JPH10504295A - 医薬処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 β−ラクタム抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有するコア、および該コアの回りの周囲層の形態で、抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有してなる、経口投与用医薬処方。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬処方 本発明は抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻害剤とからなる経口投与用医薬処方に 関する。 この型の経口処方は知られているが、一般に、一日に３回投与する必要がある 。投与頻度の減少に適した遅延性または徐放性の形態の処方を製造することが望 ましい。特に効果的なβ−ラクタマーゼ阻害剤は公知化合物のクラブラン酸およ びその誘導体（特記しない限り、以下、集合的に「クラブラン酸塩」と称する） 、とりわけクラブラン酸のカリウム塩であるが、クラブラン酸塩は湿気に対して 非常に敏感である。したがって、クラブラン酸塩を環境の湿気に対して耐性を有 するように改善した経口処方のクラブラン酸塩を提供することが望ましい。 したがって、本発明は、β−ラクタム抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤 を含有するコアと、該コアの周辺にある周囲層とからなる医薬顆粒であって、該 周囲層がコアと異なる組成を有し、抗生物質を含有してなることを特徴とする医 薬顆粒を提供する。 好ましいβ−ラクタム抗生物質は、ペニシリンおよびセファロスポリンなどの β−ラクタム抗生物質、とりわけ、例えばアモキシシリン三水和物の形態のアモ キシシリンである。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤は、クラブラン酸塩、特に クラブラン酸カリウムである。コア中の抗生物質：β−ラクタマーゼ阻害剤の割 合は広範囲に変えることができ、親遊離酸に換算した重量比で表すと、クラブラ ン酸塩の場合、１：１ないし３０：１、例えば、２：１、３：１、４：１、５： １、６：１、７：１または８：１の範囲で変化させることができる。 コアは、適当には、アモキシシリン：クラブラン酸塩を１：１ないし４：１の 割合で含有してもよい。 コアは当該分野にて知られている通常の造粒操作で製造できる。好ましくは、 コアは、例えば強打し、ついで粉砕する乾燥造粒操作により、またはローラー圧 縮し、ついで粉砕することにより製造される。コアは、造粒操作の結果として導 入される通常の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を、通 常の添加量で、例えばステアリン酸マグネシウムを約１重量％で有してもよい。 適当には、コアは１０〜４０メッシュの大きさ、例えば１２〜３０メッシュの大 きさのコアである。 周囲層は、適当には、コア中に用いられるのと同じ抗生物質、例えばアモキシ シリン三水和物などのβ−ラクタム抗生物質からなっていてもよい。該層は、適 当には、抗生物質と、特に、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビ ニルピロリドン等あるいはその混合物などの噴霧顆粒化を補助する型の顆粒材料 との混合物として該コアに塗布してもよい。これらはまた、所望によりプロピレ ングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸 ジブチル、フタル酸ジエチルなどの可塑剤が含まれていてもよく、水または有機 溶媒などの適当な溶媒に溶解または懸濁させてもよい。該層は、結果的にこのよ うな物質ならびに抗生物質を含有してもよい。 造粒物質および可塑剤の組み合わせの例は、プロピレングリコールまたはクエ ン酸アセチルトリエチルと混合した、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースを包含する。典型的には、 層における抗生物質：造粒物質：可塑剤の割合は、重量で５〜１０：１〜２：１ 〜２の範囲にある。 