JPH10504280A - 迅速に分散する可食性ユニットおよび製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、口の中で迅速に分散する可食性ユニットを製造する方法である。本発明はまた、該方法から得られる製品をも含む。該方法は、剪断形マトリックスの結晶化を開始させることと；結晶化を開始させる前または後に、添加剤を前記剪断形マトリックスに組み合わせて、流動性の圧縮可能な微少粒子を形成することとを含む。次いで、この組合せ体は圧縮され、高い構造的一体性、良好な外観および優れた放出特性を有する可食性ユニットが形成される。

Description

【発明の詳細な説明】 迅速に分散する可食性ユニットおよび製品 〔発明の背景〕 本発明は、口の中で迅速に崩壊する、錠剤のような可食性定量ユニットを製造 する技術に関する。 本件出願は、1993年10月７日に出願された米国特許出願第08/133,669号の一部 係属出願であり、また1993年９月10日に出願された米国特許出願第08/119,974号 の一部係属出願である。また、本願と同日に出願され、代理人事件番号第447-10 5号を付与された、「迅速に溶解する定量ユニットおよびこれから得られる製品 を製造するための方法および装置」と題する、同一人が所有する同時係属出願（ その内容は本明細書の一部をなすものとして本件出願に取り込まれる）も参照さ れる。 錠剤の形の定量ユニットは、一般に医薬物質または薬物と、該錠剤の製造およ び使用を容易にする性質について選択された賦形剤のような他の成分とを含有す る処方を、圧縮することによって調製される。現在は、錠剤グラニュレーション を調製するための、三つの基本的な公知方法が存在する。これらは湿式造粒、乾 式造粒および直接圧縮である。湿式および乾式造粒の両者には、金型キャビティ ーに供給するための凝集体の形成が含まれる。直接圧縮には、通常、活性成分と 適切な賦形剤との混合粉末を圧縮することが含まれる。 湿式造粒による打錠のための処方の調製は、最も古く且つ未だに最も広く使用 されている方法である。湿式造粒には多くの工程が含まれており、その中には、 薬物および賦形剤を粉砕する工程；粉砕された粉末を混合する工程；バインダ溶 液を調製する工程；このバインダ溶液を粉末混合物に混合して、湿潤マスを形成 する工程；６〜12メッシュの篩を用いて、この湿潤マスを粗い篩にかける工程； 湿った顆粒を乾燥する工程；燥した顆粒を14〜20メッシュの篩にかける工程；篩 にかけた顆粒を潤滑剤および崩壊剤と混合する工程；および錠剤に圧縮する工程 が含まれている。 湿式造粒は、多くの加工々程を必要とし、且つかなりの材料取扱い装置が含ま れるから、費用のかかる方法である。結局、この方法はエネルギーおよびかなり の空間を必要と四、これは環境的に規制される。 一般に、自由水および熱は活性成分に有害である。湿式造粒には、水および／ または熱が含まれる。従って、錠剤に取り込まれた活性成分の存続性を向上させ るために、熱および自由水の実質的な不存在下で錠剤を製造する方法を提供する のが望ましい。 乾式造粒は、熱および溶媒を使用しない、粉末混合物の圧縮による造粒を言う 。乾式造粒は、薬物が水分または熱に感受性であるため湿式造粒を利用できない ときに用いられる。乾式造粒のために二つの方法が用いられる。一つの方法はス ラッギング(slugging)であり、この方法では特別頑丈な打錠機で粉末を予備圧縮 し、得られた錠剤またはスラグ(slug)は粉砕されて顆粒にする。他の方法は、圧 縮機を用いた加圧ロールで粉末を予備圧縮することである。 乾式造粒は多くの欠点を有している。スラグを形成するために特別に頑丈な錠 剤圧縮を必要とする；染料をバインダ液に含めることができる湿式造粒で達成で きるような、均一な色分布が得られない；溶解速度を遅延させるので、圧縮ロー ルプレスは不溶性薬物と一緒に用いることができない；このプロセスは塵埃を生 じ易いので、交差汚染の可能性を増大させる。 直接圧縮による錠剤製造での工程はもっと少ない。直接圧縮法は、活性成分お よび適切な賦形剤（充填剤、崩壊剤および滑剤を含む）の混合粉末を、直接圧縮 することによって錠剤を製造する方法に用いられる。この賦形剤は、上記混合物 に含められて、金型キャビティーの中への均一な流れを与え、硬い圧縮錠剤を形 成する。湿式造粒法もしくは乾式造粒法での混合粉末の前処理は、必要とされな い。 直接圧縮法は、湿式造粒法または乾式造粒法よりも工程数は著しく少ないが、 これもまた技術的限界を有している。これらの限界には、第一に、充分な流れを 得ることと、粒子の結合を得て強い圧縮された錠剤を得ることが含まれる。 低投与量の薬物は混合するのが困難である。即ち、薬物の均一な分布は容易に 得られず、圧縮行程の際に時には未混合を生じることがある。こう投与量の薬剤 は、流動性が乏しく且つ圧縮性が乏しいので、それ自身が直接圧縮されことはな い。典型的な例は、水酸化アルミニウムおよび炭酸マグネシウムのような幾つか の制酸剤である。 直接圧縮を用いるときは、賦形剤の選択が極めて重要である。直接圧縮を用い る場合には、充填剤およびバインダーは圧縮性および流動性の両方の性質を有し ているのが望ましい。圧縮性の欠如に加えて、直接圧縮のプロセスは、混合の領 域においても欠点を有している。直接の圧縮混合は、混合後の取扱いにおいて未 混合を受ける。薬物粒子および賦形剤粒子の密度の相違による粒子サイズの相違 はまた、錠剤プレス上のホッパーまたは供給枠の中での未混合を導く。 全ての従来技術プロセスの欠点は、圧縮錠剤の製造に通常伴われる微細粒子の 副生である。従来技術において、圧縮による錠剤処方のための粒子の調製は、顕 著な量の微粒子、即ち、150μ以下のオーダーの非常に細かい粒子をもたらす。 これらの微小粒子は、打錠機械の運転と共に、打錠機械への供給装置の運転を妨 害するであろう。しばしば、微細粒子を除去もしくは低減するように環境的に規 制された施設内で、錠剤製造を行うことが必要とされる。これは、錠剤の製造コ ストを増大する。 更に、分散されて再捕獲できない微細粒子が存在し、またこの微細粒子の幾ら かはリサイクルのために回収できないので、製造の際に非圧縮性粒子の一部が失 われる。 上記で述べた従来技術に関連した欠点を克服するために、本件出願および1994 年２月10日に出願された同時係属の米国特許出願第194,682号の共通の所有者に よって技術が開発された。この共通所有に係る出願は、「溶融および圧縮」工程 によって圧縮打錠を単純かつ正確に行うことができる方法を開示している。溶融 は、錠剤成分をフラッシュフロー加工して剪断形マトリックスマス(shearform m atrix mass)を与えることにより達成され、続いてこれを圧縮して可食性圧縮ユ ニットが形成される。この方法は、湿式造粒および乾式造粒、並びに直接圧縮の 利点を含んでいるが、これら従来技術の方法に伴う欠点は有していない。 本件出願と同日に出願された共通所有に係る他の出願（代理人事件番号第447- 105号）には、迅速に溶解する定量投与ユニットおよびその調製、並びにこれを 製造する装置が開示されている。事件番号第447-105に開示された方法には、未 硬化の剪断形マトリックス材料を添加剤と混合し、続いて得られた混合物を突き 固めて定量ユニットを形成する。この突き固められたユニットは、続いて制御さ れた周囲の熱、水分および圧力に露出されることによって硬化される。 フィスツ博士(Dr．Fuisz)は、他の独特なデリバリー手段に関する幾つかの特 許を有している。例えば、米国特許第4,855,326号において、彼は、シート状に 圧縮整形できる繊維形状の医薬含有製品を開示している。しかし、彼は、繊維状 マスを破壊するおそれのため、この圧縮体はそれほど圧搾できないと警告してい る。医薬の投与形態としての圧縮錠剤を形成することは明示されていない。 同様に、米国特許第4,873,085号には、より迅速に取り扱うことができるシー ト形状を形成する糖繊維の圧縮形態と同様に、紡糸した繊維状の化粧料が開示さ れている。圧縮された錠剤を形成することについては、全く明示されていない。 米国特許第4,997,856号には、ウエハー状の構造が開示されており、そこでは 紡糸された繊維に医薬が施薬され、次いで従来の「食品粉砕機(food grinder)」 (Hobart hamburger grinder)を通すことによって切断される。最終製品の封入容 量は、紡糸されたフロス容量の30％未満、好ましくは15％未満であり。この'856 号特許の開示には、圧縮された錠剤を形成することについて何の言及もなされて いない。 上記で述べた特許における同じ意味での圧縮された紡糸繊維の使用は、米国特 許第5,034,421号および米国特許第5,096,492号にも開示されている。これらの開 示は、圧縮された錠剤の形成を全く示唆していない。 共通所有の特許出願447-105における上記の方法は、迅速に溶解する定量ユニ ットを製造する技術を開示しているのに対して、他の方法は、消費者の口の中で 迅速に崩壊する定量ユニットを形成するための技術を開示していないが、出荷お よび販売のために便利に製造することができる。従って、本発明の一つの目的は 、口の中で迅速に崩壊する定量ユニットを調製するための別の方法を提供するこ とである。 以下の開示を考慮することによって、当業者は、本発明の更に別の目的を理解 するであろう。 〔発明の概要〕 本発明は、消費者の口の中で迅速に分散する可食性ユニットを調製する方法で ある。