８．９ ｇ（理論量６２５ｇ）を粘稠性橙色油状物として得た。ＮＭＲではそれが生成物 約８５重量％純度のもの（１５％がエーテル）であることが示されたことから、 修正収量は６０２．６ｇ（収率９６．４％）となった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７ ．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６〜１．７７ （ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．５７（ｓ、 １Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝ ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７． ０５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７． ８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。段階Ｃ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメトキシ−２ −ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド ・カリウム塩の製造 攪拌機、滴下漏斗、冷却管および窒素導入管を取り付けた５リットル容の三頸 丸底フラスコに窒素を吹き込み、それにＴＨＦ １リットルおよびカルボニルジ イミダゾール（ＣＤＩ）３５０ｇ（２．１６ｍｏｌ、１．４２当量）を入れた。 混合物を加熱還流し、段階Ｂからの酸６６３．６ｇ（１．５２ｍｏｌ）およびＴ ＨＦ １リットルの溶液を３０分間かけて滴下した。ＮＭＲによって、酸からア シルイミダゾールへの変換について反応をモニターした。ＣＤＩ ８５ｇを４５ 分間かけて追加した。溶液を冷却し、４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド ２９１ｇ（１．４８ｍｏｌ）を固体として一度に加え、溶液を２０分間熟成した 。ＤＢＵ２３０ｍＬ（２３４ｇ、１．５４ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下したと ころ、発熱して４５℃となった。反応を室温で３時間熟成させてから、減圧下に 濃縮した。残留物を２．５Ｎ ＨＣｌ ２．７５リットルおよびエーテル３リッ トルの間で分配した。水層をエーテル１リットルで抽出し、合わせた有機層を２ Ｎ ＨＣｌおよび飽和重炭酸カリウム溶液で洗浄した。エーテル層を、攪拌機を 取り付けた５リットル容の三頸丸底フラスコに移し入れた。重炭酸カリウム水溶 液１リットルを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた濃厚懸濁液を濾過 し、ケーキを水５００ｍＬと次にエーテル１リットルで洗浄した。生成物を追加 のエーテルとともに漏斗に流し入れ、吸引によって乾燥して、黄褐色固体７４１ ｇを得た。その固体を再度、攪拌機を取り付けた５リットル容三頸丸底フラスコ に入れ、酢酸エチル１リットルおよび飽和重炭酸カリウム溶液５００ｍＬを加え た。得られたスラリーを室温で１時間攪拌し、エーテル３リットルで希釈し、ス ラリーを室温で終夜攪拌した。生成物を濾過し、水５００ｍＬおよびエーテル１ リットルで洗浄し、減圧乾燥した。標題化合物を収量５９２ｇで 白色結晶固体として得た。母液から、再び同生成物４７．６ｇを得て、計６３９ ．６ｇ（理論収量の７４％）となった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．５２〜１．６ ６（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（７重線、Ｊ＝６ ．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝ ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。実施例１４０ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩 方法Ａ： 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩の製造 実施例１３９の生成物２０４ｇ（０．３４５ｍｏｌ）、１．０Ｎ ＫＯＨメタ ノール溶液４２０ｍＬおよび水５００ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下に６０℃で 攪拌した。３時間後、ＴＬＣ分析（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝９０： １０：１）で、エステル加水分解が完了していることが示された。反応混合物を やや冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮して重量５００ｇとした。イソプロ パノール２．５リットルを加え、得られた溶液を再度濃縮して油状物を得た。そ の残留物を、結晶化が始まるまで、追加のイソプロパノール２〜３リットルで洗 浄した。得られたスラリーを濃縮して約１．５リットルとし、冷却して３０℃と し、濾過し、ＩＰＡ３００ｍＬおよびエーテル５００ｍＬで洗浄した。生成物を 乾燥して、半精製標題化合物１８５ｇを白色結晶固体として得た。冷却後に濾液 から、再び同生成物１７ｇを得た。得られた生成物を次のように再結晶した。１ ６８ｇを還流下に無水エタノール３リットルに溶かし、熱濾過し、フラスコおよ び漏斗を追加のエタノール ５００ｍＬで洗浄した。水７０ｍＬを加え、溶液を２時間かけて０℃まで冷却し 、次に０℃で６時間熟成した。生成物を濾過によって回収し、エタノールで洗浄 し、風乾した。標題化合物を収量１６０．８ｇで白色結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．５９ （ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（７重線、Ｊ＝７． ０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、 １Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＳＯ₈Ｋ₂・３．４Ｈ₂Ｏ ＫＦ＝９．００（３．４Ｈ₂Ｏの計算値＝９．０４） 計算値：Ｃ＝４９．６７；Ｈ＝５．０３；Ｎ＝２．０７；Ｋ＝１１．５５； Ｓ＝４．７４ 実測値：Ｃ＝４９．３０；Ｈ＝４．９５；Ｎ＝２．０６；Ｋ＝１１．８５； Ｓ＝４．８２方法Ｂ： 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製 造 実施例１３９の生成物２０５ｇ（０．３４５ｍｏｌ）、１．０Ｎ ＫＯＨメタ ノール溶液４２５ｍＬおよび水５００ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下に６０℃で 攪拌した。１．７５時間後、ＴＬＣ分析（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝ ９０：１０：１）で、エステル加水分解が完了していることが示された。反応混 合物をやや冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮液を２Ｎ ＨＣｌ ４００ｍＬで酸性とし、エーテル−ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂＝４：１：１（６ リットル）と次にＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：２（３リットル）で抽出した。 有機層を２Ｎ ＨＣｌ ２５０ｍＬと、水５００ ｍＬ（３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮時 に生成物は結晶化し始めた。その溶液を濃縮して、約７５０ｍＬの白色スラリー を得て、ヘキサン１リットルで希釈し、冷却して０℃とし、１時間熟成してから 濾過した。生成物を風乾して、標題化合物１７０．０ｇ（収率９１％）を白色結 晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．５ ９（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（７重線、Ｊ＝７ ．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１ Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ 、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ） 、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＮＯ₈Ｓ 計算値：Ｃ＝６２．３３；Ｈ＝５．４２；Ｎ＝２．６０；Ｓ＝５．９４ 実測値：Ｃ＝６２．１５；Ｈ＝５．４８；Ｎ＝２．５４；Ｓ＝５．９９段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩の製造 段階Ａからの酸１５９．７ｇ（０．２９６ｍｏｌ）を無水エタノール３リット ルに懸濁させた。それに、混合物を５０℃に加温しながら、１．０Ｎ ＫＯＨメ タノール溶液５９０ｍＬを２０分間かけて加えた。得られた無色透明溶液を冷却 して０℃とし、その間に標題化合物２０ｍｇを種晶として入れた。懸濁液を０℃ で２時間攪拌し、エーテル１リットルを加え、懸濁液を濾過した。固体を乾燥し て、標題化合物１６８．４ｇを白色結晶固体として得た。母液を濃縮して約１リ ットルとし、エーテル１リットルで希釈し、濾過し、そうして得られた固体（２ ７ｇ）を９８％エタノール２００ｍＬから再結晶して、同 等の品質の同生成物２２．３ｇを再び得た。そうして、乾燥後に、標題化合物を 計１９０．７ｇ（含水量についての補正を行った収率９６．８％）を得た。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｋ₂ＮＯ₈Ｓ・２．７５Ｈ₂Ｏ ＫＦ＝７．４５（２．７５Ｈ₂Ｏの計算値＝７．４４） 計算値：Ｃ＝５０．５５；Ｈ＝４．９２；Ｎ＝２．１１；Ｋ＝１１．７５ 実測値：Ｃ＝５０．６９；Ｈ＝４．５６；Ｎ＝２．０５；Ｋ＝１１．２０； Ｓ＝４．７１実施例１４３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ −Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン塩の製造 実施例１３９からの酸３２．４ｇをイソプロパノール５００ ｍＬに溶かし、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン１５．５ｍＬを加えた。 溶液を室温で終夜静置した。混合物を濾過し、ケーキを少量のイソプロパノール で洗浄した。固体をイソプロパノールからさらに４回再結晶して、標題化合物４ ．５ｇを得た。