使用する造粒物質の量またはその粘度もしくは溶解度などの変数を変えること により、周囲層の溶解速度および／または該層の透水性（コア物質の溶解を可能 とする）を変えることができる。 顆粒全体では、抗生物質：β−ラクタマーゼ阻害剤の割合はまた、広範囲で、 クラブラン酸塩の場合、例えば３０：１ないし１：１の間で、例えば、アモキシ シリン：クラブラン酸塩を、親遊離酸に換算した重量比で表して、３０：１ない し１：1、例えば１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１ま たは８：１の間で変化させることができる。適当には、全割合は約２：１ないし ４：１（例、±１０％）の範囲にある。適当には、約４：１の割合は、約３.２ ：１の割合のコアを、全割合を約４：１までにするのに十分なアモキシシリンを 含有する周囲層と一緒に用いることで達成してもよい。適当には、約２：１の割 合は、約１：１の割合のコアを、全割合を約２：１までにするのに十分なアモキ シシリンを含有する周囲層と一緒に用いることで達成してもよい。 顆粒は、好ましくは、溶解遅延化コーティング剤の被覆層で被覆される。この コーティング剤は、重合体、例えば腸溶性重合体（「腸溶性重合体」なる語は、 胃の強酸性の環境に対して、腸のより弱酸性の環境にて優先的に可溶性である重 合体をいう技術用語である）であってもよい。 腸溶性コーティング剤は、抗生物質顆粒の腸溶性コーティング剤について知ら れている一般的なコーティング物質であり、例えば、酢酸フタル酸セルロース、 酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキ シセルロース、フタル酸ポリビニル酢酸、酢酸ポリビニル酪酸、酢酸ビニル−無 水マレイン酸の共重合体、スチレン−マレイン酸モノエステルの共重合体、アク リル酸メチル−メタクリル酸の共重合体、メタクリレート−メタクリル酸−アク リル酸オクチルの共重合体などの腸溶性重合体であってもよい。これらは単独で または組み合わせ、あるいは前記した重合体以外の重合体と一緒に用いることが できる。腸溶性コーティング剤はまた、生体内で分解または溶解しない不溶性物 質、例えばエチルセルロースなどのアルキルセルロース誘導体、スチレン−ジビ ニルベンゼンの共重合体のような架橋重合体、デキストランなどのヒドロキシル 基を有する多糖類、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、１,２−、３,４− ジエポキシブタン等の二官能性架橋剤で処理したセルロース誘導体を包含する。 腸溶性コーティング剤はまた澱粉および／またはデキストリンを有していてもよ い。 好ましい腸溶性コーティング物質は、単独で、または可塑剤と一緒に用いられ る、市販の「オイドラギット（Eudragit）」（登録商標）腸溶性重合体、例えば 、「オイドラギットＬ」（登録商標）、「オイドラギットＳ」（登録商標）およ び「オイドラギットＮＥ」（登録商標）またはその混合物である。かかるコーテ ィ ング剤は、通常、液体溶媒を用いて塗布され、その可塑剤の特性は該溶媒が水性 であるかまたは非水性であるかによる。水性可塑剤はプロピレングリコールまた は「シトロフレックス（Citroflex）」または「シトロフレックスＡ２」（登録 商標）（主成分、クエン酸トリエチルまたはクエン酸アセチルトリエチル）を包 含する。非水性可塑剤は、これらの可塑剤、さらにフタル酸ジエチルおよびジブ チルならびにセバシン酸ジブチルを包含する。 可塑剤の配合量は当業者に明らかである。腸溶性コーティング剤はまた、タル ク、シリカまたはモノステアリン酸グリセリルなどの抗粘着剤を含有してもよい 。可塑剤と抗粘着剤の含量は、当該分野において一般的な量である。典型的には 、該コーティング剤は、約１０〜２５重量％の可塑剤と、約５０重量％までの抗 粘着剤、例えば５〜２０重量％の抗粘着剤を有していてもよい。 腸溶性コーティング剤は、腸溶性コーティング物質を、水、メタノール、エタ ノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、塩 化エチレン、酢酸エチル等、またはその混合物などの適当な溶媒に溶解または懸 濁させ、得られた溶液または懸濁液を顆粒に噴霧し、それを被覆し、つづいて空 気流で十分に乾燥し、スクリーンに付すことで顆粒に塗布される。 前記した好ましい腸溶性コーティング物質の場合、該腸溶性コーティング物質 を、溶媒、例えば水に溶解または懸濁させ、流体床システムを用いて顆粒に被覆 してもよい。