この方法には、剪断形マトリックスを添加剤と組み合わせる前または後に 、剪断形マトリックスの結晶化を開始させて、流動性の圧縮可能な微小粒子を形 成することが含まれる。次いで、この組み合わせ体（少なくとも部分的に結晶化 された剪断形マトリックスを含む）を圧縮して可食性ユニットを形成する。 好ましくは、流動可能な圧縮性の微小粒子の形成を補助するために、結晶化／ 結合促進剤が使用される。この結晶化／結合促進剤は、エタノールのようなアル コール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物からなる群から選択するこ とができる。また、該促進剤は表面活性剤であってもよい。表面活性剤は、マト リックスを形成するために使用する供給原料に添加することができる。或いは、 ポリデキストロースを供給原料に含めることによって、促進剤として使用するこ とができる。一つの実施例においては、促進剤および医薬は剪断形マトリックス と組み合わされる。 好ましくは、混合物の添加剤部分には活性成分が含められる。 剪断形マトリックスは、キャリア成分として糖系材料(saccharide based mate rials)を含む供給原料をフラッシュフロー加工することによって調製することが できる。蔗糖は好ましいキャリアであり、これにはデキストロースのような他の 糖系キャリア成分およびソルビトール、マンニトール等のような糖アルコールを 組み合わせることができる。供給原料にはまた、表面活性剤（例えばトウィーン （商標）、スパン（商標）等）の結晶化増強剤をも含めることができる。 可食性ユニットを形成するために、該ユニットの崩壊性を損なうことを危惧す ることなく、中程度の圧縮力を使用することができる。圧縮力は、10ストロング コッブ単位（Strong Cobb Unit; 「ＳＣＵ」）を越えず、好ましくは６SCUと８ SCUとの間の中程度の圧縮力を越えることはない。幾つかの実施例においては低 圧縮力を用いることもできる。何れにしても、本発明に従って製造された錠剤は 低密度であり、また容易に崩壊する。 本発明に従って未硬化のマトリックスをモールドするのに必要な圧縮力を同定 する別の方法は、圧縮によって生じる密度を決定することによるものである。本 発明の製品は、約1.2以下、好ましくは約0.8以下の密度に圧縮するのがよい。 本発明の最も好ましい形態において、活性成分は制酸剤であり、結晶化／結合 促進剤はエタノールである。 カルシウムが活性成分として含められるときには、当該定量ユニットの放出特 性は非常に好ましいものである。実際のところ、当該ユニットは、その高いカル シウム放出特性のために、カルシウム補給剤として実際に用いることができる。 医薬の場合、当該医薬は定量ユニットの成分と「タイアップ(tied-up)」しな いことが分かっている。結局、医薬はそれが投与される生物系に利用され得るよ うにされる。 本発明において使用できる他のタイプの添加剤は、発泡性崩壊剤である。発泡 性崩壊剤の用語には、ガスを発生する化合物が含まれる。好ましい発泡剤は、発 泡性分解剤を口腔内の唾液に曝したときに起きる化学反応によってガスを発生す る。この発泡剤は、幾つかの方法で本発明のユニットの中に含められる。第一に 、この発泡剤は、フラッシュフロー加工の前に供給原料と混合することによって 、マトリックス中に取り込むことができる。或いは、フラッシュフロー技術によ ってマトリックスが生成された後に、発泡剤の全体を剪断形マトリックスと混合 することができる。第三の可能性としては、発泡剤の一部をフラッシュフロー加 工される供給原料の中に含める一方、発泡剤の他の部分は、フラッシュフロー加 工の後に組み込むことができる。何れにしても、発泡性分解剤は、口腔内に置か れた時に錠剤の制御された迅速な分解を与え、また口腔の中の発泡作用によって 明確な刺激性の感覚を与える。本発明において使用が考慮される一以上の医薬と 組み合わせることによって、崩壊のテクスチャー（肌理）、速度および感覚を、 子供が使用するために特異的に適合させることができる。 本発明はまた、糖をベースとする結晶性構造の中に活性成分が取り込まれてい る、活性成分のデリバリー用組成物をも含むものである。この組成物にはまた、 二次元的に安定化された結晶性の糖を有する糖系構造(saccharide-based struct ure)も含まれる。この糖は、糖結晶フレームを形成することによって製造される 。非晶質の剪断形糖マスの外側部分から糖結晶を形成し、続いて残りのマス部分 を実質的に完全に結晶構造に変換することによって生成される。該生成物は好ま し くは単分散されており、また好ましくは微結晶質(microcrystalline)である。単 分散および微結晶質に関する定義、並びに本発明における組成物の側面に関する 他の定義については、参照としてここに組み込まれる。1993年10月７日に出願さ れた米国特許出願第08/133,699号が参照される。剪断形マスは、結晶性生成物中 で共晶化される添加剤をも含むことができる。非晶質剪断形マスは、実質的にロ ッド状であり、該ロッドの断面内にある二つのディメンジョンを有している。一 つのディメンジョンは、ロッドの直線軸に沿って延出している。好ましくは、単 分散の構造的に安定化した断面は、50μｍを越えず、好ましくは10μｍを越えな い。 本発明の更に別の表現は、ヒト宿主に活性成分を投与する方法である。この方 法には、本発明の方法によって調製された、迅速に溶解する可食性ユニットを摂 取することが含まれる。次の段階では、迅速に溶解する可食性ユニットを、口の 中にある間に水と接触するのに充分な時間だけ、宿主が該ユニットを口腔の中に 保持することが必要とされる。最後に、ヒト宿主は、該ユニットが口腔の中に保 持されている間に水をその中に導入して、該定量ユニットの溶解性を高める。 本発明の結果として、消費者に出荷し販売するための、迅速に分散可能な可食 性ユニットを製造することができる。本発明の方法は、製造を連続的に行うこと ができるようなものである。凝集体は中程度の圧縮力で圧縮することができるか ら、包装および流通に付随した取扱いに耐え得るユニットを形成することができ る。 更に、該ユニットの分散性が略瞬間的に認められる。結局、消費者は何時まで も口の中に残る不快な成分の不愉快な効果を受けない。 本発明のこれらの利点および他の利点は、以下に述べる詳細な説明および実施 例から推察されるであろう。詳細な説明および実施例は、本発明の理解を高める ものであるが、本発明の範囲を限定しようとするものではない。 〔図面の簡単な説明〕 本発明の好ましい態様は、例示および説明のために選択されたものであるが、 如何なる意味においても、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発 明の一定の側面における好ましい態様は、添付の図面に示されている。これら図 面において： 図１は、流動性の圧縮可能な微小粒子を形成する前の、各種成分を表す模式図 である。 図２は、図１に示した混合物から形成された微小粒子を表す模式図である。 図３は、本発明に従って、微小粒子を可食性ユニットに圧縮する工程を表す模 式図である。 〔発明の詳細な説明〕 本発明は、消費者の口の中で迅速に崩壊する可食性ユニットを製造する方法で ある。本発明に従って製造された該ユニットは、略瞬時に崩壊する。しかしなが ら、これらのユニットまたは錠剤は、可食性ユニットの一体性を劣化させること なく、包装および流通のために取り扱うことができるように製造することができ る。 従来、錠剤のような可食性ユニットは、包装および流通の際に必要とされる取 扱いに必要な硬さを与えるために、主に、供給原料を非常に高い圧力下で圧縮す ることによって製造されていた。結局、このようにして製造された従来技術の錠 剤は、その高い密度によって、口の中で迅速に崩壊させる能力が低下するという 限界がある。高い圧縮からもたらされる高密度パッキングは、錠剤の内部の崩壊 および湿潤化を妨げる。従来技術のこの側面は、1994年２月10日に出願された米 国特許出願第194,682号に開示された技術によって改善されている。同様に、こ れらのおよび他の困難を克服する別の方法が、本件と同時に出願された、代理人 事件番号447-105号を有する共通所有に係る特許出願の中に開示されている。 しかしながら本発明の結果として、口の中で非常に迅速に崩壊する可食性ユニ ットを調製する技術において、著しい前進が達成された。事実、本発明によって 製造された錠剤は、数秒のうちに崩壊する。この製品は、独特の組み合わせにな る加工々程によって調製される。また、本発明には、この新規な方法によって製 造される製品も含まれる。 この方法の最初の工程は、剪断形マトリックスと、活性成分のような添加剤と を混合することである。本発明における「剪断形マトリックス」とは、キャリア 材料を含む供給原料にフラッシュフロー加工を施すことによって製造されるマト リックスを意味する。 フラッシュフロー加工は、幾つかの方法で達成することができる。フラッシュ -熱およびフラッシュ-剪断は、使用できる二つのプロセスである。フラッシュ- 熱プロセスにおいて、供給原料は、該供給原料の一部が残余のマスに対してサブ 粒子レベルで移動し、また紡糸ヘッド(spinning head)の周囲に設けられた開口 部を出るような内部フロー条件を作り出すように充分に加熱される。紡糸ヘッド に生じた遠心力によって、流動している供給原料は該ヘッドから外側に放出され 、異なった構造に改変される。