段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ −プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２ カリウム塩 段階Ａからのα−メチルベンジルアミン塩を酢酸エチルとＮａＨＳＯ₄との間 で分配し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を室温でメタノール −水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨメタノール溶液約１２ｍＬで塩基性とし、水で希 釈し、０．４５ミクロンのフィルターで濾過した。４７×３００ｍｍデルタパッ クＣ１８ １５μｍ １００Ａカラムカートリッジを有するＭ１０００プレプパ ックモジュールが取り付けられたウォーターズのミリポア・デルタ・プレプ３０ ００液体クロマトグラフィー装置で脱塩・精製を行った。溶媒系Ａ（水：アセト ニトリル＝９５：５）と溶媒系Ｂ（水：アセトニトリル＝ ５：９５）という溶媒貯液槽を２つ使用し、ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検 出器を用いて２１０ｎｍと２８０ｎｍでカラム溶出液を同時にモニターした。各 部分をカラムにポンプ注入し、カラム容量の数倍量の溶媒系Ａで溶離することに よって（５０ｍＬ／分）、脱塩を行った。次に、初期条件を溶媒系Ａ１００％− 溶媒系Ｂ０％とし３０分後には溶媒系Ａ５０％−溶媒系Ｂ５０％と達するような 勾配溶離を行い、分画をＩＳＣＯフォクシー２００フラクションコレクターで回 収した。純品の分画を丸底フラスコに集め、−７８℃のドライアイス−アセトン 浴で冷凍し、凍結乾燥させた。精製生成物を合わせたところ、標題化合物＿＿が 白色の凍結乾燥粉末として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５９ （ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝７ ．Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ 、１Ｈ）、 ６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４ （ｄｄ、Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＳＯ₈Ｋ₂・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ＝５３．０６；Ｈ＝４．６１；Ｎ＝２．２１；Ｋ＝１２．３４ 実測値：Ｃ＝５２．８１；Ｈ＝４．５６；Ｎ＝２．１７；Ｋ＝１２．０２実施例１４２ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスホニル）−２−［［４−［Ｎ−［２−（カル ボエトキシ）エチル］−カルバモイル］］−２−プロピルフェノキシ］−２−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 原料のアミンとしてβ−アラニンエチルエステル（対応の塩酸塩からin situ で遊離）を用いた以外は実施例８２に記載の手順に行って、標題化合物を得た。 得られた粗生成物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配 溶離、 １〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ＣＨ₂）を行って、所望の生成物を収率７８％で白色 泡状物として得た。ＴＬＣ（１０／９０＝ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ＣＨ₂）では単一スポ ットであった。融点１６７〜１６８℃。ＭＳ（ＥＳＩ）６３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₉Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ＝６０．７８；Ｈ＝６．１０；Ｎ＝４．３０ 実測値：Ｃ＝６０．６９；Ｈ＝５．８８；Ｎ＝４．３０ ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ８．３６（ｔ、１Ｈ、 Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．３ ０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５． ９５（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、３．５７−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２ ．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．６０（ｍ、 ２Ｈ）、１．２１−１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈ ｚ）。実施例１４３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスホニル）−２−［［４−［Ｎ−［２−（カル ボキシエチル］−カルバモイル］］−２−プロピルフェノキシ］−２−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例１４２の生成物をケン化（ＭｅＯＨ中、過剰ＮａＯＨ、６０℃、４時間 ）して、標題化合物を白色固体として定量収率で得た。融点１９９〜２０１℃。 ＭＳ（ＥＳＩ）６１１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₉Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ＝６０．２５；Ｈ＝５．６７；Ｎ＝４．５５ 実測値：Ｃ＝６０．６４；Ｈ＝５．４８；Ｎ＝４．１８ ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７６（ｄｄ、２Ｈ 、Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４ ６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．９６（ｓ、２ Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、 ２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５８（ｍ 、２Ｈ）、１．２１〜１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）。実施例１４４ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−［［４−［Ｎ−（２−カル バモイルエチル）カルバモイル］］−２−プロピルフェノキシ］−２−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 実施例８２に記載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。得られた 粗生成物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、２ 〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行って、所望の生成物を収率４２％で白色泡 状物として得た。ＴＬＣ（１０／９０ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）では単一スポット であった。融点１１０〜１１２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）６１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₈Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５９．７３；Ｈ５．９０；Ｎ＝６．７６ 実測値：Ｃ５９．７４；Ｈ５．６１；Ｎ＝６．６２ ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、 １Ｈ、Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６ ．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ．６Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．６Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｔ 、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２ ．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２１〜１． ２８（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。実施例１４５ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−２−［４−［Ｎ−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−カルバモイル］−２−プロピルフェノキシ］−２−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド 原料のアミンとしてトリフルオロエチルアミンを用いた以外は実施例８２に記 載の手順と同様の手順を行って、標題化合物を得た。得られた粗生成物について シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１〜４％ＭｅＯＨ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行って、所望の生成物を収率７９％で白色泡状物として得た。Ｔ ＬＣ（５／９５ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）では単一スポットであった。融点１１０ 〜１１２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）６２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₇Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５７．２２；Ｈ５．１２；Ｎ＝４．４６ 実測値：Ｃ５７．３３；Ｈ４．８７；Ｎ＝４．５２ ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ７．７１（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、 １Ｈ、Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６ ．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６８（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４． ０５（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝３．