水を用いる場合、活性化ポリメチルシロキサンのような消泡剤もま た含めることが好ましい。適当な有機溶媒はプロパノール−塩化メチレンの混合 物である。 バッチまたは連続方法にて、コーティング層を連続的に顆粒に塗布してもよい 。バッチ方法では、顆粒を周囲層を塗布するのに用いられる装置から取り出し、 その後に被覆してもよい。連続方法では、周囲層をコア上に蓄積させ、適量の周 囲層を塗布した後、コーティング溶液または懸濁液の特性を変えてもよい。 顆粒への水の侵入率を減少させるために、コーティング層の塗布の前に、周囲 層を前処理し、ワックス、ステアリン酸塩またはシリコーンなどの疎水性物質を 塗布してもよい。 典型的には、コアは顆粒全重量の３０〜６５重量％からなっていてもよい。適 当には、周囲層は顆粒全重量の１５〜４０重量％からなっていてもよい。 したがって、本発明はさらに、かかる顆粒の製法であって、抗生物質およびβ −ラクタマーゼ阻害剤を含有するコアを形成し、コアの回りのその上に周囲層を 形成し、その周囲層が該コアと異なる組成を有して抗生物質を含有し、所望によ り該顆粒を溶解遅延化コーティング剤のコーティング層で被覆することからなる 方法を提供する。 本発明の顆粒は、適当な添加物および／または医薬上許容される担体を含有す る、多くの形態の経口投与用処方にすることができる。 一つの形態は、β−ラクタム抗生物質と、所望により、好ましくであるが、β −ラクタマーゼ阻害剤を一緒に含有してもよいマトリックスに分散させた本発明 の顆粒からなる圧縮錠処方であり、そのβ−ラクタム抗生物質およびβ−ラクタ マーゼ阻害剤は本発明の顆粒に用いられるものと同じものであってもよい。好ま しいマトリックス抗生物質は、アモキシシリン、例えばアモキシシリン三水和物 であり、好ましいマトリックスβ−ラクタマーゼ阻害剤は、クラブラン酸塩、好 ましくはクラブラン酸カリウムである。 マトリックス中の抗生物質：β−ラクタマーゼ阻害剤の割合は、広範囲で、例 えば親遊離酸の重量比に換算して、１：１ないし３０：１の間で、例えば、アモ キシシリン：クラブラン酸塩が１：１ないし１２：１の間で、例えば、２：１、 ３：１、４：１、５：１、６：１、７：１または８：１で変化してもよい。適当 には、マトリックスアモキシシリン：クラブラン酸塩の割合は２：１および４： １の間にある。顆粒中のアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を一緒にした、錠 剤中のアモキシシリン：クラブラン酸塩の全割合は、適当には、親遊離酸の重量 比に換算して、１：１ないし３０：１の範囲にあり、例えば、アモキシシリン： クラブラン酸塩が1：１ないし１２：１の間で、３：１、４：１、５：１、６： １、７：１または８：１である。適当には、錠剤全体のアモキシシリン：クラブ ラン酸塩の割合は２：１ないし８：１の範囲にある。 適当には、かかる錠剤中、本発明の顆粒中のアモキシシリン：マトリックスア モキシシリンの相対比は、２：１ないし１：２の割合、典型的には約１.５：１ ±１０％であり、本発明の顆粒中のクラブラン酸塩：マトリックスクラブラン酸 塩の相対比もまた、２：１ないし１：２の割合、典型的には約１.５：１±１０ ％である。 このような錠剤中のマトリックスはまた、通常の配合量の、希釈剤、例えば炭 酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはそれらの混合物、 結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル ロース、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化澱粉もしくはアラビアガムまたは それらの混合物、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、セルロースグリコ ール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物、滑沢 剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、滑動剤または流れ助 剤、例えばコロイド状シリカ、タルクまたは澱粉、安定剤、例えば乾燥無定形シ リカ、沈殿防止剤および圧縮助剤、例えば微結晶性セルロースを含んでいてもよ い。