流動性の供給原料を分離および放出するために必 要な力は、紡糸ヘッドによって発生される遠心力である。 フラッシュ-熱プロセスを実行するための一つの好ましい装置は、「綿菓子」 製造機型の機械である。フラッシュ-熱条件を達成するために用いられる紡糸機 械は、オハイオ州シンシナチ市のゴールドメダル・プロダクツ・カンパニーによ って製造されたエコノフロス(Econo-Floss)モデル3017である。同様の力勾配条 件および温度勾配条件を与える他の装置または物理的プロセスは、何れも使用す ることができる。 フラッシュ-剪断プロセスにおいては、剪断形マトリックスは、糖系材料のよ うな不溶性キャリアを含んだ供給材料の温度を、流体剪断力の適用に際して該キ ャリアが内部流動を受けるまで上昇させることによって形成される。供給原料は 、内部流動条件にある間に前進および噴出され、破壊的な流体剪断力を受けて、 元の供給原料とは異なった形態を有する多くの部分またはマスを形成する。 これらの多重マスは(multiple masses)、流体剪断力と接触した直後に実質的 に冷却され、固化するまで継続して自由流動条件の中に置かれる。 最終的な剪断プロセスは、可溶化されていない供給原料の温度を高める手段お よびこれを前進および噴出させるための手段を有する装置の中で行われる。多重 加熱ゾーンのツインスクリュー押出し機は、この可溶化されていない供給原料の 温度を高めるために用いることができる。当該装置の第二の要素は、剪断条件の 供給原料を与えるエジェクターである。該エジェクタは、温度を高める手段と流 体連通しており、内部流動条件にある供給原料を受け取る位置に配設されている 。該エジェクターは、好ましくは、供給原料の高圧噴出を与えるノズルである。 「剪断形マトリックスを製造する方法」と題する、1992年10月23日に出願された 共通の所有者による同時係属の米国特許出願第965,804号を参照されたい。 剪 断形マトリックスを製造するための供給原料には、キャリア材料が含められる。 このキャリア材料は、フラッシュ-フロー加工に伴う物理的および／または化学 的変化を経ることができる材料から選択することができる。マトリックスとして 有用な材料は、加工に際して自由形の凝集体を形成することができる糖鎖化合物 から選択すればよい。 好ましいキャリア材料は、糖または糖誘導体のクラスから選択される。「糖」 とは、単純な結晶性の単糖および二糖構造をベースとする物質、即ち、Ｃ５およ びＣ６糖構造をベースとする物質である。「糖」にはグルコース、蔗糖、マルト ース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、フルクトース、マン ノース、ペントース、ガラクトース、ソルボース、デキストロース、ソルビトー ル、キシリトール、マンニトール、ペンタトール(pentatol)、モルチトール(mal titol)、イソモルト(isomalt)、スクラロース(sucralose)、およびこれらの混合 物が含まれる。 糖の好ましい組み合わせには、全量50％まで、好ましくは30％まで、最も好ま しくは20％までの他の単糖、二糖、三糖および多糖との組合せが含まれる。 剪断形生成物は、本発明の技術において新しい糖製品を得るために用いられる 。剪断形の糖生成物は、結晶性の糖（通常は顆粒状）を非晶質の糖に変換するた めに充分な熱および剪断力を、溶液を用いることなく糖に加えることから生じる 実質的に非晶質の糖である。これは、本発明のユニークな結晶性製品を形成する ための出発材料である。 他のキャリア材料を用いることができるが、このような材料は好ましくは糖と 組合せて用いるものであり、全部を置換して用いるものではない。 モルトデキストリンは、他のキャリア材料の一例である。モルトデキストリン には、65以下のＤＥを有する固体として報告された糖原料の加水分解によって生 じる、糖鎖物質の混合物が含まれる。 この供給原料はまた、コーンスターチの選択的加水分解と、これに続く高分子 量および低分子量の化合物の除去によって製造された、モルトオリゴ糖(maltool igo-saccharides)を含むことができる。ここで企画しているモルトオリゴ糖の一 般的な説明は、1992年３月５日に出願された同時係属の米国特許出願題07/847,5 95号に記載されている。 ポリデキストロースもまた、キャリアの中の糖と組み合わせて使用することが 考えられる。ポリデキストロースは蔗糖ではなく、本質的には非栄養素の炭水化 物代替物である。これは、ポリカルボン酸触媒およびポリオールの存在下におけ るグルコースの重合によって調製することができる。一般に、ポリデキストロー スは三つの形態で商業的に入手できることが知られている。即ち、粉末化された 固体であるポリデキストロースＡおよびポリデキストロースＫ、並びに70％溶液 として供給されるポリデキストロースＮである。これら夫々の製品には、グルコ ース、ソルビトールおよびある種のオリゴまーのような幾つかの低分子量成分も 含まれている。ポリデキストロースに関して、出願人は、1992年3月12日に出願 された同時係属の米国特許出願題07/881,612号の内容を、本件出願に組み込む。 本発明において、「結晶化を開始する」とは、結晶化を誘起することを意味す る。本発明に用いられる剪断形マトリックスは、実質的な量の非晶質糖を含んで いる。結晶化は、幾つかの方法で開始することができる。例えば、結晶化促進剤 を、剪断形マトリックスの製造に用いる供給原料の中に含ませることができる。 結晶化促進剤には、トウィーン(tween)（商標）、スパン(Span)（商標）および ポリデキストロース並びにこれらの混合物のような表面活性剤が含まれる。また 、結晶化は、当該マトリックスに添加剤を混ぜる前または後に、結晶化剤を添加 することによっても開始することができる。従って、本発明における結晶化の開 始は、添加剤を混合する前または後に生じさせることができる。 剪断マトリックスに添加剤を「混合」して、流動可能な圧縮性の微小粒子を形 成するとは、結晶化を開始する前または後に添加剤を添加および混合して、微小 粒子からなる媒質を形成することを意味する。微小粒子は、重力および／または 攪拌の力に応答して容易に「ロール」し、または「流動」するように見えるディ スクリート(discreet)な実在物である。 巨視的にいえば、微小粒子は、流動可能なマスまたは媒質のように見える。結 論として、この媒質は、詰まりの発生および／または周囲の空気中での過度な塵 埃の発生を伴うことなく、打錠機械に容易に使用することができる。 本発明の剪断形マトリックスは加工から回収され、添加剤を混合する前に、一 般に「切断される(chopped)」。添加剤は、必要な特性をもった可食性ユニット を供給するために必要とされる如何なる成分であってもよい。好ましくは、添加 剤の主要成分は一以上の医薬物質である。 本発明において使用できる医薬物質は多様である。このような物質の制限的で ないリストは次の通りである：鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、アルカロ イド、ミネラル補填剤、緩下剤、ビタミン、制酸剤、イオン交換樹脂、抗コレス テロール剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱剤、鎮痛剤、食欲抑制剤、去痰剤、抗 不安剤、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠動脈拡張剤、脳血管拡張剤、抹消血管拡張 剤、抗感染剤、向精神薬、抗躁病剤、興奮剤、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、 抗アンギナ薬、血管拡張剤、降圧剤、血管収縮剤、偏頭痛治療剤、抗生物質、ト ランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍剤、抗凝固剤、抗血栓薬、催眠薬、制吐剤 、抗悪心剤(antinauseant)、抗痙攣薬、神経筋肉薬剤(neuromuscular drug)、高 血糖薬および低血糖薬、甲状腺製剤および抗甲状腺製剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮 弛緩剤、ミネラルおよび栄養添加剤、抗肥満薬、同化薬、エリスロポエチン薬、 抗喘息薬、咳抑制剤、粘液溶解薬、抗尿素血症薬、並びにこれらの混紡物。 本発明において使用するために考えられる特に好ましい活性成分は、制酸剤、 Ｈ２拮抗剤、および鎮痛剤である。例えば、制酸剤の調剤は、炭酸カルシウム成 分を単独または水酸化マグネシウムおよび／または水酸化アルミニウムと組み合 わせて用いることにより製造することができる。更に、制酸剤はＨ２拮抗剤と組 み合わせて用いることができる。 鎮痛剤にはアスピリン、アセトアミノフェン、およびアセトアミノフェン＋カ フェインが含まれる。 本発明において使用する他の好ましい活性成分のための 他の好ましい薬剤には、インモジウムＡＤのような下痢止め、抗ヒスタミン剤、 鎮咳剤、鬱血除去剤、ビタミン、および吐息フレッシュナーが含まれる。