０，９．２Ｈｚ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６ ８（ｍ、２Ｈ）、 １．６１（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．３０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ 、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。実施例１４６ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノスルホニル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： α−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル−２−ｎ−プロピ ルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルの製造 α−（２−ｎ−プロピル−４−アミノスルホニルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニル酢酸メチル（実施例１００段階Ｃの生成物）７６ｍｇ（０ ．１８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２９μＬ（０．２０６ｍｍｏｌ）および ＤＭＡＰ塩酸塩２．３ｍｇ（０．０１８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬに入 れた溶液を攪拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４７ｍｇ（０． ２１５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、ＴＬＣ分析（５％メタノール／塩化 メチレン） でカップリングが完了していることが示されたので、反応混合物を酢酸エチルで 希釈し、水で分配し、水でもう一回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸 マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、減圧乾燥して、標題化 合物９５ｍｇ（１００％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ、２Ｈ） 、２．６６〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、１ Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８ １（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７４ 〜７．７６（ｍ、２Ｈ）。段階Ｂ： α−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル−２−ｎ−プロピ ルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルの製造 段階Ａの生成物９５ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．７５ｍＬ とメタノール０．７５ｍＬに溶かした溶液を攪拌しながら、５Ｎ水酸化ナトリウ ム４５μＬ（０．２２５ｍ ｍｏｌ）を加えた。５時間後、ＴＬＣ分析５％メタノール／塩化メチレン）によ り、エステル加水分解が緩やかであることが示されたので、５Ｎ水酸化ナトリウ ム４５μＬ（０．２２５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２日間攪拌し、そ の時点でのＴＬＣ分析（５％メタノール／塩化メチレン）で、エステル加水分解 が完了していることが示された。１０％クエン酸でｐＨ４〜５の酸性とし、水で 希釈してから、反応液をエチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マ グネシウムで脱水し、濾液を減圧下に溶媒留去し、乾燥して、標題化合物７５ｍ ｇ（８２％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ、２Ｈ） 、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．９７ （ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝ ９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．７４ （ｍ、２Ｈ）。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋ＮＨ₄）段階Ｃ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノスルホニル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニルアセトアミド 段階Ｂの生成物６８ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾ ール３４ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン０．８ｍＬに溶 かした溶液を、加熱油浴を用いて還流させた。２時間後、ＴＬＣ分析（２０％メ タノール／塩化メチレン）により、所望の中間体が生成していることが示された 。反応混合物を冷却して室温とし、乾燥４−イソプロピルベンゼンスルホンアミ ド４１ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ ３１μＬ（０．２０７ｍｍｏ ｌ）を加えた。反応混合物を再度２５分間還流し、冷却したところ、ＴＬＣ分析 （２０％メタノール／塩化メチレン）から所望の生成物が生じていることが示さ れた。反応混合物を１０％クエン酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物に ついて、溶離液を最初に３％メタノール／塩化メチレンとし、次に５％ メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー による精製を行った。標題化合物と標題化合物の脱−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル体の両方を含む混合物分画を合わせ、溶媒留去し、実施例１４７で用いた。純 品の分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物１１ｍｇ（１２％）を非晶質固体 として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ），１．２５（ｄ 、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ 、２Ｈ）、２．６０〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ、１Ｈ） 、２．９５（７重線、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５． ９５（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、 Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、 Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４０，８．４０Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈ ｚ、１Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６９７（Ｍ＋Ｎａ）実施例１４７ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノスルホニル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニルアセトアミド 実施例１４６の段階Ｃからの混合物分画１８ｍｇ（０．０２６７ｍｍｏｌ）を ジメチルスルホキシド０．８ｍＬに溶かした溶液を３分間加熱還流し、冷却して 室温とした。加熱後、ＴＬＣ分析（２０％メタノール／塩化メチレン）により、 熱的脱保護が完了していることが示された。反応液を水６ｍＬで希釈し、０．４ ５ｍｍフィルター円板で濾過した。濾液を、９．４×２５０ｍｍの５ｍｍゾルバ ックス−ＲＸ Ｃ８を有するウォーターズ６００Ｅ ＨＰＬＣシステムを用い、 温度４０℃流速５．０ｍＬ／分で、最初に溶媒系Ｂ（水：アセトニトリル＝９５ ：５）１００％（ＴＦＡを０．１％含有）として１２分間、次に溶媒系Ａ（アセ トニトリル：水＝９５：５）６５％−溶媒系Ｂ（水：アセトニトリル＝９５：５ ）３５％（それぞれＴＦＡを０．１％含有）で溶離を行って精製し、その間にカ ラム溶出液を、ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検出器を用いて ２１０ｎｍと２７７ｎｍの両方で同時にモニターした。純品の分画を丸底フラス コに集め、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃で冷凍し、凍結乾燥して、標題 化合物１０．７ｍｇ（７１％）を白色凍結乾燥粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ），１．２７（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２ ．７２（ｍ、２Ｈ）、３．００（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４ （ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈ ｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７ （ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．４０，８．４０Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８． ４０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）実施例１４８ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−メチルアセトア ミドアミノスルホニル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジ オキシフェニルアセトアミド 段階Ａ： α−（４−Ｎ−メチルアセトアミドアミノスルホニル）−２−ｎ−プロピルフェ ノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸メチルの製造 α−（４−アミノスルホニル−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニル酢酸メチル（実施例１００の段階Ｃの生成物）５００ｍｇ （１．