本発明はさらに、本発明の顆粒およびβ−ラクタム抗生物質を混合し、その 混合物を打錠してなる錠剤の製法を提供する。 かかる錠剤は、有利には、徐放性効果をもたらし、それにより抗生物質および 阻害剤が、最初にマトリックスより、その後さらに顆粒より放出される。顆粒を 腸溶性重合体で被覆すると、顆粒が腸に入るまで放出を遅らせることができる。 もう一つ別の形態は、本発明の圧縮顆粒を含んでなる、直接のみ込むための即 時分散錠である。顆粒を圧縮する方法は当該分野において周知である。 このような錠剤は、例えばマトリックス物質、顆粒およびいずれか他の添加物 を打錠プレスにて圧縮する、慣用的な打錠法により製造することができる。圧縮 の間に顆粒の一部が破壊されて一体性が失われるかもしれないが、そのような破 損した顆粒を含む錠剤も本発明の範囲内に含まれる。かかる一体性の喪失は、澱 粉および微結晶性セルロースなどの公知の圧縮助剤をマトリックス中で用いるこ とにより減少させることができる。 もう一つ別の形態は咀しゃく錠である。適当な添加物は、咀しゃく基剤、例え ばマンニトール、微結晶性セルロースまたはソルビトール、あるいはそれらの混 合物、結合剤、例えばポリビニルピロリドン（例えば、Ｋollidon Ｋ12−Ｋ30、 登録商標）、任意の崩壊剤、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニ ルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物、滑沢剤、 例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、滑動剤または流れ助剤、 例えばコロイド状シリカ、タルクまたは澱粉、および安定剤、例えば乾燥無定形 シリカを含んでなる。 このような咀しゃく錠は、また、発泡性カップル、すなわち水と接触して二酸 化炭素を発生する酸と炭酸塩の混合物をその中に配合することにより発泡性咀し ゃく錠とすることができる。典型的な酸はクエン酸および酒石酸を包含し、典型 的な炭酸塩は炭酸水素ナトリウム、炭酸グリシンナトリウムおよび炭酸ナトリウ ムを包含する。前記したような崩壊剤を発泡性咀しゃく錠に含めることで、発泡 性咀しゃく性分散錠を製造することができる。 このような咀しゃく錠、発泡性咀しゃく錠および発泡性咀しゃく性分散錠は、 当業者に明らかな慣用的な方法により製造できる。 もう一つ別の形態は、経口用懸濁液、すなわち、成分を嚥下用液体ビヒクル中 に含有する懸濁液である。適当な添加物は、通常の配合量までの、希釈剤、例え ばメチルセルロース、ソルビトール、マンニトールまたは澱粉あるいはそれらの 混合物、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシアガムまたはそれ らの混合物、甘味剤、例えばサッカリンナトリウム、ナトリウムシクラメート、 アセスルファン−Ｋ、アスパルテームまたはそれらの混合物、保存剤、例えば安 息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキル誘導体 、流れ修飾剤、例えばコロイド状シリカまたは無定形シリカ、安定剤、例えば乾 燥無定形シリカ、沈殿防止剤、着色剤およびフレーバー剤を含んでなる。 経口用懸濁液は慣用的技法にてかかる成分を液体ビヒクルに配合することで製 造できる。 もう一つ別の形態は、投与直前に嚥下用水性懸濁液を製造することのできる１ 回投与のサッシェである。この形態にて、添加物の化学的特性はすぐ前に記載し た経口用懸濁液の場合と同じであり、典型的には、通常の配合量までの、希釈剤 、甘味剤、流れ修飾剤、安定剤、着色剤およびフレーバー剤である。 かかる処方についてのサッシェは慣用的なものであるが、大気中の湿気を除く ために実質的に気密性を有することが望ましい。 もう一つ別の形態は嚥下用顆粒、すなわち、直接嚥下するための乾燥顆粒、例 えば水で洗い流したものである。また、顆粒を食物に振りかけてもよい。この形 態についての適当な添加物は、希釈剤、例えばマンニトール、微結晶性セルロー スまたはソルビトール、あるいはそれらの混合物、結合剤、例えばポリビニルピ ロリドン（例、Ｋollidon Ｋ12−Ｋ30またはＶＡ64、登録商標）、崩壊剤、例え ば澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスカルメ ロースナトリウムまたはそれらの混合物、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシ ウムまたはステアリン酸、滑動剤または流れ助剤、例えばコロイド状シリカ、タ ルクまたは澱粉、および安定剤、例えば乾燥無定形シリカ、局部的な風味に適合 させるために甘味剤およびフレーバー剤を含んでなる。 