また、 キサナックス(Xanax)のような不安緩解剤；クロザリル(clozaril)およびハルド ール(Haldol)のような抗精神病薬；ボルタレンおよびローダイン(Lodine)のよう な非ステロイド系抗炎症剤（NSAID's）；セルダン(Seldane)、ヒスマナール(His manal)、レラフェン(Relafen)およびタヴィスト(Tavist)のような抗ヒスタミン 剤；キトリール(Kytril)およびセサメート(Cesamet)のような制吐剤；ベントリ ン(Bentolin)およびプロベンチル(Proventil)のような気管支拡張剤；プロザッ ク(Prozac)、ゾロフト(Zoloft)、およびパクシル(Paxil)のような抗鬱剤；イミ グランのような抗偏頭痛剤；バソテック(Vasotec)、カポテン(Capoten)およびゼ ストリル(Zestril)のようなACE阻害剤；ニセルゴリン(Nicergoline)のような抗 アルツハイマー剤；プロカルディア(Procardia)、アダラート(Adalat)、および カラン(Calan)のようなＣａＨ拮抗剤もまた、ここでの使用が企画されている。 本発明においてしようが企画ｋされているポピュラーなＨ２拮抗剤には、シメ チジン(cimetidine)、ラニチジン塩酸塩(ranitidine hydrochloride)、ファモチ ジン(famotidine)、ニザチジン(nizatidine)、エブロチジン(ebrotidine)、ミフ ェンチジン(mifentidine)、ロクサチジン(roxatidine)、ピサチジン(pisatidine )およびアセロキサチジン(aceroxatidine)が含まれる。 含まれてもよい他の成分は、香料、染料、人工および天然の甘味料、および他 の添加剤である。 例えば、錠剤の嵩を大きくするために充填剤を使用してもよい。幾つかの通常 使用される充填剤は、二塩基性および三塩基性の硫酸カルシウム、澱粉、炭酸カ ルシウム、微結晶セルロース、修飾澱粉、ラクトース、蔗糖、マンニトール、お よびソルビトールである。 剪断形マトリックスを高めるために供給源料に組み込むことができる他の材料 には、香味料および甘味剤（キャリア自身以外のもの）が含まれる。 香味料は、天然および合成の香料液から選択すればよい。このような香味料の 例示リストには、揮発性オイル、合成香味料オイル、香味芳香剤、並びに植物、 葉、花、果実、幹からのオイル、液体、含油樹脂または抽出物、更にはこれらの 組み合わせが含まれる。代表的な例の非限定的リストには、レモン、オレンジ、 グレープ、ライムおよびグレープフルーツのような柑橘類オイル、並びにリンゴ 、 西洋なし、桃、グレープ、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、プラム、パイ ナップル、アプリコットを含む果実エッセンス、または他の果実香味料が含まれ る。 他の有用な香味料には、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シトラ ール、即ちアルファシトラール（レモン、ライム）、ネラール、即ちベータシト ラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒドＣ− ８（柑橘類果実）、アルデヒドＣ−12（柑橘類果実）、トリルアルデヒド（チェ リー、アーモンド）、2,6-ジメチルオクタナール（グリーン果実）、および2-ド デカナール（柑橘類、マンダリン）、それらの混合物等のようなアルデヒドおよ びエステルが含まれる。 甘味料は、以下の比制限的リストから選択すればよい：グルコース（コーンシ ロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物（キ ャリアとして使用しないとき）；サッカリンおよびその種々の塩（例えばナトリ ウム塩）；アスパルテームのようなジペプチド甘味料；ジヒドロカルコーン化合 物、グリチルリチン；ステビア・レバウディアナ（ステビオシド）；スクラロー スのような蔗糖の塩素誘導体；ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の 糖アルコール。また、水素化澱粉の加水分解物および合成甘味料の3,6-ジヒドロ -6- メチル-1-1-1-1,2,3- オキサチアジン-4- オン-2,2- ジオキシド、特にその カリウム塩（アセフルファムＫ(acesulfame-K)）、ナトリウムおよびカルシウム 塩も考慮される。他の甘味料を使用してもよい。 本発明の更なる態様には、発泡性崩壊剤の使用が含まれる。その作用は、ビタ ミン、医薬および／またはミネラル等のような活性成分の好ましくない味覚を隠 すのを助けることができる。一般に、口の中の発泡剤の作用によって達成される 積極的な感覚、崩壊のテクスチャー、速度および感覚は、口の中の望ましくない 香味のマスキングを補助すると思われる。 本発明の好ましい態様において、発泡性崩壊剤は、クエン酸、酒石酸、リンゴ 酸、フマール酸、アジピン酸、コハク酸、これらの酸無水物および塩、並びにこ れらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも一つの酸と、炭酸塩、炭酸水素 塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの塩基を含 んでいてもよい。 発泡剤の用語はガス、泡を発生しもしくはガスを生成する薬剤を意味している から、その作用は、可溶性の酸供給源とアルカリ金属炭酸塩または炭酸塩供給源 との反応によって生じることが多い。これら二つの一般的な種類の化合物の反応 は、唾液中に含まれる水と接触した際に、二酸化炭素ガスを発生する。炭酸塩の 供給源には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ リウム、炭酸マグネシウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸グリシンナトリウム、 炭酸Ｌ- リジン、炭酸アルギニンおよび非晶質炭酸カルシウムのような、乾燥し た固体の炭酸塩および炭酸水素塩が含まれる。食用酸は上記に指示したものであ り得るが、上記酸の酸無水物も使用することができる。酸の塩には、リン酸二水 素ナトリウム、クエン酸塩および亜硫酸ナトリウムが含まれ得る。発泡剤の他の 供給源を含めることができ、また本発明はここで特に挙げたものに限定されない 。 これも先に述べたように、発泡剤の成分は、少なくとも三つの異なった方法の 一つによって含有せしめることができる。第一の方法には、全体の発泡剤を、剪 断形生成物の形成に用いる供給源料に組み込むことが含まれる。発泡性崩壊剤を 組み込む第二の方法は、形成された後の剪断形マトリックスと混合される添加剤 として全体の崩壊剤を含めさせることである。第三の方法は、崩壊剤の一部を剪 断形マトリックスに組み込み、崩壊剤の他の部分を剪断形マトリックス材料の形 成後の添加剤として組み込むことを企画するものである。当業者は、ホストによ る摂取に際して、その崩壊特性および発泡特性を維持するために最良の方法を決 定するであろう。 本発明の方法に用いられる剪断形マトリックスは、それがモールドされる前は 未硬化でなければならない。「未硬化の」とは、非晶質であること、または硬化 の間に定量ユニットの形成を可能にする非晶質度を有することを意味する。「硬 化する」とは、安定な構造を生成するために充分に結合される間に、マトリック スを非晶質から結晶質へと変換することを意味する。 硬化は、結晶化改良剤によって向上させることができる。結晶化改良剤フラッ シュフロー加工の前に供給源料に添加することができ、このような改良剤には、 表面活性剤（スパン（商標）、トウィーン（商標））、デキストロース、ポリエ チレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等が含まれ るが、これらに限定されるものではない。これらの改良剤は、マトリックスが結 合される間に、一般には制御された結晶化の促進を与える。 結晶化改良剤は、結晶性フレームの形成を向上させ、また残りのマスの変換を 向上させる。本発明のプロセスに関して用いる向上は、原理的には当該プロセス の促進を意味する。向上はまた、結晶構造の強度および結果の予測性に対する寄 与を含んでいる。結晶化改良剤の使用によって、製品サイズの縮小といった他の 利益も達成される。 好ましくは非晶質剪断形マスに加工される前の糖に対して添加される（または 糖にコーティングすることができる）結晶化改良剤は、結晶化の速度に影響を与 えるために使用される。水自身が結晶化改良剤であり、好ましくは、約0.5 ％〜 約2.0 ％の間の量で非晶質剪断形の糖マスの中に含められる。非糖系の親水性有 機材料（NSHMs）もまた、結晶化改良剤として用いられる。幾つかのNSHMsは表面 活性剤であるが、他の材料を用いることもできる。最も有効であると認められる 材料は、脂質に対する親水性バランス（ＨＬＢ）が６以上、即ち、ＨＬＢの程度 によって特徴付けられる表面活性剤と同程度の親水性を有する。このような材料 には、陽イオン性表面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、並びに ６以上のＨＬＢを有する中性材料が含まれるが、これらに限定されるものではな い。好ましいNSHMsは、ポリエチレンオキシド結合を有する親水性材料である。 また、好ましいNSHMs は少なくとも200、好ましくは少なくとも400 の分子量を 有する。 レシチンは、本発明に用いるための一つの表面活性剤である。レシチンは、約 0.25重量％〜約2.00重量％の量で供給原料中に含めることができる。