２３ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を 攪拌しながら、メチルイソシアネート８０μＬ（１．３５ｍｍｏｌ）と次に塩化 第一銅６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌した後、Ｔ ＬＣ分析（５％メタノール／塩化メチレン）により反応が完結していないことが 示された。そこで、追加のメチルイソシアネート８０μＬ（１．３５ｍｍｏｌ） 、塩化第一銅６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルア ミン３４２μＬ（２．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度終夜攪拌した。 ＴＬＣ分析（５％メタノール／塩化メチレン）により反応が完結していることが 示された。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液 をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮 し、乾燥して、標題化合物５７０ｍｇ（１００％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ） 、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．８８ （ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．６０ ，８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２ 〜７．７６（ｍ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋１）段階Ｂ： α−（４−（Ｎ−メチルアセトアミドアミノスルホニル）−２−ｎ−プロピルフ ェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸の製造 段階Ａの生成物５７０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍＬに溶かし た溶液を攪拌しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム５４０μＬ（２．７１ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を終夜攪拌した後にＴＬＣ分析（９０：１０：１＝クロロ ホルム／メタノール／酢酸）により、ケン化が完了していることが示された。６ Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ＝２の酸性とし、水中投入し、酢酸エチル で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去し て、粗生成物を得た。粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグ ラフィー（９２：７：１＝クロロホルム／メタノール／酢酸）による精製を行っ て、標題化合物３８４ｍｇ（７０％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ） 、２．７４（ｔ、 Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６ ．８５（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６ ０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．７５（ｍ、２Ｈ）。 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ＋１）段階Ｃ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−メチルアセトア ミド−アミノスルホニル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニルアセトアミドの製造 段階Ｂの生成物３８４ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダ ゾール２０６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン２ｍＬに溶か し、その反応混合物を予め加熱しておいた油浴に置いて、２分間還流させた。短 時間の還流およびガス発生の後、ＴＬＣ分析（９０：１０：１＝クロロホルム／ メタノール／酢酸）により、所望の中間体が形成されていることが示された。反 応混合物を冷却して室温とし、乾燥４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド２ ５５ｍｇ （１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ １０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）、そして次 にＤＢＵ１９１μＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３分間還流し、 冷却し、室温で１時間攪拌した後、ＴＬＣ分析（９６：３：１＝クロロホルム／ メタノール／酢酸）により、所望の生成物が形成されていることが示された。反 応混合物を１０％クエン酸に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離 液を最初に酢酸エチルとし、次に（９２：７：１＝クロロホルム／メタノール／ 酢酸）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる部分的精製を 行った。純品の分画を合わせ、標題化合物４８ｍｇ（９％）を得た。静置したと ころ、酢酸エチル層から物質の沈殿があり、標題化合物５５ｍｇ（１０％）が追 加で得られた。残りの半精製物を合わせ、ウォーターズのデルタ・プレプ３００ ０ ＨＰＬＣを用いて、４７×３００ｍｍの１５μｍ デルタパックＣ１８カラ ムを有するＭ１０００プレプパックモジュールに総容量６ｍＬ（メタノール４． ５ｍＬおよび水１．５ｍＬ）の残留物を負荷し、溶媒系Ａ（９５−５アセトニト リル−水）６０％および溶媒系Ｂ（９５−５水−アセトニト リル）４０％（それぞれＴＦＡを０．１％含有）を用いて、流速５０ｍＬ／分で 定組成溶離を行って精製した。ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検出器を用いて ２１０ｎｍと２７７ｎｍでカラム溶出液を同時にモニターし、純品の分画を丸底 フラスコに集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させ た。ＨＰＬＣ精製凍結乾燥品１５５ｍｇ（２９％）、シリカゲル精製非晶質固体 ４８ｍｇ（９％）および沈殿非晶質固体５５ｍｇ（１０％）を合わせて、標題化 合物２５８ｍｇ（４８％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２ ．７０（ｍ、５Ｈ）、３．００（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６ （ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈ ｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８ （ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、 Ｊ＝２．４０，８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６３２（Ｍ＋１）段階Ｄ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−メチルアセトア ミド−アミノスルホニル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレン ジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩の製造 段階Ｃの生成物２５０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶 液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液１．５８ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、水７ｍＬで希釈し、０．４５μ ｍフィルターディスクで濾過した。濾液について、ウォーターズのデルタ・プレ プ３０００ ＨＰＬＣを用いて、４７×３００ｍｍの１５μｍ デルタパックＣ １８カラムを有するＭ１０００プレプパックモジュールに総容量１５ｍＬ（メタ ノール８ｍＬおよび水７ｍＬ）で化合物を負荷し、流速５０ｍＬ／分にて、最初 に溶媒系Ｂ（９５−５水−アセトニトリル）１００％で１０分 間、次に３０分間かけて溶媒系Ａ（９５−５アセトニトリル−水）６０％・溶媒 系Ｂ（９５−５水−アセトニトリル）４０％の組成とする直線的勾配溶離を行っ て精製を行った。ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検出器を用いて２１０ｎｍと ２７７ｎｍでカラム溶出液を同時にモニターし、純品の分画を丸底フラスコに集 め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させて、標題化合 物２２１ｍｇ（７９％）を白色凍結乾燥粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２ ．６２（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（７重線、Ｊ ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６． ７３〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ 、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．８０，８．６０Ｈｚ、 １Ｈ）、７．６１〜７．６４（ｍ、３Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝７０１（Ｍ＋１）実施例１４９ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（メチルスルホニル アミノ−Ｎ’−オキソメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（メチルスルホニル アミノ−Ｎ’−１−オキソメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２− ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド（ 実施例５８の生成物の遊離酸型）１４６ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）およびカル ボニルジイミダゾール６６ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラ ン（１ｍＬ）溶液を１．