成分および添加物は、例えば、水、結合剤水溶液、医薬上許容される有機溶媒 または結合剤のかかる溶媒中溶液を用い、常法にて嚥下用顆粒にすることができ る。 もう一つ別の形態は、第１、第２、第３および所望により第４の成分が、例え ば、ゼラチンの水可溶性カプセルに配合されているカプセル処方からなる。 もう一つ別の形態は咀しゃく棒状物である。適当な添加物は、棒状基質、例え ば低温および低水分量の内容物を適当な感覚刺激特性を有する棒状物に形成する ことができる油またはセルロースベースのもしくは他の炭化水素ベースの物質、 棒状物のバルクを形成するための甘味剤、例えばマンニトール、および強甘味剤 、例えばサッカリンまたはアスパルテームを含んでなる。 本発明の顆粒を錠剤のように圧縮形に圧縮するならば、コーティング層の物質 は、好ましくは、圧縮に耐えるように選択される。コーティング物質の一体性の 喪失が、圧縮の間に起こるかもしれない。 前記した処方は、本発明の顆粒を単独で含んでなっていてもよく、その場合、 かかる顆粒はすべて本質的に同一であってもよく、あるいはまた顆粒は、例えば その相対的な抗生物質および／またはβ−ラクタマーゼ阻害剤の含量、コアおよ び周囲層の間での抗生物質の分配、抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤の割 合、コア、周囲層および／またはコーティングの寸法、大きさ等にて異なってい てもよい。 加えてまたは別法として、該処方は、前記した本発明の顆粒以外の、例えば本 発明の顆粒と異なる溶解特性を有する、粒子、例えば、散剤および／または顆粒 中に抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有してもよい。かかる変化によ り、処方全体の抗生物質：β−ラクタマーゼ阻害剤の割合、および／または投与 後の該処方からの抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤の放出速度を修飾し、 例えば放出制御処方を得てもよい。 経口投与用の前記した処方は、取締当局で認められた最大量までの量の抗生物 質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有してもよい。例えば、アモキシシリンお よびクラブラン酸塩の場合には、日用量でアモキシシリンが８７５±１００ｍｇ （親遊離酸に換算）およびクラブラン酸塩が２５０ｍｇであって、１またはそれ 以上の単位投与形に分割されていてもよい。 クラブラン酸およびその誘導体、例えば、クラブラン酸カリウムなどの塩は、 湿気に対して極度に敏感であり、クラブラン酸塩を含有する本発明の顆粒および 処方を調製するのに行われる操作はすべて、低相対湿度、例えば、３０％ＲＨ以 下、理想的にはできる限り低い湿度の条件下で実施されるべきである。 本発明はまた、活性治療物質として用いるための、本明細書に記載の医薬処方 を提供する。 本発明はまた、細菌感染症の治療にて用いるための、本明細書に記載の医薬処 方を提供する。 本発明はまた、細菌感染症の治療にて用いるための医薬の製造における、本明 細書に記載の顆粒または処方の使用を提供する。 本発明はまた、本明細書に記載の医薬処方を有効量投与することからなるヒト または動物における細菌感染症の治療方法を提供する。 本発明を、本発明の顆粒の断面図を示す図１、および本発明の錠剤の断面図を 示す図２に関して、限定するものではなく、単なる例示として説明する。 図１の顆粒は、コア１と、周囲層２と、コーティング３とからなる。 図２の錠剤は、マトリックス５に分散した図１の顆粒４からなる。図１および ２において、顆粒は球形で表されているが、実際は不規則な形状であり、顆粒４ の大きさは錠剤全体の大きさに比してかなり誇張されている。 実施例１ 工程 コア顆粒についての成分を乾燥混合し、ついで強打し、粉砕することで乾燥打 錠した。１２と３０メッシュの間の顆粒を周囲層に塗布するために保持した。コ ア顆粒を流動床コーター（coater）にてアモキシシリン（結合剤および可塑剤と 一緒に溶媒系に分散させた）で被覆し、最終の腸溶性コーティングのために保持 した。