他の表面活 性剤には、ＩＣＩアメリカ社から商業的に入手可能なスパン（商標）およびトウ ィーン（商標）が含まれるが、これらに限定されるものではない。カーボワック ス(Carbowax)（商標）は、本発明において非常に有用な他の結晶化改良剤である 。所望のＨＬＢを達成するために、好ましくは、トウィーン（商標）または表面 活性剤の組合せが用いられる。表面活性剤の使用によって、本発明の方法および 製品は、高度の予測性をもって再現することができる。本発明の方法および製品 を 向上する追加の結晶化改良剤が同定されたので、出願人は、全てのこのような追 加の結晶化改良剤を、ここに権利請求する本発明の範囲内に含めることを意図し ている。 錠剤の嵩を増大するために、充填剤を使用してもよい。幾つかの共通に使用さ れる充填剤は、二塩基性および三塩基性の硫酸カルシウム、澱粉、炭酸カルシウ ム、微結晶セルロース、修飾澱粉、ラクトース、蔗糖、マンニトールおよびソル ビトールである。 他の成分には、錠剤の容易な形成および一般的品質に寄与するバインダーが含 まれる。バインダーには、澱粉、予備ゼラチン化された澱粉、ゼラチン、ポリビ ニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム 、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン(polyv inyloxoazolidone)、およびポリビニルアルコールが含まれる。 潤滑剤もまた、錠剤処方において有用である。潤滑剤には次のものが含まれる が、これらに限定されるものではない：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン 酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、ステロテックス(sterotex)、 ポリオキシエチレン、モノステアリン酸塩、タルク、ポリエチレングリコール、 安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、お よび軽ミネラル油。 更に、水性環境における圧縮錠剤の破壊性を向上させるために、分散向上剤を 用いることができる。この分散剤は、高ＨＬＢ乳化表面活性剤として、澱粉、ア ルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製 木質セルロース、グリコール酸ナトリウム澱粉、イソアモルファスケイ酸塩、微 結晶セルロースを含むことができる。本発明の製品は容易に崩壊することを考慮 すると、崩壊剤の必要性はほんの少ししかない。 剪断形マトリックスと添加剤との組合せは、風味のある圧縮可能な微小粒子と して提供されるに違いない。この微小粒子は、混合物の成分を含むような凝集体 であるが、比較的低密度である。本発明の「微小粒子」は、密度の増大を受ける ことなく比較的高い圧縮力に耐えることができる。次いで、微小粒子は比較的高 い圧縮力の下に圧縮されて、高い構造的一体性、強度および優れた外観を有する 低密度の定量ユニットを形成することができる。 微小粒子は、好ましくは当該混合物を、エタノール（好ましくは200 プルーフ ）、ポリビニルピロリドン、その組合せ、並びに該混合物の密度を増大させるこ となく微小粒子の形成を向上させる他の促進剤のような、結晶化／結合促進剤と 組み合わせることによって形成される。 次いで、上記の工程から得られる微小粒子は圧縮することができ（例えば６〜 ８SCUs）これによって、優れた外観を有し、且つ表面または構造の劣化を伴うこ となく取り扱うことが可能な構造的に強い錠剤を形成することができる。 本発明における「圧縮」とは、一般には約500psiよりも大きいが、通常の打錠 圧縮圧力ほど大きくなくてもよい圧力（数千psi の大きさ；少なくとも約1000ps i）で、可食性ユニット、例えば錠剤に圧縮することを意味する。ポリデキスト ロース（特に、Poly Dex（商標）ブランドでA.E．Stanley & Co.によって提供さ れるポリデキストロース）が結晶化促進剤として含められている一つの好ましい 態様においては、50psi程度の低い圧縮圧力が効果的であることが分かっている 。ここでの全ての場合において、圧縮される微小粒子媒質には、少なくとも部分 的に結晶化された剪断形マトリックスが含まれる。 本発明においては、混合段階の際、凝集工程の際、または凝集工程の後に、他 の成分も使用することができる。このような成分は、結合性の或る材料に付着し て流動特性を向上させる滑剤(glidant)のような、錠剤化の際に有用な成分であ る。流動特性は、存在する粒子間摩擦を低減することによって向上する。使用で きる滑剤には、澱粉、タルク、マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ス テアリン酸亜鉛、リン酸に水素カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウ ム、ケイ酸カルシウムおよびシリカエアロゲルが含まれる。 また、錠剤の調製において着色剤を使用することができる。このような着色剤 には、食品、薬物および化粧品用の着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、薬品および化粧品用着 色剤（Ｄ＆Ｃ）または外用薬および化粧品用着色剤（Ext.Ｄ＆Ｃ）が含まれる。 これらの着色剤染料であり、それらはレーキ、一定の天然または誘導着色剤に対 応している。レーキは、水酸化アルミニウムに吸収させた染料である。 本発明の方法の結果、比較的容易に砕け、容易に溶解する、強く且つ非常に魅 力的な錠剤を製造することができる。しかし、夫々のユニットを圧縮する高い圧 力のために、このユニットは高い強度のまま残る。 好ましい態様において、本発明は制酸剤の錠剤を調製するために特に有用であ る。制酸剤は、消費者に制酸剤を供給するための便利な方法を与える噛める錠剤 の形で、便利に提供される。噛める形態は、噛んでいる間に壊れて顆粒になり、 飲み込む前に唾液と混合されるという利点を与える。これによって懸濁液が形成 される。 現在の制酸錠剤の一つの欠点は、噛んでいる間および後に口の中に残る成分の 塊が、好ましくない舌触りと味とを有していることである。本発明は、口の中で 生じる迅速な崩壊によってこれらの欠点を克服する。口の中に残留する時間が実 質的に減少するから、不快な成分の不快な舌触りおよび味は低減される。 活性な制酸剤成分には次のものが含まれるが、これらに限定されるものではな い：水酸化アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、アミノ酢酸、 リン酸アルミニウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、炭酸水素塩、 アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、亜 硝酸ビスマス、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸または 塩）、アミノ酢酸、含水アルミン酸硫酸マグネシウム(hydrate magnesium alumi nate sulfate)、マガルドレート、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシ ウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化 マグネシウム、トリケイ酸マグネシウム、ミルクソリッド(milk solid)、一塩基 性または二塩基性のリン酸アルミニウムカルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸 水素カルシウム、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アルミノケイ酸マグ ネシウム、酒石酸および塩。 本発明の結果を測定する一つの方法は、低密度の生成物を製造する能力である 。微粒子は得られる生成物の密度を減少することなく高圧を受ける。従って、本 発明により製造された製品は、高圧での圧縮の後であっても、1.2ｇ／cc未満、 好ましくは0.8ｇ／cc未満のままである。 本発明に従う錠剤を調製するために必要とされる圧力は、比較事例（代理人事 件番号第447-105号）で一般に必要とされる圧力を越えるが（とはいっても、幾 つかの態様では、447-105に挙げた圧力以下の圧縮力しか必要としない）、通常 の打錠方法で従来必要とされていた圧力よりも小さい。本発明による錠剤の形成 に用いることができる圧力を増大させる結果として、生成物の強度は増大し、表 面の硬度もまた増大する。これによって、表面または構造的一体性の劣化を伴う ことなく取り扱うことができ、且つ機械で加工できる糖衣錠ユニットが得られる 。 図１〜３を参照して、本発明の方法をより詳細に説明する。図１では、＋で表 現された添加剤との混合物中における、切断フロス材料の形の剪断形マトリック スの組合せが描かれている。制酸剤は好ましい添加剤（＋）である。図１におい て、この組合せは、相互に無差別に混合されたフロスおよび添加剤として示され ている。図１に示した混合物中では粒子の間にきまった関係は存在しない。フロ スの結晶化は、添加剤との組合せが形成される前または後で開始される。 