５時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、メタ ンスルホンアミド３９ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ１０１μＬ（０ ．６６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度還流した。４．６×２５０ｍｍの５μ ｍ ゾルバックス−ＲＸ Ｃ１８を取り付けたウォーターズの６００Ｅ ＨＰＬＣを 用い４０℃で分析用ＨＰＬＣ分析を行って、反応の進行をモニターした。その際 、溶離は溶媒系Ａ（９５−５アセトニトリル−水）６０％および溶媒系Ｂ（９５ −５水−アセトニトリル）４０％（それぞれＴＦＡを０．１％含有）を用いて流 速１．５ｍＬ／分で行い、カラム溶出液を、ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検 出器を用いて２１０ｎｍと２７７ｎｍで同時にモニターした。さらに還流を１． ０時間行った後、分析用ＨＰＬＣ分析で、カップリングが完了していることが示 された。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに投入し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標 題化合物１６０ｍｇ（９６％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２ ．６３（ｍ、２Ｈ）、３．００（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３ （ｓ、３Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、 ５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６ ．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８． ４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７． ７０（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ ）。 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６３４（Ｍ＋ＮＨ₄）段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（メチルスルホニル アミノ−Ｎ’−１−オキソメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩の製造 段階Ｂの生成物１６０ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶 液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液１．０４ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、水４ｍＬで希釈し、０．４５μ ｍフィルター円板で濾過した。濾液について、ウォーターズのデルタ・プレプ３ ０００ ＨＰＬＣを用いて、４７×３００ｍｍの１５ μｍ デルタパックＣ１８カラムを有するＭ１０００プレプパックモジュールに 総容量１０ｍＬ（メタノール６ｍＬおよび水４ｍＬ）で化合物を負荷し、流速５ ０ｍＬ／分にて、最初に溶媒系Ｂ（９５−５＝水−アセトニトリル）１００％で １０分間、次に３０分間かけて溶媒系Ａ（９５−５＝アセトニトリル−水）６０ ％・溶媒系Ｂ（９５−５＝水−アセトニトリル）４０％の組成とする直線的勾配 溶離を行って精製を行った。ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検出器を用いて２ １０ｎｍと２７７ｎｍでカラム溶出液を同時にモニターし、純品の分画を丸底フ ラスコに集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させて 、標題化合物１３８ｍｇ（７７％）を白色凍結乾燥粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５２〜１ ．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７４（ ｍ、１Ｈ）、２．９１（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３ Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８． ８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４ （ｄｄ、Ｊ＝２．２０，６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜７．０４（ｍ、２Ｈ ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．２０，８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８ （ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６９３（Ｍ＋１）実施例１５０ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（アミノスルホニル アミノ−Ｎ’−オキソメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（アミノスルホニル アミノ−Ｎ’−１−オキソメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ−２− ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド（ 実施例５８の生成物の遊離 酸型）１５８ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール７１ ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を３．５ 時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、スルファミド１４１ｍｇ（１． ４７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ１１０μＬ（０．７３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を再度還流した。４．６×２５０ｍｍの５μｍゾルバックス−ＲＸ Ｃ８を取り 付けたウォーターズの６００Ｅ ＨＰＬＣを用い４０℃で分析用ＨＰＬＣ分析を 行って、反応の進行をモニターした。その際、溶離は溶媒系Ａ（９５−５＝アセ トニトリル−水）６０％および溶媒系Ｂ（９５−５＝水−アセトニトリル）４０ ％（それぞれＴＦＡを０．１％含有）を用いて流速１．５ｍＬ／分で行い、カラ ム溶出液を、ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視検出器を用いて２５４ｎｍでモニ ターした。さらに還流を２．０時間行った後、分析用ＨＰＬＣ分析で、カップリ ングが完了していることが示された。反応混合物をメタノール２．５ｍＬおよび 水２ｍＬで希釈し、濾過し、部分的に精製された濾液を、バリアン（Varian）５ ５００ＨＰＬＣを用い、直列につながった２１．２×２５０ｍｍの７ｍｍゾルバ ックスＯＤＳカラム２本に総容量４．５ｍＬ（メタノール２．５ ｍＬおよび水２ｍＬ）で化合物を負荷することで精製を行った。その際の溶離は 、アセトニトリル６０％および水４０％（いずれもＴＦＡを０．１％で含有）に て１５ｍＬ／分で行った。カラム溶出液は、クラトス（Kratos）・スペクトロフ ロー（Spectroflow）７８３ ＵＶ検出器を用いて２５４ｎｍでモニターした。 純品の分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物５０ｍｇ（２８％）を得た。混 合物の分画は合わせ、溶離を水６５％−アセトニトリル３５％（いずれもＴＦＡ を０．１％で含有）から３５分間かけてアセトニトリル６５％−水３５％（いず れもＴＦＡを０．１％で含有）とする直線的勾配溶離とし、他の条件は全て上記 のクロマトグラフィーのままとして、２回目の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー を行った。純品の分画を合わせ、濃縮して、標題化合物５７ｍｇ（３１％）を得 た。これを上記で精製したものと合わせて、計１０７ｍｇ（５９％）の標題化合 物を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ 、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜 ２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５ ４（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．６０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３ ６（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８ ．５０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋１）段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（アミノスルホニル アミノ−Ｎ’−１−オキソメチル）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４− メチレンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩の製造 段階Ｂの生成物１０７ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ ）溶液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液０．６９１ｍＬ（０．６９１ｍ ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、水１ｍＬで希釈し、０ ．４５ μｍフィルター円板で濾過した。濾液について、バリアン５５００ＨＰＬＣを用 いて、直列につながった２１．２×２５０ｍｍの７ｍｍゾルバックスＯＤＳカラ ム２本に総容量４．