ついで、顆粒を、流動床コーターにて、さらなる可塑剤および抗粘着剤を 含む水性系中のオイドラギットＬ３０Ｄ（登録商標）で被覆した。 実施例２ 成分を乾燥混合し、ついで強打した。強打物を粉砕して小さくする。１６−３ ０メッシュの大きさの間の顆粒を最終生成物として保持する。顆粒を乾燥ファイ バーボード・ケグの層間に乾燥剤を入れたポリエチレンにて２重にラップして貯 蔵する。 工程１由来のコア顆粒を、流動床中、並流式噴霧操作によりアモキシシリン三 水和物で被覆した。顆粒を、乾燥ケグ中、ポリエチレン製の袋にて貯蔵する 工程２由来の顆粒を、流動床中、並流式噴霧操作によりオイドラギットで被覆 した。 成分をスクリーンに付し、混合し、圧縮して図２に示す構造を有する公称重量 １０００ｍｇの１９.０ｘ９.０ｍｍの楕円形の錠剤を調製した。この処方は、即 時および遅延放出性のアモキシシリンの間で１００／１５０ｍｇの差を有し、即 時および遅延放出性のクラブラン酸塩の間で２５／３７.５ｍｇの差を有する。 工程３に由来の遅延放出性顆粒は４：１のアモキシシリン：クラブラン酸塩を含 有する。 実施例３ １２−３０メッシュの顆粒を用いる以外、実施例２の操作に従う。 実施例２の操作に従う。 非水性およに水性の両方で、工程２に由来の顆粒を、流動床中、並流式噴霧操 作によりオイドラギットで被覆した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホワイト，スティーブン イギリス、ビーエヌ14・９キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード（番地の表示なし） ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ (72)発明者 リベット，アーネスト・ライオネル・ギル バート イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード（番地の表示なし） ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．β−ラクタム抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有してなるコア と、該コアの回りの周囲層とからなる医薬顆粒であって、その周囲層が該コアと 異なる組成を有し、抗生物質を含有してなることを特徴とする医薬顆粒。 ２．抗生物質がアモキシシリンであり、β−ラクタマーゼ阻害剤がクラブラン 酸塩である請求項１記載の顆粒。 ３．周囲層がアモキシシリンを含有してなる請求項１または２のいずれか１つ に記載の顆粒。 ４．溶解遅延化コーティング剤のコーティング層で被覆した前記請求項のいず れか１つに記載の顆粒。 ５．コーティング剤が腸溶性重合体である請求項４記載の顆粒。 ６．請求項１ないし５のいずれか１つに記載の顆粒を含有してなる経口投与用 医薬処方。 ７．β−ラクタム抗生物質を含有するマトリックス中に分散させた請求項１な いし５のいずれか１つに記載の顆粒を含有してなる圧縮錠剤処方である請求項６ 記載の医薬処方。 ８．マトリックスがアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含有してなる請求 項７記載の医薬処方。 ９．抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有してなるコアを形成し、該 コアの回りのその上に周囲層を形成することからなり、その周囲層がコアと異な る組成を有して抗生物質を含有し、所望によりさらに該顆粒を溶解遅延化コーテ ィング剤のコーティング層で被覆してもよいことからなる請求項１に記載の医薬 顆粒の製法。 10．顆粒とβ−ラクタム抗生物質を混合し、その混合物を打錠してなる請求項 ７に記載の医薬処方の製法。 11．活性治療物質として用いるための請求項１ないし８のいずれか１つに記載 の医薬処方。 12．細菌感染症の治療にて用いるための請求項１ないし８のいずれか１つに記 載の医薬処方。 13．細菌感染症の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１ないし８ のいずれか１つに記載の顆粒または処方の使用。 14．請求項１ないし８のいずれか１つに記載の医薬処方を有効量投与すること からなるヒトまたは動物における細菌感染症の治療法。