図２において、この組合せは、流動性の圧縮可能な微小粒子として示されてい る。図２に示した微小粒子は、剪断形マトリックスとその中および上に固定され た添加剤との集合体として表されている。図１に示した組合せが、エタノール、 ポリビニルピロリドンまたはこれらの組合せのような結晶化／結合促進剤の作用 を受けると、変形が高められる。他の結晶化／結合促進剤を使用して、微小粒子 を形成してもよい。この目的のために有用な他の促進剤は、全て本発明に含まれ るものである。 上記の微小粒子は、流動可能な媒質を形成する。従って、この媒質は、取り外 し可能な部品を詰まらせることなっく、打錠装置のダイキャビティーへ容易に供 給することができる。更に、塵埃の発生も低減される。 次に、図３を参照すると、実際の圧縮の際の微小粒子の特性の模式的表現が示 されている。図３には、圧縮力を受けている微小粒子が模式的に表現されている 。微小粒子は変形するが、その密度は増大しない。基本的に、微小粒子間のスペ ースは減少し、または事実上排除されるが、微小粒子自体はその低密度を維持す る。添加剤粒子は、凝集体の中および表面に保持される。 個々の微小粒子はその一体性を保持しており、得られたユニットを貫通する崩 壊線が与えられる。更に、このマスは相対的な高圧々縮を受けることができるか ら、得られた定量ユニットの表面は滑らかであり、錠剤の強度は比較的高い。従 って、得られたユニットは、表面の外観の劣化または可食性ユニットの破壊を伴 うことなく、容易に取り扱うことができる。 微小粒子の形成において、材料は好ましくは５％までの水を含み、最も好まし くは１％までの水を含む。この水は、糖またはバインダの中に担持されている水 のように、各種成分の中に含まれる水によって与えられる。また、アルコールの 中にも少量の水を与えることができる。例えば、200プルーフのアルコールは迅 速に水分を吸収し、一般には少量の水分（例えば１重量％まで）を含んでいる。 空気中の水分のような周囲の環境によって、追加の水分を与えることができる。 〔実施例〕制酸剤の実施例 本発明の方法に使用するための剪断形マトリックスを製造した。これらのマト リックスは、綿菓子タイプの装置の中で、キャリア材料の組合せに対してフラッ シュフロー加工を施すことにより調製された。この組合は、糖をベースとしたキ ャリア材料である蔗糖および他のキャリア、並びにＩＣＩから供給されるトウィ ーン80（商標）およびレシチンのような表面活性剤を含んでいる。ここで用いた イソモルトは、パラチニット(Palatinit)（商標）ブランドのイソモルトとして 一般に入手可能である。これらの配合物は、下記の剪断形マトリックス表に列記 した処方に従って与えられた。 上記に挙げた夫々の配合から回収されたマトリックスは、明るい色（例えば実 質的には白）に着色したフロスであった。次いで、添加剤（例えば制酸剤コンビ ネーション）と混合するために、夫々のマトリックスを切断した。以下に挙げる 実施例は、上記の配合Ｍ１，Ｍ２，…等から回収されたマトリックスに関連する ものである。制酸剤 実施例Ｉ 制酸剤の第一の実施例は、下記の制酸剤表Ｉに列記した処方に従って混合され た。 混合により各種成分を合体させて、図１に示すような混合物を得た。 混合物を形成した後、エタノール（200 プルーフ）を添加して、流動性を有す る圧縮性の微小粒子が形成された（混合物の重量を基準に約4.0 ％のエタノール を用いた）。このような凝集体の模式的表現が図２に示されている。凝集体のコ ンシステンシーが達成された後に、約６SCUの圧縮力の下で錠剤が形成された。 各錠剤の重量は、約1.500 ｇであった。 こうして形成された錠剤は優れた外観を有しており、消費者の口の中で直ちに 崩壊した。この定量ユニットからのカルシウムの放出能力は、後述のカルシウム 放出表の中に列記した。この放出能力から分かるように、該定量ユニットは制酸 剤の優れた供給源であるのみならず、栄養補給の目的でのカルシウム供給源とし ても分類することができる。従って、この定量ユニットは、カルシウム補給栄養 剤として特徴付けることができる。制酸剤 実施例II 第二の実施例は、下記の制酸剤表IIに列記した混合物を用いて調製された。 上記の成分を一緒に混合し、次いでエタノール（200プルーフ）の存在下で凝 集させた。流動性を有する圧縮性の微小粒子が形成された（混合物の重量を基準 に約4.0％のエタノールを用いた）。 得られた凝集体は、錠剤プレス機へ送られ、約６SCUの圧縮力で圧縮された。 得られた錠剤は滑らかであり、優れた外観を有していた。更に、この製品は消費 者の口の中で直ちに崩壊した。カルシウムの放出特性を測定するために、二つの サンプルについて試験を行った。この試験の結果を、試験結果IIaおよびIIbとし て放出表に示した。制酸剤 実施例III 制酸剤定量ユニットの他の実施例が、下記の制酸剤表IIIに列記した処方に従 って製造された。 上記に列記した成分を完全に混合し、流動性の圧縮可能な微粒子を形成した。 微粒子コンシステンシーを形成するのに充分な量の添加されたエタノール（全混 合物の約４重量％）の存在下で、凝集体が形成された。エタノールを核種成分と 完全に混合し、凝集体を形成した。 次いで、この凝集体を錠剤プレス機へ送り、そこでは約６SCUの圧縮圧を用い て錠剤が調製された。得られた錠剤は高品質の外観を有しており、口腔内で直ち に崩壊することができた。 更に、この実施例に従って調製された錠剤を、カルシウム放出について分析し た。その結果は後述のカルシウム放出表に記載されている。制酸剤 実施例IV 制酸剤の他の実施例が、下記の制酸剤表IVに列記した処方に従って製造された 。 上記に列記した成分を、混合物の全体に均一な赤色が現れるまで完全に混合し た。次いで、流動性の圧縮可能な微小粒子の形成を高めるために、混合物をエタ ノール（200プルーフ）の存在下で合体した。この微小粒子媒質は、完全に赤色 であった。得られた凝集体は、約６SCUの圧縮圧を用いて錠剤化された。 上記によって形成された錠剤は、むらのない赤色と滑らかな表面を含む良好な 品質の外観を有していた。更に、こうして調製された錠剤は、消費者の口の中で 直ちに崩壊した。上記の処方に従って調製された錠剤をカルシウム放出試験にか け、その結果を後述のカルシウム放出表に記載した。制酸剤 実施例Ｖ 下記の制酸剤表Ｖに挙げた処方に従って、別の制酸剤定量ユニットを調製した 。 上記の成分を完全にに混合し、次いで混合しながらエタノールを添加すること により凝集化させた（エタノールは、混合物の重量を基準に約4.0％の量で用い た）。 次に、得られた流動性の圧縮可能な微小粒子媒質は、打錠機において約６SCU の圧縮力で圧縮することによって錠剤化された。夫々の錠剤の重さは1.500ｇで あった。 得られた錠剤は高品質の外観を有しており、また口腔の中で直ちに崩壊した。 更に、カルシウムの放出特性を測定するために、三つの別々の試験を行った。そ の結果を、試験結果Ｖa、ＶｂおよびＶｃとしてカルシウム放出表に示した。制酸剤 実施例VI 下記の制酸剤表VIに挙げた列記した処方を用いて、制酸剤の第６の実施例を調 製した。 均一な混合が達成されるまで、上記に列記した成分を混合した。次いで、エタ ノール（200プルーフ）の添加、および微小粒子が形成されるまで混合すること によって、流動性の圧縮可能な微小粒子を形成した。次いで、この微小粒子凝集 体を用いて、約６SCUの圧縮圧の下で錠剤を形成した。 得られた錠剤は、優れた品質の味覚および良好な外観を有しており、また消費 者の口の中で直ちに崩壊した。この錠剤に対してカルシウム放出試験を行い、そ の結果を後述のカルシウム放出表に記載した。制酸剤 実施例VII 下記の制酸剤表VIIに挙げた列記した処方を用いて、制酸剤定量ユニットの第 ７の実施例を調製した。 上記の成分を混合し、200プルーフのエタノールを用いることにより凝集化さ せて、流動性の圧縮可能な微小粒子を形成した。次いで、約６SCUの圧縮圧をも った錠剤プレス機を用いて、この微小粒子媒質に対して錠剤化を施した。 得られた錠剤は滑らかな表面、優れた外観および構造的一体性を有していた。 更に、この錠剤は消費者の口の中で直ちに崩壊した。そのカルシウム放出特性も 優れており、これについては後述のカルシウム放出表に記載した。制酸剤 実施例VIII 下記の制酸剤表VIIIに挙げた処方に従って、制酸剤の別の実施例を調製した。 上記の成分を混合し、次いでエタノール（200プルーフ）を添加し、流動性の 圧縮可能な微小粒子媒質が形成されるまで混合することによって、凝集化を施し た。なお、ポリビニルピロリドンおよびエタノールは、結晶化／結合促進剤とし て、今回の混合物中に組み込まれた。ポリビニルピロリドンは、制酸剤表VIIIの 中に一成分として含まれている。エタノールは、混合物が形成された後に、全混 合物の約４重量％の量で添加された。 得られた微小粒子媒質は、約６SCUの圧縮力の下で錠剤化された。得られた錠 剤は優れた外観、良好な表面および高い構造的一体性を有していた。更に、この 錠剤は消費者の口の中で直ちに崩壊した。カルシウムの放出特性については、後 述のカルシウム放出表に記載した。制酸剤 実施例IX 下記の処方を用いて制酸剤の別の実施例を調製した。 上記の成分を混合し、エタノール（200プルーフ）の存在下で凝集化を施して 、流動性の圧縮可能な微小粒子媒質形成した。エタノールを添加し、各種成分と 混合することによって凝集体を形成した。 得られた微小粒子媒質は、約６SCUの圧縮力の下で錠剤化された。