０ｍＬ（メタノール３ｍＬおよび水１ｍＬ）で化合物を負荷 し、流速１５ｍＬ／分で最初に水９５％−アセトニトリル５％で１０分間、次に ３０分間かけてアセトニトリル６０％−水４０％とする直線的勾配溶離を行って 精製を行った。カラム溶出液は、クラトス・スペクトロフロー７８３ ＵＶ検出 器を用いて２５４ｎｍでモニターし、純品の分画を丸底フラスコに集め、−７８ ℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させて、標題化合物８４ｍｇ （７３％）を白色凍結乾燥粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２ ．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（７重線、Ｊ ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５． ９２（ｓ、２Ｈ）、 ６．７１〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．１９ 〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６９４（Ｍ＋１）実施例１５１ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−シアノ−２−ｎ−プ ロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・カリウ ム塩 段階Ａ： ３−アリル−４−ヒドロキシベンゾニトリルの製造 ４−シアノフェノール（アルドリッチ（Aldrich））２５．００ｇ（２１０． １ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、炭酸カリウム粉末 ３０．４９ｇ（２２０．６ｍｍｏｌ）と次に臭化アリル１９．０９ｍＬ（２２０ ．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流した。ＴＬＣ分析（１５％酢酸エ チル／ヘキサン）により、アルキル化が完了していることが示されたので、反応 混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、淡黄色油状物３３．２０ｇ （９９％）を得た。その粗Ｏ−アリルエーテル３３．２０ｇ（２０９ｍｍｏｌ） を１，２−ジクロロベンゼン１００ｍＬに溶かし、５６時間攪拌還流したところ 、ＴＬＣ分析（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、原料のＯ−アリルエーテ ルが実質的に残っていないことが示された。反応混合物をヘキサン３００ｍＬに 投入し、冷凍庫中で終夜冷却し、沈殿を濾取し、減圧乾燥して、標題化合物２９ ．７６ｇ（９０％）を淡黄褐色非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ３．３６（ｄ、Ｊ＝６ ．３０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｂｓ、１Ｈ ）、５．８６〜６．００（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．８０，７．２ ０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ、２Ｈ）。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１５９（Ｍ⁺）段階Ｂ： ４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルベンゾニトリルの製造 パール水素化振盪器に、段階Ａの生成物２９．７６ｇ（１８７ｍｍｏｌ）のエ タノール（１００ｍＬ）溶液を入れ、炭素担持１０％パラジウム触媒３．００ｇ を加えた。フラスコ を水素化装置に取り付け、脱気し、水素を圧入し（４０ｐｓｉｇ）、８０分間振 盪した。その期間終了後、ＴＬＣ分析（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により反 応が完了したことが示され、反応混合物を濾過し、溶媒留去した。生成物を減圧 下に乾燥して、標題化合物３０．０１ｇ（９９％）を黄色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７ ．３７（ｍ、２Ｈ）。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１６１（Ｍ⁺）。段階Ｃ： α−（２−ｎ−プロピル−４−シアノフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシ フェニル酢酸メチルの製造 段階Ｂの生成物４．５０ｇ（２７．９５ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶 液を攪拌しながら、炭酸カリウム粉末４．６４ｇ（３３．５４ｍｍｏｌ）を加え 、反応混合物を１０分間攪拌した。α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェ ニ ル酢酸メチル（８．０１ｇ；２９．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還 流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去し、減圧乾燥し て、標題化合物１０．３０ｇ（理論量は９．８７ｇ）を得た。これを精製せずに 次の段階で用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７１（ ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ ＝８．１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５ 〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ⁺）。段階Ｄ： α−（２−ｎ−プロピル−４−シアノフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシ フェニル酢酸の製造 段階Ｃの生成物３．５ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液 に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０７ｍＬ（１０．３７ｍｍｏｌ）を加 えた。終夜攪拌後、 ＴＬＣ分析（８０：１５：１＝クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム ）により、ケン化が完了していることが示された。反応混合物を、６Ｎ ＨＣｌ 水溶液でｐＨ３の酸性とし、減圧下に濃縮した。加熱および音波処理によって、 残留物を酢酸エチルに再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水 し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物２．９２ｇ（９９％）を 非晶質固体として得た。これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７ ．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７ ．６０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．６０ （ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．００ 〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ、２Ｈ）。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ⁺）。段階Ｅ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−シアノ−２−ｎ−プ ロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミドの製造 段階Ｄの生成物２．９２ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ） 溶液を攪拌しながら、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩２．３１ｇ（１２．０５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジ ン１．２６ｇ（１０．３３ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンゼンスルホン アミド１．８９ｇ（９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、Ｔ ＬＣ分析（８０：１５：１＝クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム） 後、１Ｎ ＨＣｌ中に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物につい て、最初に４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離し、次に３％メタノール−塩化メ チレンでカラムを洗い流すシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで部分 的に精製した。生成物分画は全て汚染物で汚染されていたので、合わせて、次の クロマトグラフィー用に濃縮した。その半精製 物３．８６ｇをアセトニトリル１５ｍＬおよび水１５ｍＬに溶かし、０．４５μ ｍフィルター円板で濾過した。ウォーターズのデルタ・プレプ３０００ ＨＰＬ Ｃを用いて、４７×３００ｍｍの１５μｍ デルタパックＣ１８カラムを有する Ｍ１０００プレプパックモジュールに濾液を負荷し、流速５０ｍＬ／分にて、最 初に溶媒系Ａ（９５−５＝アセトニトリル−水）５０％および溶媒系Ｂ（９５− ５＝水−アセトニトリル）５０％（それぞれＴＦＡを０．１％含有）で１５分間 と、次に溶媒系Ａ（９５−５＝アセトニトリル−水）７０％および溶媒系Ｂ（９ ５−５＝水−アセトニトリル）３０％（それぞれＴＦＡを０．１％含有）で１５ 分間の溶離を行って、化合物の精製を行った。ウォーターズ４９０型ＵＶ−可視 検出器を用いて２１０ｎｍと２７７ｎｍでカラム溶出液を同時にモニターし、純 品の分画を丸底フラスコに集め、減圧下に濃縮して、標題化合物１．４５ｇ（３ ８％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７ ．５０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ 、Ｊ＝７．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２ ．６ ６（ｍ、２Ｈ）、３．００（７重線、Ｊ＝７．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ 、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、 ６．