得られた錠 剤は優れた外観、高い構造的一体性および良好な表面品質を有していた。この錠 剤は、消費者の口の中で直ちに崩壊した。更に、この錠剤をカルシウム放出試験 にかけて、優れたカルシウム放出特性を有していることが示された。その結果に ついては、後述のカルシウム放出表に記載した。制酸剤 実施例Ｘ 下記の処方を用いて制酸剤の別の実施例を調製した。 上記の成分を完全に混合し、次いで全混合物の約４重量％の量の200プルーフ のエタノールを用いることにより凝集化を施した。得られた微小粒子媒質に対し て、約６SCUの圧縮力の下で錠剤形成を施した。 得られた錠剤は優れた均一な赤色の表面外観および良好異な構造的一体性を有 していた。更に、この錠剤は消費者の口の中で直ちに崩壊した。次いで、この錠 剤をカルシウム放出試験にかけ、その結果を後述のカルシウム放出表に記載した 。カルシウム放出特性 上記で調製したサンプルのカルシウム放出特性を測定するために、試験を行っ た。このカルシウム放出特性は、アメリカ合衆国薬局方に記載のプロトコールに 従って調製された。 幾つかの錠剤を秤量して粉末化した。試験した夫々のサンプルの重量は、550m gの定量であった。この粉末を、10mm.の１Ｎ・ＨＣｌを加えた水の中に導入した 。これを30分間煮沸し、冷却し、次いで水を使って100ｍＬ容積のフラスコに移 し た。これを規定容量にまで水で希釈し、混合し、濾過した。20ｍＬの炉液を適切 な容器に移して、水で100ｍＬに希釈した。15ｍＬの１Ｎ・ＮａＯＨを、５ｍＬ のトリエタノールアミンおよび100ｍｇの水酸化ナフトール青粉砕物と共に添加 し、0.05Ｍのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを用いて溶液が深い青色にな るまで滴定した。0.05Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの夫々のｍＬは、 炭酸カルシウム（ＣａＣＯ₃）の5.004ｍｇに対して当量関係にある。この試験の 結果は、下記のカルシウム放出表の中に記載されている。 上記表に見られるように、３０分におけるカルシウム放出は、本発明に従って 調製された全てのサンプルで優れていた。アセトアミノフェンの実施例 活性成分のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）を用いて、幾つかのサンプルを調 製した。アセトアミノフェンが口腔の中で深いな衝撃を与えることは周知である 。 そこで、味覚をよくし、当該成分の口の中での残留時間を最小限にするような、 アセトアミノフェンを供給する可食物を提供することが望ましい。従って、これ らの実施例はアセトアミノフェンを用いて調製された。全ての実施例は、フロス 処方Ｍ１を用いて調製された。一つの追加の実施例は、アスピリンを用いて調製 された。アセトアミノフェン 実施例ＸＩ 下記のアセトアミノフェン実施例XIに記載した処方を用いて、アセトアミノフ ェンの実施例を調製した。 上記の処方をブレンドし、次いで結晶化／結合促進剤、即ち、200プルーフエ タノール中の20％の0.5％ＰＶＰ溶液(PVP K-30)で処理した。約20ｍｌの結晶化 結合促進剤を添加し、各種成分と合体させた。流動性の圧縮可能な微小粒子媒質 が形成された。次いで、この媒質を６SCUの圧縮圧力の下で錠剤化した。 得られた錠剤は、口の中で迅速に崩壊した。口の中でのアセトアミノフェンの 不快な衝撃は顕著に低減された。更に、上記のカルシウム放出表で報告した高い 放出特性を考慮すれば、アセトアミノフェンの放出は極めて効率的であると予測 される。アセトアミノフェン 実施例XII 下記のアセトアミノフェン表XIIに記載した処方を用いて、アセトアミノフェ ンの実施例を調製した。 上記の成分をブレンドし、次いで20％の0.5％ＰＶＰ溶液を添加した200プルー フエタノールの存在下で、流動性の圧縮可能な微小粒子媒質を形成した。この媒 質を６SCUの圧縮圧力の下で錠剤化した。得られた錠剤は、口の中で迅速に崩壊 した。これらは優れた構造的一体性および外観を有していた。 更に、これらは優れたアセトアミノフェン放出特性を与えると予測される。アセトアミノフェン 実施例XIII 下記のアセトアミノフェン表XIIIに記載した処方に従い、活性成分としてアセ トアミノフェンを用いて、アセトアミノフェンの他の実施例を調製した。 上記の処方をブレンドし、次いで10％エタノール溶液を用いて凝集化した。得 られた凝集体を、15／16インチのダイの中で、35ポンドの圧力下で錠剤化した。 得られた錠剤は、口の中で迅速に崩壊する計量の錠剤であった。非常に不快な アセトアミノフェンの存在にも拘わらず、香味は口に合った。 錠剤の外観は優れており、またアセトアミノフェン放出特性は極めて優れてい ると予測される。多ビタミン 実施例XIV 多ビタミン投与ユニットのために、一つの実施例を調製した。マトリックスは 、下記の処方に従って調製された乳糖マトリックスであった。 フラッシュ熱の使用、即ち、綿菓子タイプの機械において約3600r.p.m.で紡糸 することによって、上記の成分にフラッシュフロー加工を施した。得られた製品 は、添加剤と組み合わせるための製剤に切断されたフロスであった。 微小粒子媒質は、下記の処方に基づき、本発明の方法に従って調製された。 上記の成分を組み合わせ、200プルーフのエタノール（混合物の重量に基づい て４％の量で添加された）の存在下で混合した。上記方法の結果、流動性の圧縮 可能な微小粒子媒質が形成された。 次いで、この媒質は錠剤化機械に向けられ、３５USCsの圧縮圧の下で錠剤化さ れて、口腔の中での優れた分散性を有する非常に魅力的な錠剤を得た。更に、そ うでなければ不快な、ビタミンおよびミネラルに一般的に付随する味覚は、当該 製品がヒトの消費に適するような範囲において克服される。微小粒子 実施例 本発明の結果として形成された微少粒子媒質は、錠剤化に使用するための優れ た流動性および取扱い可能性を示す。この微少粒子の寸法は非常に小さく、更に 流動可能な特性を保持している。即ち、これらは媒質中で容易に「回転(roll)」 する。過去において、錠剤化の目的で流動可能な小さい粒子を得ることは骨の折 れる仕事であった。当該技術で公知の顆粒化方法は、小さい粒子サイズを得るた めに必要な研磨の副生成物として、多量の塵埃を生じる。 本発明の結果として、微少粒子媒質は、塵埃をほんの少しまたは全く伴うこと なく、優れた流動特性を維持して製造できることとなった。 この特性を示すために、二つの処方が調製されて篩分析が行われた。この媒質 は、下記の篩分析処方表に示した処方に従って調製された。夫々の実施例に用い られるマトリックスは制酸剤の実施例に挙げたタイプのもの、特にＭ２およびＭ ３であった。 成分は本発明に従って調製され、媒質を構成する微少粒子の寸法を測定するた めに、篩分析が行われた。篩分析の結果は、下記の篩分析表に記載されている。 留意すべきことは、篩の番号が大きくなるほど開口部は小さくなることであり 、６０メッシュ以上の篩を75〜85％が通過することに注意すべきである。これら の微少粒子は大きさが非常に小さいが、錠剤化のためには優れている。更に、こ れから製造された錠剤は、優れた崩壊性および肌理を生じる。これらの錠剤によ って、口の中の粗い粒子のテクスチャーが保持されうると言った周知の困難が克 服される。錠剤媒質を形成している微少粒子の細かさを強調するために、60サイ ズの篩は２５０の微少粒子以下であることに留意すべきである。こうして、微少 粒子の75〜85％は、僅か250μｍ未満である。微少粒子の59〜67％は僅か150μｍ 未満であり、これは100の篩によって与えれる開口部である。 実質的に自由水をもたない乾燥した微少粒子媒質を用いて、熱の不存在下で、 優れた崩壊性を有し且つテクスチャリングされた錠剤を製造することはできなか ったから、これらの結果は全く予測されなかった。 従って、本発明の好ましい態様であると現在信じられているものについて説明 してきたが、本発明の精神を逸脱することなく他の態様および更なる態様が可能 であり、このような更なる改良および変形をも後述の請求範囲の真の範囲内に含 ませようとする意図であることを、当業者は承認するであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バティスト ジェラルド イー アメリカ合衆国 バージニア州 22094 レストン ノース ヴィレッジ 1588 (72)発明者 フィズ リチャード シー アメリカ合衆国 バージニア州 22066 グレート フォールズ コーンウェル フ ァーム ロード 9320

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって： ａ）剪断形マトリックスの結晶化を開始させることと； ｂ）結晶化を開始させる前または後に、添加剤を前記剪断形マトリックスに 組み合わせて、流動性の圧縮可能な微少粒子を形成することと； ｃ）工程「ｂ」で得た、少なくとも部分的に結晶化した剪断形マトリックス を含む組合せを圧縮して、前記ユニットを形成することとを具備した方法。 ２．請求項１に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 前記の組み合わせ工程は更に、前記添加剤および前記マトリックスに対して結晶 化／結合促進剤での処理を施すことを具備した方法。 ３．請求項２に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 前記促進剤が、アルコール、ポリビニルピロリドン、およびこれらの組み合わせ からなる群から選択される成分を含んでいる方法。 ４．請求項１に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 結晶化／結合促進剤は、前記マトリックスを形成するための供給源量の中に含め ることによって、前記剪断形マトリックスに組み込まれる方法。 ５．請求項４に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 前記促進剤が表面活性剤である方法。 ６．請求項４に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 前記促進剤がポリデキストロースである方法。 ７．請求項１に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 前記添加剤が活性成分である方法。 ８．請求項７に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 前記活性成分が、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、アルカロイド、ミネラ ル補填剤、緩下剤、ビタミン、制酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール剤、 抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱剤、鎮痛剤、食欲抑制剤、去痰剤、抗不安剤、抗潰 瘍剤、抗炎症性物質、冠動脈拡張剤、脳血管拡張剤、抹消血管拡張剤、抗感染剤 、向精神薬、抗躁病剤、興奮剤、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬 、血管拡張剤、降圧剤、血管収縮剤、偏頭痛治療剤、抗生物質、トラ ンキライサー、抗精神病薬、抗腫瘍剤、抗凝固剤、抗血栓薬、催眠薬、制吐剤、 抗悪心剤(antinauseant)、抗痙攣薬、神経筋肉薬剤(neuromuscular drug)、高血 糖薬および低血糖薬、甲状腺製剤および抗甲状腺製剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛 緩剤、ミネラルおよび栄養添加剤、抗肥満薬、同化薬、エリスロポエチン薬、抗 喘息薬、咳抑制剤、粘液溶解薬、抗尿素血症薬、並びにこれらの混合物からなる 群から選択される方法。 ９．請求項１に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって、 前記圧縮が、10 SCU以下の圧力下で行われる方法。 １０．請求項９に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって 、前記圧力は８ SCU以下である方法。 １１．請求項１に記載の迅速に溶解する可食性ユニットを製造する方法であって 、更に、発泡性崩壊剤の組み込みを具備する方法。 １２．口の中で迅速に分散する可食性ユニットであって、該ユニットは、 ａ）剪断形マトリックスの結晶化を開始させることと； ｂ）結晶化を開始させる前または後に、添加剤を前記剪断形マトリックスに組 み合わせて、流動性の圧縮可能な微少粒子を形成することと； ｃ）工程「ｂ」で得た、少なくとも部分的に結晶化した剪断形マトリックスを 含む組合せを圧縮して、前記ユニットを形成すること とを具備した方法によって調製される可食性ユニット。 １３．請求項１２に記載のユニットであって、前記の組み合わせ工程は更に、前 記添加剤および前記マトリックスに対して結晶化／結合促進剤での処理を施すこ とを具備したユニット。 １４．請求項に１３記載のユニットであって、前記促進剤が、アルコール、ポリ ビニルピロリドン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される成分を 含んでいるユニット。 １５．請求項１２に記載のユニットであって、結晶化／結合促進剤が、前記マト リックスを形成するための供給源量の中に含めることによって前記剪断形マトリ ックスに組み込まれるユニット。 １６．請求項１５に記載のユニットであって、前記促進剤が表面活性剤であるユ ニット。 １７．請求項１５に記載のユニットであって、前記促進剤がポリデキストロース であるユニット。 １８．請求項１２に記載のユニットであって、前記添加剤が活性成分であるユニ ット。 １９．請求項１８に記載のユニットであって、前記活性成分が、鎮咳剤、抗ヒス タミン剤、鬱血除去剤、アルカロイド、ミネラル補填剤、緩下剤、ビタミン、制 酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱剤、 鎮痛剤、食欲抑制剤、去痰剤、抗不安剤、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠動脈拡張 剤、脳血管拡張剤、抹消血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗繰病剤、興奮剤、 胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張剤、降圧剤、血管収縮 剤、偏頭痛治療剤、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍剤、抗凝 固剤、抗血栓薬、催眠薬、制吐剤、抗悪心剤(antinauseant)、抗痙攣薬、神経筋 肉薬剤(neuromuscular drug)、高血糖薬および低血糖薬、甲状腺製剤および抗甲 状腺製剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛緩剤、ミネラルおよび栄養添加剤、抗肥満薬 、同化薬、エリスロポエチン薬、抗喘息薬、咳抑制剤、粘液溶解薬、抗尿素血症 薬、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるユニット。 ２０．請求項１８に記載のユニットであって、前記活性成分がイブプロフェンで あるユニット。 ２１．請求項１８に記載のユニットであって、前記活性成分がアセトアミノフェ ンであるユニット。 ２２．請求項１８に記載のユニットであって、前記活性成分がアスピリンである ユニット。 ２３．請求項１８に記載のユニットであって、前記活性成分がＨ２拮抗剤である ユニット。 ２４．請求項１８に記載のユニットであって、前記活性成分がア制酸剤であるユ ニット。 ２５．請求項１８に記載のユニットであって、前記活性成分が吐息清浄化剤であ るユニット。 ２６．請求項１２に記載のユニットであって、前記添加剤が医薬であり、また前 記の組み合わせ工程は更に、前記添加剤および前記マトリックスに対して結晶化 ／結合促進剤での処理を施すことを具備したユニット。 ２７．請求項１２に記載のユニットであって、皿に発泡性崩壊剤を具備したユニ ット。 ２８．活性成分と； 二次元的に連続的に結合し且つ安定化された糖を具備した、糖をベースとする 結晶性構造とを具備した、活性成分を配薬するための組成物であって： ｉ）非晶質の剪断形糖マスの外側部分から、糖結晶性フレームの形成を開始す ることと、 ii）前記結晶性フレームの形成を開始する前または後に、前記活性成分を前記 剪断形マトリックスと組み合わせて、流動性の圧縮可能な微少粒子を形成するこ とと、 iii）前記マスを圧縮して、定量ユニットを形成することと、及び iv）引き続いて、前記マスの残りの部分を、連続的に結合し安定化された実質 的に完全な結晶性構造に変換すること とを具備し、前記活性成分は前記糖をベースとする結晶性構造の中に組み込ま れることによって製造される組成物。 ２９．請求項２８に記載の組成物であって、前記マスは二次元的に単分散される 組成物。 ３０．請求項２８に記載の組成物であって、前記剪断形マスは更に添加剤を具備 し、該添加剤は前記結晶性生成物の中に共晶化される組成物。 ３１．請求項２９に記載の組成物であって、前記単分散され安定化されたマスは 微結晶質（microcrystalline）である組成物。 ３２．請求項２９に記載の組成物であって、前記非晶質剪断形生成物は実質的に ロッド形状であり、前記二つの次元は前記ロッドの断面にあり、第三の次元は前 記ロッドの線形軸に沿って延出している組成物。 ３３．請求項３２に記載の組成物であって、前記単分散され構造的に安定化され た断面は50μｍを越えない組成物。 ３４．請求項３３に記載の組成物であって、前記断面は10μｍを越えない組成物 。 ３５．活性成分をヒトホストに投与する方法であって： 下記の工程を具備した方法によって調製された迅速に溶解する可食性ユニット を摂取することと； i）剪断形マトリックスの結晶化を開始させることと、 ii）結晶化を開始させる前または後に、添加剤を前記剪断形マトリックスに組 み合わせて、流動性の圧縮可能な微少粒子を形成することと、 iii）工程「ii」で得た、少なくとも部分的に結晶化した剪断形マトリックス を含む組合せ体を圧縮すること 前記ユニットを、該ユニットが口腔内に導入された水と接触するのに充分な時 間だけ、該口腔の中に保持することと；及び 前記ユニットを口腔の中に保持しながら、口腔に水を導入するこにより、前記 ユニットの溶解を顕著に促進することとを具備した方法。