７９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．５０Ｈｚ、 １Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ ｄ、Ｊ＝２．５０，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５ ０Ｈｚ、２Ｈ）。段階Ｆ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−シアノ−２−ｎ−プ ロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・カリウ ム塩の製造 段階Ｅの生成物３９３ｍｇ（０．７５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶 液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液２．２６ｍＬ（２．２７ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、水で希釈し、０．４５ｍｍフィ ルター円板で濾過した。濾液について、バリアン５５００ＨＰＬＣを用いて、直 列につながった２１．２×２５０ｍｍの７ｍｍゾルバ ックスＯＤＳカラム２本に総容量４．０ｍＬ（メタノール３ｍＬおよび水１ｍＬ ）で化合物を負荷し、流速１５ｍＬ／分で最初に水８５％−アセトニトリル１５ ％で１０分間、次に３０分間かけてアセトニトリル５０％−水５０％とする直線 的勾配溶離を行って精製を行った。カラム溶出液は、クラトス・スペクトロフロ ー７８３ ＵＶ検出器を用いて２５４ｎｍでモニターし、純品の分画を丸底フラ スコに集め、−７８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させて、 標題化合物１７７ｍｇ（４２％）を白色凍結乾燥粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．５０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．５５ 〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７ ３（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、５ ．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７６〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜７．０４（ ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝ ２．００，８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９（Ｍ＋１）。実施例１５２ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−テトラゾ−５−イル −２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトア ミド・２カリウム塩 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−テトラゾ−５−イル −２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトア ミドの製造 実施例１５１の段階Ｆの生成物６００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）およびアジ化 トリメチルスズ２８４ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を攪 拌し、油浴で終夜加熱還流させた。反応液を減圧下で溶媒留去し、溶離液を塩化 メチレン／メタノール／酢酸＝１００：３：１とするシリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィーによって精製し、純品の分画を減圧下に濃縮して標題化合物 ２４４ｍｇ（３８％）を非晶質固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９０〜０．９４（ ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．１９（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ、２Ｈ ）、２．６４〜 ２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７ ９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ） 、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ ＝１．５０，８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．５０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、（ｄｄ、Ｊ＝２．０ ０，８．５０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−テトラゾ−５−イル −２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトア ミド・２カリウム塩の製造 段階Ａの生成物２４０ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶 液に、１Ｎ水酸化カリウムのメタノール溶液２．４１ｍＬ（２．４１ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、水４ｍＬで希釈し、０．４５ｍｍフィ ルター円板で濾過した。濾液について、バリアン５５００ＨＰＬＣを 用いて、直列につながった２１．２×２５０ｍｍの７ｍｍゾルバックスＯＤＳカ ラム２本に総容量８．０ｍＬ（メタノール４ｍＬおよび水４ｍＬ）で化合物を負 荷し、流速１５ｍＬ／分で最初に水９０％−アセトニトリル１０％で５分間、次 に３０分間かけてアセトニトリル４０％−水６０％とする直線的勾配溶離を行っ て精製を行った。カラム溶出液は、クラトス・スペクトロフロー７８３ ＵＶ検 出器を用いて２５４ｎｍでモニターし、純品の分画を丸底フラスコに集め、−７ ８℃のドライアイス−アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させて、標題化合物１９６ ｍｇ（７２％）を白色凍結乾燥粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．９１（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．６ ４（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（７重線、Ｊ＝７ ．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ 、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７． ５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜 ７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜 ７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝６４０（Ｍ＋１）。実施例１５３ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−メ トキシカルボキサミド−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオ キシフェニルアセトアミド 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−メ トキシカルボキサミド−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオ キシフェニルアセトアミド 実施例５８の生成物２．００ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチル ヒドロキシルアミン塩酸塩９５１ｍｇ（９．７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ ｍＬおよびトリエチルアミン１．３６ｍＬ（９．７５ｍｍｏｌ）に加えた懸濁液 を０℃とし、それに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．４９ｇ（９ ．７５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩１．８７ｇ （９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、昇温して室温と した後、ＴＬＣ分析（１０％メタノール／塩化メチレン）によってカップリング 反応が完了していることが示された。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し 、水（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン （５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去し、癌圧乾燥し て、標題化合物１．６４ｇ（８７％）を非晶質粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：δ０．８２（ｔ、Ｊ ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３ 〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９３（７重線 、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、 ５．６６（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６ ．９１〜６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．００，８．４０Ｈｚ 、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８． ４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９ （ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５８３（Ｍ＋１）。実施例１５４ Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（１−オキソエチル ）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセト アミド・２カリウム塩 段階Ａ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（１−オキソエチル ）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセト アミドの製造 実施例１５３の生成物５９４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフ ラン（８ｍＬ）に入れた懸濁液を０℃で攪拌しながら、メチルマグネシウムクロ ライドの３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１．１９ｍＬ（３．５７ｍｍｏｌ）を 加えた。グリニャル付加により均一反応混合物が得られ、それを昇温させて室温 とした。３時間攪拌後、ＴＬＣ分析（１０％メタノール／塩化メチレン）により 、カップリング反応が完了していることが示された。反応混合物を５％６Ｎ Ｈ Ｃｌ／エタノール（２０ｍＬ）に投入し、ブライン（６０ｍＬ）と酢酸エチル （３０ｍＬ）との間で分配した。抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物３７３ｍｇ（６８％）を非晶質粉末として 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７ ．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４〜１ ．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．６３（ｍ、１Ｈ） 、２．６７〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９１（７重線、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１ Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、２Ｈ）、６． ７４〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ 、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ 、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）。 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ＋１）。段階Ｂ： Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−（１−オキソエチル ）−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセト アミド・カリウム塩の製造 実施例１５２の段階Ｂに記載の手順に従って、段階Ａの生成物を用いて標題化 合物を製造する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１０月８日 【補正内容】 請求の範囲 １． Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ− ２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミ ドである化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ２． Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ− ２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミ ド・２カリウム塩である化合物。 ３． 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、腎不全治療を必要とする哺乳 動物に投与することによって腎不全を治療する方法。 ４． 医薬上有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含 有する医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＣＶ (31)優先権主張番号 ４７３，１７２ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ブローテン，セオドール・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤクラバルテイー，プラサン・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ダノア，ダルジツト・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツチ，ケネス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 グリーンリー，ウイリアム・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ケビン，ナンシー・ジヨー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 キーツイコウスキー，ジエラード・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マシユーズ，ジエイ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ペテイボーン，ダグラス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リベロ，ラルフ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 タタ，ジエイムズ・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ，デイビツド・エル，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 トウペンス，リチヤード・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ− ２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミ ドである化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ２． Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ− ２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミ ド・２カリウム塩である化合物。 ３． 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、腎不全治療を必要とする哺乳 動物に投与することによって腎不全を治療する方法。 ４． 医薬上有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含 有する医薬組成物。 ５． 下記式の化合物を２カリウム塩として製造する方法であって、 （ａ）炭酸カリウムの存在下、アセトン中で、４−ヒドロキシ−３−プロピル 安息香酸メチルとα−ブロモ−３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸エチルと を還流させて下記式のジエステルを生成する段階； （ｂ）水酸化ナトリウムとメタノールを用いて前記ジエステルを加水分解して 、下記式のモノエステル−モノ酸を生成する段階； （ｃ）前記モノエステル−モノ酸をテトラヒドロフラン中でカルボニルジイミ ダゾールとともに加熱することでイミダゾリド(imidazolide)を生成する段階； （ｄ）前記イミダゾリドを４−イソプロピルベンゼンスルホナートおよびジア ザビシクロウンデセンと反応させて、下記式のＮ−（４−イソプロピルベンゼン スルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４ −メチレンジオキシフェニルアセトアミドを生成する段階； （ｅ）Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメト キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセ トアミドをエーテル中重炭酸カリウムで処理して、下記式のＮ−（４−イソプロ ピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルフェ ノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・カリウム塩を生成 する段階； （ｆ）Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメト キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセ トアミド・カリウム塩を、酢酸エチルを用いて結晶化させる段階； （ｇ）Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボメト キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３， ４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド・カリウム塩を水酸化カリウムとメ タノールで加水分解して、式Ｉの化合物Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホ ニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチ レンジオキシフェニルアセトアミド・２カリウム塩を生成する段階； （ｈ）Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボキシ −２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトア ミド・２カリウム塩をエタノールで結晶化させて、式Ｉの化合物を２カリウム塩 として生成する段階 を含有してなる製造方法。 ６． 下記構造式Ｉの化合物を２カリウム塩として分割する方法であって、 （ａ）該二酸をイソプロパノール中、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン と室温で終夜反応させて、ジアミン塩を生成する段階； （ｂ）前記ジアミン塩をイソプロパノールから再結晶して、エナンチオマー的 に純粋なジアミン塩を単離する段階； （ｃ）前記エナンチオマー的に純粋なジアミン塩を、酢酸エチルとＮａＨＳＯ₄ 水溶液の溶液を用いて中和して、遊離酸を生成する段階； （ｄ）前記遊離酸を水酸化カリウムと反応させて、エナンチオマー的に純粋な ２カリウム塩を生成する段階；ならびに （ｅ）前記エナンチオマー的に純粋な２カリウム塩を精製して、下記式のエナ ンチオマー的に純粋な２カリウム塩を単離する段階 を含有する分割方法。 ７． エナンチオマー的に純粋な２カリウム塩の精製を高速液体クロマトグラフ ィーによって行う請求項６に記載の方法。